SE182449C1 - - Google Patents

Description

Uppfinnare: P Gailliot och Gaudechon Prioritet begard Iran den 18 juli 1955 och den febraari 1956 (Frankrike) Foreliggande uppfinning hanfor sig till forbattringar av fentiazinderivat.

En ansenlig mangd forskning och experimenterande har forut utforts Mom omradet for Nsubstituerade fentiazinderivat, och vissa av dessa foreningar ha befunnits besitta vardefulla terapeutiska egenskaper (se t. ex. den franska patentskriften 917 595). En del arc anvandbara huvudsakligen pa grund av framstaende antihistaminisk aktivitet, andra pa grund av sin ovanligt kraftiga effekt som potentiatorer for lakernedel, som inverka pa nervsystemet, och pa grund av sin effekt som antichockmedel; ytterligare andra aro t. ex. effektiva medel for undertryckande eller minskning av rorelsesjuka. Det har icke dess mindre visat sig, att av det mycket stora antal mojliga N-substituerade fentiazinforeningar, som ha foreslagits eller prOvats av skilda forskare, endast jamforelsevis fa ha flagon nyttig anvandning i human- eller veterinarmedicinen, och att bade arten och graden av nyttig verkan kan radikalt andras med aven uppenharligen sma andringar i kemisk struktur.

Andamalet for uppfinningen är att tillhandahalla terapeutiskt aktiva fentiazinderivat.

De enligt fOreliggande uppfinning framstallda nya foreningarna aro de racemiska och optiskt aktiva fentiazinbaserna med formeln 72 63 /CH 3 CH 2-C112-CH-N\' 'CH3 CH3 ddr Y betyder en alkyl- eller alkoxigrupp innehallande hogst 4 kolatomer, deras additionssalter med mineralsyror och organiska syror, deras 8-halogenxantiner, i synnerhet deras 8-klor- och 8-bromteofyllinater, deras teofyllinacetater och deras kvaternara ammoniumderivat. De ha vdrdefulla farmakodynamiska egenskaper, tack vare vilka de kunna anvandas i human- och veterinarmedicinen. I synnerhet ha de en remarkabel effekt som muskelrelaxanter och spasmolytika [3-etyl10-(3-dimetyl-aminobutyl)fentiazin är sarskilt aktiv i detta hanseende] och aven en mycket intressant inhibitorisk verkan pa hypofysen [3-metyl10-(3-dimetylaminobutyl)fentiazin dr sarskilt aktiv i detta hanseende]. Dessa effekter bevisas av nedan beskrivna prey med 3-mety1-10-(3-dimetylaminobutyl)fentiazin (produkt A) och 3-ety140- (3-dimetylaminobutyl)fentiazin (produkt B), vilka aro typiska pro dukter av forfarandet enligt uppfinningen, och med tidigare kanda foreningar av liknande struktur, namligen 3-metoxi-10-(3-dimetylamino-2-metyl-propyl)fentiazin, 3-mety1-10- (3-dimetylaminc-2-metylpropyl)fentiazin och 3- mety1-10-(3-dimetylaminopropyl)fentiazin (nedan benamnda respektive produkt C, D och E).

I. Muskelrelaxerande och spasmolytisk aktivitet. (1). Kemisk reflex hos ryggradsgroda [med anvandning av mete den enligt Gautrelet, Technique Physiologique, Masson, Paris (1932), s. 387].

Hjarnmassan forstores forst med hjalp av en elektrisk nal, varpa medullan avskares ovanf Or forlfingda margen. Grodan upphanges sedan i huvudet med fOtterna nagot bojda. Reflexen framkallas genom doppning av djurets ena fot i 0,4-procentig svavelsyralosning. Reflexens undertryckande framgar av att djuret icke drar tillbaka foten vid kontakt med syralosningen.

Den produkt, som skall provas, injiceras i motsatta foten (for sdkerstallande av att produktens verkan sker via cirkulationen och lute genom diffusion) i en dos av 50 mg/kg subkutant (sk.). 10-20 grodor anvandas i varje prey. Antalet grodor, som visa undertryckande av reflexen vid denna dos, noteras, och antalet uttryckes procentuellt. (2) Algebraisk summering av extensor- och flexorreflexen eller postural tonus hos kanin (med anvandning av Gautrelets metod, loc. cit., s. 315). 2— — Avskarning av mitthjarnan mellan framre och bakre fyrhogarna och decerebrering Iran denna niva framkallar hos kaninen ett tillstand av hyperexciterbarhet, vilken ãr en reflex, som framtrader efter elektrisk excitering av sittbensnerven pa motsatta sidan, enligt vad Sherrington [Journal of Physiology 22 (319) (1898)] kallar den algebraiska summeringen av reflexerna av extensorer och flexorer eller postural tonus. Kaninen anestetiseras med eter och erhaller artificiell andning efter ligaturering av de hada halspulsathorna och de hada vagusnerverna. Djuret trepaneras och mitthjarnan avskares mellan frame och bakre fyrhogarna. Kraniet slutes genom hopsyning av musklerna och liuden, och djurets temperatur Mlles vid 38' C medelst ett varmebord. Senan till crureus (extensor) pa ena handen och motsvarande ben avskuret ovanfor yristen (flexor) fastas sedan vid armen pa en myograf, och algebraiska summan av reflexen av extensorerna och flexorerna bestammes medelst elektrisk excitering av sittbensnerven pa andra sidan. Produkterna injiceras intravenOst (iv.). 3-5 kaniner anyandas for varje produkt. Foljande beteckningssatt anvandes: Ingen inverkan 0 Forsvagning Upphavning 100 Den genomsnittliga forsvagningen i % anges.

Resultat.

Resultaten sammanfattas i nedanstaende tabell.

Kemisk reflex hos ryggradsgroda, pro- centuell upphav- ning av reflexen med 50 mg/kg (sk.) 10070 0 Den mycket vasentliga forbattringen som muskelrelaxant och spasmolytikum hos foreningen B enligt uppfinningen i jamforelse med de kanda foreningarna C och D framgar tydligt av dessa varden.

II. Inhibitorisk aktivitet pa hypofysen. unga ratthonor med en vikt av c:a 20 g vardera bibringades oralt, varje dag under en manad, 1 mg/kg av den under provning varande produkten (dosen uttryckt som bas). Rattorna &Wades sedan och medelvikten av deras ovarier bestamdes. Grupper pa 20 obehandlade kontrollrattor lingo underga samma prev.

Foljande resultat erhollos.

Vardena i tabellen visa, att den antihypofysiella verkan av produkten A enligt uppfinningen är avsevard, medan verkan av den kanda produkten E Or praktiskt taget noll.

De enligt foreliggande uppfinning framstallda foreningarna besitta ocksh en viss anvandbarhet som potentiatorer for anestetika och analgesika, som antichockmedel, antiemetika, sedativer, hypotermiska medel, antiinflammatoriska medel och antihistaminika.

For terapeutiska andamal anvandas baserna enligt den allmanna formeln I heist i form av syraadditionssalter innehallande farmaceutiskt acceptabla anjoner (sasom hydroldorider och andra hydrohalogenider, 8-klorteofyllinater, fosfater, nitrater, sulfater, maleater, fumarater, citrater, tartrater, oxalater, metansulfonater och etandisulfonater) eller i form av kvaternara ammoniumsalter erhallna genom ornsattning med organiska halogenider (t. ex. metyl- eller etylj odid, -klorid eller -bromid eller allyl- eller bensylklorid eller -bromid) eller andra reaktiva estrar.

Enligt foreliggande uppfinning framstallas de namnda nya fentiazinderivaten med ett forfarande, vilket kan uttryckas generellt som innefattande omsattning mellan en fentiazinfOrening innehallande en struktur enligt formeln II (ddr Y overensstammer med ovanstaende definition), och en fOrening Q, varvid gruppen R och foreningen Q reagera med varandra sa, att en substituentgrupp med foljande struktur infores i eller bildavvid ringens 10-stallning.

/CH' CH2—CH2—CH—N\ \CH3 CH3 Speciella utforingsformer av den generella process, som definierats i narmast foreghende stycke, am foljande: 1) Omsattning mellan en fentiazinforening av den allmanna formeln: —YIV och en. aminohalogenalkan med formeln: Produkt Algebraisk sum- mering av reflexen eller postural tonus med 1 mg/kg (iv.) Medelvikt hos ovarierna, mg Kontroll 28 A Kontroll 19,6 19,2 Produkter III — —3 CH , Hal—CH ,—CH,—CH—N\ ICH, CH, eller med formeln: /CH, CH, CH, (van i Hal representerar en halogenatom).

Nar en aminohalogenalkan enligt formel VI anvandes, sker under reaktionen en transposition av den typ, som har beskrivits av Charpentier [Comptes-rendus de l'Academie des Sciences, 225, 306 (1917)]. Detta kan pavisas genom jamforelse av produkterna med dem, som erhallas med de andra metoderna som anges i beskrivningen, varvid jamfOrelser gores mellan smaltpunkter (separata eller blandade), nedbrytningsprodukter med bromvatesyra enlighet med Charpentier et al., Comptes-rendus de L'Academie des Sciences, 232, 2232 (1951)], infrarodspekira och kromatogram.

Kondensation av dimetylamin med en fentiazin av typen /-\\\ \/VII CH2—CH2—CH—X CH, (van i X representerar en rest av en reaktiv ester, sasom en halogenatom eller en sulfonsyra- eller svavelsyraesterrest).

Rada processerna (1) och (2) kunna utfOras med eller utan losningsmedel och om man sâ vill i narvaro av ett alkaliskt kondenseringsmedel, som en alkalimetall eller flagon av dess derivat (hydroxid, hydrid, amid, alkoholat eller metallorganiska derivat) och i synnerhet natriumhydroxid eller natriumamid.

Metylering med kanda metoder (till exempel, genom inverkan av en metylhalogenid, ett metylsulfat eller annan ester eller med formaldehyd och Irate i narvaro av en katalysator) av en amin med den allmanna formeln: S \\/\ VIII CH,—CH,—CH—NHR, CH, (dar R, betyder en vateatom eller en metylgrupp).

Foljande exempel visa hur uppfinningen kan utforas i verkligheten. Smaltpunkterna aro sadana som bestammes pa Koflerbank (K) eller Maquenne-block (M).

Exempel 1.

Natriumamid (3,1 g) sates till en kokande fling av 3-etylfentiazin (15 g) i xylen (150 cm3),, och 1-dimetylamino-3-klorbutan (10,7 g) [frarnstalld i enlighet med Elderfield at al., J. Am. Chem. Soc. 68, 1521 (1946)] i xylen (15 cm') tillfores under 30 minuter och blandningen varmes under aterflode i 3 timmar. Efter kylning tillsattes vatten (150 cm3) och saltsyra (d =-- 1,19, 14 cm3), och vattenskiktet separeras, tvattas med eter och behandlas med natriumhydroxid (d = 1,33, 20 cm3). Efter extraktion med eter (3 x 100 cm3) torkas de fOrenade eterextrakten Over natriumsulfat och losningsmedlet avdrives. Aterstoden (22 g) destilleras i vakuum och 3-ety1-10-(3- dimetylaminobutyl)fentiazin (13,15 g) kp. 205215° C/1 mm Hg, erhalles. Hydrokloriden av denna bas, erhallen genom inverkan av eteriskt klorvate pa basen i acetonlosning, smaller vid 135-138° C (K).

Exempel 2.

Genom att forfara som i exempel 1, men borja med 3-metylfentiazin (21,3 g), xylen (210 cm3), natriumamid (4,7 g) och 1-dimetylamino-3-klorbutan (16,3 g) erhaller man 3-mety1-10-(3-dimetylaminobutyl)fentiazin (22,5 g), kp 190-200° C/ 0,7 mmInverkan av eteriskt klorvate pa basen lost i aceton ger en hydroklorid, smaltpunkt 198-200° C (K).

Exempel 3. 3-mety1-10-(3-klorbutyl)fentiazin (17,4 g) vdrmes med dimetylamin (17,9 g) i losning i etanol (100 cm3) i en autoklav av rostfritt stal i 1/2 timmar vid 150° C. Efter avkylning indunstas blandningen till torrhet pa ett vattenbad. Vatten (100 cm3) och natriumhydroxid (d = 133, 10 cm') sattas till aterstoden, och basen extraheras med eter (2 x 100 ems). De kombinerade eterlosningarna extraheras med 1-n saltsyra (2 x 50 cm3), och saltsyralosningarna tvattas med eter (50 cm3) och behandlas darefter med natriumhydroxid (d = 133) till alkalisk fenolftaleinreaktion. De extraheras sedan med eter (2 x 50 ems) och de kombinerade eterlosningarna torkas Over natriumsulfat. LOsningsmedlet avdrives och Aterstoden (13 g) destilleras i vakuum, varvid man erhaller 3-mety1-10-(3-dimetylaminobutyl)fentiazin (9,2 g), kokpunkt 195-200° C/0,25 mm Hg. Hydrokloriden av denna has erhalles genom in-. verkan av eteriskt klorvate pa basen lost i aceton och smalter vid 198-200° C (K). 3-mety1-10-(3-klorbutyl)fentiazin erhalles genom inverkan av tionylklorid i bensen i narvaro av pyridin pa 3-mety1-10-(3-hydroxibutyl)fentiazin, kokpunkt 200-206° C/0,5 mm Hg, som sjalv erhalles genom inverkan av 1-klor-3-tetrahydropyranyloxibutan (kokpunkt 79-81° C/2 V VI — — inm Hg) pa 3-metyl-fentiazin i xylen i narvaro nv natriumamid, varvid det erhallna pyranylderivatet hydrolyseras med utspadd saltsyra. 1-klor-3-tetrahydropyranyloxibutan framstalles genom inverkan av dihydropyran pa 1-klorbutan3-o1.

Exempel 4.

`Genom att fOrfara som i exempel 3, men borja med 3-ety1-10-(3-klorbutyl)fentiazin (18,2 g) och dimetylamin (17,9 g) losta i etanol (100 cm3) erhaller man 3-ety1-10-(3-dimetyl-aminobutyl)fentiazin (10,05 g) kokpunkt 195-200° C/0,3 mm Hg. Hydrokloriden av denna has erhalles genom inverkan av klorvate lost i eter pa basen lost i etylacetat och smaller vid 138-141° G (K). Jodmetylatet, som erhalles genom inverkan av metyljodid pa basen lost i aceton, smalter -vid 169170° C (K). 3-ety1-10-(3-klorbutypfentiazin framstalles analogt med 3-mety1-10-(3-klorbutyl)fentiazin (se exempel 3).

Exempel 5. 80-procentig natriumamid (8,5 g) sattes till en varmliisning av 3-metylfentiazin (32,2 g) i vattenfri xylen (100 cm3) och blandningen Mlles vid 100-110° C under 1 1/2 timme. En xylenlosning (81 cm3) innehallande 1-klor-3-dimetylaminobutan (24,6 g) tillfores darefter under 1/4 timme och blandningen kokas under 1 1/2 timEne. Efter avkylning behandlas den med vatten (500 cm3) och saltsyra (d = 1,19, 25 cm3). Xylenen och eterextrakten kombineras och behandlas med natriumhydroxid (d = 1,33, 50 cm3). Blandningen extraheras med eter (200 cm3 fOljd av 100 cm3), extrakten kombineras och. torkas Over kaliumkarbonat och etern drives av pa vattenbad. Aterstoden (52 g) destilleras och 3-mety1-10-(3-dime.tylaminobuty1)-fentiazin (36,3 g), kokpunkt 185187° C/0,3 mm Hg, erhalles. Hydrokloriden av denna bas, framstalld genom inverkan av eteriskt klorvate pa basen, lost i aeeton, smaller vid 198.200° C (K).

Exempel 6.

Genom att forfara som i exempel 5, men bbrja med 3-metoxifentiazin (34,6 g) erhaller man 3- metoxi-10-(3-dimetylaminobutyl)fentiazin (37,6 g), kokpunkt 195° C/0,4 mm Hg, vars hydroklorid smaller vid omkring 200° C (Ai).

Claims (5)

Patentansprak:

1. FOrfarande for framstallning av terapeutiskt aktiva fentiazinderivat, kannetecknat av att en fentiazinforening innehallande en struktur enligt formeln dar Y betyder en alkyl- eller alkoxigrupp innehallande hogst 4 kolatomer, omsattes med en forening Q, varvid gruppen R och foreningen Q reagera med varandra sa, att en substituentgrupp av foljande struktur inf ores eller bildas vid ringens 10-stallning: ,CH, I'CH, CH, dar Y liar ovan angiven betydelse, utvinnes ur reaktionsblandningen och eventuellt omvandlas till ett syraadditionssalt eller kvaternart ammoniumsalt.

2. FOrfarande enligt patentanspraket 1, innefattande omsattning av en fentiazinforening med den allmanna formeln med en aminohalogenalkan med formeln /CH, 'CH, CH, dar Hal betyder en halogenatom och Y har ovan angiven betydelse.

3. FOrfarande enligt patentanspraket 1, innefattande omsattning av en fentiazinforening av den allmanna formeln med en aminohalogenalkan med formeln och att en forening med formeln /CH, C1-12—CH2—CH—N, I'CH, CH, — /CH3 `CH, CH, dar Hal betyder en halogenatom och Y har ovan angiven betydelse.

4. FOrfarande enligt patentanspraket 1, innefattande kondensering av dimetylamin med en fentiazin av typen CH, dar X betyder en syrarest av en reaktiv ester och Y har ovan angiven betydelse.

5. Forfarande enligt patentanspraket 1, innefattande metylering av en amin av den allmanna formeln CH,—CH,—CH—NHR, CH, dar R, betyder en vateatom eller en metylgrupp och Y har ovan angiven betydelse. Anforda publikationer: Patentskrifter frdn Sverige 147311; Frankrike 917595. Stockholm 1903. Kungl. Boktr. P. A. Norstedt 8c Stoner. 630089