SE190891C1 - - Google Patents

Description

Uppfinnare: J Mathieu och G Nomine Prioritet begiird fran den 29 september 1955 (Frankrike) Foreliggande uppfinning avser ett satt att framstalla ett salt av penicillin G med snabb, stark och forldngd antiobiotisk verkan. Detta antibiotiska medel kan anvandas mom veterindrmedicinen, humanterapeutiken, inom jordbruket och boskapsskOtseln, pa samma sat som sjalva 2,5-difenylpiperazinen.

De salter, som penicillinet bildar med organiska baser, ha MU en allt storre betydelse, sasom exempelvis salterna av benshydralamin, prokain, kinin eller N,N'-dibensyletylendiamin.

Det har nu visat sig, att penicillinet med 2,5- difenylpiperazin bildar ett nytt salt, som är svarlosligt i vatten, Genom detta nya salt blir det mojligt att i blodet uppratthalla en effektiv koncentration av penicillin under ldngre tid. Penicillinsaltets mycket laga giftighet mOjliggor dess anvandning rationellt utan risk for komplikationer. Genom sin loslighet i vatten är penicillinsaltet av 2,5-difenylpiperazin mycket fordelaktigt i forhallande till andra former av detta antibiotikum, vilka ha fordrojd verkan. Sasom framgar av foljande tabell, erhaller ldkaren harigenom ett nytt hj dlpmedel, som joke utgor nagon overfloclig dubblering av de existerande formerna. Genom en mycket exakt dosering av penicillinet blir det i vissa fall mojligt att undvika upptradandet av re,sistenta mikrobstammar och att halla viss individuell kanslighet under kontroll, exempelvis pa grund av allergiska foreteelser.

Salter av penicillin och: laslighet i vatten I g/1 -Benshydrylamin 6,4 -Prokain 4, -Kinin 2,7 -2,5-difenylpiperazin 0, En stor fordel med det antibiotiska medlet enligt uppfinningen bestir i att det i sin molekyl saknar flagon kanslig grupp. Det Or kant att prokainpenicillinet, exempelvis, bland annat kan Dupl. kl. 30 h: 2/03 framkalla allvarliga olyckor pa grund av att den manskliga organismen Ur kanslig for den paraaminerade gruppen i prokainmolekylen. Della forhallande har sarskilt studerats av Tzanck, Sidi och Dobkovitch (C. Albahny »Maladies Medicamenteuses, Masson-Paris 1953, sid. 121).

Enligt uppfinningen framstdlles det antibiotiska medlet genom att en losning av ett salt av 2,5-difenylpiperazin i vatten eller nagot med vatten blandbart losningsmedel bringas att reagem med en losning av ett salt av penicillin G i vatten eller i ett losningsmedel och att det utfallda saltet isoleras genom filtrering eller centrifugering samt tvattas och torkas. Det enligt uppfinningen framstallda penicillinsaltet tinker att man rnera exakt kan dosera antibiotika och att man kan undvika all resistenta mikrobstammar upptrdda. Saltets loslighet medfOr formanliga egenskaper, jamfOrt med andra »fordrOjande» former av penicillin. Saltets giftighet Or mycket ringa och det Or dven skonsamt ifraga om kanslighet av allergiskt ursprung. Det framstallda antibiotiska medlet har en Overldgsen terapeutisk aktivitet och andra betydelsefulla egenskaper, varfor det kan anvandas for manga skilda andamal. Betraffande Ovriga Overraskande egenskaper ma ndmnas att 2,5-difenylpiperazin Or ett utmarkt stimuleringsmedel for andningsverksamheten. Om klorhydratet av 2,5-difenylpiperazin i losning i destillerat vatten injiceras intravenost i kaniner, som anestesierats med uretan, och om karotistrycket och anclningen registreras, kan man iakttaga dels en stimulerad andningsverksamhet genom att andningsrorelsernas frekvens och amplitud Ras redan vid en dos av 4 mg/kg, och dels en overgaende och icke konstant trycksankning, atfOljd av en Mt och likaledes joke konstant tryckdkning for samma dos.

Giftigheten for 2,5-difenylpiperazin kan ligga vid DL = 60 + 4 mg/kg. 2— — Samma effekt iakttages for penicillin-G saltet av 2,5-difenylpiperazin.

Det enligt foreliggande uppfinning framstallda penicillinsaltets egenskaper framtrada sarskilt vid akommor i luftvagarna, t. ex. lunginflamma- tion, pa grund av aft detta salt kombinerar en stimulering av andningen med en anmarknings- yard antibiotisk effekt. Kombinationen av dessa tva effekter är helt ovantad och medfor utomordentligt goda terapeutiska resultat.

Man anvander lampligen acetatet av 2,5-difenylpiperazin och trietylaminpenicillin-G varvid den dubbla omsattningen genomfores i vatten och saltet isoleras genom sugfiltrering eller centrifugering, varefter det tvattas med vatten och torkas. Dessa reaktioner bora naturligtvis genom- Was under sterila forhallanden, om man onskar erhalla en produkt, som kan anvandas terapeu- tiskt. 2,5-difenylpiperazin binder tvá molekyler penicillin. Det nya saltet har, raknat pa vikten, mycket hog aktivitet, sa att man kan undvika den alltid besvarande tillfOrseln av stora mangder av lakemedlet.

Det nya saltet av 2,5-difenylpiperazin och penicillin-G tillfores inom veterinar- och humanmedicinen vanligen parenteralt sasom en suspension i form av ett lampligt medel, sasom destillerat vatten, en normal saltlosning, 20 % propylenglykol eller nagot annat av de vanligen anva.nda vattenhaltiga utspadningsmedlen. Man kan aven anvanda en olja, sasom jordnotolja, sesamolja, bomullsfroolja eller andra assimilerbara triglycerider. Det dr alltid lampligt att pa i och for sig kant satt till preparatet satta eft stabiliseringsmedel, ett tixotropiskt medel, ett modiferingsmedel for viskositeten och ett vatmedel, sã att preparatet far lampliga egenskaper for injektion med hjalp av en injektionsspruta. Kristallerna kunna finfordelas i forvag. Det nya saltet kan Oven anvandas i andra farmaceutiska eller industriella, kanda former, sasom pastiller, drageer, granuler eller pa flytande eller fasta barare, sh. att det kan sattas till fader fOr kreatur eller utspridas pa vaxter. 2,5-difenylpiperazinen, som icke har beskrivits tidigare, framstalles genom reduktion av 2,5-difenyl-dihydro-pyrazin, som framstalles enligt Gabriel (Ber. 1908, 41, 1127). 2,5-difenylpiperazinen enligt foreliggande uppfinning med smaltplaten 195-196° far icke forvaxlas med N,N'- difenylpiperazinen, som har beskrivits for lange sedan och smalter vid 164-165° C.

Foljande exempel belysa uppfinningen utan att begransa densamma. Man kan salunda framstalla 2,5-difenylpiperazinen ur godtyckligt 2,5-difenyldihydropyrazin, anvanda andra losningsmedel, andra reduceringsmedel, tilldmpa andra temperaturer och andra reaktionstider utan att dad& overskrida uppfinningens ram. For att framstalla penicillinsaltet av 2,5-difenylpiperazin kan man aven anvanda andra losningsmedel, tillarnpa andra temperaturer och reaktionstider, ersatta acetatet av 2,5-difenylpiperazinen med nagot annat salt av denna has med onskad loslighet, eller i stallet for trietylaminpenicillinet anvanda ett penicillinsalt av nagon alkalimetall, j ordalkalimetall eller organisk bas, blott ifragavarande salt har sadan loslighet, aft den dubbla omsattningen kan genomforas.

Exempel. Framstallning av penicillin-G saltet av 2,5-difenylpiperazin. 1 g 2,5-difenylpiperazin, med en smaltpunkt 195-196° C pa block, infores i 100 ml destillerat vatten, 0,55 ml isattika tillsattes och produkten varmes pa vattenbad till 60-80° C, tills alit Or upplOst. Man filtrerar och later filtratet svalna till rumstemperatur. Den pa detta satt erhallna losningen sattes sedan under omroring till en losning av 4 g trietylaminpenicillin-G i 20 ml destillerat vatten. Man kyler till 10° C och sugfiltrerar den bildade, kristalliserade massan, som sedan tvdttas med destillerat vatten. Man erhailer harvid och efter torkning under vakuum i narvaro av fosforsyraanhydrid 3, 5 g bipenicillinat av 2,5-difenylpiperazin, Ogonblicklig smaltpunkt ph. block 219° C under sonderdelning [a] = + 212° + 2 (c = 1 % dimetylformamid). Utbytet uppgar till 94 %. Denna forening har icke beskrivits tidigare. Den har formen av ofargade, prismatiska nalar, Or loslig i formarnid, dimetylformamid, metoxietanol, loslig till 0,35 delar pa 1000 i vatten, samt oloslig i aceton, alkohol, kloroform, eter och de vanliga, organiska losningsmedian.

Analys: C48H5dOsN6S, = 907 Beraknat: C % 63,6 H % 8,0 N % 9,2 S % 7,0 Funnet:63,46,09,07,0

Claims (3)

Patentansprak:,

1. Satt att framst011a ett salt av penicillin G med snabb, stark och fOrlangd antibiotisk verkan, kannetecknat darav, att en losning av ett salt av 2,5-difenylpiperazin i vatten eller nagot med vatten blandbart losningsmedel bringas att reagera med en losning av ett salt av penicillin G i vatten eller i ett losningsmedel och att det utfallda saltet isoleras genom filtrering eller centrifugering samt tvattas och torkas.

2. Satt enligt patentanspraket 1, kannetecknat darav, att man som vattenlosligt salt anvd.nder acetatet av 2,5-difenylpiperazin.

3. Satt enligt patentanspraket 1 eller 2, kannetecknat darav, aft man som vattenlosligt salt av penicillin G anvander trietylaminsaltet. Anforda publikationer: Patentskrifter 'rein Frankrike 1 046 599; Storbritannien 683 409.