SA99200836B1 - صيغ مضادة للفيروسات antiviral formulations تتضمن propylene glycol واستر أيزويروبيلي لحمض الكانوي isopropyl alkanoic acid ester - Google Patents

Abstract

الملخص : مركب موضعي يتركب من جلوكوكورتيكويد مضاد للإلتهاب antiinflammatory glucocorticoid وعنصر مضاد للفيروس مشابه للنيوكلوسيد nucleoside analogue antiviral agent في حامل دوائي يتميز بأن الحامل يتكون من حوالي 15 إلى حوالي 25% وزنا من propylene glycol ومن حوالي 10 إلى حوالي 25% وزنا من C12-C22 isopropyl alkanoic ester. هذا المركب له تأثير في علاج والوقاية من الإصابة بفيروس الهربس herpesvirus ويتميز بتأثيره المضاد للفيروس وتأثيره العلاجي وكنا طول مدة صلاحية للاستخدام .،

Description

. TT ‏واستر‎ propylene glycol ‏تتضمن‎ antiviral formulations ‏صيع مضادة للفيروسات‎ isopropyl alkanoic acid ester ‏أيزويروبيلي لحمض الكانوي‎ ْ ‏الوصف الكامل ض‎ ‏خلفية الإختراع‎ ‏تستخدم‎ antiviral formulations ‏يتعلق الإختراع بتركيبات موضعية مضاده للفيروسات‎ ‏مضاداً للفيروسات.‎ Sle lea ‏مضاداً‎ Sle ‏عن طريقة الفم أو الأعضاء التناسلية وتتضمن‎ ٠ ‏أو الوقاية‎ herpesvirus ‏ويتعلق الإختراع أيضا بمعالجة الأمراض الناشئة عن فيروس الهيربس‎ ‏م منها باستخدام هذه التركيبات.‎ ‏تركيبات صيدلانية تتضمن مادة مضادة‎ 4 YE veo ‏تصف براءة الإختراع الدولية رقم‎ ‏مضاد للإلتهاب في مادة حاملة مقبولة‎ glucocorticoid ‏للفيروسات مقبولة للاستخدام الموضعي و‎ ‏صيدلانياً . وتتضمن المواد الحاملة التي تم كشف النقاب عنها في هذا الطلب تركيبات تقليدية لكل ض‎ ‏المواد الفعالة المناظرة ؛ بمعنى أنه قد تم مزج تركيبة تقليدية مضادة للفيروسات مع تركيبة‎ ‏وكان بهذه التركيبات الممتزجة عدد كبير من المكونات مع وجود‎ . glucocorticoid ‏تقليدية لل‎ - ‏احتمال أن تتفاعل هذه المكونات مع بعضها البعض داخلياً ؛ مما يؤدي إلى نوع من عدم‎ ّ ٠ ‏الإستقرار والخواص الفيزيائية الكيميائية غير المعلومة‎ ‏وتتعلق براءة الإختراع الأوروبية رقم 44057 بتركيبات من الزيت في الماء ل‎ ‏وتوضح أن الإختراع الموضعي الفعال يتطلب‎ © acyclic nucleoside antiviral agent acyclovir ‏من وزنها على‎ ٠ ‏الحاملة 77.0 من وزنها على الأقل ؛ ويفضل أن تتضمن‎ Bll ‏أن تتضمن‎ ١

Ae

دسم الأقل ‎glycol‏ 1606لا0100. وهذه التركيبة أوضحت تركيب ‎MAC‏ وكونت أساساً لأكثر المواد تسويقا من تحضيرات ‎acyclovir‏ الموضعية . أما طلب براءة الإختراع الدولية رقم 1/1117 فيتعلّق بتركيبات موضعية من الزيت في ‎LL)‏ أو تركيبات موضعية مائية لمادة غير ‎acyclic nucleoside‏ مضادة للفيروسات هي هه ‎penciclovir‏ . وهذه التركيبات يجب أن تتضمن مالا يقل عن ‎JT‏ من وزنها ٠؛‏ ويفضل أن تتضمن ما لا يقل عن ه73 من وزنها ‎propylene glycol‏ أما طلب براءة الإختراع الأوروبية رقم 4 £11 فيتعلق بتركيبات موضعية من ‎penciclovir‏ الذي يتضمن 770 بالوزن ‎propylene glycol‏ ومادة مستحلبة ‎emulsifier‏ هي ‎decyl methyl sulfoxide‏ . أما طلب براءة الإختراع الدولية رقم م0 4 فيتعلق بتركيبات موضعية ‎penciclovir penciclovir‏ تتضمن ما لا يقل عن 770 بالوزن ويفضل الا تقل عن 38 بالوزن من ال ‎propylene glycol‏ ومادة مستحلبة هي 1000 ‎-cetomacrogol‏ ‏أما التركيبات الخاصة بمنتج مختلط يتضمن مكوناً محب للدهون ‎lipophilic‏ بشدة مثل ‎hydrocortisone‏ ومكوناً كاره للدهون ‎lipophobic‏ مثل ‎acyclic nucleoside analogue‏ فهي صعبة في حالة الأدوية التقليدية ؛ ولكنها أكثر صعوبة في حالة تحضيره موضعية حيث يجب أن ‎Yo‏ تؤخذ معدلات الإطلاق للمواد الفعالة إلى الجزء المستهدف من النسيج في الحسبان . وكما تم وصفه في المنشورات المذكورة في الفقرتين السابقتين ؛ فقد تم حتى الآن ‎had‏ ضرورة استخدام مستوى عال من ‎propylene glycol‏ عند تكوين ‎acyclic nucleoside analogue‏ للوصول إلى إختراق ملائم للمادة المضادة للفيروسات فى الجلد أو الأغشية المخاطية الجلدية . وقد اكتشفنا مع ذلك » أنه بينما يمكن استخدام المواد الحاملة التقليدية زات التركيز العالي لل ‎propylene‏ ‎glycol ٠‏ لتحضير تركيبات فعاله مضاده للفيروسات خلال نطاق براءة الإختراع الدولية سابقة ‎Ave‏

م الذكر رقم ده 11/7 (أي تركيبات تتضمن ‎glucocorticoid‏ ومادة مضادة للفيروسات) ¢ وهذه المواد الحاملة التقليدية تؤدي إلى منتج قصير العمر عند التخزين ولا يعتبر مضاداً مثاليا للفيروسات ولا مثالياً من ناحية أدائه العلاجي. ° وطبقا للإختراع ؛ فقد تم تقديم تركيبة كما تم تعريفها في عنصر الحماية ‎١‏ . وفي سياق الإختراع ‎la‏ هذا المزج للتركيزات المنخفضة من ‎propylene glycol‏ مع ‎alkanoic acid ester isopropyl‏ يسمح بإختراق وإطلاق جيد للمكون المضاد للفيروسات »بينما يتجنب؛ في نفس الوقت ؛ عدم الثبات الذي تبدية التركيبات التقليدية المضادة للفيروسات . ومركبات هذا الاختراع مفيدة لعلاج الأمراض الناتجة عن أعضاء عائلة فيروس الهيربس ‎٠‏ (لحلا) أو الوقاية منها ؛ مثل النوع رقم ‎١‏ من الهربس البسيط (عدوى عن طريقة الفم ‎orofacial infection‏ في معظم الحالات) + أو النوع رقم ¥ من الهربس البسيط (عدوى عن طريق الأعضاء التناسلية ‎genitoanal infection‏ غالبا) ‎٠‏ والعدوى الإبتدائية لفيروس ‎varicella zoster (chicken pox)‏ والعدوى الثانوية (القوباء ‎(shingles‏ ؛ والنموذج رقم 6“ ورقم 4 من فيروس الهربس (المتداخل في الجلد في حالة الورم اللحمى كابوسيس ‎(Kaposi's sarcoma‏ ‎٠‏ .وما شابهها وتتضمن الوقاية في سياق هذا الإختراع منع العدوى (يما فى ذلك منع الإنتشار إلى الأنسجة السليمة المجاورة) ومنع اعادة تنشيط العدوى السابقة بفيروس الهربس مثل إعادة تنشيط الهربس الساكن في الأنسجة المتعادلة ‎٠ neural tissue‏ وتوفر صورة أخرى من صور الإختراع استخدام التركيبة السابق تعريفها في دواء ؛ خصوصاً في تصنيع دواء موضعي لعلاج العدوى بفيروس الهربس أو الوقاية منه في البشرء م5

خصوصاً النوع رقم ‎١‏ من الهربس البسيط والنوع 1 من الهربس ‎Ld‏ أما النسب المئوية الوزئية هنا فإنها تشير إلى وزن مكون ما بالنسبة للوزن الكلي للتركيبة. وعلى ‎aa‏ التحديد ؛ تتضمن المواد المفضلة المضادة للفيروسات ‎penciclovir‏ ؛ ‎4hydroxy-2-(hydroxymethyl) butyl] guanine(hydroxymethyl) butyl] guanine (H2G)‏ -9 ° وخصوصاً ‎acyclovir‏ . ويمكن أن تكون المادة المضادة للفيروسات في صورة عقار أولي ‎ab prodrug‏ تمثيله في نفس المكان ؛ مع إستيريزات البشرة ‎epidermal esterases‏ أو ‎xanthine‏ ‎oxidases‏ ؛ لتكوين مادة مضادة للفيروسات كما سبق ذكره . وتوجد المادة المضادة للفيروسات في التركيبة بتركيزات تقليدية تماماً ‎nucleoside‏ ‏المناظرة ؛ من ‎١‏ -ا 7 بالوزن مثل أن تتراوح حول ؛ و © 7 بالوزن . ومن الأمور ذات ‎٠‏ الميزة ؛ كون التركيبة مشبعة إلى حد كبير أو مشبعة تماما بالمادة المضادة للفيروسات . ويوجد ‎glucocorticoids‏ في التركيبة بتركيزات تقليدية تماما لل ‎glucocorticoids‏ ‏المناظر؛ حيث أن تركيزاته معروفه تماما في مجال ‎glucocorticoids‏ وتقع بصفة عامة في المدى من ‎١,١‏ إلى ‎7٠١‏ بالوزن . وعلى سبيل المثال ؛ فإن التركيبة يمكن أن تتضمن من ‎٠١١‏ ‏إلى ‎٠‏ بالوزن ويفضل أن تتضمن من 400 إلى 77 بالوزن ؛ مثل أن تتضمن حول 21 ‎Vo‏ بالوزن ‎‘hydrocortisone‏ ‏ويمكن أن يكون كلا من ‎glucocorticoids‏ والمكونات المضادة للفيروسات في صورة ذائبه تماماء طبقا لنوع المادة الحاملة ؛ ولكنهما يحضران ‎Lads‏ ؛ من مادة خام ذات حجم ميكروني لحبيباتها , مثل تلك المواد التي بها أكثر من ‎V0‏ ويفضل أكثر من 790 ؛ من جسيماتها أقل من حجم حبيبات محدد . وعلى سبيل المثال يتم تحضير ‎glucocorticoid‏ ‏مم

- ‎hydrocortisone‏ من مادة خام ذات ‎aaa‏ حبيبات أقل من © ميكروميتر وتقليدياً » يتم تقديم ‎penciclovir 0 acyclovir‏ المضادين للفيروسات ذوي حجم الحبيبات الأقل من ‎VO‏ ميكرومتر؛ ويفضل الأقل من ‎١‏ ميكرومتر . تكون تركيبات الإختراع ثنائية الطور ‎biphasic‏ وتتضمن طورين منفصلين زيتي ومائي؛ إما في صورة مستحلب زيت في إلماء ‎water in oil emulsion‏ « ويفضل أن تتضمن التركيبة طورا زيتياً مشتتاً ‎dispersed oil phase‏ وطورا مائيا ‎continuous aqueous phase‏ ويفضل وجود ‎isopropyl alkanoic acid ester‏ و ‎glucocorticoid‏ المحب للدهون ‎lipophilic‏ مستراً في الطور الزيتي ‎٠‏ بينما سيوجد النيوكليوسيد المضاد للفيروسات ‎antiviral nucleoside‏ بصفة ‎dale‏ ‏في الطور المائي ‎٠‏ وعلى وجه التحديد مقترنا ب ‎propylene glycol‏ . ‎Ve‏ ويمكن أن تتضمن مكونات الطور الزيتي دهونا وزيوتا تقليدية واستراتها ‎esters‏ ؛ مثل الموجودة في دستور الأدوية الأوروبية والدساتير الأخرى ‎European and other‏ ‎pharmacopeaias‏ ويفضل أن تكون مكونات الطور الزيتي غير مشحمة؛ وغير مسببه للبقع ويمكن غسلها . وتضم المكونات الصيدلانية التقليدية للطور الزيتي الزيوت المعدنية مثل ‎liquid paraffin « vaseline‏ وما شابهه ؛ والأحماض الألكانوية ‎Jie alkanoic acids‏ حمض ‎stearic \o‏ والكحولات الدهنية ‎fatty alcools‏ مثل ‎cetostearyl alcool‏ ؛ سلسله مستقيمة او متفرعه احادي او ثنائي القاعده ل ‎alkyl esters‏ مثل ‎isocetyl stearate 5 « di-isopropyl adipate‏ © و ‎propylene glycol diester‏ للأحماض الدهنية ‎fatty acids‏ المستخرجة من جوز الهند ‎«coconut‏ ‏و ‎decyl oleate‏ 6 و ‎2-ethylhexyl palmitateY 5 « butyl stearate‏ و ‎AY! stearate‏ — ‎2-ethylhexanoic acid‏ وما شابههم ‎٠‏ ‎Ale |‏

‎vy -‏ — وتضم ‎isopropyl esters‏ المفضلة لل ‎alkanoic acid esters include the dodecanate‏ « ‎٠ eicosanate or behenoate esters « stearate « palmitate « myristate‏ خصوصا ‎isopropyl‏ ‎.myristate‏ وتتضمن التركيبة الخاصة بالأختراع حوالي من ‎٠١‏ إلى 778 بالوزن ‎isopropyl‏ ‎alkanoic acid ester‏ « ويفضل أن تتضمن حوالي من ‎١١‏ إلى ‎IVA‏ بالوزن مثل أن تتضمن حوالي ‎7١5‏ بالوزن . وتتضمن تركيبة الإختراع حوالي من ‎Vo‏ إلى 775 بالوزن ‎propylene glycol‏ « أى يمكن أن تتضمن من حوالي ‎VA‏ إلى حوالي 777 بالوزن وتقليدياً ؛ يكون تركيز ال ‎propylene‏ ‎glycol‏ حوالي ‎٠‏ بالوزن حيث أن هذا التركيز يؤمن ؛ بصفة عامة ؛ تأثيرا حافظا جيداً بدون الحاجة إلى مواد حافظة خارجية المنشأً في التركيبة ‎٠‏ ‎٠١‏ وتقليدياً ‎٠‏ تحتوي تركيبة الإختراع على مادة مستحلبة (مخفضة للتوتر السطحي) ؛ بكمية من ‎١,06‏ إلى 78 بالوزن على وجه التحديد ؛ ويفضل أن تكون من ‎١,١‏ إلى 71 بالوزن . ا ويصف دستور الأدوية الأوروبي عددا من المواد المستحلبة المقبولة صيدلانيا تضم المستحلبات الأنيونية ‎nonionicemulsifiers‏ والكاتيونية ‎cationic‏ وغير الأيونية ‎non -ionic‏ . وتضم أمثلة المستحلبات غير الأيونية ‎non-ionic‏ ال ‎cetomacrogols‏ » مثل ذو 1000 ‎ccetomacrogol‏ ى ‎ethylene‏ أو ‎glyceryl esters s « diethylene glycol monostearate‏ مل ‎behenate‏ « و ‎oleate‏ و ‎stearate‏ للخ ‎٠‏ ومركبات ‎J——is laureth compounds‏ ‎lauromacrogols‏ فى ‎macrogol monomethyl ethers‏ « و ‎mono-and diglycerides‏ «¢ و ‎poloxamers 4 « octoxinols s « nonoxinols‏ مثل 407 ‎«poloxamer‏ و ‎polyoxyl castor oils‏ « و ‎polyoxyl stearates‏ » و ‎polysorbates‏ ¢ و ‎propylene glycol 5 « polyvinyl alcohols‏ ‎Avo‏

الم - 28 + و ‎sorbitan esters‏ وما شابهها ويفضل 188 ‎Poloxamer‏ كمخفض غير أيوني ‎nonionic‏ للتوتر السطحي ‎٠ surfactant‏ وتضم أمثلة المستحلبات الأنيونية ‎aluminium monostearate - anionic emulsifiers‏ و ‎calcium stearate‏ و ‎sulphated castor oil‏ ؛ و ‎magnesium stearate‏ و ‎pendecamaine‏ ¢ و ‎sodium oleate ©‏ و ‎sodium stearate‏ « و ‎sodium stearyl fumarate‏ عي ‎sodium tetradecyl‏ ‎sulphate‏ + و ‎zine stearate‏ وما شابههم . ومن المستحلبات الأنيونية ‎anionic emulsifier‏ المفضلة ‎-sodium lauryl sulphate‏ ويمكن أن تتضمن تركيبة الإختراع مواد مساعدة تقليدية مثل المسكنات السطحية ‎surface‏ ‎anaesthetics‏ ؛ ومانعات الشمس ‎sunscreens‏ ¢ ومكسبات الطعم ‎flavours‏ ؛ ومكسبات الرائحة ‎scents)‏ ؛ ومرطبات البشسرة ‎emollients‏ » ملونات البشرة ‎skin tone colourants‏ والأقئعة ‎٠ masks‏ ويمكن تحضير تركيبات الإختراع بأساليب خلط تقليدية . ويفضل تحضير التركيبات بأساليب خلط تقليدية لطورين ؛ حيث يتم خلط طوري الزيت وال ‎propylene glycol‏ المائي منفصلين ويتم عمل تجانس لهما مع ضبط درجة حرارتهما لتكون عادية قبل الخلط . ويمكن ‎١‏ إضافة المكونات الفعالة (أي ‎glucocorticoid‏ ى ‎(nucleoside analogue‏ إلى أطوارهم الزيتية والمائية المناظرة قبل أو بعد الخلط . ويفضل ‎٠‏ لاغراض تقليل القابلية لإعادة التبلر إلى الحد الأدنى ؛ أن تتم إضافة المكونات الفعالة بعد خلط الطورين . ويعني ذلك حدوث زيادة في الحجم عند إضافة المكونات الفعالة ؛ إضافة إلى أن الخليط ذا الطورين يكون عند درجة حرارة أقل بصفة عامة. ‎Ae‏

أما الصور الفيروسية ‎diel)‏ ؛ مثل الهربس البسيط على الشفاه و/أو الاعضاء التناسلية؛ أى ‎herpes zoster (shingles)‏ فهي عارضة . ومع كل العلاجات المضادة للفيروسات يكون من المرغوب فيه بدء تطبيق العلاج بأسرع ما يمكن بعد إعادة تنشيط عدوى الهربس الساكن وبدء تأثيرة أو الشك في ذلك .

وعلى سبيل المثال ؛ يعانى العديد من الناس من دفء أو وخز خفيف عند النقطة التي سيحدث عندها التأثير وذلك قبل يوم أو أكثر من تمييز الأعراض المرئية للهربس . ويفضل أن يبدأ استخدام تركيبة الإختراع عند هذه النقطة . وفي بعض المرضى فإن التعرض لبعض المؤثرات مثل الأشعة فوق البنفسجية أثناء التزحلق أو من الشمس المدارية؛ وكذلك الضغوط العاطفية القاسية ؛ وفترات الحيض ؛ يمكن أن تسبب إعادة تنشيط الهربس في مواضع معينة .

‎٠‏ ويمكن استخدام تركيبة الإختراع بطريقة وقائية عند التعرض لتلك المؤثرات وفي أي من هذين الموقفين « فسوف يكون ملائما لمن لديهم الميل للهربس أن يحتفظوا لديهم بكمية من التركيبة للاستخدام السريع عند الحاجة . وبناء على ذلك يكون من المرغوب فيه بالنسبة للتركيبة الخاصة بالإختراع أن تتحمل فترة تخزين طويلة خارج الثلاجة ؛ بحيث يمكن حفظ الدواء في المنزل أو

‏في العمل و/أو أثناء السفر . ‎Vo‏ ويمكن استخدام التركيبة بصفة عامة لعلاج الاصابة الابتدائية أو الواضحة من مرتين إلى ‎١‏ مرة يومياً خلال التعرض أي باستخدامه كل ثلاث ساعات مثلا . ويفضل أن يستمر الاستخدام حتى الوصول إلى مرحلة القشرة الصلبة على الأقل والتي تستغرق عادة من ؟ إلى ‎٠١‏ ‏أيام من بدء الإحساس بتوقع التعرض ‎٠‏ ‏ويفضل أن يتم تقديم تركيبة الإختراع في أنبوبة تحتوي على من ‎١75‏ إلى ‎5٠‏ مل . ‎٠‏ وتحتوي الأنبوبة - تقليدياً - على كمية كافية لعلاج نزلة برد حادة أو أصابه واحدة في الأعضاء ‎Avo‏

‎١١. =‏ - التناسلية ؛ مثل من ‎١‏ إلى #مل . وسوف يسمح ذلك بالاستخدام لعدة مرات يوميا لمده لا تتجاوز أسبوعا أو عشرة أيام ؛ مع استبعاد الكمية المتبقية ؛ وبذلك يمكن تقليل إمكانية التلوث للأنبوبة المفتوحة و/أو العدوى المتبادلة بين الأفراد الذين يتقاسمون نفس الأنبوب إلى الحد الأدنى. أما دراسات الفعالية قبل الفحص السريري بالنسبة لتركيبة الإختراع فيمكن تقييمها كما هو موضح في الأمثلة أو بأسلوب النقل المتبع لنموذج المناعة المشروح في براءتي الإختراع الدوليتين رقمي 4785 336/7 و 37 52/144 . شرح مختصر للرسومات سيتم الآن توضيح نماذج مختلفة من الإختراع عن طريق مثال فقط وبالرجوع إلى الأمثلة التالية والأشكال والتي لا تحصر نطاق الإختراع وهي : ‎٠‏ شكل ‎:١‏ رسم بياني لتسجيل الإصابة مقابل الزمن لخنازير ‎guinea pigs Ane‏ مصابة بالهربس ونتلقى العلاج موضعياً بتركيبة الإختراع أو بتركيبة خالية من المادة الفعالة ؛ شكل ؟: رسم بياني لتسجيل الإصابة مقابل الزمن لخنازير غينيَّة ‎guinea pigs‏ مصابة بالهربس ونتلقي العلاج موضعياً بتركيبة تتضمن مادة حاملة تقليدية أو بتركيبة خالية من المادة الفعالة ؛ ‎٠‏ شكل ؟: رسم ‎ily‏ لتسجيل الإصابة مقابل الزمن لخنازير غينيَّة ‎guinea pigs‏ مصابة بالهربس ‎ils,‏ العلاج موضعياً بتركيبة تقع خارج نطاق الإختراع أو بتركيبة خالية من المادة الفعالة ؛ شكل ‎tf‏ صورة دقيقة توضح نمو بلورة ‎crystal‏ في تركيبة تقليدية ‎٠‏ ‏شكل ©: صورة دقيقة توضح النقص في نمو بلورة ‎crystal‏ في تركيبة خاصة بهذا الإختراع . محم

‎١١ -‏ - شكل 1: رسم ‎ily‏ لتسجيل الإصابة مقابل الزمن لخنازير غينيَّة ‎guinea pigs‏ مصابة بالهربس ونتلقى العلاج موضعياً بتركيبة الإختراع أو بتركيبة تم تحضيرها وفقا لبراءة الإختراع الدولية 47805 476/7 ؛ مثال ‏ ؛ شكل 7: رسم بياني لتسجيل الإصابة مقابل الزمن لخنازير غينيَّة ‎guinea pigs‏ مصابة بالهربس ° ونتلقى العلاج موضعياً بتركيبة مرادفة للأختراع أو بتركيبة تم تحضيرها بطريقة ‎Able‏ لبراءة الإختراع الدولية 37/747806 . الوصف التفصيلي تم تحضير تركيبة وفقا لهذا الإختراع من المكونات الآتية : مثال ‎١‏ ‎٠‏ الطور الزيتي ‎oil phase‏ :- ‎١,0 cetostearyl alcohol‏ جرام ما ‎vaseline‏ 5 اجرام ‎TY, 0s‏ ‎liquid paraffin‏ 5 جرام ‎foo‏ ‎isopropyl myristate‏ 5 اجرام ‎Yo,‏ ‎٠‏ الطور المائي ‎aqueous phase‏ :- ‎vu propylene glycol‏ جرام ‎ARIE‏ ‎Lah مارج٠ A sodium lauryl sulphate‏ ‎poloxamer 188‏ اجرام ‎ZY,‏ ‎eA aq. purif‏ ؟جرام ‎IY 6A‏ ‎Ave‏

‎١١7 -‏ - مكونات نشطة ‎active components‏ :- ‎ee acyclovir‏ جرام 86 ‎ZY, ala), es hydrocortisone‏ وكان حجم جسيمات ‎acyclovir‏ ‎(Recordati micronised.

USP 23/BP 93 /Eur ph 111) °‏ ‎SY‏ ‎lit, 50% = 4tm, 90% = 7 lim & 100% = | 5 pm‏ 2 = 10% وكان حجم جسيمات ‎hydrocortisone‏ ‎(Pharmacia & Up John micronised USP/EP/BP)‏ ‎٠‏ كالاتي ‎jum, geometric mean diameter 2 pm‏ 5 > 10096 ؛ وكان الماء المنقى المستخدم معالجا بأسلوب التناضح العكسي ‎٠ TeVerse 0Smosis‏ ويتم وضع مكونات الطور الزيتي والطور المائي في وعائي الخلط الخاصين بهما ؛ شم ض يتم تسخينهما إلى ‎Ve‏ مع التقليب . وعندما يكون الطوران عند نفس درجتي الحرارة ؛ يتم ‎١‏ صب الطور الزيتي على الطور المائي من أعلى مع استمرار التقليب لمدة من © إلى ‎Foo‏ ‏بأقصى سرعة ممكنة بحيث يتم تجنب سحب الهواء إلى الخلاط . ويتم عمل تجانس للمستحلب الذي تم تحضيره بالطريقة السابقة ثم تبريده ؛ وذلك بالتقليب المستمر ؛ حتى درجة حرارة من ‎vv‏ إلى ‎Yo‏ مم ‎٠‏ ثم تضاف المكونات الفعالة ويستمر التقليب حتى يتم تبلل المكون الفعال وخلطه. ‎Ave‏

دس - وبعد ذلك يتم عمل عملية تجانس ثانية للخليط وتبريده حتى يصبح قوامه مثل الققدة ‎orca‏ ‏وتكون درجة حرارته ١م‏ تقريباً قبل تعبثته . مثال ‎١‏ ‏ثم تحضير تركيبة ‎penciclovir/hydrocortisone‏ طبقا لهذا الإختراع من المكونات هم الأتية:- الطور الزيتي ‎oil phase‏ :- ‎cetostearyl alcohol‏ 0 جرام مار ‎vaseline‏ اجرام 0,0 ‎ZY‏ ‎liquid paraffin‏ 58 جرام ض ‎/o,M0‏ ‎vs isopropyl myristate ٠‏ اجرام ‎Yo,‏ ‏الطور المائي ‎aqueous phase‏ :- ‎vs propylene glycol‏ جرام ‎Ya,‏ ‎AN sodium lauryl sulphate‏ جرام ‎La As‏ ‎poloxamer‏ 6 جرام ‎ZY, 0s‏ ‎A aq. purif ٠١‏ جرام ‎IY E,A‏ مكونات نشطة ‎active components‏ :- ‎penciclovir‏ جرام 70,44 ‎hydrocortisone‏ 6 جرام ‎ZN,‏ ‎Ate‏

‎١4 —‏ - أما ‎ana‏ جسيمات ‎hydrocortisone‏ ‎(Pharmacia & Up john micronised USP/EP/BP)‏ فقد كان كالآتي : ‎m, geometric mean diameter 2 jj. m.‏ 5 > 100% ° وكان الماء المنقى معالجا بالتتناضح العكسي . وقد تم سحق ‎penciclovir‏ حتى أصبح متوسط القطر © ميكرومتر . ويتم وضع مكونات الطور الزيتي والطور المائي في وعائي الخلط الخاصين بهما ؛ ثم يتم تسخينهما إلى ١7م‏ مع التقليب . وعندما يكون الطوران عند نفس درجتي الحرارة ؛ يتم صب الطور الزيتي على الطور المائي من ‎Jel‏ مع استمرار التقليب لمدة من © إلى 0 دقائق ‎٠‏ بأقصى سرعة ممكنة بحيث يتم تجنب سحب الهواء إلى الخلاط . ويتم عمل تجانس 008 للمستحلب الذي تم تحضيره بالطريقة السابقة ثم تبريده ؛ وذلك بالتقليب المستمر ؛ حتى درجة حرارة من © إلى ‎YO‏ 2 ثم تضاف المكونات الفعالة ويستمر التقليب حتى يتم تبلل المكون الفعال وخلطه . وبعد ذلك يتم عمل عملية تجانس ثانية للخليط وتبريده حتى يصبح قوامه مثل القشده ‎cream‏ ؛ وتكون ‎١‏ درجة حرارته ‎SY‏ تقريباً قبل تعبئته . مثال مقارن رقم ‎١‏ ‏تم تحضير تركيبة ‎acyclovir/hydrocortisone‏ باستخدام المادة الحاملة ‎MAC‏ المستخدمة في الفن السابق والمشروحة والمحمية بعناصر الحماية الخاصة ببراءة الإختراع الأوروبية رقم 454 من المكونات الأتية = ‎Ale‏

~ و١‏ - ‎shall‏ الزيتي ‎oil phase‏ :- ‎Je al_arYive cetostearyl alcohol‏ ‎vaseline‏ 5 جرام ‎es‏ ل ‎al aYA Yo liquid paraffin‏ 10,10 © الطور المائي ‎aqueous phase‏ :- ‎١ propylene glycol‏ جرام مم ‎sodium lauryl sulphate‏ 5 جرام ‎7A‏ ‎poloxamer‏ 5 جرام ‎ZY, 0s‏ ‎aq. purif‏ 7 اجرام ‎AEWA‏ ‎٠‏ المكونات الفعالة ‎active components‏ :- ‎acyclovir‏ قم ل م8 ‎hydrocortisone‏ 7 جرام ‎ZY,‏ ‏وقد تم خلط المكونات تماما كما سبق شرحه في المثال ‎١‏ . المثال المقارن ‎١‏ ‎١‏ مركب ‎acyclovirhydrocortisone‏ يستخدم تركيز منخفض من ‎propylene glycol (PG)‏ (بالنسبة إلى تركيبة ‎MAC‏ الخاصة بالأخترا حََ السابق) ولكن بدون ‎isopropyl alkanoic ester‏ ‎(IPM)‏ والخاص بالمركب طبقا للأختراع الحالي تم اعداده من المكونات التالية : ‎Ave‏

‎١١ -‏ - الطور الزيتي ‎oil phase‏ :- ‎cetostearyl alcohol‏ 7,0 جرام مال ‎vaseline‏ 6 اجرام ‎Yas‏ ‎liquid paraffin‏ 5,6 جرام 88 ‎٠‏ الطور المائي ‎aqueous phase‏ :- ‎propylene glycol‏ جرام ‎١‏ ‎AL sodium lauryl sulphate‏ جرام ‎vA‏ ‎ZY, ala, es poloxamer 188‏ ماء منقى 8 ‎1€6,A al af‏ ‎٠‏ المكونات الفعالة :- ‎acyclovir‏ جرام م8 ‎ZY, Alay, en Hydrocortisone‏ وقد تم خلط المكونات تماما كما سبق شرحه في المثال ‎١‏ ‏المثال ‎Biological Example_ a of sll‏ \ م فعالية المركبات كمضاد للفيروسات طبقا للأختراع والأمثلة المقارنة ؛ اختبرت على حيوانات التجارب (خنزير ‎(guinea pig Lue‏ (الينيوس وآخرين 145 ‎Alenius et al, J.

Inf, Dis,‏ (1982) 573 - 569) بإختصار فإن النموذج يشمل الإصابة بفيروس الهربس البسيط في الأماكن الخالية الشعر السطحية بظهر خنزير غينياً ‎guinea pig‏ بعد ؛ "ساعة من التلقيح؛ العينات ‎Aveo‏

‎١١7 -‏ - الخاصة بالأختبار والمعالجة بدون المادة الفعالة تم مسحها على أماكن بدء الاصابة بالهربس . تم تكرار هذه المعالجة الموضعية مرتين يوميا لمدة ؟ او ؛ أيام . تم حصر إماكن الإصابة يوميا وتم تقدير الإصابة في عدد من الحيوانات حيث تبين ما يلي صفر تمثل أنه لم يحدث تحسن في إماكن الإصابة ‎Yo‏ تمث أماكن إصابة متفرقة . ‎Y‏ تثل عدد من الأصابات وبعضها متجمع . “» - تثل أفضل تطور في أماكن الإصابة المتجمعة . يبين الشكل ‎١‏ نتائج مركب طبقا للإختراع (مثال ‎)١‏ مقارنة بالمركب العلاجي بدون المادة الفعالة (مركب ‎MAC‏ المشابة للمثال المقارن ‎١‏ ؛ ولكن بدون العناصر الفعالة) و التي تؤدي إلى ‎٠‏ عدم منع النمو الجرثومي . يبين الشكل ‎١‏ مركب خاص بإختراع سابق (مثال مقارن ‎١‏ - ‎acyclovir‏ و ‎hydrocortisone‏ في مركب ‎(MAC‏ مقارنا بالعلاج بدون المادة الفعالة يبين الشكل » مركباً خارج هذا الإختراع (المثال المقارن ‎١‏ منخفض ‎(IPM JPG‏ مقارنا بالعلاج بدون المادة الفعالة . بالإشارة إلى التركيبات التي لا تحتوي المادة الفعالة فمن الواضح أنه في غياب المضاد ‎vo‏ للفيروس و ‎glucocorticoid‏ فإن إصابات شديدة تحدث في خلال * أيام وتبقى بدون شفاء لأكثر من + أيام. مركب يحتوي مجموعة مضاد للفيروس / 10 طبقا للبراءة الدولية سالفة الذكر 455 176/7 (المثال المقارن١)‏ تم إنتاجه حديثا (طازجا) ويتكون من ‎nucleoside analogue‏ و ‎glucocorticoid‏ مضاد للإلتهاب في مركب ‎gale MAC‏ تحقق هذه التركيبة تحسن بطئ في ‎Ave‏

‎١ -‏ - الإصابات الشديدة (من اليوم ‎١‏ إلى 0( ومقدار قليل من الإصابة (أقصى مقدار إصابة ؟ في اليوم السادس) . كما تشير البراءة الدولية 47508 476/7 فإن تلك التركيبات مفيدة في العلاج والوقاية من الإصابة بالهربس . عموما وكما توضح في الاختبار المعملي في المثال ‎١‏ ؛ فإن تركيبة ‎MAC‏ هذه ليست عملية من الناحية التجارية في أنظمة العلاج المشتركة .

‏0 وبالإشارة إلى المثال المقارن ‏ في الشكل 7 وكما هو متوقع طبقا لما هو وارد في البراءة الأوربية ؟7؛56؛؟ والبراءة الدولية 41/111789 والبراءة الأوربية 774 496 والبراءة الدولية الخاصة بالمظاهر والتطبيقات المتعددة لتركيبة ‎MAC‏ ؛ مع خفض من مستوى ‎propylene glycol‏ إلى أقل من "على الأقل © بالمائة وزنا" كما تشير بذلك تلك البراءات والذي يؤدي بالتالي إلى خفض كفاءة مقاومة الفيروس ويؤدي إلى عمل تركيبة أفضل قليلا (هامشيا)

‎٠‏ عن تلك التي بدون المادة الفعالة . وبخاصة وأن مقدار الإصابة يقل بمقدار نصف وحدة عن ذلك الناتج نتيجة العلاج بالمركب الخالي من المادة الفعالة مع انخفاض طفيف في الزمن حتى حدوث الإصابة والزمن حتى الشفاء .

‏وعلى العكس من ذلك فإن المركبات طبقا للإختراع الحالي الموضحة في الشكل ‎١‏ تبين

‏تحسناً واضحا بالنسبة لكل من العلاج بدون المادة الفعالة وكذلك بالنسبة للتركيبة بالنسبة للأختراع

‎vo‏ السابق كما في الشكل 7. خاصة وان سجل الإصابة يبقى دائما أقل من ‎١‏ ويصل إلى أقل من 8 في اليوم + .

‏لقد اصبح واضحاً أن تركيبة تحتوي على تركيز منخفض من ‎propylene glycol‏ مع

‏إضافة ‎isopropyl alkanoic acid ester‏ و ‎isporopyl myristate‏ يزيد بوضوح من الكفاءة في

‏العلاج والمقاومة الفيروسية لمجموعة من المنتجات تشمل مضاد فيروسي و ‎glucocorticoid‏

‎. ‏مضاد للإلتهاب‎ ٠

‎AY oe

و١‏ - يوضح الشكل ‎١‏ سجل الإصابة كدالة على الإيام في نموذج خنزير غينيا ‎guinea pig‏ وكما توضح ‎Las‏ سبق ولكن مع استخدام نوع أكثر قليلا في الشدة من فيروس الهربس البسيط نوع ‎١‏ ؛ من خلال تجربة بمقارنة المركب طبقا للأُختراع (مثال ‎)١‏ مع مركب يحتوي أيضا على ‎hydrocortisone‏ و ‎acyclovir‏ ولكنه محضر طبقا للمثال ¥ لطلب البراءة الدولية الخاص ‎Ly‏ رقم م 11/747585 . سيتضح أن كلا من المركبين يحقق شفاء بدرجة جيدة ولكن المركب طبقا للإختراع الحالي تأثيره أفضل بالنسبة للإصابة الأكثر شدة عند الإصابة المبكرة . عند تتبع اختفاء الإصابة (في الشكل) نجد أن المساحة أسفل متحنى المركب طبقا للأختراع الحالي يقل بحوالي ‎٠‏ عن ذلك الخاص بالمركب طبقا للأختراع السابق. يوضح الشكل ‎١‏ سجل الإصابة كدالة على الإيام بالنسبة لنموذج خنزير غينيا ‎guinea pig‏ ‎٠‏ الموضح في الشكل ‎١‏ نتيجة تجربة بوضع قشده طبقا للمثال ؟ يحتوي على ‎antiviral‏ ‎penciclovir‏ و ‎glucocorticoid hydrocortisone‏ لغرض المقارنة تم إعداد قشده بطريقة مشابهة للطريقة الموضحة في طلب البراءة الدولية خاصتنا 495056 456/7 باستخدام ‎Denavir®‏ ‎(penciclovir)‏ المتوفر تجارياً من شركة ‎SmithKline Beecham‏ في صورة قشده و 196 ‎ACO‏ ‎hydrocortisone‏ يحقق المركب طبقا للإختراع الحالي سجلاً للإصابة أقل شدة بدرجة واضحة . 1 يوضح الشكل ‎Lad V‏ النتائج الخاصة بحيوانات التجارب التي تم علاجها بالمركب الخالي من المادة الفعالة . إختبار المثال ‎١‏ ‏الأشكال ؛ و © هي صور فوتوغرافية مجهرية مكبرة ‎X‏ £0 للمركب والذي يوضح التركيبة طبقا للإختراع السابقة (الشكل ؛ ‎Jia‏ مقارن ‎)١‏ وتركيبة طبقا للإختراع الحالي (الشكل ‎Jaco ٠‏ )( . ‎Ate‏ vy. ‏في‎ Op ‏بالإشارة إلى الشكل © والذي يوضح التركيبة طبقا للإختراع الحالي بعد‎ ‏وتوضح أن 7107 البللوري وكريات الطور‎ ٠ ‏مئوية لمدة ستة أشهر‎ °Y0 ‏درجة حرارة‎ ‏الزيتي منتشرة تماما في الطور المائي . مظاهر هذه المركب بعد ستة أشهر من التخزين مطابقه‎ : ‏تماماً لتلك عند إنتاجه حديثاً‎

° وعلى العكس فإن الشكل 4 يبين تركيبة مكبرة 5607 تتكون من ‎glucocorticoid‏ وعنصر مضاد للفيروس ‎nucleoside analogue‏ في مادة حاملة مصنعة طبقا لتقنيات سابقة وتحديدا تحتوي حوالي 6 وزنا من ‎propylene glycol‏ . عند اعدادها حديثا لم يمكن التفرقه مجهرياً بين هذه التركيبة وتلك الموضحة بالشكل © . بصفة عامه فإنه بعد التخزين لمدة ؟ أشهر و © اسابيع في درجة حرارة ‎Yo‏ 5 تبين نمو بللورات إبرية في هذه التركيبة الخاصة بتقنيات سابقة .

‎٠‏ وقد أوضح التحليل أن هذه الإبر تتكون من مكون ‎hydrocortisone‏ للتركيبة والذي ترسب من المحلول في الطور الزيتي ؛ الأمر الذي أدى إلى توفر مقادير معقولة من هذا العخصر في التركيبة. كما أنه من الواضح أن الطور الزيتي أقل انتشارا عن الصورة المجهرية في الشكل 0 .

‏على الرغم من أن الإختراع تم إيضاحه مع الإشارة لنماذج مقترحة ومحددة والمتمثل في عنصر مضاد للفيروس ‎acyclovir yg‏ ¢ و ‎..isopropyl alkanoic acid ester [PM‏ السخ . يجدر

‎Vo‏ مراعاة أن هذا الإختراع ليس مقصورا على ما ورد فى النص السابق وانما يمتد إلى روح ومجال عناصر الحماية المرفقة .

‎Ae

Claims (1)

1. ‎7١ -‏ عناصر ‎lead‏ ‎-١ ١‏ .مركب موضعي في صورة مستحلب زيت في الماء ‎oil in water emulsion‏ ل تتضمن ‎21١ =o)‏ ( وزن/ وزن ) ‎hydrocortisone‏ ١-لا2‏ ( وزن / وزن ) ¥ من مشابه نيوكلوسيد مضاد للفيروس ‎antiviral nucleoside analogue‏ يتم اختياره من ‎acyclovir ¢‏ « او ‎penciclovir‏ « او ‎4hydroxy-2-(hydroxymethyl) butyl] guanine(hydroxymethyl) butyl] guanine °‏ -9 1 في حامل دوائي يشتمل على ‎propylene glycol‏ و ل ‎٠ isopropyl Ci; - Cp, alkanoic acid ester‏ تتميز ‎Ob‏ الحامل يشتمل من ‎71١‏ - 775 4 وزنا (بالنسبة لإجمالي وزن التركيبة) من ‎propylene glycol‏ ومن ‎7٠١‏ = 715 وزناً من ‎alkanoic acid ester 4‏ دون - بن ‎٠ isopropyl‏ ‎١‏ "- - المركب طبقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث تتكون المادة الحاملة من 218 - 7277 ‎Y‏ وزناء ويفضل حوالي ‎77١‏ ( وزن / وزن ) من ‎‘propylene glycol‏ ض ‎٠‏ *-_المركب طبقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث تتكون المادة الحاملة من 719 = 7148 وزنا ‎Y‏ ويفضل حوالي ‎JAY:‏ وزثاً من ‎-1sopropyl alkanoic acid ester‏ ‎Sd) — ١‏ طبقاً لعنصر الحماية " حيث يتم اختيار ‎isopropyl alkanoic acid ester‏ من ‎Y :‏ مجموعة ‎dodecanate esters‏ أو ‎myristate‏ أو ‎palmitate‏ أو ‎stearate‏ أو ‎alkanoic‏ أو ‎behenoate 1‏ أو خليط منها . ‎—o ١‏ المركب طبقا لعنصر الحماية ؛ حيث ‎isopropyl alkanoic acid ester‏ هو نايد

   - myristate isopropyl Y ‏يكون‎ nucleoside analogue ‏لأي من عناصر الحماية السابقة حيث ان‎ Els ‏المركب‎ - ١ ٠ acyclovir Y acyclovir ‏تتضمن التركيبة من 77-4 وزناً‎ Cum 1 Alan] ‏“7-_المركب طبقا لعنصر‎ ١ ٠ hydrocortisone ‏وزنا من‎ ZY - + 0 7 ‏وزنامن‎ ZY - ١ ‏حيث تتضمن التركيبة‎ ١ ‏+-_المركب طبقا لعنصر الحماية‎ ١ -hydrocortisone ‏وزنا من‎ 77 - .,5 se AY - ١ penciclovir Y ‏يستخدم في صناعة دواء لمعالجة أو للوقاية من‎ ١ ‏المركب طبقا لعنصر الحماية‎ -4 ١ ‏وحيث يصاغ الدواء للاعطاء الحالي.‎ « herpes virus ‏الإصابة بفيروس هربس‎ 7 Alo