SA91120058B1 - مركبات علاجية حلقية غير متجانسة - Google Patents
مركبات علاجية حلقية غير متجانسة Download PDFInfo
- Publication number
- SA91120058B1 SA91120058B1 SA91120058A SA91120058A SA91120058B1 SA 91120058 B1 SA91120058 B1 SA 91120058B1 SA 91120058 A SA91120058 A SA 91120058A SA 91120058 A SA91120058 A SA 91120058A SA 91120058 B1 SA91120058 B1 SA 91120058B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mixture
- physiologically
- functional derivative
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 74
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 13
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical group ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 abstract description 5
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 abstract description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000047 product Substances 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- -1 2-sulfonylaminoethyl Chemical group 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007083 alkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSLCGNWSUGHJMV-FVGYRXGTSA-N (4s)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 BSLCGNWSUGHJMV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- ANOPNEVQPPHZLO-FVGYRXGTSA-N (4s)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 ANOPNEVQPPHZLO-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,1-dimethoxybutane Chemical compound COC(OC)CCCCl LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGFGIKNLZTZJDE-UHFFFAOYSA-N 4-oxobutanenitrile Chemical compound O=CCCC#N CGFGIKNLZTZJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001093575 Alma Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- GTVVZTAFGPQSPC-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- PCLGMKWXPXAGEO-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propan-1-ol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PCLGMKWXPXAGEO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BSLCGNWSUGHJMV-SBSPUUFOSA-N (4r)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1C[C@H]1NC(=O)OC1 BSLCGNWSUGHJMV-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- ANOPNEVQPPHZLO-SBSPUUFOSA-N (4r)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1C[C@H]1NC(=O)OC1 ANOPNEVQPPHZLO-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- CCEJPIYBVGYGEM-MRVPVSSYSA-N (4r)-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C[C@H]1NC(=O)OC1 CCEJPIYBVGYGEM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHKYWISXKOAOSH-LLVKDONJSA-N 2-[5-[[(4r)-dioxazolidin-4-yl]methyl]-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1C[C@@H]1COON1 KHKYWISXKOAOSH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethial Chemical compound S=CCC1=CC=CC=C1 ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZHPIHOGYVEMFD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indole-5-carbaldehyde Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(C=O)=CC=C3NC=2)=C1 VZHPIHOGYVEMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNOKHIURIJOQKM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)=C1 HNOKHIURIJOQKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxy-n,n-dimethylbutan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)CCCN(C)C QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009244 Claustrophobia Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101001019885 Homo sapiens Protein MGARP Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000023320 Luma <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019497 Pistachio oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 102100035797 Protein MGARP Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000010426 asphalt Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- GKQTUHKAQKWLIN-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Ba+2] GKQTUHKAQKWLIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- XDUKCSCITZQGGB-UHFFFAOYSA-N ethanamine;methanol Chemical compound OC.CCN XDUKCSCITZQGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010471 pistachio oil Substances 0.000 description 1
- 229940082415 pistachio oil Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق هذا الاختراع بمركبات من الصيغة (I) التالية :حيث:n عبارة عن عدد صحيح من صفر إلى ٣، و W عبارة عن مجموعة من الصيغة (i) ، أو (ii) ، أو (iii) :حيث تكون R عبارة عن hydrogen أو C1-4 alkyl ، وتكون X عبارة عن -O-، أو -S-، أو -NH- ، أو -CH2-، وتكون Y عبارة عنoxygen أو sulphur ويكون المركز الكيرالي chiral centre في الصيغة (i) أو (ii) في صورته (S) أو (R) أو مزيج منهما بأي نسب، وتكون Z عبارة عن مجموعة من الصيغة (iv) أو (V) أو (Vi) :حيث يتم بصورة مستقلة اختيارR1 و R2 من hydrogen و C1-4 alkyl وتكون R3 عبارة عن hydrogen أو C1-4 alkyl. كما يتعلق بأملاحها وذواباتها ومشتقاتها الفعالة فسيولوجيا ، مع عمليات تحضيرها ومع الأدوية التي تحتويها ومع استخدامها كمواد علاجية ، وخاصة في علاج الشقيقة migraine والوقاية منها.12
Description
- ١ مركبات علاجية حلقية غير متجانسة الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي .بمركبات كيميائية جديدة» وبتحضيرهاء وبصيغ صيدلانية تحتوي عليها وباستخدامها في الطب» وبصفة خاصة في الوقاية من وعلاج مرض الشقيقة (الصداع .(migraine النصفي الي تسبب حدوث تأثيرات مركب من نوع Receptors وقد تم تمييز المستقبلات ٠ والمخ : ووفقاً للتصنيف Ll وذلك في الثدييات في كل من S-hydroxytryptamine (5-HT) يمكن «(Bradley et al., Neuropharmac. 25, 563 (1986)) والتسمية المقترحين قٍِ مقال حديث ملتدى و5-111. 5 SHT) تصنيف هذه المستقبلات إلى ثلاثة أنواع رئيسية؛ أي "نيه أو مضادات agonists وقد تم اقتراح فقات مختلفة من المركبات كمساعدات (منشطات) لكنها 4 تكن خاصة دائماً بنوع معين من (Ml #اوند«مهعادة لمستقبل 5-111 للاستخدام ٠ فقة من ))٠0717751( مستقبل 5-117. وتصف مواصفات براءة الاختراع الأوروبية رقم "5-17 43" تكون خاصة بنوع معين من مستقبل ly 5-117 ) مساعدات ( منشطات يشار مساعد انتقائي لهذا النوع Ue وتكون عوامل علاجية مؤثرة لعلاج حالات سريرية وال الأوعية في الطبقة Ge يتسبب المستقبل محل الاهتمام في JU من المستقبل. وعلى سبيل ol Solid تدفق الدم بها. Jas وبذلك فإنه carotid vascular bed الوعائية السباتية ٠ الموصوفة في المواصفات الأوروبية مفيدة في علاج أو الوقاية من حالات حيث ها يتبين تضق سبيل المثال » الصداع النصفي » وهي حالة تكون dey cL الأوعية في الطبقة الوعائية فإنه J al وعلى .carotid vasculature abl مصحوبة بتوسع زائد ف الجهاز الوعائي يكون في بحال الطلب السابق أن النسيج المستهدف ريما يكون هو أي نسيج حيث به يحدث الفعل بؤاسطة مستقبلات "شبيهة ,5-117" من النوع المشار إليه بعاليه. ٠ خخ
دلا
وتصف براءة الاختراع الأوروبية رقم ( 41/7/97 38 dB (AT من مركبات لها تركيسب حلقة indole بها استبدال عند الموضع رقم ¥ بمجموعة piperidine وعند الموضع رقمه بمجموعة 2-sulfonylaminoethyl أي بجموعة .sulphonamate وتظهر مشتقات indole هذه مساعدة mediated لمستقبل شبيه SHT) | ْ
© وتوجد AB كبيرة من مشتقات indole موصوفة في براءة الاختراع الأوروبية رقم A = YT وهذه المركبات يكون بها استبدال عند الموضع رقم ؟ لحلقة indole ممجموعة pipeirdine أو لمجموعة 6-tetrahydro-4-pyridinyl ,3 ,1,2 وعند الموضع رقمه بمجموعة sulphonamide أو بمجموعة carboxamide وقد ذكر أيضاً أنما تظهر ais agonism لمستقبل شبيه (11]-5.
٠ وتصف براءة الاختراع البريطانية رقم (A = YAVATAVE) مشتقات indole بها امستبدال عند الموضع رقم ؟ تمجموعة aminoalkyl وعند الموضع رقم © بمجموعة sulphonamide أو carboxamide i ems. وقد ذكر أن هذه المركبات لها نشاط انتقائي لتضيّق الأوعية .selective vasoconstrictor activity وصف عام للاختراع
"5-117 لمستقبل "شبيه (epics ( ولقد اكتشفنا الآن فقة أخرى من المركبات لها مساعدة ve المركبات Jad استثنائي وامتصاص ممتاز عقب تناولها بجرعة عن طريق الفم. وهذه الخواص وخاصة الوقاية من وعلاج الصداع التصفي؛ cms مفيدة بشكل خاص لاستخدامات طبية vascular والصداع الملصحوب باضطرابات وعائية cluster headache والصداع العنقودي . ) ويشار إليهم لاحقاً بشكل بجمع ب "الصداع النصفي" ( الشقيقة 5
: يتم لذلك» تقديم مركب (JU ووفقاً للجانب الأول من الاختراع ٠ إمل N, N-dimethyl-2-[5-(2-0x0-1, 3-oxazolidin-4-yl-methyl)-1H-indol-3-yl] ethylamine om pd أو ملح مقبول ed أو كخليط منهما بأي (R) في الصورة )9( أو الصورة
قي
ا أو منحل» أو مشتق وظيفي فسيولوجي منه. والأملاح والمنحلات من هذه (SW على سبيل المثال» hydrate maleates » تكون مفضلة بشكل خاص. والأملاح المقبولة فسيولوجياً تكون مناسبة بشكل خاص للاستخدامات الطبية بسبب ذوبانيتها AS الكبيرة بالنسبة للم ركب الأصلي» أي» المركبات الأساسية. وهذه الأمسلاح ٠ يجب بوضوح أن يكون لا anion مقبول فسيولوجياً . وتشمل الأملاح المناسبة المقبولة فسيولوجياً لمركبات الاختراع الحالي تلك المركبات المشتقة من jaa عنععة » أو hydrochloric ¢ أو hydrobromic 6 أو phosphoric ¢ أو malic ¢ أو 166 أو 1186 sulphuric sf ¢ citric of ¢ أو lactic ¢ أو tartaric وأملاح succinate و chloride تكون مفضلة بشكل خاص للأغراض الطبية. والأملاح الي لها «ونهة غير مقبول فسيولوجياً تكون ٠ في إطار Jl الاختراع كم ركبات وسيطة مفيدة لتحضير الأملاح المقبولة فقسيولوجياً و/أو للاستخدام في المواقف غير العلاجية» على سبيل المثال» حارج الجسم الحي. ووفقاً ou lk من الاختراع (JH يتم تقديم مركب الاختراع كما تم تعريفه مسبقاً أو ملح مقبول فسيولوجياء أو منحل 010816 ؛ أو مشتق وظيفي فسيولوجي منه للاستخدام كعامل علاجي» وخاصة لمساعد منشط مستقبل "شبيه 5-17 ”» على سبيل المثال» كمضيّق للأوعية السباتية في الوقاية من الصداع النصفي وعلاجه. وكما تمت الإشارة ad) على أية حال» تكون الأعضاء المستهدفة للمركبات الحالية بخلاف النظام الوعائي abd في إطار الاختراع SUH : وسوف تعتمد كمية مركب الاختراع كما تم تعريفه مسبقاًء أو ملح أو Joie منه؛ والي تكون مطلوبة لتحقيق التأثير البيولوجي المطلوب» على عدد من العوامل مثل المركب النوعي؛ ٠ والاستخدام المقصود منه» ووسيلة الإعطاء» والمتلقي للعلاج. ومن المتوقع أن تقع ie A اليومية النموذجية لعلاج الصداع النصفي في sl من ٠.0٠ إلى ه ملجم لكل كيلوجرام من وزن الجسم. وقد تحتوي الجرعات الوحدية على ما بين ١ إلى ٠٠١ ملجم من مركب الاختراع كما سبق تعريفه clin وعلى سبيل المثال؛ يمكن أن تحتوي قارورات (أمبولات) 4م
م 68 للحقن على ما بين ١ إلى ٠١ ملجم وصيغ جرعات وحدية يمكن إعطاؤها عن طريق الهم مثل الأقراص أو الكبسولات يمكن أن تحتوي على ما بين ١ إلى ٠٠١ ملجم. ويمكن إعطاء هذه الجرعات الوحدية مرة أو مرتين في اليوم» بشكل منفصل أو في أمبولات منها. ومن المتوقع أن تقع جرعة للحقن في الوريد في الدى من ٠.01 إل 2,15 fle ٠ كجم وممكن على نحو تموذجي إعطاؤها على هيئة تسريب ( تنقيط وريدي) لمقدار من 07 إل ١ر١ ملجم لكل كيلو جرام في الدقيقة. وقد تحتوي ماليل التسريب المناسبة لهذا الغرض على ما بين ١0١ إلى ٠١ ملجم/ مل. وعندما يكون المركب الفعال هو ملح أو منحل من مركب الاختراع» فإن الجرعة تكون مبنية على cation (بالنسبة للأملاح) أو المركب غير المحتوي على منحل .
Jats (مركبات) الاختراع" سوف يتم إدراك أنما CSN والمراجع المذكورة لاحقاً ٠ مركبات الاختراع كما سبق تعريفها هناء والأملاح والمنحلات المقبولة فسيولوجياً منها. لذلك؛ يتم تقدم تركيبات صيدلانية تشتمل» كمادة (JU ووفقاً لجانب ثالث من الاختراع فعالة, على مركب واحد على الأقل من الاختراع و/أو ملح مقبول صيدلانياً أو منحل منه واحد على الأقل. excipient أو pharmaceutical carrier. إلى جانب مادة حاملة صيدلانية ٠ ويمكن استخدام هذه التركيبات الصيدلانية في الوقاية من أو علاج حالات سريرية تم بالنسبة إليها وصف مساعد ( منشط ) مستقبل "شبيه ,5-111" Joy سببيل Jl الصداع النصفي. ويجب أن تكون المادة الحاملة مقبولة صيدلانيا بالنسبة للمتلقي ويجب أن تكون متماشية مع المكونات الأخرى » أي لا يكون لا تأثير ضار على» تلك المكونات الأخرى في التركيبة. وممكن أن تكون المادة الحاملة صلبة أو سائلة ويفضل صياغتها مع مركب واحد ٠ على الأقل من الاختراع في صورة صيغة جرعة وحدية؛ على سبيل JU قرص والذي قد بحتوي على ما بين vee إلى 85 بالوزن من المادة الفعالة. وإذا ما رغب في ذلك؛ يمكن أيضاً دمج مواد أخرى فعالة فسيولوجيا في التركيبات الصيدلانية للاختراع.
ده - والصيغ الممكنة تشمل تلك الي تكون مناسبة للإعطاء عن طريق الفم» وتحت اللسانء وفي الخد ( الشدق) ؛ وعن غير طريق المعدة والأمعاء (على سبيل (JU تحت cab أو في العضل» أو في الوريد)» وعن طريق المستقيم» والإعطاء الموضعي وداخل الأنف. وأكثر طريقة مناسبة للإعطاء لمريض معين سوف تعتمد على طبيعة وشدة الحالة الي تتم معالجتها وعلى ٠ طبيعة المركب الفعال» لكن» كلما (Sl يفضل الإعطاء عن طريق الفم. والصيغ المناسبة للإعطاء عن طريق الفم يمكن Lhd في صورة وحدات منفصلة discrete units » مثل الأقراص» أو الكبسولات؛ أو البرشام 68 » أو القريصات (أقراص المسص) 8 كل منها يحتوي على كمية سابقة التحديد من المركب الفعال؛ في صورة مساحيق أو حبيبات؛ أو كمحاليل أو معلقات في سوائل مائية أو غير مائية؛ أو في صورة ٠ مستحلبات زيت -- في - ماء أو sl في - زيت. والصيغ المناسبة للإعطاء تحت اللسان أو 3( الشدق تشمل lozenges تشتمل على المر كب الفعال و» على نحو نمطي » قاعدة مكسبة للنكهة flavoured base ¢ مثل acacia أو tragacanth و pastilles تشتمل على المركب الفعال في قاعدة خاملة؛ مثل sucrose 3 glycerin 3 gelatin زو .acacia ١ والصيغ المناسبة للإعطاء عن غير طريق المعدة والأمعاء تشتمل على نحو نمطي على محاليل مائية معقمة تحتوي على تركيز سابق التحديد من المركب الفعال؛ ويفضل أن يكون Jy متساو القوة isotonic مع دم المتلقي المع ( المريض المقصود ) . وبرغم أن هذه المحاليل يفضل إعطاؤها في الوريد؛ فإنا يمكن إعطاؤها Lal بواسطة الحقن تحت ald في العضل. والصيغ المناسبة للإعطاء عن طريق المستقيم يفضل تقدكها في صورة تحميلات suppositories ٠ تحتوي على جرعة وحدية تشتمل على المادة الفعالة وواحدة أو أكثر من المواد الحاملة الصلبة الي تشكل قاعدة التحميلة على سبيل (JEN زبدة الكاكاو .cocoa butter 4م
ا والصيغ المناسبة للاستخدام الموضعي أو داخل الأنف تمل creams 3 ¢ ointments ¢ و lotions ¢ و pastes ¢ و gels » و sprays » و caerosols و Loils والمواد الحاملة المناسبة odd الصيغ تشتمل polyethylene glycols y ¢ lanolin 3 ¢ petroleum jelly ¢ و alcohols « وتوليفات منهم. وتوجد المادة الفعالة على نحو نمطي في هذه الصيغ بتر كيز من ١ إلى ١9 وزن/ وزن.
Sy تحضير صيغ الاختراع الحالي بأي طريقة مناسبة؛ وعلى نحو نمطي بالخلط المنتظم والمتآلف للمركب الفعال (المركبات الفعالة) مع سوائل أو مواد حاملة صلبة مقسمة بدقة؛ أو كلاهماء بالتركيزات المطلوبة ثم» إذا لزم الأمر» تشكيل الخليط ( المزيج ) الناتج إلى الشكل المطلوب.
٠ وعلى سبيل المثال» يمكن تحضير قرص ( حبة ) بكبس مزيج متآلف يشتمل على مسحوق أو حبيبات من المادة الفعالة وواحدة أو أكثر من المواد الاختيارية» مثل مادة رابطة binder ¢ أو مزلقة lubricant ¢ أو Cai خامل «inert diluent أو عامل تشتيت منشط surface pele ll active dispersing agent ¢ أو بالتشكيل بالقالب لمزيج متآلف من مادة فعالة مسحوقة ومخقف سائل خامل.
CSN ويتم على نحو نمطي تحضير محاليل مائية للإعطاء عن غير طريق المعدة والأمعاء بإذابة ٠ الفعال في ماء كاف ليعطي التركيز المطلوب ثم يتم تعقيم المحلول الناتج وجعله متساو القوة. لذلك» فوفقاً لجانب رابع من الاختراع الحالي؛ يتم تقدم استخدام مركب الاخستراع في تحضير دواء للوقاية من أو علاج حالة سريرية تم بالنسبة لها وصف منشط مستقبل "شبيه الصداع النصفي. (JU وعلى سبيل " 57
Gay, TY لجانب خامس من الاختراع» يمكن تحضير مركبات الاختراع بتفاعل مركب له الصيغة (IT) (معزول أو في موضعه الأصلي insitu تحتيا (infra
ف
لا NHNH, ~~ or 0 ب 6( حيث به تكون « هي ١ و AW بجموعة : ض 0 7 ومركز المتناظر chiral center يكون في الصورة (8) أو (R) له أو يكون خليطا منهما بأي 0 نسب» مع مركب له الصيغة (UL) H An : (II) 0
أو صورة منه des بمجموعة dimethyl Jee ¢ carbonyl أو diethyl acetal « حيث به تكون
آ هي بجموعة تاركة مناسبة؛ مثل chlorine ¢ أو protected amino group ¢ يمكن أن يتحول
أي منهم في موضعه الأصلي إلى مجموعة amino أو بجمورعة «dimethyl amino أو تكون ٠ 108820 -- حيث تكون نو JSR? منهما methyl أو ‘hydrogen ويتم على نحو نمطي تنفيذ
التفاعل بتسخين المركبات حى الارتماع في نظام مذيب قطي؛ على سبيل الثال؛ ethanol /
ماء» أو acetic acid مخفف» أو ماء في وجود راتنج resin تبادل acidic ion » على Je
." Amberlyst 15 " «JE
ويمكن استخدام طرق الألكلة - N-alkylation N القياسية (العيارية) لتحويل المركبات حيث OSG ve لج و 22 هما hydrogen لتناظر م ركبات الاختراع حيث بها تكون كل من SR!
. methyl هما R?
م - وممكن pad مركبات الاختراع من مركب مناظر حيث به تكون لي - 11-182 بطرق N N-dialkylation المعروفة جيداً لأولفك ذوى الخبرة في هذا (J على سبل (Jt بالمعالجة بال aldehyde المناسب في وجود نظام اختزال» على Joo القال sodium cyanoborohydride/acetic acid 3( مذيب قطي مثل methanol . © ويمكن تحضير Hydrazines بالصيغة (II) من aniline الموافق ذو الصيغة (17): NH, Ww or avy 0005 > حيث بها « و 17 تكونا كما سبق تعريفهما من قبل» بالنترجة المزدوجة diazotisation متبوعة بالاختزال. ويتم على نحو نمطي تنفيذ النترجة المزدوجة باستخدام sodium nitrite / 110 مركز ويتم اختزال منتج ال 1850ل الناتج في موضعه الأصلي» على سبيل المثال» باستخدام HCI/(II) tin chloride ٠ مركز. ويمكن عزل hydrazine الناتج أو تحويله إلى مركب الاختراع يي موضعه الأصلي. ويمكن تحضير anilines الصيغة (IV) باختزال مركب ponitro 33154 ذو الصيغة (1): NO, ا BE or 0 (CH); > حيث به « و 17 تكونا كما سبق تعريفهما من قبل» على نحو hd بالهدرجة الحفزية ccatalytic hydrogenation Ve على سبيل (JUN باستخدام PU/C في نظام مذيب قطبي» ثل خليط مُحمَّض من ethanol ¢ والماى و ethyl acetate ويمكن أيضاً anilines pas الصيغة (IV) حيث بها 177 هي كما سبق تعريفها من قبل وذلك Jot مركب الصيغة (XXXII حلقياً.
و8 - : 13 > توه - LO H .. 87 : (XXX : ض حيث به 210055 ١ وال هي R* soxygen هي COR’ - حيث R® هي بن alkyl ¢ على نحو نمطي بالتسخين في وجود قاعدة مثل .sodium methoxide ويمكن تحضير مركبات الصيغة (XXXII باختزال Craalkyl ester موافق» على سبيل المثال؛ ٠ باستخدام sodium borohydride » في نظام مذيب قطي؛ مثل ethanol / الما عند صفرم. ويمكن تحضير ال ester بأسترة esterifying ال carboxylic acid الموافق» على سبيل (Jl باستخدام alcohol المناسب و1150 أو باختزال مركب P= nitro المناسب» على سبيل (J بالهمدرجة الحفزية. ويمككن تحضير Ss من الخحخصض وم ركب دنانه - 7 من 8 م الموافق » الحمض باستخدام مجموعة N-alkoxycarbonylation ¢ على سبيل ٠ المثال» باستخدام ل0000ي8 حيث 183 هي كما سبق تعريفها من قبلء متبوعاً باختزال بجموعة nitro ¢ على سبيل المثال» بالهدرجة الحفزية catalytic hydrogenation ¢ أو Jl بجموعة nitro متبوعاً بإدخحال بجموعة N-alkoxycarbonylation ¢ ومر كب P - nitro باستعمال LS) N-alkoxycarbonylation 46 sat هو بالنسبة للحمض) Ls pos بالأسترة على سبيل المثال» باستخدام wld alcohol و HCL أو بالأسترة متبوعة بإدخال مجموعة .N-alkoxycarbonylation | ٠ ويمكن الحصول p-nitroaminoacid J تحارياً أو تحضيره .من مواد بادئة متوافرة تحاريا بسهولة بطرق معروفة لذوى الخبرة في هذا JIB أو يمكن الحصول عليه من المراجع الكيميائية؛ على سبيل p - nitration (JUL) في 2 ل (lis amino acid على سبيل المثال» باستخدام 11:80 مركز | HNO; م ركز عند صفرأم. وممكن تحضير مركبات Po nitro بالصيغة (V) باختزال مركب الصيغة HVT)
- و - NO, ْ HRN Jo 07 " 0 ا (VD حيث به تكون « و PX كما سبق تعريفهما من قبل وتكون 18 هي hydrogen ¢ تمر كب الصيغة (71): L ص C (VID) حل Tp (VID © حيث به تكون 7 هي oxygen و 1 (Lg واللتان يمكن أن تكونا متشابمتين أو مختلفتين» من المناسب أن تكونا Ole gost تار كة على سبيل chlorine «Jz « أو ethoxy ¢ أو trichloromethyl ¢ أو trichloromethoxy ¢ أو imidazoyl » على سبيل JW في الحالة حيث تكون chlorine =L' = L » في مذيب غير قطي مثل toluene » في وجود قاعدة على سبيل SU potassium hydroxide «JU ¥ عياري .(KOH2N) ٠ ويمكن تحضير مركبات الصيغة (VI) بأسترة BU carboxylic acid على نحو نمطي بالمعالجة thionyl chloride و alcohol مناسب عند — + \ م متبوعة باختزال cester على سبيل WJ باستخدام sodium borohydride » في نظام مذيب قطبي؛ مثل ethanol / الماى عند صفرام . ويمكن الحصول على الحمض تجاريا او تحضيره من مواد asl متوافرة بسهولة G3 معروفة لذوى الخبرة في هذا المجال أو يمكن الحصول عليه من المراجع asl SN على سبيل J Ve بالنترتة p—nitration في موضع amino acid مناسب؛ على سبيل المثال» باستخدام ,11.50 مركز/ HNO; م ركز عند صفر م. قيض
١١ - - ويمكن الحصول على مركبات الصيغة (I) و (VID) تحارياً أو تحضيرها من مواد بادئة متوافرة بسهولة بطرق معروفة لذوى الخبرة ( المختصون ) في هذا المجال أو يمكن الحصول عليها من المراجع الكيميائية. ويمكن أيضاً تحضير مركبات P nitro بالصيغة nitration (V) في الموضع — OSAP الصيغة ٠ «تنأهنم: - دل .. يلوق SN
حيث به تكون « و PW كما سبق تعريفهما من قبل» على سبيل المثال» باستخدام ,11:50 مركز/ HNO; مركز عند صفرم. ويمكن تحضير مركبات الصيغة (XXXVI) بتفاعل مركب الصيغة [XXXVI
HRN i (XXXVI)
PN cay NF | حيث به تكون « و 8 و X كما سبق تعريفهم من قبل» مع مركب الصيغة (VID) حيث به تكون لا و SL /1 كما سبق تعريفهم من قبل» على نحو نمطي في وجود قاعدة؛ على سبيل
المثال» potassium hydroxide » في مذيب غير قطبي؛» مثل toluene (Sky تحضير مركبات الصيغة (XXXVID) باختزال مركبات nitro المناظرة» على نحو نمطي vo بالمدرجة الحفزية» على سبيل المثال» باستخدام pd) / 6 ) في مذيب قطي مثل ethanol ويمكن تحضير م ركب nitro المناظر لمركب الصيغة (XXXVI) بتفاعل م ركب الصيغة (007):
١1١7 - - : (XXIV) 0 01 NCH حيث به تكون هي كما سبق تعريفها من قبل مع paraformaldehyde في مذيب قطبي غير مانح للبروتونات polar aprotic solvent » مثل (DMF) في وجود قاعدة؛ على سيل الال (sodium methoxide عند صفرم؛ أو بأسترة carboxylic acid المناظر» على نحو نمطي © بالمعالخحة vlualcohol thionyl chloride عند )= ٠١ 5 )» متبوعة باختزال مجموعة ester على سبيل Jul ¢ باستخدام sodium borohydride » في نظام مذيب CoB مثشل ethanol / الماء عند oho : ويمكن الحصول على مركب الصيغة (XXIV) والحمض تحاريا أو تحضيرهما من مواد 55 i متوافرة بسهولة بطرق معروفة لذوى الخبرة في هذا الجال أو يمكن الحصول عليهما من ٠ المراجع الكيميائية. H N B(R)N (XV) ml / NL ~ (CH,), 7 حيث به تكون « و AX HR كما سبق تعريفهم من قبل وتكون 7 هي مجموعة 011:01 — حيث بها تكون RY و JSR? منهما مع مركب الصيغة (VID) حيث Ls ve تكون Ly L,Y هم كما سبق تعريفهم من قبل» على سبيل JU في الحالة حيث تكون «ethoxy = L'=L بالتسخين في وجود قاعدة على سبيل الخال potassium carbonate . ويمكن تحضير OLS الصيغة (XV) بأسترة BUI carboxylic acid على نحو نمطي بالمعاخة ب alcohol y thionyl chloride مناسب عند )= ٠١ م )» متبوعة بلختزال ester ¢ 4ض
Y — \ — على سبيل المثال» باستخدام sodium borohydride ¢ في نظام مذيب (shad مثشسل ethanol / الما عند صفرم. (Say تحضير الحمض بفتح حلقة مركب الصيغة (0071): N ض 0 J XVI) لل RON a (CHy), 2 0 حيث به تكون « و Z JR هم كما سبق تعريفهم من قبل وتكون R® هي hydrogen أو ° الوط على نحو نمطي بالتسخين حي درجة الارتجاع قٍِ الماء قٍِ وجود اعد على سبيل barium hydroxide «J . ويمكن تحضير مركبات الصيغة (XVI) باختزال مركب الصيغة (XVID) 5 N R (XVI) CH Jou "أده (CH)p \ ~= z برقع 0 حيث به تكون « و 18 و JR 2 كما سبق تعريفهم من قبل على نحو نمطي om Ml ٠ الحفزية» على سبيل المثال» باستخدام C/Pd في نظام مذيب (si نفل ethanol | الماء. و كطريقة بديلة؛ يمكن استخدام عامل اختزال ذو انتقاء تشا كلي enantioselective reducing agent ¢ مثل (JCS, Chem.
Comm. 5 (1991)) — Rh(cod)(di-pamp)+BF4 لاختزال الرابطة المزدوجة وبذلك يتم إدخال مركز التناظر chiral centre عند الموضع رقم ؛ من حلقة dioxoimiazole . Ve ويمكن تحضير مركبات الصيغة Jolin (XVID) م ركب الصيغة (XVID)
- ١60 8
N
(XVID)
OHC 7 ليق ب
Z
هما كما تم تعريفهما من قبل» في الحالة حيث تكون © هي Z حيث به 0550 « و
HX) مع مركب الصيغة <hydrogen 0 ع ب H (X) 0 acetic acid بالتسخين في Jat على نحو (Jd حيث به تكون 1 هي كما سبق تعريفها من © . ammonium acetate جليدي في وجود المناظر» على nitrile بالاختزال/ التحليل بالماء لل (XVII) ويمكن تحضير مركبات الصيغة acetic في خليط من الما و sodium hypophosphite 3 Raney nickel نحو نمطي باستخدام . pyridine و 08 و 7 هي كما سبق benzyl حيث بها تكون 180 هي (XVI) ويمكن تحضير مركبات الصيغة ٠ : (XXXV) تعريفها من قبل وذلك بتفاعل مركب الصيغة 0 NBNH, بلا _N XXX)
Bz (CH,), 0 ْ 6
o — \ — حيث به تكون « و 18 هما كما سبق تعريفهما من قبل» مع مركب الصيغة (111) حيث به تكون ,1 هي كما سبق تعريفها من قبل» على نحو نمطي باستخدام ظروف التفاعل الموصوفة بعاليه لتفاعل مركب الصيغة (TT) مع مركب الصيغة C(I) | ويمكن تحضير hydrazines ذات الصيغة (XXXV) من aniline المناظر» على 4 bt, . باستخدام ظروف التفاعل الموصوفة بعاليه لتحويل مركب الصيغة av) إلى مركب الصيغة (1). ويمكن تحضير aniline باختزال مركب BU ponitro على نحو نمطي بامستخدام ظروف التفاعل الموصوفة بعاليه لتحويل مركب الصيغة (V) إلى مركب الصيغة (IV) ويمكن تحضير مركب p - nitro بتفاعل nitroaminoacid - م المناظر مع benzyl isocyanate قي وجود قاعدة» على سبيل المثال» potassium hydroxide » في مذيب قطبي؛ مثل الماء. ويمكن الحصول ٠ على LE p - nitroaminoacid أو تحضيره من مواد بادئة متوافرة بسهولة برق معروفة لذوى الخبرة في هذا JU أو يمكن الحصول عليه من المراجع الكيميائية؛. على سبيل المثال nitration في الموضع « بارا ) - BU aminoacid — UP على سبيل المثال» بام تخدام ,11:50 م ركز / HNO; مركز عند صفر "م. Sy تحضير مركبات الصيغة (XV) باختزال مركب الصيغة XX) H XN O,N (XX) Cry” z Yo حيث به تكون « و 9X 2 كما سبق تعريفهم من قبل» على نحو نمطي بالهدرجة pa) على سبيل المثال» باستخدام C/Pd في مذيب قطي؛ Je 1مممفط». ويمكن تحضير مركبات الصيغة (XX) بتفاعل مركب الصيغة (050):
١١ - - H N (XXD (CH)psy 7 حيث به تكون sn 7 هما كما سبق تعريفهما من قبل مع paraformaldehyde 3« مذيب قطي غير مانح للبروتونات» مثل ( «(DMF في وجود قاعد على sodium (Jl Jom methoxide « عند صفرم . © ويمكن تحضير مركبات الصيغة (XXT) من مركب الصيغة H(XXXIX) H N (XXXIX) / CH وه © cw cm ~~ 7 حيث به تكون « و 2 هما كما سبق تعريفهما من قبل على سبيل الخال باستخدام sodium borohydride 140 وزن/ حجم مكافئ من NaOH في مذيب قطي غير مانح للبروتونلت؛ مثل acetonitrile عند صفرام . ويمكن تحضير مركبات الصيغة (XXXIX) من مركب الصيغة (XVID) ٠ حيث به تكون « و 2 هما كما سبق تعريفهما من قبل بالمعالجة بال nitromethane 3( وجود ammonium acetate . ويمكن أيضا تحضير مركبات الاختراع من مركب الصيغة (XXX) H N (XXX) CO . .~~ (CHyy, خض
١١ - - حيث به تكون « و LAW كما سبق تعريفهما من قبل» بطرق معروفة لذوى الخبرة في هذا JI أو يمكن الحصول عليهما من المراجع الكيميائية. على سبيل (JE بالمعالجة بمجموعة (COL), حيث تكون L هي ic gost تاركة مناسبة؛ على سبيل chlorine «J ¢ لتعطي مركب ؟ - BU COCOL والذي يمكن معالحته بعد ذلك بم ركب (HNR'R? حيث R! 0 و تج تكونا كما سبق تعريفهما من قبل» ca ply على fw المثال» باستخدام lithium aluminium hydride وكطريقة بديلة» يمكن معالحة مركب الصيغة (XXX) تمر كب KCN/CH,0 ليعطي مركب 3-cyanomethyl الموافق والذي يمكن بعد ذلك هدرجته حفزيا فوق Raney nickel في وجود NHR'R? كما سبق تعريفه من قبل. ويمكن أيضا تحضير مركب 3-cyanomethyl السابق ذكره Jatt مر كب الصيغة (XXXV) : حلقياً a Vo NHN === CH(CH,),CN
ANN
Ww | (XXXX) > (CH), == حيث به تكون « و 107 هما كما سبق تعريفهما من (JB على نحو نمطي بالتسخين حىئ درجة الارتجاع في مذيب غير مانح للبروتونات» مثل «chloroform في وجود .polyphosphate ester 77 حيث به تكون د و (I) مركب الصيغة Jolin (XXXV) ويمكن تحضير مركب الصيغة ٠ a أو صورة محمية تمجموع ¢ 3-cyanopropanal هما كما سبق تعريفهما سن قبل مع م ركب على نحو نمطي في حمض مائيء على «diethyl acetal مثل cas carbonyl-protected form سبيل المثال 1101 مخفف. : 00-00 باختزال مركب الصيغة (XXXT) ويمكن تحضير مركبات الصيغة ف
- ١8
NN
. دفص (Hn SPh
Raney كما سبق تعريفهما من قبل» على نحو نمطي بالتسخين مع PW حيث به تكون « و
IPA Joo (glob في مذيب nickel حيث به تكون (II) ذو الصيغة hydrazine بتفاعل (XXX) ويمكن تحضير مركبات الصيغة أو صيغة محمية « phenylthioacetaldehyde هما كما سبق تعريفهما من قبل مع W gn © بمجموعة «aw carbonyl على سبيل diethyl acetal JU » في مذيب قطبي»؛ acidified Je .ethanol الوصف التفصيلي ض ولفهم الاختراع بصورة أفضل» يتم تقديم الأمثلة التالية على سبيل الإيضاح. : أمثلة تخليقية ٠ : ١ مثال تخليقي رقم (S)-2-[5-(2-0x0-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine تحضير :(S)-Methyl 4-nitrophenylalanate hydrochloride 0 Ve تمت (Jo V+) methanol atlas قطرة بقطرة ب Y1,Y) thionyl chloride جم) عند Ve) 6 وتمت إضافة Y\,V dfluka) L-4-nitrophenylalanine جم) إلى المحلول الناتج كمادة صلبة. وتم تقليب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة وتمت إزالة methanol تحت التفريغ in vacuo ليعطي المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة لونما أصفر باهت. (7,١؟ جم). قم
- — : (S)-2-Amino-3-(4-nitrophenyl)propanol (ب)
تمت إذابة المنتج من الخطوة (أ) YY, YT) جم) في [ethanol ماء VA) مل 0/٠٠١ sodium إضافة المحلول قطرة بقطرة عند صفرام إلى محلول 3 تقليبه من fy حجم) [o>
VT) borohydride جم) في [ethanol ماء Va) مل» 00/٠٠١ حجم/ حجم).. سخن
ethanol الارتجاع لمدة 3,05 ساعة؛ وتبريده وترشيح الراسب. وازيل Gm الخليط الناتج ٠
بشكل جزئي من الراشح تحت التفريغ ثم رشح الراسب الناتج وجفف ليعطي المنتج المطلوب
قٍِ صورة مادة صلبة 4 أصفر V,0) cal جم). :
(8)-4-(4-Nitrobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one زج)
علق المنتج من الخطوة (ب) (4,4 جم) في «toluene تبريد المعلق إلى صفرام واضيف ٠ محلول من V) potassium hydroxide جم) في الماء )07 مل) قطرة بقطرة. واضيف محلول من
Js) قطرة بقطرة إلى (toluene مل من محلول 7/17 وزن / حجم في UY, 0) phosgene
الناتج على مدار Yo دقيمة واستمر التقليب لمدة ساعة واحدة. واستخلص الخليمط ethyl
acetate وغسل المستخلصات يمحلول ele ثم جففت وبخرت تحت التفريغ لتعطي زيتا أصفر
اللون. وقد cael البلورة من ethyl acetate المنتج المطلوب في صورة بلورات لومُا أصفر ١ باهت VY) جم).
(S)-4-(4-Aminobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride (2)
تم تقليب معلق من المنتج من الخطوة )7( (o> +,V4) و palladium ٠١ على carbon
( 71 =( في خليط من (J+ V0) ethanol ولماء «(Je VV) و ethyl acetate (؟ مل) و
HCI ؟ عياري مائي (7,7 مل) وذلك تحت ضغط hydrogen يبلغ ١ ضغط جوي حق ٠ توقف الامتصاص. وتم ترشيح الخليط خلال Hyflo وتبخير الراشح تحت التفريغ PN ِ
المنتج المطلوب قٍِ صورة رغوة لوعُما أصفر vy 7 q ) cal جم . ٍ
قي
Sy.
(S)-4-(4-Hydrazinobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride (—=») : تم تعليق المنتج من الخطوة )0( V8) ,+ جم) في الماء (/,؛ مل) واضيف 1160 م ركز ALY) مل) قطرة بقطرة. وبرد الخليط الناتج إلى )= # "م ) ثم أضيف لول من sodium nitrite )1 7 جم) في الماء (4 ,3 (Jo قطرة بقطرة إلى الخليط الذي تم تقليبه على مدار Vo 5 دقيقة وأتبع ذلك بالتقليب لمدة ve دقيقة عند (ple my إلى صفرام. ثم أضيف المحلول عند صفرم على مدار Vo دقيقة إلى محلول تم تقليبه من tin (IT) chloride (/,؟ جسم في HCl مركز )1,3 de وأتبع ذلك بالتقليب لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. ثم بجر المحلول تحت التفريغ. وتمت معايرة البقايا بال ether ليعطي المنتج المطلوب في صورة مادة
صلبة yl أصفر cal )54 جم).
1(S)-2-[5-(20x0-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine (5) ٠ وتمت (Vio ملء A Yo) الماء ethanol جم) في + AE) تمت إذابة المنتج من الخطوة (ه) بنفك) فى JACS 1365) 4-chlorobutanal dimethylacetal معاللحة المحلول تمر كب جم). وسخن الخليط حق الارتجاع لمدة ساعتين» وازيل المذيب تحت التفريغ ثم صقيت 0 : نم ٠ NH;OH/EtOH/DCM باستخدام silica تتابعياً خلال عمود Lali كمادة تصفية تتابعية. وقد تم الحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت عدي اللون Vo
YY) جم).
ملح المثال التخليقي رقم :١
| : Maleate
مت إضافة Ethanolic maleic acid )\ مكافئ) قطرة بقطرة إلى القاعدة الحرة free base 0٠ (71ر. جم) ethanol Fy تحت التفريغ. ثم جفف الصمغ الناتج بالتجميد من الماء ليعطي
المنتج المطلوب في صورة Iyopholate بيضاء +,YY) جم). (C=03,MeOH) *2-5.92وزه].
'H NMR (DMSOdg, 8): 2.7-3.5 (6H, m, CH), 3.35 (2H, s, NH), 4.05 (2H, m, CH), 4.25 (1H, m, CH), 6.05 (2H, s, maleic acid), 6.98 (1H, d, Ar), 7.2 (1H, s, Ar), 7.3 (1H, d,
Ar), 7.4 (1H, s, Ar), 7.75 (1H, s, NH) and 10.9 (1H, s, NH) 0 مثال 2 خليقي رقم : تحضير © (S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-0x0-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethy lamine 0.9 1sopropanolate 0.5 hydrate مل) إلى محلول من V,A) methanol جم) في +, 7( formaldehyde تمت إضافة محلول من sodium جم) +, VY) ١ التخليقي رقم Ju القاعدة الحرة من الخطوة )3( من acetic acid جم) قِِ خليط من لممتطاعمه )© ,© مل و 6 £4) cyanoborohydride | ٠ جم) وتم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم ضبط الأس 0,0 8) وتم .ethyl acetate باستخدام و12200 مائي مم استخلص الخليط ب A الهيدروجيى 11م إلى
AVE) ملح» وتحفيفها وتبخيرها لتعطي زيتا عديم اللون J lt غسل المستخلصات المدبحة ليعطي المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة isopropanol جم) والذي تمت بلورته من ال
Levey - ١4 [ درجة انصهارها (or +) متبلورة بيضاء اللون ٠ "HNMR (DMSOdg, .8): 2.2 (6H, s, NMe,), 2.5 (2H, m, CH; Ar), 2.7-3.0 (4H, m, CH), 4.1 2H, m, CH, 0), 4.3 (1H, m, CH), 6.9 (1H, d, Ar), 7.1 (1H, s, Ar), 7.3 (1H, d, Ar), 7.4 (1H, s, Ar), 7.7 (1H, s, NHCO) and 10.7 (1H, s, NH). Microanalysis; C 64.26 Ye (64.11), 118.28 (8.34),N 12.02 (1200) [at]p**-5.79° (C = 0,5, MEOH). ‘ TY لتخليقر رقم 54) Jel أملاح : Maleate مل) إلى محلول من القاعدة ©) ethanol جم) في +, VY) maleic تمت إضافة محلول من حمض مل). وبخر الخليط تحت التفريغ وثمت معايرة الزيت الناتج ©) ethanol الخحرة )0,+ جم) في Te خض
YY - - بال ether و methanol ليعطي ملح maleate في صورة مادة صلبة بيضاء اللون وال o£ إعادة WK 5k من (pr +, £0) ethanol درجة إنصهارها -١١١ 7 ذ١أم. Hydrochloride : تمت إضافة ١( Ethereal HCI و ١ مكافئ) قطرة بقطرة إلى محلول تم تقليبه من القاعدة © الخحرة (pr +,T0) في (Jo ١( methanol عند صفرم . وقد ترسب ملح hydrochloride على شكل زيت. ثم بخر الخليط تحت التفريغ وتمت بلورة الرغوة الناتجة من isopropanol لتعطي المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء اللون (pr +, TT) درجحة إنصهارها ملح ١ أي (C=031) [a]p™-9.35° ماء). :Succinate ٠ تمت إضافة محلول من succinic acid (7 7 جم) في V+) ethanol مل) إلى مخغلول من القاعدة الحرة ١( جم) في ٠١( ethanol مل). وتم تبخير الخليط تحت التفريغ وتمت معايرة الرغوة النابجة ب isopropanol لتعطي ملح succinate في صورة مادة صلبة بيضاء اللون (or ١( درجة إنصهارها 177-١77 أم. : Benzoate ٠ مل) إلى محخلول من V+) ethanol جم) في +, TV) benzoic acid تمت إضافة محلول من مل). وبخر الخليط نحت التفريغ وثمت بلورة الرغوة ٠١( ethanol جم) في ١( القاعدة الحرة في صورة مادة صلبة بيضاء اللون benzoate لتعطي ملح ethyl acetate من az) 2 AY - 0 درجة انصهارها (ee, VE)
EAS
YY - - Jl تخليقي رقم PY تحضير بديل لمركب : S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-0x0-1,3-0xazo-lidinylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethyla mine 0.9 isopropanolate 0.5 hydrate © تمت إضافة Croatica Chemica Acta 36, 103) 4-Dimethylaminobutanal diethylacetal )1964( » 7,9 جم) إلى محلول من منتج الخطوة (ه) من المثال التخليقي رقم Vert) ١ جم) في خليط من acetic acid )0 مل) والماء Vou) مل) وتم تسخين الخليط الناتج sd £0 ساعة. وبعد تبريد المزيج وتبخيره تحت التفريغ صفيت Lal LEN خلال عمود silica باستخدام 11303/201/0014 )١ : 8: ev) كماد 5 تصفية تتابعية لتعطي المنتج ٠ المطلوب في صورة زيت لونه أصفر باهت (sly ثمت بلورته من isopropanol في صسورة مادة صلبة متبلورة بيضاء اللون )0,¥ (p= درجة انصهارها 178 140 "م. وقد كان تحليل "HNMR والتحليل الدقيق و [adn مشابمين لما في منتج JU التخليقي رقم ؟. Jl تخليقي رقم 4 : تحضير : (.+-.)-3-(1-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl-methy!)-1H-in dole Vo 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-1H-indole-5-carbonitrile 0 ثمت إضافة Aldrich) 5-Cyanoindole » ١٠جم) إلى محلول من KOH (7,4؟ جم) في ٠١٠ +) methanol مل). م اضيف ١4 ¢ Aldrich) N-Methyl-4-piperidone جم) قطرة بقطرة وسخحن المزيج الناتج لمدة ¢ ساعات 5 برد وصب قٍِ الماء. وتم ترشضيح الراسسب ٠ الناتج» وتحفيفه ليعطي المنتج الطلوب في صورة مادة صلبة متبلورة لونما قرنفلي باهت pale pink (1؟ ؟ جم.
- م - ) ب ) 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-1H-indole-5-carbaldehyde ثمت إضافة ٠١( raney nickel جم تقريبا) إلى محلول من المنتج من الخطجوة )0 (ه جم sodium hypophosphite )7 جم) في خليط من الماء Yo) مل و aceticacid جليدي Yo) مل) و ١( pyridine © مل) عند 45 "م. وقلب المزيج الناتج عند 45 "م لمدة ساعة واحدة؛ وبرد وعدل ليصبح قاعديا حي REN AA NH4OH SL q = pH وتم ترشيح الخليط IN hyflo واستخلاص الراشح بال chloroform وتم Canis المستخلصات المدمبحة وتبخيرهما تحت التفريغ لتعطي المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة Wy أبيض ضارب للصفرة والىئ تمت إعادة بلورمًا من Y, 4( ethanol جم). 5-[3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-1H-indol-5-ylmethylene]-2,4-1 midazolidinedione (© ) +» 4A ¢ Aldrich) hydantoin تم تسخين خليط من المنتج من الخطوة )2<( )¢,¥ جم) و ٠
PNY حسق (JY, 4( جليدي acetic acid جم) في +, VY) ammonium acetate 3 جم) صورة <Q ؛ ساعات . وبرد المزيج م رشح الراسب الناتج وجففض ليعطى المنتج المطلوب aud مادة صلبة صفراء اللون (4 ,7 جم). (+-.)-5-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinylmethyl)-3-(1-methyl-4-piperidyl)- 1H-in dole (>) Vo ethanol 4 مل Veo) م تعليق المنتج من الخطوة نج (5 أ جم 2 خليط من الماء جم . وقلب المزيج تحت ضغط Vy Yo ) C/Pd Os / Js 7. ٠١ إضافة fy مل) Yoo ) ساعة وذلك عندما اكتمل الامتصاص. م رشح ١١ ضغط جوي لمدة ١ يبلغ hydrogen وبخر الراشح تحت التفريغ ليعطي المنتج الملطلوب في صورة مادة صلبة hyflo المزيج خلال ٠ عدذيمة اللون )0 ا جم).
— Yo -
(.+-.)-3-[3-(1-Methyl-4-piperidyl)-1H-indol-5-yl] alanine (—=»)
تم تسخين محلول من المنتج من الخطوة )3( Y,£) جم) و A, €) barium hydroxide hydrate
جم) في الماء )00 مل) om الارتجاع لمدة VY ساعة»؛ ثم تبريده وتبخيره تحت frill وتم
وضع البقايا في methanol ساخن وترشيحها لإزالة barium salts وتم تبخير الراشح تت ° التفريغ» و إذابة البقايا في الماء وإضافة تلج جاف إلى barium carbonate الراسبة. وتم ترشيح
الأخيرة وتبخير الراشح تحت التفريغ ليعطي المنتج المطلوب في صورة رغوة صفراء اللون
VT) جم).
(.+-.)-Methyl 3-[3-(1-methyl-4-piperidyl)- 1H-indol-5-yl]alanate (3)
تمت إضافة محلول من المنتج من الخطوة (ه) HY) جم) في methanol )+€ مل) قطرة ٠ بقطرة إلى محخلول من Y,%) thionyl chloride مل) في Y©) methanol مل) عند
٠١ -( م). وتم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم تبخيره تحت
التفريغ وتمت تصفية البقايا Laks خلال عمود silica باسستخدام NH,OH/EtOH/DCM
)١ : 8 : YY) كمادة تصفية تتابعية. وتم تبخير ناتج التصفية تحت التفريغ ليعطي المنتج
اللطلوب في صورة رغوة صفراء اللون GA) جم).
(.+-.)-3-[3-(1-Methyl-4-piperidyl)-1H-indol-5-yl]-2-amino-1-propanol (ز) ٠5 مل) قطرة بقطرة إلى معلق Yo) أضيف محلول من المنتج من الخطوة (و) (/,4 جم) في الماء مل ٠١( ethanol 3 مل) ٠١( جم) 2 خليط من الماء +» 1)) sodium borohydride من عند صفرم. وتم تسخين مزيج الناتج حى الارتجاع لمدة ؟ ساعات؛ ثم تبخيره تحت التفريغ ١ : AY) 13011/80170014 باستخدام silica خلال عمود Las وتصفية البقايا
٠ كمادة تصفية تتابعية. وبخر ناتج التصفية تحت التفريغ ليعطي المنتج المطلوب في صورة رغوة as اللون V5) جم). خض
ا زح ( (+-.)-3-(1-Methyl-4-piperidyl)-5-(2-0xo0-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-ind ole تم تسخين خليط من المنتج من الخطوة )0( V,1) جم) و VY) diethyl carbonate ,+ مل) و A) potassium carbonate ,+ جم) >& ٠١١ م لمدة 5 ساعات. وتم تبريد الخليبط:؛ ثم وضع في methanol ورشحت potassium carbonate غير القابلة للذوبان. وتم تبخير الراشضح ٠ تحت التفريغ وتصفية البقايا تتابعياً خلال عمود silica بامسستخدام NH,OH/EtOH/DCM )١ : AY) كمادة تصفية تتابعية. وتم تبخير ناتج التصفية تحت التفريغ وإعادة بللورة البقايا من ether / isopropanol لتعطي المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة متبلورة i cio اللون )1 جم درجة انصهارها VAY كحقلام. 'H NMR (DMSOdg, .8): 1.6-1.8 (2H, 2y, CHNMe), 1.8-2.1 (4H, 2y.CH,), 2.2 3H, 5, Ve NMe), 2.6-3.0 (2H, 2x.CHNMe; 1H, CH; 2H, CH, Ar), 3.9-4.1 2H, m, CH, 0), 4.2-4.4 Ar), 7.1 (1H, d, Ar), 7.3 (1H, d, Ar), 7.4 (11, s, Ar), 7.8 (1H, بك (1H, m, CHN), 6.9 (1H, s, NHCO) and 10.7 (1H, s, NH). ملح المثال التخليقي رقم © : Hydrochloride | تمت إضافة HCL مركز ١( مكافئ) قطرة بقطرة إلى محلول تم تقليبه من القاعدة الحرة (١و١ جم) في (Jo ©) ethanol عند ه م . وقد أدت إضافة ether إلى الخليط الناتج إلى تربيب المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء اللون (er 1١١١( درجة انصهارها *ه؟؟ - م (J) ٠٠٠ مثال تخليقي رقم 5 : (R)-2-[5-(2-0x0-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethy! amine pas (a) (R)-4-(4-nitrobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one 0 قي
الا ثمت 2845 محلول من Fluka) D-4-nitrophenylalanine ¢ ١ه جم) 3( dimethoxyethane You) مل) إلى VY 2 وتمت إضافة ١ » Aldrich) BF; EO مل) على مدار ساعة واحدة. وتم تقليب المحلول الناتج عند 9+ "م لمدة ساعة واحدة؛ ثم تسخينة إل pA وإضافة Aldrich) BH; Me,S » 40 مل) على مدار ساعة واحدة عند (80- دم ام). وتم © تسخين المحلول الناتج عند Ao 2 لمدة 4 ساعات؛ ثم تبريده وإضافة methanol (40 مل). وتم تسخين المحلول إلى phe وإزالة SLA بالتقطير إلى ثلث الحجم الأصلي وتمت إضافة 3 مائي + عياري VY) مل) إلى المحلول الساخن الذي تم تسخينه بعد ذلك عند phe لمدة نصف asl وتبريده وإضافة ٠٠١( DCM مل). ثم برد المحلول إلى ما (Voy إلى Ye) م ( وتمت إضافة محلول من \A,Y ¢ Aldrich) trichloromethyl chloroformate ٠ مل) في (Je YT) DEM عند أقل من (-١٠م). وتم الإبقاء على pH عند 4 - ١١ بالإضافات الدورية لمركب NaOH مائي + عياري. وقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ ثم خف بالماء واستخلص بمركب DOM وتم غسل المستخلصات المدبحة بالماء ومحلول lll وتحفيفها وتبخيرها تحت التفريغ لتعطي المنتج الملطلوب في صورة مادة صلبة J بي باهت وال ثمت إعادة 85k من ethyl acetate لتعطي مادة صلبة لونما Vo أصفر YO) aly جم درجة إنصهارها ١١١-١١١ م « (C=0.56, *244647و[ن] -MeOH) (R)-4-(4-Aminobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride) تم تعليق المنتج من الخطوة (أ) ٠١( جم) في خليط من الماء ethanol 3 ¢ (Jr VY) )0 مل) و 1101 مائي ؟ عياري )0 (Jo YY, ثم اضيف /)٠١ وزن/ وزن 088 ١( جم. ٠ وقلب المزيج تحت ضغط hydrogen يبلغ ١ ضغط جوي لمدة A ساعات عندما JST الامتصاص. وتم ترشيح الخليط خلال 0:00 وتبخير الراشح تحت التفريغ ليعطي انتج ض المطلوب في صورة زجاج عدم اللون VT) جم). لد
CYA = زح (R)-4-(4-Hydrazinobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride تم تعليق المنتج من الخطوة (ب) )11,7 جم في الماء )07 (Jr ثم أضيف حمض HC مركز ٠١( مل) قطرة بقطرة. وتم تبريد الخليط الناتج إلى = م "م وتمت إضافة محلول من sodium nitrite (7,7 جم) في الماء Yr) مل) قطرة بقطرة إلى الخليط الذي تم تقليبه على مدار Vo ٠ دقيقة وأتبع ذلك بالتقليب لمدة Te دقيقة عند - ه إلى صفرم. ثم تمت إضافة JB عند leo” iw مدار Vo دقيقة إلى محلول تم adi من tin (II) chloride )© جم في HCl مركز A) مل)» وأتبع ذلك بالتقليب لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. وتم تبخير المحلول تحت التفريغ ومعايرة البقايا بال ether لتعطي المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة لونما أصفر باهت VV) جم). (R)-2-[5-(2-Oxa-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-ethylamine (>) Ve تمت إذابة المنتج من الخطوة )© AN جم) قي ethanol / الماء 9007 ٠58 (Jr حجم / حجم) ونمت idles المحلول مركب J.
Amer.
Chem.Soc.) 4-chlorobutanal dimethylacetal (1951) 1365 ¢ 0,0 جم). وتم تسخين الخليط حق الارتجاع لمدة ساعتين. وتممت إزالة dll تحت التفريغ وتصفية البقايا تتابعياً خلال عمود silica باستخدام (VDA DY) NHLOH/EIOH/DCM ٠ حجم/حجم/حجم) كمادة تصفية تتابعية. وتم الحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت لونه أصفر باهت vr) جم). ملح المثال التخليقي رقم + : Hydrochloride : تمت إضافة 1101 مركز )0 ,+ مل) قطرة بقظرة إلى محلول تم تقليبه من القاعدة الحرة VHT جم) في Y) ethanol مل) عند صف رم . وقد ترسب ملح hydrochloride على ita مادة صلبة ملسا درجة انصهارها [aJp?!+5.88° (C=0.27, MeOH) يأال١ - Y14 قث
- ve مال ليقي رقم + : ض : تحضير (R)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-0x0-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethy lamine methanol في (J+ +,¥) مائي formaldehyde تمت إضافة محلول من 770 وزن/ حجم من (؟ مل) إلى محلول من المنتج من الخطوة (د) من المثال التخليقي رقم 6 (44 جسم و acetic acid 3 مل) A,©) methanol جم) في خليط من +, VT) sodium cyanoborohydride
Y,0 وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة pT) 0 جليدي )0,00 جم) عند +, 14) sodium borohydride ؟ عياري (1.7 مل) ثم Sle NaOH ساعة. وثمت إضافة تحت التغفريسغ methanol مل). وتم تبخير VY) مائي " عياري HCI جم وتلي ذلك aes الصلبة potassium carbonate ١ = pH وتخفيف المحلول المتبقي بالماءى وتوصيله إلى ٠ وتم ١١ إلى pH إضافية حسق وصل potassium carbonate وثمت إضافة ethyl acetate وتم تبخير المستخلصات المدبحة تحت التفريغ لتعطي المنتج ethyl acetate استخلاص المحلول جم). vst) اللطلوب في صورة رغوة بيضاء اللون : + ملح المثال التخليقي رقم : Hydrochloride ٠ أضيف حمض 116 مركز )11+ مل) قطرة بقطرة إلى محلول تم تقليبه من القاعدة الحرة عند صفر م. وتم تبخير الخليط تحت التفريغ ومعايرة (J £,0) methanol في (= +589) لتعطي المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء اللون» درجحة ethyl acetate الرغوة الناتّحة [a]p?'+5.15° (C=77, MeOH) cp \ T+ انصهارها
Jl تخليقي رقم PY : تحضير : (S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-OXO0-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)- 1 H-indol-3-yl]eth ylamine (S) -5-(4-Nitrobenzyl) - 1,3 - imidazolidione (1) © نمت إضافة ١ 6 Aldrich) Benzyl isocyanate جسم إلى محلول من Aldrich) L - 4 - nitrophenylalanine ¢ أ جم) و ١ 7( potassium hydroxide جسم) في الماء )£0 مل) عند صفر"م. وتم تسخين الخليط عند Ts ١7م لمدة ساعتين» وترشضيحه وتحميض الراشح بحمض :110 مركز ليعطي مادة صلبة لونما أبيض ضارب للصفرة والق تم ترشيحهاء وتعليقها في HCL مائي ؟ عياري Yo) مل) وتسخينها حى الارنجاع لمدة ساعتين. ٠ وتم تخفيف الخليط المبرد بالماء وترشيحه ليعطي المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة slay اللون )057 جم). (ب) (S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-OXO-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]eth ylamine بواسطة خطوات ممائلة للحطوات من (د) إلى (و) من المثال التخليقي رقم ١ والمثال التخليقي رقم أو الخطوات (د) و (ه) من المثال التخليقي رقم١ والمشال التخليقي رقم ؟ و الخطوات من (ه) إلى (ح) من المثال التخليقي رقم ct تم تحويل المنتج من الخطوة (أ) إل (8)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-OXO0-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]eth ylamine مثال تخليقي رقم 8 : as ض (S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-0XO-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]eth ylamine (S)-4-(4-Hydrazinobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride ( i )y Yo EAS
Y \ — — ely bed bly, مناظرة للخطوات من (أ) إلى (ج) من المثال التخليقي رقم £ تحويل L - 4 - nitrophenylalanine إلى (S)-4-(4-Hydrazinobenzyl)-1,3-oxazolidin- 2-one hydrochloride رب ( (S) - 4 - {4 - Hydarazinobenzinobenzyl) 1,3 - oxazolidin -2- one hydrocride) 0 ثمت إضافة 1101 مائي ١ مولار (4 مل) إلى محلول من المنتج من الخطوة 0 )8 Y, جسم) قي الماء Yo) مل). وتمت إضافة ١١١ ¢ Aldrich) 3 - Cyanopropanal diethylacetal جم) عند dor > حرارة الغرفة وتم تقليب الخليط لمدة ساعتين. of إضافة acetal إضاقي HY جم) وتم تقليب الخليط لمدة .7 دقيقة احرى. وتم ترويق الطور المائي من الصمغ الناتج واستخلاصه ب ethyl acetate . وتم دمج المستخلصات بالصمغ وتبخيرها تحت التغفريغ ١ لتعطي المنتج المطلوب (2 جم). (s) -3- Cyanomethyl -5- (2 - oxo - 1,3 - oxazolidin -4- ylmethyl - 1H - indole @) سخن محلول من المنتج من الخطوة )=<( Y,°) جم) و Y') polyphosphata ester جسم) في chloroform )+¢ مل) حى الارتجاع Yo al دقيقة. وتمت إضافة الثلج إلى الخليط المبرد ويخر chloroform تحت التفريغ. وتم استخلاص الطور المائي المتبقي — ethyl acetate وتبخير المستخلصات المدبحة نحت التفريغ لتعطي المنتج اللطلوب في صورة زيت لونه أصفر cal 5A) جم) . (S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-0X0-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]eth ylamine (2) نمت هدرجة hydorogenated معلق من المنتج من الخطوة (ج) V7 جم) و ٠١ 053[ وزن ١( C/Pd جم) في 730 وزن/ وزن (Jo Yo) ethanolic dimethylamine وذلك لمدة 740-0٠ ساعة وترشيحه خلال 0 . وثمت إضافة C/Pd جديد +,V) جم) و ethanolic dimethylamine جديد )© مل) إلى الراشح واستمرت الهدرجة لمدة ١١ ساعة أخرى وتم ترشيح الخليط خلال عمود silica باستخدام )١ : 0: t+) NHOHEOH/DCM كمادة قث
-Y Y — . تصفية تتابعية ليعطي المنتج المطلوب في صورة رغوة عديمة Ol )"= . وقد كان تحليل العناصر و THNMR متوافقين مع التركيب المقترح. ٠ أمثلة صيغة صيدلانية : 3 الأمثلة التالية» يمكن أن تكون "المادة الفعالة" active ingredient أي مركا من ٠ الاختراع و/أو ملح مقبول فسيولوجيا منه» أو منحل » أو مشتق وظيفي فسيولوجي منه. ))( صيغ أقراص : )١ عن طريق الفم : ملجم / القرص Yo Yo Yo Active ingredient \Y Avicel = ل Lactose رلا ف - Starch ( maize) - 9 5 Las (تم جعله جيلاتين مسبقا YY - - (NFI5 » pregelatinised Sodium starch glycollate ° - - Povidone 7 و - ١ ١ ١ Magnesium stearate ne Ae I ١6
_ اس : تحت اللسان )"
Yo Yo Active ingredient - \ Avicel 1 - Lactose ov ه١ Mannitol 7 - Sucrose v _ Acacia ب v Povidone ١ ١ Magnesium stearate \Yo 9 للمواد wet granulation ويمكن تحضير الصيغ من 0 إلى «ه) بواسطة التحبيب الرطب والكبس. magnesium stearate ويتبع ذلك بإضافة » povidone الست الأولى بال
D(H) في الشدق )9 oo ملجم / القرص
Yo Active ingredient
Yo Hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) 75 Polycarbophil ١ Magnesium stearate | ٠ ل قي
داوس
ويمكن تحضير الصيغة بالكبس المباشر للمواد المخلوطة. ))( صيغ كبسولات :
0 مسحوق :
ملجم / القرص Yo Yo Active ingredient Avicel $0 - \ov Lactose - NF) 1500( - إلا Sodium starch glycollate - 1 Y Y Magnesium stearate Vou YYo ويمكن تحضر الصيغ (و) و (ز) بخلط المواد وملء كبسولات جيلاتين gelatin صلبة من جزئين بالخليط الناتج . ") عبوة سائلة : ملجم / القرص أ ا Yo Yo Active ingredient Yoo (macrogol 4000 BP) - Ve - (lecithin) AT . ب - ١ YYo YYeo : قث
داهس OSE تحضير الصيغة رح بصهر Macrogol 4000 BP « وتشتيت المادة الفعالة في الصهور وملء كبسولات gelatin صلبة من جزئين بها. ويمكن تحضير الصيغة (b) بتشتيت المادة الفعالة في lecithin وزيت الفستق وملء كبسولات gelatin مرنة ad بالمشتت. ؟) إطلاق متحكم به controlled release : ° ملجم / الكبسولة
Yo Active ingredient \ YY Avicel 1 Lactose v Triethylcitrate
VY Ethyl cellulose Ve
YYo وممكن تحضير الصيغة بخلط وبثق المواد الأربع الأولى وتكوير وتحفيف المبثوق. ويتم تغليف الحبات المجففة ب Ethyl cellulose كغشاء متحكم في الإطلاق وملء كبسولات gelatin صلبة من جزئين بالصيغة. : : صيغة للحقن في الوريد )©( ١ بالوزن
JA Active ingredient لا = pH كمية تكفي ليكون (Citrate (محلول منظم من Hydrochloric acid 1٠٠١ ماء للحقن حق ٠
Hydrochloric وتتم إضافة كمية كافية من citrate يتم وضع المادة الفعالة في محلول المنظم ويتم ضبط حجم المحلول الناتج وترشيحه خلال . ١ عند pH لعمل محلول وضبط 4 مرشح دقيق المسام في قوارير زجاجية معقمة وال تم غلقها وأحكام غلقها. قف
لوس (4) صيغة لداخل الأنف : بالوزن ١ Active ingredient Hydrochloric acid (محلول منظم من (Citrate كمية تكفي ليكون pH = لا methyl hydroxybenzoate © 7 Loo, XY Propyl hydroxybenzoate ماء للحقن حق 1٠٠١ يتم وضع المادة الفعالة في خليط من hydroxybenzoates ومحلول منظم citrate وتتم إضافة كمية كافية من hydrochloric acid لعمل محلول وضبط pH عند ١ . ويتم ضبط حجم ٠ المحلول الناتج وترشيحه خلال مرشح دقيق المسام في قوارير زجاجية معقمة lly يتم غلقها واحكام غلقها. (ه) صيغة للحقن في العضل : Active ingredient 8 جم Benzyl alcohol | \ >= Yo Glycofurol ٠ ¢0,\ جم ماء للحقن بكمية كافية حى ؟ مل تتم إذابة المادة الفعالة في glycofurol . وتتم إضافة benzyl alcohol وإذابته وتتم إضافة الماء حئ ؟ مل. ويتم ترشيح الخليط خلال مرشح دقيق المسام في قوارير زجاجية معقمة والي يتم غلقها وإحكام غلقها. (6) صيغة شراب : Active ingredient 8 جم محلول Sorbitol 8 جم ف
IV
اجم Glycerol جم 8 Sodium benzoate مل 6 Flavou مكسب نكهة همل Go ماء نقي» بكمية كافية وتتم إضافة . sorbitol في جزء من الماء النقي وتتم إضافة محلول sodium benzoate متم إذابة وضبطه إلى الحجم المطلوب glycerol المادة الفعالة وإذابتها. ويتم خلط المحلول الناتج مع بالماء النقي. : Suppository ales صيغة VY) ملجم/ التحميلة
Active ingredient )63 *ل(لسسم. | ٠
Yao. (Witepsol H 15- Dynamit NoBel) PB دهن صلب
Yoo تستخدم المادة الفعالة كمسحوق حيث بها تكون 780 على الأقل من الجحسيمات ذات * ل fy es م كحد to يُصهر خمس كمية 1711805011115 في حوض مسطح له دثار من البخار عند Vo وخلطها مع القاعدة الملصهورة Im ٠060 أقصى. ويتم نحخل المادة الفعالة خلال منخل مقاس مزود برأس قطع حى يتم تحقيق مشتت ناعم. ويتم الإبقاء على Silverson باستخدام خلاط لضمان ais المتبقي إلى المعلق والذي يتم Witepsol H15 وتتم إضافة 5 go الخليط عند من الصلب الذي 18: 38 ٠ خليط متجانس. ثم يتم إمرار المعلق بالكامل خلال شبكة مقاس لا يصداء ومع التقليب المستمرء يتم السماح له بأن يبرد إل 40 "م. وعند درجة حرارة من ٠ يتم ملء كميات متساوية مقدارها ؟ جم من الخليط في قوالب بلاستيكية ip 40 — TA مناسبة وتترك التحاميل كي تبرد ضمن إلى درجة حرارة الغرفة. خض
YA — —- (A) صيغة فرزجة (تحميلة مهبل) : Active ingredient (17 سل 4 ٠ Anhydrous dextrose ٍ نشا بطاطا LEVY Magnesium stearate لاد ٠ه * \ يتم خلط المواد المذكورة أعلاه مباشرة ويتم تحضير الفرزجات بكبس الخليط الناتج. التجربة الحيوية : ٠ تم اختبار المركبات الي تم تحضيرها في الأمثلة التخليقية VY من حيث نشاطها كمنشطات لمستقبل "شبيه ,5-117" الذي يتسبب في حدوث انقباض العضلة الملساء وذلك بالطريقة العالية. م الحصول على الوريدين الصافنين saphenous veins الأبمن والأيسر من ذكور أرانب نيوزيلاندية بيضاء (4 TY, ١,؟ كجم) والي تم قتلها بالحقن الوريدي pentobarbitone ل الا اي ملجم/ كجم) . وقدتم تعليق قطع حلقية (عرضها من ؟ - دمم) تم La pad من كل وعاء وذلك بين خطافين سلكيين وغمرها في Yo مل حمامات عضوية تحتوي على محلول pH)Krebs' = 4 ,/1) ذو التركيبة التالية ملي مىرل: 41ر١١ (NaCl و Yo (NaH CO; 4 ذال لعل 3 V,V4 و0 يتل 5 خاا ١٠١ 9¢MgSOs مومعساوق و CaCl, Y,0 . وبوجود (IM 7 ٠١( Cocaine في محلول Krebs’ خلال التجربة بالكامل od Vo امتصاص الأمينات بواسطة الأعصاب السمبتاوية sympathetic neurones وقد تم الإبقاء على محلول Krebs عند TY 0 وتم تزويده بصفة مستمرة بالغاز بنسبة 756 3c oxygen 7/5 ك2
carbon dioxide . وقد تم قياس القوة اللاتواترية isometric force للنسيج باستخدام لمحولات إزاحة القوة Grass FT 03C وتسجيلها على المسجل القلمي Gould BD-212 . وتم تسليط 4 5 تبلغ \ جم على كل مستحضر وأعيد تكرارها مرتين خلال فترة تالية ٠ La lize دقيقة. ely تلك الفترة ¢ 3 تعريض الأنسجة إلى (IM Ov ) pargyline 0 للتثبيط بصورة انعكاسية monoamine oxidase, وإل phenoxybenzamine برل (IM لتعطيل نشاط aj-adrenoceptors . وعند LA فترة ال Cf (dads ٠ إزالة الشبطات بتغييرات عديدة محلول Krebs' للحمام العضوي. وقد € تمدير نشاط المنشط بالإضافات التراكمية لمر كب lal والذي يزداد تر كيزه بزيادات بوحدة 8 لو., حى لا تتسبب Bl إضافات أخرى في تغيرات إضافهية في قوة ٠ النسيج. وفي كل تحربة؛ تمت مقارنة نشاط مركب الاختبار بنشاط 5-1171. وقد تم التعبير عن bled بدلالة [Alp (-لو . , (اللوغاريتم العشري ) [14] » حيث 14 هي التركيز المولاري للمنشط المطلوب لإنتاج نصف التأثير الأقصى) . والنتائج الي ّم الحصول عليها بالنسبة لمركبات الأمثلة التخليقية TY موضحة في Jad رقم .١ جدول رقم \ : لنشاط hu) Vo بيانات TOXICITY DATA iad! : تم إعطاء ملح hydrochloride مركب الأمثلة التخليقية Y/Y عن طريق الفم بواسطة مسبار 6 معدي )24 Wistar OF كمحلول في ماء مقطر بجرعات sco Laude 338٠0و Yoo ملجم/ كجم قاعدة ولكلاب Beagle بجرعات مقدذارها فأ و sc) sc v,0 " ملجم/ كجم قاعدة مرة واحدة في اليوم لمدة ١4 يوما. وبدراسة كلب منفصل على مدى oY. ا يوماء تمت زيادة جرعة القاعدة الحرة من ؟ ملجم/ كجم في الي وم رقم ١ إلى ٠٠١ كم
اوم — ملجم/ كجم في اليوم رقم Ye وقد تم أيضا إعطاء القاعدة الحرة عن طريق الفم إلى قرود cynomolgus monkeys ججرعة مقدارها On ملجم/ كجم مرة واحدة 3 اليوم yo aud يوماً . ولم يلحظ او يتضح أي دليل على السّمية في أي من الدراسات السابق ذكرها عند أي من الجرعات الى م استخدامها.
Claims (1)
- — \ ¢ — : عناصر الحماية ١ ١ - المر كب : N,N-dimethyl-2-[5-(2-OXO-1,3-o0xazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine Y v سواء في شكل (8) أو STR) على هيئة خليط منه بأي نسب أو ملح مقبول $ فسيولوجيا أو منحل solvate أو مشتق وظيفي فسيولوجيا منه . ١ » - المركب الخاص بالصيغة )1( وفقا للعنصر ١ الذي يكون (S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-OXO-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3- Y ylethylamine v أو ملح مقبول فسيولوجيا أو منحل solvate أو مشتق وظيفى فسيولوجيا ¢ منه. -Y \ مركب وفما للعنصر ١ أو للعنصر Y أو ملح مقبول فسيولوجيا أو منحل solvate 7 أو مشتق وظيفي فسيولوجيا منه بغرض الاستخدام على هيغة عامل علاجي . ١ ¢ - مر كب Las للعنصر \ أو للعنصر إل أو ملح مقبول فسيولوجيا أو منحل solvate Y أو مشتق وظيفي فسيولوجيا منه بغرض الاستخدام في المعالحة الوقائية prophylaxis أو 7 المعاجة من حالة سريرية treatment of a clinical condition الى ينصح لمعالجتها بعامل $ منشط agonist لمستقبلة " Like - 5-111 ". ١ م — م ركب as, للعتنصر \ أو للعنصر 21 أو ملح مقبول فسيولوجيا أو منحل solvate Y أو مشتق وظيفي فسيولوجيا منه بغرض الاستخدام في المعالجة الوقائية أو ahd) الشقيقة v ) الصداع النصفي ( .migraine EASلايf— 1 \ ستخدام مركب Las للعنصر ١ أو للعنصر ْْ“ أو ملح مقبسول فسيولوجيا أو Y منحل أو مشتق وظيفي فسيولوجيا منه » في صناعة دواء خاص SBA Ll أو Y المعاجة من حالة سريرية الي ينصح Led ll بعامل منشط agonist ل"مستقبلة Like" 3 - 5-1111" . f— vy \ ستخدام مركب 4 Las للعنصر ١ أو للعنصر Y ¢ أو ملح مقبول فسيولوجيا أو منحل أو مشتق وظيفي فسيولوجياً منه ؛ في صناعة دواء خاصة بالمعالجة الوقائية أو adel 7 من الشقيقة ( الصداع النصفي ( migraine .A ١ : - دواء متضمنا مركب Las لما قٍِ عنصر ١ أو عنصر Y أو ملح مقبول فسيولوجيا 7 أو منحل solvate أو مشتق وظيفي فسيولوجيا (doa وحامل مقبول صيدلانيا واختياريا + واحد أو ST من عوامل أخرى فعالة Lk ped١ |ّ 8 - دواء وفقا لما يي AN pas الذي يكون Q شكل قرص tablet أو كبسولة .capsule ٠ ١ - عملية حاصة بتحضير المر كب: N,N-dimethyl-2-[5-(2-0X0O-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine Y Y سواء في شكل (8) أو R) أو في صورة خليط منه بأي نسب + المتضمن تفاعل م ركب ¢ من الصيغة (AD)NHNH, 5 or wn ° > 3 و 17 هي ججموعة: ١ حيث به تكون « هي 1دم 0 H بل 4 ب 0 ٍ v ومركز التناظر chiral center يكون في الصورة (5) أو (R) له أو يكون خليطا منهما بأي A نسب مع مركب له الصيغة (III) H J L (I) q 0 ف أو صورةٌ منه محمية بال carbonyl منه / حيث ان ,آ عبارة عن ججموعة مغادرة (de leaving group ١ أو بجموعة aminol محمية الي قد يتم تحويلها في موضع in — situ ١ بالنسبة لمجموعة dimethyl amino أو تكون 11812 — حيث تكون لج و 12 كل legs yy عبارة عن methyl . ١١ ١ - طريقة لتحضير دواء يتضمن: yo (أ) تحضير المركب : N,N-dimethyl-2-[5-(2-0xa-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine 1 yy سواء في شكل )8( أو (8) أو في صورة مزيج منها بأي نسب أو ملح مقبول فسيولوجيا YA أو منحل solvate أو مشتق وظيفي فسيولوجيا ae بواسطة عملية Las لعنصر الحماية ٠١( \ 4 )و 2 (ب) مزج المنتج من حطوة 0 مع حامل carrier مقبول صيدلانيا » اختياريا » واحد أو 7١ أكثر من عوامل فعالة فسيولوجيا اخحرى . : 4ضم - Y ١ - طريقة وفقاً لما في عنصر الحماية ١١ » الى تتضمن خطوة إضافية (ج) حيث أنه يتم تشكيل المزيج في شكل قرص أو كبسولة . 1م
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909012672A GB9012672D0 (en) | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Therapeutic heterocyclic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA91120058B1 true SA91120058B1 (ar) | 2005-11-30 |
Family
ID=10677193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA91120058A SA91120058B1 (ar) | 1990-06-07 | 1991-08-05 | مركبات علاجية حلقية غير متجانسة |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| GB (1) | GB9012672D0 (ar) |
| GE (1) | GEP19981392B (ar) |
| RU (1) | RU2110517C1 (ar) |
| SA (1) | SA91120058B1 (ar) |
| SG (1) | SG52664A1 (ar) |
| TW (1) | TW223072B (ar) |
| ZA (1) | ZA914340B (ar) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8600398D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1990
- 1990-06-07 GB GB909012672A patent/GB9012672D0/en active Pending
-
1991
- 1991-06-05 TW TW80104430A patent/TW223072B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 ZA ZA914340A patent/ZA914340B/xx unknown
- 1991-06-06 SG SG1996007538A patent/SG52664A1/en unknown
- 1991-06-06 RU SU5011473/04A patent/RU2110517C1/ru active
- 1991-08-05 SA SA91120058A patent/SA91120058B1/ar unknown
-
1993
- 1993-07-22 GE GEAP19931112A patent/GEP19981392B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA914340B (en) | 1993-02-24 |
| GB9012672D0 (en) | 1990-08-01 |
| SG52664A1 (en) | 1998-09-28 |
| GEP19981392B (en) | 1998-11-10 |
| TW223072B (ar) | 1994-05-01 |
| RU2110517C1 (ru) | 1998-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5863935A (en) | Therapeutic heterocyclic compounds | |
| AU604165B2 (en) | Therapeutic heterocyclic compounds | |
| EP0593513B1 (en) | Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-ht1-like receptors or 5-ht2 receptor agonistes | |
| JP2755560B2 (ja) | 三環式ピラゾール誘導体 | |
| IE84467B1 (en) | Therapeutic heterocyclic compounds | |
| FR2741621A1 (fr) | Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FR2488605A1 (fr) | Derives de l'indole, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques | |
| CZ286193A3 (en) | The use of tetrahydrocarbazone derivatives as 5ht1-receptor antagonists | |
| PL172388B1 (pl) | Pochodne indolu PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| CZ216996A3 (en) | Indole derivatives, process of their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| EP1751104B1 (en) | Synthesis methods and intermediates for the manufacture of rizatriptan | |
| SA91120058B1 (ar) | مركبات علاجية حلقية غير متجانسة | |
| US5225431A (en) | Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof | |
| US5770611A (en) | Indole derivatives as 5HT1 -like agonists | |
| IE50006B1 (en) | Derivatives of tetrahydropyrid-4-yl-indole | |
| JPH09508409A (ja) | トリアゾール誘導体 | |
| IE83785B1 (en) | Indole derivatives as 5-HT1 like agonists | |
| TW200916442A (en) | 4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1receptor modulators |