SE196140C1 - - Google Patents

Description

Prioritet begeird frail den 1 mars 1957 (Storbritouzien) Det är kant att tiazoler av den allmanna formeln: NC—CH, HC C—CH2—CH2—X 'S' dar X betyder halogen, besitta antikonyulsiviska egenskaper. Baserna som sadana aro emellertid alltfor instahila och olosliga for att direkt kunna anvandas for terapeutiska andarnal. Man har visserligen lyckats framstalla salter av dessa tiazoler som besitta en. nagot storre stabilitet och storre lOslighet men dessa salter uppvisa dock andra egenskaper, som Ora dent olampliga for klinisk-terapeutisk anvandning.

Det har nu befunnits, att man genom att framstalla additionssalter med vissa tidigare icke anvanda sulfonsyror kan erhalla foreningar, som uppvisa en synnerligen god loslighet och vilka vidare aro tillrackligt stabila for att kunna anvandas for beredning ay kliniskt-terapeutiskt anvandbara lakemedel, som kunna administreras saval omit som parasiteralt. Sattet enligt uppfinningen kanneteeknas darav, att en 4-mety1-5-(fl-halogenety1)-tiazol bringas att reagera med en alifatisk monosulfonsyra med minst 2 C-atomer, t. ex. etanmonosulfonsyra eller isethionsyra, eller en alifatisk disulfonsyra, lampligen innehallande hogst tre kolatomer, t. ex. en metandisulfonsyra till bildning av additionssalter av 4-mety1--(3-halogenety1)-tiazoler med namnda sulfonsyror. Klorforeningarna och eventuellt bromforeningarna Oro att foredraga. Salterna kunna framstallas pa i och for sig kant satt genom att man omsatter i huvudsak ekvivalenta mangder av tiazolbasen och re.. spektive syra. Det Or lampligt att anvanda ett losningsmedel, som Or sá valt, att kristallisation av del bildade saltet intrader spontant. Aceton har visat sig vara speciellt lampligt som losningsmedel i detta fall, men. Oven Mgmolekylara alifatiska alkoholer samt cyklohexanol kunna med fordel an.vandas.

De enligt uppfinningen framstallda salterna besitta synnerligen vardefulla terapeutiska egenskaper. Dessa Oro i huvudsak betingade av att salterna utova en modererande verkan pa aktiviteten hos hjarnbarken, och delta galler vare sig de administreras peroralt eller parenteralt. Det Or vidare mojligt att genom lampligt val av dosering och interyall mellan doserna samt vidare, nar de administreras parenteralt, genom variation av koncentrationen uppna olika grader av inverkan alit ifran djup somn, som kan vara onskyard yid storre operationer, till kortvarig inverkan som insomningsmedel. Axenledes kunna olika former av mentala rubbningar, sasom schizofreni och akuta manier, med gott resultat behandlas med foreningar, som framstallas enligt denna uppfinning och detta galler Oven olika sjukdomstillstand, som utm.arkas av konvulsiva manifestationer, i all synnerhet kunna akuta utbrott ay delirium tremens snabbt forbattras. Vare sig de anvandas fOr att astadkomma djup narkos vid operationer eller endast som somnmedel eller insomningsmedel, atfoljes uppvaknandet ay eufori, varjamte krakningar och andra obehagliga biverkningar, som annars ofta forekomma, speciellt efter narkos, Oro mycket sallsynta vid anvandningen av dessa foreningar.

Uppfinningen illustreras ay foljande exempel, till vilka den dock icke Or begransad. 2— — Exempel 1: Framstallning av metandisulfonatet av 4-mety1-5- (fl-klorety1)-tiazol. 21,2 g metandisulfonsyra-dihydrat loses i minsta mojliga mangd aceton. Vidare framstalles en losning av 32,3 g 4-mety1-5-fl-kloretyl-tiazol i lika volym aceton. Den senare losningen sattes portionsvis till den forsta losningen, varvid en vit kristallinisk fanning uppkommer, som avsepareras genom centrifugering och tvdttas med kall aceton.

F5reningen renas genom omkristallisation ur metanol och eter pa sa satt, att en koncenttrerad losning i metanol, som eventuellt avfargats med aktivt kol, droppvis forsattes med eter. Kristallisationen, som borjar praktiskt taget omedelbart, fullstandigas genom att blandningen far sttit vid lag temperatur. Kristallerna avsugas och tvattas med en blandning av lika volymer metanol och eter, varefter de torkas. Den vita reaktionsprodukten, som har sammansattningen C13H2006S4N2C12 smalter yid 1° C. Genom titrering kan faststallas, att saltet innehaller 64,6 % bas, vilket Overensstammer med det beraknade vardet for ett salt bestaende av 2 molekyler has och en molekyl syra. Saltet är icke hygroskopiskt under normala forhallanden.

Exempel 2: Framstallning av etan-1,2-disulfonatet av 4-mety1-5-(j9-klorety1)-tiazol. 226 g etandisulfonsyra-dihydrat loses i minsta mojliga mangd aceton och losningen filtreras. Vidare framstalles en losning av 323 g 4-mety1-5-p-kloretyl-tiazol i lika volymer aceton. Den forsta lbsningen sattes portionsvis till den senare under kraftig omrorning. Kristallisationen, som borjar spontant, far fortsatta och fullstandigas vid lag temperatur, varefter den bildade fallningen avsepareras och tvattas med kall aceton och torkas i luft vid rumstemperatur eller vid 37° C. Produkten renas genom att losas i metanol och till metanollosningen sattes efter kylning samma volyrn eter, varefter kristallisationen far fullstandigas vid lag tenaperatur. 50 g av saltet fordrar for omkristallisering 100 ml metanol och sammavolym eter. Efter torkning smalter saltet vid 124° C och har sammansdtt- ninaen 14 C 22 06 S4N2C12. Det innehaller 62,9 - % bas, vilket Or i overensstammelse med vad som beraknas for ett salt bestaende av 2 molekyler bas och 1 molekyl disulfonsyra. Saltet är icke flyktigt och ej heller hygroskopiskt under normala forhallanden.

Pa samma satt kan man aven framstalla etan-1,2-disulfonatet med any5ndning av metanol eller butanol som losningsmedel. Aven andra organiska losningsmedel, sasom andra lagmolekylara alifatiska alkoholer och cyklohexanol kunna med fOrdel anvandas som losningsmedel vid saltframstallningen.

Claims (4)

Patentansprak:

1. Satt att framstalla nya, terapeutiskt vardefulla salter am 4-mety1-5-(fl-halogenety1)- tiazoler, kannetecknat diirav, att en 4-metyl5-(8-halogenety1)-tiazol bringas att reagera med en alifatisk monosulfonsyra med minst 2 C-atomer, t. ex. etanmonosulfonsyra eller isethionsyra, eller en alifatisk disulfonsyra, lampligen innehallande hiigst tre kolatomer, t. ex. en metandisulfonsyra till bildning av additionssalter av 4-mety1-5-(fl-halogenety1)- tiazoler med namnda sulfonsyror.

2. S5.tt enligt patentanspraket 1, kannetecknat darav, att tiazolen och syran bringas att reagera i ungefar ekvivalenta mangder.

3. Skit enligt patentanspraket 1 eller 2, kannetecknat darav, att reaktionen utfores i darvaro av losningsmedel, fOretradesvis ett organiskt losningsmedel.

4. Salt enligt nagot av foregaende patentansprak, kannetecknat darav, att 4-mety1-5- (§-klorety1)-tiazol omsattes med etandisulfonsyra.