SA515360980B1 - طريقة تحضير محسنة لإنتاج متقارن بولي ببتيد فعال فسيولوجياً بكمية عالية - Google Patents

طريقة تحضير محسنة لإنتاج متقارن بولي ببتيد فعال فسيولوجياً بكمية عالية Download PDF

Info

Publication number
SA515360980B1
SA515360980B1 SA515360980A SA515360980A SA515360980B1 SA 515360980 B1 SA515360980 B1 SA 515360980B1 SA 515360980 A SA515360980 A SA 515360980A SA 515360980 A SA515360980 A SA 515360980A SA 515360980 B1 SA515360980 B1 SA 515360980B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
physiologically active
sodium
constant region
active polypeptide
immunoglobulin constant
Prior art date
Application number
SA515360980A
Other languages
English (en)
Inventor
ميونج هيون جانج،
سونج ييوب جونج،
سي شانج كون،
داي جين كيم،
يونج كيم،مين
Original Assignee
هانمي فارم. كو.، ليمتد‏
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by هانمي فارم. كو.، ليمتد‏ filed Critical هانمي فارم. كو.، ليمتد‏
Publication of SA515360980B1 publication Critical patent/SA515360980B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
    • C07K1/1077—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of residues other than amino acids or peptide residues, e.g. sugars, polyols, fatty acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بطريقة ‏method‏ تحضير متقارن ‏conjugate‏ بواسطة ربط بولي ببتيد ‏فعال فسيولوجياً ‏physiologically active polypeptide، رابط بوليمر غير ببتيديل ‏non-‎peptidyl polymer linker، ومنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي ‏immunoglobulin constant ‎region ‎عبر رابطة تساهمية ‏covalent bond‏. وبشكل محدد أكثر، يتعلق الاختراع الحالي ‏بطريقة تحضير بشكل كفؤ ‏efficiently‏ متقارن بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً، وفيه يتم استخدام ملح ‏salt‏ في تفاعل تقارن ‏coupling reaction‏ لتحسين مشكلة تدفق الكمية المنتجة للإنتاج ‏production yield ‎المنخفض أثناء تحضير متقارن بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً. يمكن إنتاج ‏متقارن بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً- بوليمر غير ببتيديل- المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي بنقاوة ‏وبكمية منتجة عالية بواسطة طريقة تحضير الاختراع الحالي. ونظراً لطريقة تحضير متقارن بولي ‏ببتيد الفعال فسيولوجياً، يمكن خفض تكاليف الإنتاج. ومن ثم، يمكن استخدام الطريقة لتطوير صيغ ‏طويلة المفعول ‏long-acting formulations ‎‏ لمركبات بولي ببتيد الفعالة فسيولوجياً، التي ‏تحسن من قابلية الاستخدام الصناعي

Description

١ ‏طريقة تحضير محسنة لإنتاج متقارن بولي ببتيد فعال فسيولوجياً بكمية عالية‎
Improved preparation method for high-yield production of physiologically active polypeptide conjugate ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏بواسطة ربط بولي ببتيد‎ conjugate ‏تحضير متقارن‎ method ‏يتعلق الاختراع الحالي بطريقة‎ non— Juin ‏بوليمر غير‎ daily physiologically active polypeptide ‏فعال فسيولوجياً‎ immunoglobulin constant ‏ومنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي‎ «peptidyl polymer linker ‏وبشكل محدد أكثرء يتعلق الاختراع الحالي‎ .00781601 bond ‏عبر رابطة تساهمية‎ region © ‏في‎ salt ‏بطريقة تحضير بشكل كفو متقارن بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً؛ وفيه يتم استخدام ملح‎ production ‏لتحسين مشكلة تدفق الكمية المنتجة لاتاج‎ coupling reaction ‏تفاعل تقارن‎ ‏المنخفض أثناء تحضير متقارن بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً.‎ 0 ‏تكون مركبات بولي ببتيد الفعالة فسيولوجياً سهلة إزالة الصفات الطبيعية نظراً‎ le ‏بشكل‎ ‏في‎ protein hydrolase ‏المنخفضة ويتم تحللها بواسطة هيدرولاز البروتين‎ stability ‏الاستقرارها‎ ٠ ‏ومن ثم؛ للحفاظ على‎ Wliver axl) ‏أو‎ kidney ‏إزالته بسهولة من خلال الكلى‎ ail blood ‏الدم‎ ‏التي تشتمل على بولي‎ protein medicines ‏الدم وكفاءة أدوية البروتين‎ concentration ‏تركيز‎ ‏يكون من‎ « pharmacological active ingredient ‏ببتيد الفعال فسيولوجياً كمكون فعال دوائياً‎ ‏بشكل متكرر‎ protein-based drug ‏الضروري إعطاء العقار الذي يتكون أساساً من البروتين‎ ‏إعطاء أدوية البروتين إلى المرضى بشكل رئيسي في‎ Alla ‏إلى المرضى 0888015. ومع هذاء في‎ ٠ injections ‏يمكن أن تسبب عمليات الحقن‎ cinjectable formulation ‏شكل صيغة قابلة الحقن‎ ‏المتكررة للحفاظ على تركيز الدم لمركبات بولي ببتيد الفعالة فسيولوجياً معاناة زائدة لدى المرضى‎ ‏وتكلفة معالجة عالية. ولحل هذه المشكلات؛ كان هناك مجهوداً ثابتاً لتعظيم الفعالية الدوائية‎ ‏بواسطة زيادة استقرار الدم لعقاقير البروتين والحفاظ على تركيز‎ pharmacological efficacy ‏لعقاقير البروتين متطلبة‎ long-acting ‏وتكون الصيغ طويلة المفعول‎ ٠ ‏العقار في الدم لفترة أطول‎ . ٠
YY
ا لزيادة استقرار عقاقير البروتين وفي نفس الوقت للحفاظ على كفاءة العقاقير ذاتها في مستوى عالي بشكل كافي؛ بالإضافة إلى عدم حث عدم التفاعل المناعي ‎reaction‏ 101770106 في المرضى. في المجال السابق»؛ لتثبيت البروتينات وتثبيط التلامس مع هيدرولاز البروتين والفقدان من خلال الكلى؛ تم استخدام طريقة إضافة البوليمرات ‎polymers‏ كيميائياً ‎chemically‏ التي تتضمن © ذوبان ‎solubility‏ عالي مثل بولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ (فيما يلي مشار إليه ‎(PEG‏ إلى سطح ‎lis‏ البروتين. وظل من المعروف أن مركبات بولي إيثيلين جليكول تكون فعالة في تثبيت البروتينات ومنع التحلل المائي ‎hydrolysis‏ للبروتينات بواسطة الربط بشكل غير محدد ‎non—specifically‏ لبولي إيثيلين جليكول بالموقع النوعي ‎specific site‏ أو مواقع متنوعة للبروتين المستهدف لزيادة ذوبان البروتين؛ ولا يسبب أي أعراض جانبية ‎side effects‏ عكسية ‎.(Sada et al., J.
Fermentation Bioengineering 71: 137-139, 1991( ٠‏ على الجانب الآخرء في الطريقة التي تستخدم بولي إيثيلين جليكول؛ رغم قدرته على تعزيز زمن دوران ‎circulation time‏ عقاقير الببتيد ‎peptide‏ بواسطة زيادة الوزن الجزيئي ‎molecular‏ ‎weight‏ لبولي إيثيلين جليكول؛ يتم خفض كفاءة ‎lie‏ الببتيد بشكل كبير ويتم خفض تفاعلية ‎reactivity‏ بولي إيثيلين جليكول مع مركبات الببتيد بالتزامن مع الزيادة في الوزن الجزيئي؛ مما ‎١‏ يقلل من الكمية المنتجة. ‎dad‏ يمكن أن تتغلب طريقة تحضير بروتين الاندماج ‎fusion‏ لشظية الغلوبولين المناعي ‎immunoglobulin fragment‏ وبولي ببتيد الفعال فسيولوجياً على مشكلات الكمية المنتجة المنخفضة لبولي إيثيلين جليكول 069/8100 وعدم النوعية 000-50601107 ولكن تتضمن مشكلات تتمتل في أن زيادة ‎jee‏ النصف للدم ‎half-life‏ لا تكون عالية بشكل ملحوظ؛ على ‎٠‏ عكس المتوقع؛ وفي بعض الحالات؛ يمتلك معايرة منخفضة ‎titer‏ ولتعظيم تأثير زيادة عمر النصف ‎call‏ يمكن ‎Lad‏ استخدام أنواع متنوعة من روابط ‎canal) linkers‏ ولكن يمكن أن تتضمن احتمالية حث التفاعل المناعي. بالإضافة إلى ذلك؛ تكون هناك مشكلات حيث أنه في الحالات التي يتم ‎led‏ استخدام مركبات الببتيد التي تتضمن روابط داي سلفيد ‎«disulfide bonds‏ ‎BNP Jie‏ يكون الاستخدام صعب نظراً لاحتمالات سوء الطي العالية؛ وفي الحالات حيث توجد ‎YY‏
وه الوحدات ‎antl)‏ للحمض الأميني ‎acid‏ 200100غير_التفاعلية ‎non-native‏ يكون الإنتاج مستحيل في شكل ناتج الترابط الجيني الوراثي ‎.genetic recombinant‏ يكون الإنسولين ‎insulin‏ ببيتد تم إفرازه من ‎WIA‏ بيتا ‎beta cells‏ للبنكرياس البشري ‎human‏ ‎pancreas‏ كمادة ‎material‏ تلعب دوراً شديد الأهمية في التحكم ‎controlling‏ مستوى © الجلوكوز ‎glucose‏ في الدم في الجسم. وفي الحالات حيث لا يتم إفراز الإنسولين بشكل سليم أو لا يعمل الإنسولين كما تم إفرازه بشكل سليم في الجسم؛ لا يمكن التحكم في الجلوكوز في الدم في الجسم وتتم زيادته؛ مما يستحث الحالة المشار إليها بالسكري ‎diabetes‏ وتتم الإشارة إلى الحالة كما تم تحديده أعلاه بداء السكري من النوع ؟ ‎type 2 diabetes mellitus‏ وتتم الإشارة إلى الحالة حيث لا يتم إفراز الإنسولين من البنكرياس لزيادة الجلوكوز في الدم بداء السكري من النوع ‎diabetes mellitus ١ ٠‏ 1 06/. وتتم معالجة داء السكري من النوع ؟ بعامل نقص السكر في الدم عبر الفم يشتمل على مادة كيمياثية كمكون ‎component‏ رئيسي؛ وفي المرضى المعينين؛ تتم معالجته أيضاً بالإنسولين. ومن ناحية أخرى؛ تتطلب معالجة داء السكري من النوع ‎١‏ ‏بالضرورة إعطاء ‎administration‏ الإنسولين. تكون المعالجة بالإنسولين كما تم استخدامها بشكل واسع في الوقت الحالي طريقة إعطاء الإنسولين ‎Vo‏ عبر الحقن قبل وبعد الوجبات. . ومع هذاء تتطلب هذه المعالجة ‎therapy‏ بالإنسولين أن الإنسولين يتم إعطاؤه بشكل ثابت ثلاث مرات ‎clas‏ ومن ثم يسبب الكثير من المعاناة وعدم ‎ADL)‏ للمرضى. وللتغلب على هذه المشكلات؛ تم إجراء محاولات ‎de site‏ وكانت إحداها محاولة توصيل عقاقير الببتيد في الجسم عن طريق الاستنشاق ‎(inhalation‏ خلال تجاويف الفم ‎oral‏ ‏أو الأنف ‎nasal‏ بواسطة زيادة نفاذية ‎permeability‏ الغشاء البيولوجية ‎biological‏ ‎membrane ٠‏ لعقاقير الببتيد. ومع هذاء تتضمن هذه الطريقة كفاءة توصيل أقل بشكل كبير في الجسم مقارنة بالحقن؛ ومن ثم تكون هناك العديد من الصعوبات حتى الآن في الاحتفاظ بالنشاط في الجسم ‎in Vivo all‏ لعقاقير الببتيد في الحالات المتطلبة. أيضاً؛ تمت المحاولة في طرق تأخير الامتصاص ‎absorption‏ بعد الإعطاء تحت الجد للعقاقير الزائدة. ووفقاً لهذاء تم ذكر طرق الاحتفاظ بتركيز العقار في الدم من خلال الإعطاء الأحادي فقط ‎Yo‏ يومياً. وتم إقرار البعض كمنتج دوائي ‎Lantus, 58001- Sie) medicinal product‏ ‎YY‏
Co
‎au; (aventis‏ إعطاءها للمرضى في الزمن الحالي. وتقدمت الأبحاث لتعديل الإنسولين مع الأحماض الدهنية ‎fatty acids‏ لتقوية ‎strengthen‏ ربط بوليمر الإنسولين ومد المدة من خلال الربط بالبيومين ‎albumin‏ الموجود في موقع الإعطاء وفي ‎call‏ وتمت الموافقة على العقاقير المنتجة باستخدام هذه الطريقة كمنتجات دوائية ‎NovoNordisk)‏ ,178013©ا). ومع ‎Jaa‏ تتضمن © هذه الطرق عرض جانبي لحث ألم ‎pain‏ في موقع الإعطاء؛ وبالإضافة إلى ذلك يضع فاصل
‏الإعطاء للحقن الأحادي ‎Lag‏ عبء كبير على المرضى. لحل هذه المشكلات؛ حضر المخترعون الحاليون متقارن يشتمل على بولي ببتيد فعال فسيولوجياً ومنطقة_ثابتة الغلوبيولين المناعي باستخدام بوليمر غير ببتيديل ‎non-peptidyl polymer‏ كرابط؛ كاستراتيحية لتعظيم بشكل متزامن زيادة ‎jee‏ نصف الدم والحفاظ على النشاط في الجسم
‎٠‏ الحي لمركبات بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً التي تشتمل على الإنسولين. ومع هذاء تكون طريقة تحضير المتقارن مع كمية منتجة عالية ونقاوة ‎purity‏ عالية متطلبة؛ لأن المواد الخام ‎raw‏
‎materials‏ التي تشكل المتقارن تكون مكلفة. ووفقاً لهذه الخلفية. اكتشف المخترعون الحاليون أنه عندما تتم إضافة نوع سليم وتركيز الملح إلى محلول التفاعل في خطوة تفاعل التقارن أثناء تحضير المتقارن» يمكن تحضير متقارن بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً مع كمية منتجة ونقاوة عالية ويمكن
‎Vo‏ خفض تكاليف الإنتاج؛ مما يكمل الاختراع الحالي. الوصف العام للاختراع ‎Jay‏ هدف الاختراع ‎Jad)‏ في توفير طريقة فعالة قادرة على تحسين الكمية المنتجة المنخفضة من الإنتاج أثناء تحضير المتقارن بواسطة ربط بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً؛ رابط بوليمر غير ببتيديل؛ والمنطقة تابتة الغلوبيولين المناعي عبر رابطة تساهمية.
‎٠‏ في أحد الجوانب لتحقيق الهدف ‎Bilal‏ يوفر الاختراع الحالي طريقة لتحضير تحضير متقارن بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً- بوليمر غير ببتيديل- منطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي؛ تشتمل على خطوات: ‎)١(‏ تفاعل بوليمر غير ببتيديل مع أحد بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً أو منطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي و (7) تفاعل خليط التفاعل للخطوة ‎)١(‏ مع ‎ope‏ لبولي ببتيد الفعال فسيولوجياً أو المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي في وجود ملح.
-- يفضل أن يتضمن بوليمر غي الببتيديل مجموعة وظيفية ‎functional group‏ بشكل مستقل مختارة من المجموعة التي تتكون مشتق ألديهيد ‎aldehyde derivative‏ مشتق_ماليميد ‎«maleimide derivative‏ ومشتق سكسينيميد ‎succinimide derivative‏ في كل من أطرافها . © يفضل بشكل أكثرء يمكن ربط بوليمر غير ببتيديل ب بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً والمنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي عبر المجموعات الوظيفية في كل من أطرافها لتكوين رابطة تساهمية. يفضل بشكل أكثر؛ أن يتم ربط بوليمر غير الببتيديل ب بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً والمنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي عبر المجموعات الوظيفية في كل من أطرافها لتكوين رابطة تساهمية. يفضل أن الطريقة يمكن أن تشتمل أيضاً على خطوة فصل معقد 00070167 بولي ببتيد الفعال ‎٠‏ فيولوجياً- بوليمر غير ببتيديل أو معقد المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي- بوليمر غير ببتيديل من خليط التفاعل بعد الخطوة ‎.)١(‏ ‏يفضل أن الملح يمكن اختياره من المجموعة التي تتكون من كلوريد صوديوم ‎«sodium chloride‏ أسيتات صوديوم ‎sodium acetate‏ كبريتات صوديوم ‎sodium sulfate‏ فسفات صوديوم ‎csodium phosphate‏ كربونات صوديوم ‎sodium carbonate‏ سيانيد الصوديوم ‎sodium‏ ‎cyanide Yo‏ سترات الصوديوم ‎sodium citrate‏ نترات الصوديوم ‎sodium nitrate‏ كلوريد البوتاسيوم ‎«potassium chloride‏ أسيتات البوتاسيوم ‎«potassium acetate‏ كبريتات البوتاسيوم ‎(potassium sulfate‏ فسفات البوتاسيوم ‎potassium phosphate‏ كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ سيانيد البوتاسيوم ‎potassium cyanid‏ « سترات البوتاسيوم ‎(potassium citrate‏ _نترات البوتاسيوم ‎(potassium nitrate‏ كلوريد المغنيسيوم ‎«magnesium chloride ٠‏ أسيتات المغنيسيوم ‎acetate‏ 01890651100؛ كبريتات المغنيسيوم ‎sulfate‏ 018906510000؛ فسفات المغنيسيوم ‎phosphate‏ 071890651000؛ كربونات المغنيسيوم ‎magnesium carbonate‏ سيانيد المغنيسيوم ‎cyanide‏ 71890651000 _سترات المغنيسيوم ‎cmagnesium citrate‏ نترات المغنيسيوم ‎«magnesium nitrate‏ كلوريد الأمونيوم ‎«ammonium chloride‏ أسيتات الأمونيوم ‎ammonium acetate‏ كبريتات الأمونيوم ‎YY‏
‎١ —‏ ‎ammonium sulfate‏ فسفات الأمونيوم ‎«ammonium phosphate‏ كربونات الأمونيوم ‎cammonium carbonate‏ سيانيد الأمونيوم ‎«ammonium cyanide‏ سترات الأمونيوم ‎cammonium citrate‏ نترات الأمونيوم ‎cammonium nitrate‏ كلوريد الكالسيوم ‎calcium‏ ‎«chloride‏ أسيتات الكالسيوم ‎calcium acetate‏ كبريتات الكالسيوم ‎«calcium sulfate‏ ضفات الكالسيوم ‎ccalcium phosphate‏ كربونات الكالسيوم ‎ccalcium carbonate‏ سيانيد الكالسيوم ‎calcium cyanide‏ سترات الكالسيوم ‎calcium citrate‏ ونترات الكالسيوم ‎calcium‏ ‎nitrate‏ ‏يفضل بشكل أكثر؛ أن الملح يمكن اختياره من المجموعة التي تتكون من كلوريد صوديوم؛ أسيتات ‎(asd pa‏ كبريتات صوديوم ¢ فسفات صوديوم؛ وكلوريد بوتاسيوم . ‎٠‏ يفضلء أن الملح يمكن إضافته في تركيز نهائي ‎١٠‏ إلى ‎Vor‏ مولار. يفضل بشكل أكثر أن الملح يمكن إضافته في تركيز نهائي ‎١.7‏ إلى 7,5 مولار. يفضل؛ إذا كان الملح كلوريد الصوديوم» يمكن إضافته في تركيز نهائي أقل من ‎7,٠‏ مولارء إذا كان الملح أسيتات صوديوم؛ يمكن إضافته في تركيز نهائي أقل من 7,5 مولار» إذا كان الملح كبريتات صوديوم؛ يمكن إضافته في تركيز نهائي ‎J‏ من ‎١.7‏ مولارء إذا كان الملح فسفات ‎yo‏ صوديوم » يمكن إضافته في تركيز ‎Sle‏ أقل من ‎A‏ مولارء أو إذا كان الملح كلوريد بوتاسيوم يمكن إضافته في تركيز نهائي ‎٠٠١‏ مولار أو أقل. يفضل أن زمن التفاعل في الخطوة (ب) يمكن أن يكون ؛ إلى ‎٠8‏ ساعة. يفضل أن درجة حرارة ‎temperature‏ التفاعل للخطوة ‎(Y)‏ يمكن أن تكون صفر إلى ‎a Yo‏ يفضل إذا كان بوليمر غير الببتيديل يتضمن واحد أو أكثر من مشتق ألديهيد ‎aldehyde‏ ‎derivative Yo‏ كمجموعات وظيفية؛ يشتمل خليط التفاعل أيضاً على عامل اختزال ‎reducing‏ ‎xe agent‏ تركيز نهائي ‎١‏ إلى ‎٠٠١‏ ملي مولار ‎MM‏ ‏يفضل أن الخطوة ‎)١(‏ يمكن ‎dan‏ عند رقم هيدروجيني ‎٠ pH‏ ,© إلى ©,1؛ ويمكن تنفيذ الخطوة ‎(Y)‏ عند رقم هيدروجيني ‎٠١‏ إلى ‎Ae‏ ‎YY‏
_ A —_
يفضل في الخطوة ‎)١(‏ يمكن أن يتفاعل بوليمر غير الببتيديل مع بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً وفي
الخطوة () يمكن أن يتفاعل خليط التفاعل للخطوة ‎)١(‏ مع المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي.
يفضل؛ في الخطوة (١)؛‏ يمكن أن يتفاعل بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً وبوليمر غير الببتيديل مع
بعضهما البعض بنسبة مولارية ‎١ :١ molar ratio‏ إلى ‎Ye :١‏ وفي الخطوة ‎oY)‏ يمكن أن
© يتفاعل منتج الخطوة ‎)١(‏ والمنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي مع بعضهما البعض بنسبة مولارية ‎:١‏
ب إلى ‎de)‏
يفضل بشكل أكثرء أن الخطوة (3) يمكن تنفيذها في وجود كلوريد الصوديوم في تركيز نهائي ‎J‏
من ‎5.٠‏ مولارء أسيتات صوديوم مضافة في تركيز نهائي أقل من *,؟ مولارء كبريتات صوديوم
مضافة في تركيز نهائي ‎J‏ من ‎Vee ١7‏ فسفات صوديوم مضافة في تركيز نهائي أقل من ‎Vee vA)‏ أو كلوريد بوتاسيوم مضاف في تركيز نهائي ل ‎٠.١‏ مولار أو أقل.
يفضل؛ أن المجموعات الوظيفية لبوليمر غير ببتيديل يمكن ربطها بمجموعة الأمين ‎amine‏
‎Al group‏ توجد في النهاية الطرفية ‎N-terminus‏ أو السلسلة الجانبية ‎side chain‏ للوحدة
‎Lys ddl‏ لبولي ببتيد الفعال فسيولوجياً والمنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي.
‏يفضل أن بوليمر غير الببتيديل يمكن اختياره من المجموعة التي تتكون من مركبات بولي إيثيلين ‎Vo‏ جليكول ‎polyethylene glycols‏ مركبات بولي بروبيلين جليكول ‎«polypropylene glycols‏
‏بوليمرات مشتركة ‎oe copolymers‏ إيثيلين جليكول ‎ethylene glycol‏ وبروبيلين جليكول
‎polyoxyethylated ii) ‏ب بولي أوكسي‎ dallas ‏مركبات بوليول‎ propylene glycol
‎«polysaccharides ‏بولي سكاريد‎ «polyvinyl alcohols Jus ‏كحوليات بولي‎ «polyols
‏مركبات دكستران ‎alse «dextrans, polyvinyl ethyl ethers‏ بولي فينيل إيثيل إثير ‎polyvinyl ethyl ethers ٠‏ حمض بولي أسيتيك ‎acid (PLA)‏ 7/18606ا0م» حمض بولي
‏أسيتيك- جليكوليك ‎acid (PLGA)‏ 16ا7/00ا7/180100-9ا00؛ بوليمرات اللبيد ‎lipid polymers‏
‏مركبات كيتين 001005» حمض هيالورونيك ‎hyaluronic acid‏ وتوليفات من ذلك.
‏يفضل بشكل أكثر أن البوليمر غير الببتيديل يمكن أن يكون بولي إيثيلين جليكول.
‎Try
‎q —_‏ _ يفضل أن بوليمر غير الببتيديل يمكن أن يتضمن وزن جزيئي يتراوح من ‎١‏ إلى ‎٠٠١‏ كيلو دالتون ‎.kDa‏ ‏يفضل أن المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي معالجة ب أجليكوزيل ‎.aglycosylated‏ ‏يفضل أن المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي يمكن أن تتكون من واحد إلى أربعة مجالات © 0000805 من المجموعة التي تتكون مجالات 0113 ,0112 ‎CHI,‏ و ‎.CH4‏ ‏يفضل أن المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي أيضاً على المنطقة المفصلية. يفضل أن المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي يمكن اختيارها من المجموعة التي تتكون من المناطق الثابتة المشتقة من ‎IgE, IgM‏ ,ناوا ‎IgG, IgA,‏ توليفات من ذلك وتوليفات من ذلك وهجائن ‎hybrids‏ ذلك. ‎٠‏ يفضل أن المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي يمكن اختيارها من المجموعة التي تتكون المناطق الثابتة ‎constant regions‏ ل ‎IgGl, 1gG2, 1063, IgG4‏ توليفات من ذلك وهجائن من ذلك. يفضل بشكل أكثرء أن المنطقة ثابتة الغلوبيولنين المناعي يمكن أن تكون منطقة ‎Fe‏ 064ا. يفضل بشكل أكثر بكثير؛ أن المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي يمكن أن تكون منطقة ‎19G4 Fc‏ ‎Ye‏ البشرية المضاف إليها أجليكوزيل ‎.aglycosylated human‏ يفضل؛ أن بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً يمكن اختياره من المجموعة التي تتكون من هرمون النمو البشري ‎human growth hormone‏ هرمونات مطلقة لهرمون النمو ‎growth hormone‏ ‎clay releasing hormones‏ إطلاق هرمون ‎growth hormone releasing sill‏ ‎peptides‏ ببتيدات تشبه جلوكاجون ‎«(dl «GLP-1) integlucagon-like peptides‏ ‎٠‏ أوكسينتومودولين ‎coxyntomodulin‏ مستقبلات مقترنة البروتين ‎G protein—coupled‏ ‎receptors‏ مركبات إنترلوكين ‎dnterleukins‏ مستقبلات إنترلوكين ‎dnterleukin receptors‏ إنزيمات ‎enrferon‏ إنترفيرون ‎cdnterferon‏ مستقبلات إنترفيرون ‎dnterferon receptors‏ عوامل محفزة للمستعمرة ‎colony-stimulating factors‏ زيمس ‎zymes‏ , بروتينات ربط
“yam cytokine-binding ‏؛ بروتينات ربط سيتوكين‎ interleukin—binding proteins ‏إنترلوكين‎ ‎alll lady « macrophage activating factors ‏منشطة للبلاعم‎ Jalse «proteins «T-cell factor adil ‏عوامل‎ « B-cell factors ‏عوامل الخلية‎ ¢macrophage peptides
البروتين ‎Protein A‏ ¢ مثبطات الحساسية ‎allergy inhibitors‏ البروتينات السكرية لنخر الخلية
‎necrosis glycoproteins ©‏ اا66؛ التوكسينات المناعية ‎dmmunotoxins‏ التوكسينات اللمفية ‎dymphotoxins‏ عامل نخر الورم ‎tumor necrosis factor‏ مانعات الورم ‎tumor‏
‎١ ‏مضاد تربسين ألفا‎ ctransforming growth factor ‏عامل نمو التحويل‎ «Suppressors « o-lactalbumin o ‏لاكتالبيومين‎ albumin ‏البيومين‎ alpha-1 8010-07
‎ad) ‏إريثروبيوتين مضاف‎ erythropoietin ‏إريتروبيوتين‎ « apolipoprotein—E ys ys sls ‏هيموغلوبين‎ cangiopoeitins ‏أنجيوبيوتين‎ (glycosylated erythropoietin ‏جليكوزيل‎ Vo thrombin receptor ‏ببيتدات منشطة لمستقبل ثرومبين‎ thrombin ‏ثرومبين‎ chemoglobin thrombomodulin, blood factor VII, ‏ثروبومودولين» عامل الدم‎ cactivating peptides
‎(Vila, VIN, IX and Xl‏ منشطات بلازمينوجين ‎(plasminogen activators‏ ببتيدات ربط فيبرين ‎«fibrin-binding peptides‏ يوروكيناز ‎urokinase‏ ستربتوكيناز ‎«streptokinase‏ ‎٠‏ ميرودين ‎chirudin‏ بروتين ‎Protein C‏ ؛ بروتين تفاعلي ‎C-reactive protein C‏ « مثبط رينين ‎renin inhibitor‏ مثبط كولاجيناز ‎collagenase inhibitor‏ ديسموتاز أكسيد فائق ‎superoxide dismutase‏ لبتين 16000 عامل نمو مشتق من الصفائح الدموية ‎platelet‏ ‎derived growth factor‏ عامل نمو ظهاري ‎«epithelial growth factor‏ عامل نمو جلدي
‎cepidermal growth factor‏ أنجيوستاتين ‎cangiostatin‏ أنجيوتنسين ‎angiotensin‏ عامل ‎Y.‏ نمو العظام ‎bone growth factor‏ بروتين محفز للعظام ‎«bone stimulating protein‏ كالسيتونين ‎calcitonin‏ إنسولين» أتريوببتين ‎catriopeptin‏ عامل حاث للغضروف ‎cartilage‏ ‎inducing factor‏ إلكاتونين ‎celcatonin‏ عامل منشط لنسيج موصل ‎connective tissue‏ ‎activating factor‏ مثبط مسار عامل النسيج ‎issue factor pathway inhibitor‏ هرمون ‎jess‏ للجريب ‎(follicle stimulating hormone‏ هرمون لوتنة ‎duteinizing hormone‏
‎Yo‏ هرمون إطلاق هرمون اللوتنة ‎luteinizing hormone releasing hormone‏ عوامل نمو الأعصاب ‎nerve growth factors‏ هرمون مجاور للغدة الدرقية ‎«parathyroid hormone‏
‎YY
-١١- ‏نمو يشبه‎ le somatomedin ‏سكريتين 601600»؛ سوماتوميدين‎ relaxing ‏ريلاكين‎ ‎« adrenocortical hormone ‏هرمون قشر كظري‎ cinsulin-like growth factor ‏الإنسولين‎ ‏بولي ببتيد البنكرياسي‎ cholecystokinin ‏كوليسيستوكينين‎ glucagon ‏جلوكاجون‎ ‏عامل‎ (gastrin releasing peptide ‏إطلاق جاسترين‎ ay (pancreatic polypeptide thyroid ‏هرمون محفز للغدة الدرقية‎ corticotropin releasing factor ‏إطلاق كورتيكوتروبين‎ © ‏أوتوتاكسين 1012700؛ لاكتوفيرين 1801018010 ميوستاتين‎ «stimulating hormone ‏مولدات الضد للقاح مشتق‎ ccell surface antigens ‏مولدات الضد لسطح الخلية‎ 07 ‏أجسام مضادة أحادية النسيلة‎ cvirus—derived vaccine antigens ‏من الفيروس‎
Las, «polyclonal antibodies ‏أجسام مضادة متعددة النسيلة‎ «monoclonal antibodies .antibody fragments ‏الجسم المضاد‎ ٠ ‏يفضل بشكل أكثر أن بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً يمكن أن يكون إنسولين.‎ ‏يفضل في الخطوة (١)؛ أن بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً وبوليمر غير الببتيديل يمكن تفاعلهما مع‎
Lo ‏إلى‎ ©, ٠ ‏تحت وضع الرقم الهيدروجيني‎ 0 :١ ‏إلى‎ ١ :١ ‏بعضهما البعض بنسبة مولارية‎ ‏والمنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي مع‎ )١( ‏يمكن تفاعل خليط التفاعل للخطوة‎ oY) ‏وفي الخطوة‎
Ao ‏إلى‎ ٠١ ‏تحت حالة الرقم الهيدروجيني‎ ٠١ :١ ‏إلى‎ ١,5 :١ ‏بعضهما البعض بنسبة مولارية‎ VO ‏في وجود ملح فيه إذا كان الملح الملح كلوريد الصوديوم؛ يمكن إضافته في تركيز نهائي أقل من‎ pa 7,5 ‏مولارء إذا كان الملح أسيتات صوديوم؛ يمكن إضافته في تركيز نهائي أقل من‎ ٠ ‏مولارء إذا كان الملح‎ ١,7 ‏إذا كان الملح كبريتات صوديوم؛ يمكن إضافته في تركيز نهائي أقل من‎ ‏مولارء أو إذا كان الملح كلوريد‎ ١,8 ‏إضافته في تركيز نهائي أقل من‎ (Say ‏فسفات صوديوم؛‎ ‏مولار أو أقل.‎ ٠١ ‏_بوتاسيوم؛ يمكن إضافته في تركيز نهائي‎ ٠١ ‏يمكن إنتاج متقارن بولي ببتيد- الفعال فسيولوجياً- بوليمر غير الببتيديل- المنطقة ثابتة الغلوبيولين‎ ‏المناعي بنقاوة وكمية منتجة عالية بواسطة طريقة التحضير للاختراع الحالي. ونظراً للطريقة‎ ‏المستخدمة لتحضير متقارن بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً؛ يمكن خفض تكاليف الإنتاج مما يحسن‎ .drug compliance ‏وتوافق العقار‎ industrial applicability ‏من قابلية الاستخدام الصناعي‎ ‏لبولي ببتيدات فعالة‎ long-acting ‏ومن ثم؛ يمكن استخدام الطريقة لتطوير صيغ طويلة المفعول‎ YO
YY
١
فسيولوجياً.
شرح مختصر للرسومات
شكل ‎١‏ عبارة عن سمة توضح نتيجة تتقية محاليل تفاعل ‎reaction solutions‏ التقارن للأمثلة
¥ و ؟ بواسطة عمود ‎column‏ المصدر ‎15Q Source‏ والذي فيه ‎(Kay‏ مقارنة محتويات
© الغلوبولين المناعي غير المتفاعلة ‎Fe‏ متقارن الإنسولين طويل المفعول (متقارن شظية ‎Fo‏
للغلوبيولين المناعي- الإنسولين- ‎Ass‏ إيثيلين جليكول) والشوائب ‎[impurities‏
الوصف ‎١‏ لتفصيلي:
في أحد الجوانب لتحقيق الأهداف السابق»؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة لتحضير متقارن بولي ببتيد
الفعال فسيولوجياً- بوليمر غير ببتيديل- منطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي؛ تشتمل على خطوات: ‎)١( ٠‏ تفاعل بوليمر غير ببتيديل مع أحد بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً أو منطقة ثابتة الغلوبيولين
المناعي و ‎(Y)‏ تفاعل خليط التفاعل للخطوة ‎)١(‏ مع غيره لبولي ببتيد الفعال فسيولوجياً أو المنطقة
ثابتة الغلوبيولين المناعي في وجود ملح.
تكون الخطوة ‎)١(‏ خطوة ربط بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً أو المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي
ببوليمر غير الببتيديل ويمكن استخدام الطريقة المعروفة المستخدمة لربط بوليمر غير ببتيديل مع ‎Vo‏ بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً أو المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي. وعلى سبيل المثال؛ يمكن
تحقيقها بواسطة تفاعلها عند صفر إلى 75 م لمدة ‎١‏ إلى ‎VT‏ ساعة. ويفضل أن بوليمر واحد غير
ببتيديل يمكن ربطه بشكل تساهمي ب بولي ببتيديل الفعال فسيولوجياً أو المنطقة ثابتة الغلوبيولين
المناعي من خلال المجموعة الوظيفية بواسطة التفاعل لتكوين الرابطة التساهمية. وفي هذا الوقت؛
وفقاً لنوع المجموعة الوظيفية التي تشارك في التفاعل؛ يمكن أيضاً تضمين عامل الاختزال في ‎٠‏ تركيز ‎١‏ إلى ‎Yo‏ ملي مولار لتنفيذ التفاعل.
يمكن ربط بوليمر غير ببتيديل ب بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً والمنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي
عبر المجموعات الوظيفية المتضمنة بداخلها التي تشكل الروابط التساهمية. ويفضل أن
المجموعات الوظيفية لبوليمر غير ببتيديل يمكن ربطه بالمجموعة الأمينية التي توجد في النهاية
الطرفية ‎N‏ أو السلسلة الجانبية للوحدة البنائية ‎Lys‏ لبولي ببتيد الفعال فسيولوجياً والمنطقة ثابتة
س١‏ الغلوبيولين المناعي. وفي هذا الشأن؛ لا يتم تقييد موضع الوحدة البنائية ‎Lys‏ على بولي ‎ain‏ ‏الفعال فسيولوجياً والمنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي تحديداً على الموقع المحدد. ولا تقتصر الوحدة البنائية ‎Lys‏ على ‎Lys‏ الطبيعي ‎natural‏ ويتم تضمين الأحماض الأمينية غير الطبيعية -000 ‎natural‏ ومشتقات ‎Lys‏ دون حصرء؛ طالما أنها تحتوي على مجموعات أمينية يتم ربطها © بالمجموعات الوظيفية لبوليمر غير ببتيديل. يمكن أن يشتمل خليط التفاعل على منتجات التفاعل ‎reaction products‏ مثل مقعد بوليمر غير ببتيديل وبولي ببتيد الفعال فسيولوجياً أو مقعد بوليمر غير ببتيديل والمنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي وخليط التفاعل غير المتفاعل. ومن ثم؛ يمكن أيضاً تضمين خطوة فصل معقد بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً- بوليمر غير ببتيديل أو مقعد المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي- بوليمر غير ‎٠‏ ب ببتيديل من خليط التفاعل بعد الخطوة ‎.)١(‏ ‏يشير مصطلح ‎jade‏ غير ببتيديل ‎polymer‏ الا0ام08م-000 "؛ كما تم استخدامه هنا إلى البوليمر المتوافق بيولوجياً ‎biocompatible polymer‏ المشكل من اثنتين أو أكثر من وحدات التكرار ‎repeating units‏ التي يتم الاحتفاظ بهما ‎lee‏ بواسطة الرابطة التساهمية العشوائية 0 غير رابطة ببتيد. وتشتمل أمثلة بوليمر غير ببتيديل المفيد في الاختراع الحالي على ‎Vo‏ مركبات_بولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycols‏ مركبات_ ‎(Js‏ بروبيلين جليكول ‎polypropylene glycols‏ بوليمرات مشتركة من إيثيلين جليكول ‎ethylene glycol‏ وبروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ مركبات _ بوليول . مضاف ‎lel‏ بولي أوكسي إيثيل ‎polyoxyethylated polyols‏ كحوليات ‎ds polyvinyl alcohols Jud Js‏ سكاريد ‎«polysaccharides‏ مركبات دكستران ‎cdextrans‏ مركبات بولي فينيل إيثيل إثير ‎polyvinyl‏ ‎ethyl ethers | ٠‏ ؛ بوليمرات قابلة للتحلل البيولوجي 80700615 ‎Ji biodegradable‏ حمض بولي لاكتيك ‎acid (PLA)‏ 7/18606ا00؛_ حمض بولي لاكتيك- جليكوليك ‎polylactic—‏ ‎cglycolic acid (PLGA)‏ بوليمرات اللبيد ‎«lipid polymers‏ مركبات كيتين ‎cchitins‏ حمض هيالورونيك ‎hyaluronic acid‏ وتوليفات من ذلك؛ مع الأفضلية ل بولي إيثيلين جليكول. وتكون المشتقات من ذلك معروفة في المجال وتكون المشتقات التي يمكن تحضيرها بسهولة باستخدام ‎Yo‏ الطرق المعروفة في هذا المجال ضمن نطاق الاختراع الحالي. تتضمن روابط الببتيد المستخدمة في بروتين الاندماج المحضر وفقاً لطريقة اندماج داخل الإطار نض
-؟١-‏ السابقة عيب أنها تنقسم بسهولة في الجسم ‎ad)‏ بواسطة الإنزيمات الحالة للبروتين ‎proteolytic‏ ‏5 ومن ثم تتخفض أي زيادة في عمر النصف للدم للعقاقير الفعالة نظراً لاستخدام المواد الحاملة ‎carrier‏ المقابلة دون التوقع. ومع هذاء في الاختراع الحالي؛ يتم اكتشاف أن عمر النصف للدم للببتيد يكون مشابه لذلك للمادة الحاملة؛ نظراً لاستخدام البوليمرات التي تكون مقاومة الإنزيمات حالة للبروتين. ومن ثم؛ في الاختراع الحالي؛ يمكن استخدام أي بوليمر يتضمن الوظيفة السابقة؛ أي يتضمن مقاومة للإنزيم الحال للبروتين في الجسم ‎al‏ كبوليمر غير الببتيد دون أي حصر. وتتضمن البوليمرات غير الببتيد وزن جزيئي في مدى ‎١‏ إلى ‎٠٠١‏ كيلو ‎silly‏ يفضل في مدى ‎١‏ إلى ‎٠١‏ كيلو دالتون. وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن ألا يكون بوليمر غير الببتيد للاختراع الحالي؛ الذي يتم تقارنه مع بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً نوع واحد فقط للبوليمر ولكن ‎Lad‏ توليفة .من أنواع مختلفة من البوليمرات. تتضمن بوليمرات غير الببتيد كما تم استخدامها في الاختراع الحالي المجموعات الوظيفية التي يمكن تقارنها مع منطقة ‎Fe‏ للغلوبيولين المناعي وعقار البروتين. يفضل أن بوليمر غير الببتيديل يمكن ربطه بمجموعة الأمين أو مجموعة ثيول ‎thiol‏ على سلسلة جانبية للوحدة البنائية للحمض الأمينو ‎amino acid‏ لبولي ببتيد الفعال فسيولوجياً لتكوين ببتيد؛ ‎Vo‏ ميميثيو أسيتال 601110808181 إيمين ‎imine‏ أو ‎of day,‏ ديو أوكسو بيروليدينيل ‎.thiodioxopyrrolidinyl‏ ‏يمكن ‎of‏ يشتمل المثال غير المقيد للمجموعات الوظيفية الطرفية لبوليمرات غير الببتيد على مشتقات ألديهيد ‎Jie aldehyde derivatives‏ مجموعة بروبيون ألديهيد ‎propionaldehyde‏ ‏ومجموعة بيوتيرالديهايد ‎butyraldehyde‏ ؛ مشتقات ماليميد ‎maleimide‏ ؛ ومشتقات سكسنيميد. ‎٠‏ ويمكن أن تشتمل مشتقات سكسينيميد على سكسينيميديل كربوكسي ميثيل ‎succinimidyl‏ ‎(carboxymethyl‏ سكسينيميديل فاليرات ‎succinimidyl valerate‏ سكسينيميديل ميثيل بيوتانوات ‎csuccinimidyl methylbutanoate‏ سكسينيميديل ميثيل بروبيوتات ‎succinimidyl‏ ‎cmethylpropionate‏ سكسينيميديل بيوتانوات 50130702316 ‎succinimidyl‏ سكسينيميديل بروبيونات ‎csuccinimidyl propionate‏ [١-هيدركسي‏ سكسينيميد ‎N-hydroxysuccinimide‏ ‎Yeo‏ ءأو سكسينيميديل كربونات ‎succinimidyl carbonate‏ ولكن لا تقتصر عليها. ويمكن استخدام المجموعات الوظيفية التي يمكن ربطها بشكل انتقائي بمجموعة الأمين أو مجموعة ثيول للوحدة ‎YY‏ yoo
البنائية للحمض الأميني لمنطقة ‎Fo‏ للغلوبيولين المناعي وبولي ببتيد الفعال فسيولوجياً لتكوين
الرابطة التساهمية دون حصر. يمكن أن تكون المجموعات الوظيفية في كل من أطراف بوليمر غير الببتيديل نفس المجموعات أو مختلفة عن بعضها البعض. وعلى سبيل ‎(JE‏ يمكن أن يمتلك بوليمر غير الببتيد مجموعة © مكسينيميد في كل طرف»؛ ومشتق ألديهيد ‎dio‏ مجموعة بروبيونالديهايد ‎propionaldehyde‏ أو مجموعة بيوتيرالديهايد ‎butyraldehyde‏ في الطرف الآخر. وعندما يتم استخدام بولي إيثيلين جليكول يتضمن مجموعة هيدروكسي ‎hydroxy‏ تفاعلية في كل من أطرافها كبوليمر غير ‎(Say (iain‏ تنشيط مجموعة هيدروكسيل لمجموعات وظيفية متنوعة بواسطة التفاعلات الكيميائية المعروفة أو يمكن استخدام بولي ‎Gali)‏ جليكول متاح تجارياً يتضمن مجموعة وظيفية
‎٠‏ معدلة لتحضير متقارن بروتين للاختراع الحالي. يفضل أن بوليمر غير الببتيديل مجموعات بروبيونالديهايد كمجموعات وظيفية في كلا الأطراف. يزيد التقارن ب بولي إيثيلين جليكول؛ الذي يتم استخدامه بصورة نمطية لتحضير صيغ بروتين طويلة المفعول من استقرار البروتينات؛ بينما تظهر الأوزان الجزيئية الأكبر لبولي إيثيلين جليكول تفاعلية أقل مع البروتينات ويخفض الكمية المنتجة للإنتاج. وحيث يتم ربط الكمية المنتجة للإنتاج
‎٠‏ بشكل وثيق بتكلفة الإنتاج وقابلية الاستخدام الصناعي ‎(ALE)‏ يكون من الهام للغاية زيادة الكمية المنتجة للإنتاج. ويمكن إقران بولي إيثيلين مع مجموعة وظيفية ألديهيد بمجموعة أمين؛ والتي تكون موجودة في النهاية الطرفية لا أو مجموعة ‎R‏ للوحدة البنائية ‎Lys‏ لبولي ببتيد. ويمكن أن تتنوع الكمية المنتجة_ من بولي ‎Gall)‏ جليكول على النسبة_المولارية_لبولي إيثيلين جليكول إلى البروتينات؛ تركيز محاليل التفاعل؛ زمن التفاعل؛ الرقم الهيدروجيني؛ درجة الحرارة؛ إلخ.
‎٠‏ على الجانب ‎OAV‏ عندما يتم استخدام بوليمر غير الببتيديل الذي يشتمل على بولي إيثيلين جليكول مع اثنين أو أكثر من المجموعات الوظيفية كرابط بين بولي ببتيدين مختلفين؛ تكون اثنتان أو أكثر من الخطوات في التفاعلات متطلبة؛ مما يقلل من الكمية المنتجة الكلية. وتحديداً أن خطوة التفاعل ‎dll)‏ (حيث يتفاعل بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً أو المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي المتقارن ببوليمر غير الببتيديل الذي يتضمن اثنتين أو أكثر من المجموعات الوظيفية مع
‎Yo‏ المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي أو بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً؛ على التوالي؛ المشار إليه فيما يلي ب "تفاعل التقارن ‎("coupling reaction‏ تم ‎aa)‏ ليتم تنفيذها مع الكمية المنتجة الأقل إلى
-؟١-‏ حد كبير؛ مقارنة بخطوة التفاعل الأولى التي فيها يتفاعل بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً أو المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي مع بوليمر غير الببتيديل الذي يتضمن مجموعتين وظيفيتين أو أكثر. اكتشف المخترعون الحاليون الترابط بين إضافة الملح أثناء تفاعل التقارن والكمية المنتجة ‎(Je lil‏ وتحقق من أن الكمية المنتجة لتفاعل التقارن يتم تحسينها بواسطة استخدام الملح. © يكون الملح في الاختراع الحالي مركب أيوني ‎compound‏ 10010 والذي يتضمن شحنة صافية محايدة ‎neutral net charge‏ تنتج من تكوين الروابط الكهربية ‎electrical bonds‏ بين الأعداد المتساوية للأنيونات 5 ولكاتيونات ‎All) cations‏ تراعي تكافؤ أيوني)؛ وتتحلل إلى كاتيونات وأنيونات في محلول ‎le‏ 800605. وفيما يتعلق بأهداف الاختراع الحالي؛ يمكن إضافة الملح إلى محلول التفاعل حتى يتم ربط مقعد بوليمر غير الببتيديل وبولي ببتيد الفعال ‎٠‏ فيولوجياً أو مقعد بوليمر غير الببتيديل والمنطقة_ثابتة الغلوبيولين المناعي بالمنطقة_ثابتة الغلوبيولين المناعي أو بولي ببتيد الفعال فسيولوجيا لتكوين رابطة تساهمية. وتشتمل الكاتيونات الشائعة المشكلة للملح على أمونيوم ‎ammonium (NH)‏ كالسيوم (0687) ‎aa calcium‏ ‎dron (Fe?' or Fe)‏ مغنيسيوم (1/97) ‎«magnesium‏ بوتاسيوم ‎«potassium (K')‏ بيريديوم ‎«pyridinium (CsHsNH")‏ أمونيوم رباعي العناصر ‎quaternary ammonium‏ ‎Ve‏ (ي4ل) أو صوديوم ‎Sas sodium (Na')‏ أن ‎aly Jas‏ على أسيتات ‎cacetate(CH,COO-)‏ كربونات ‎(CO5™)‏ 80016 ؛ كلوريد ‎«chloride (Cl)‏ سترات ‎«citrate (HOC(COO-)(CH,COO0 ),)‏ سيانيد؛ نترات ‎«cyanide (CN)‏ نتريت ‎nitrate‏ ‏( و0ل!)؛ فسفات ‎phosphate (PO,”)‏ أو كبريتات ‎sulfate (SO4*)‏ ويمكن تشكيل الملح في توليفات من الكاتيونات والأيونات الموصوفة أعلاه. ويمكن أن يكون الملح ملح مستخدم بصورة ‎Ye‏ نمطية في المجال؛ ولكن لا يقتصر على بشكل مفضل؛ كلوريد صوديوم؛ أسيتات صوديوم؛ كبريتات صوديوم؛ فسفات صوديوم؛ كربونات صوديوم؛ سيانيد الصوديوم؛ سترات الصوديوم» نترات الصوديوم؛ كلوريد البوتاسيوم؛ أسيتات البوتاسيوم؛ كبريتات البوتاسيوم؛ فسفات البوتاسيوم؛ كربونات البوتاسيوم؛ سيانيد البوتاسيوم» سترات البوتاسيوم؛ نترات البوتاسيوم؛ كلوريد المغنيسيوم؛ أسيتات المغنيسيوم» كبريتات المغنيسيوم» فسفات المغنيسيوم» كربونات المغنيسيوم» سيانيد المغنيسيوم» ‎Yo‏ سترات المغنيسيوم» نترات المغنيسيوم؛ كلوريد ‎(anise)‏ أسيتات الأمونيوم؛ كبريتات الأمونيوم؛ فسفات الأمونيوم؛ كربونات الأمونيوم؛ سيانيد الأمونيوم؛ سترات الأمونيوم؛ نترات الأمونيوم؛ كلوريد ‎YY‏
“yy ‏الكالسيوم» أسيتات الكالسيوم؛ كبريتات الكالسيوم؛ فسفات الكالسيوم؛ كربونات الكالسيوم؛ سيانيد‎ ‏يمكن أن يكون الملح كلوريد‎ «ST ‏الكالسيوم؛ سترات الكالسيوم أونترات الكالسيوم. ويفضل بشكل‎ ‏صوديوم؛ أسيتات صوديوم؛ كبريتات صوديوم؛ فسفات صوديوم أو كلوريد بوتاسيوم. وكملح؛ يمكن‎ ‏اختيار الملح الصحيح بشكل حر بناءاً على نوع بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً ومذيب التفاعل.‎ ‏يمكن تضمين المح في محلول التفاعل حتى يتم ربط بوليمر غير الببتيديل المربوط ب بولي ببتيديل‎ ©
الفعال فسيولوجياً أو المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي عبر مجموعة وظيفية واحدة بصورة فعالة بالمنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي أو بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً عبر المجموعة الوظيفة الأخرى. ولزيادة الكمية المنتجة لتفاعل التقارن لبوليمر غير ببتيديل» يمكن أن يكون التركيز النهائي للملح عالي نسبياً؛ على سبيل المثال؛ أقل من 3,0 مولار. ويمكن تحديد حد التركيز الأقل للملح بواسطة
‎٠‏ تكرار التجارب ؛ وكمدى سليم للتركيز النهائي» على سبيل ‎(JB‏ يمكن الإشارة إلى أن الملح يتم تضمينه في تركيز نهائي ‎5١‏ إلى © ‎Mae‏ وبشكل أكثر تحديداً؛ عند تركيز نهائي ‎١.7‏ إلى ‎Yo‏ ‏مولار أثناء تفاعل التقارن. يفضل؛ إذا كان الملح كلوريد الصوديوم؛ يمكن إضافته في تركيز نهائي أقل من ‎5,٠‏ مولارء إذا كان الملح أسيتات صوديوم؛ يمكن إضافته في تركيز نهائي أقل من 7,5 مولارء إذا كان الملح
‎Vo‏ كبريتات صوديوم؛ يمكن إضافته في تركيز نهائي ‎J‏ من ‎١.7‏ مولارء إذا كان الملح فسفات صوديوم؛ يمكن إضافته في تركيز نهائي أقل من ‎A‏ مولار؛ أو إذا كان الملح كلوريد بوتاسيوم؛ يمكن إضافته في تركيز نهائي ‎٠٠١‏ مولار أو أقل. إذا كان تركيز الملح يتجاوز ‎add)‏ السابق وفقاً لنوع الملح؛ تزيد الكمية المنتجة؛ ولكن يمكن أن يحدث التكتل ‎«agglomeration‏ بشكل غير مرغوب فيه. ورغم أن ‎J‏ يحدث؛ يكون من الممكن تحضير المتقارنات؛ ولكن تنشأً الصعوبات
‎٠‏ في العملية 0000655. وفيما يتعلق بملاءمة العملية؛ إذن؛ يفضل أن تتم إضافة الملح عند تركيز لعدم حث التكتل الزائد» أي لإنتاج كمية متراكمة أو كمية صغيرة ‎trace‏ من المواد المتراكمة ‎agglomerates‏ وعلى سبيل المثال؛ عندما تزيد إضافة الملح أثناء تفاعل التقارن من الكمية المنتجة الكلية مقارنة بالإضافة السابقة للملح رغم التكتل» يكون هذا التكتل مقبول طالما أنه لا يسبب مشكلات خطيرة في الفصل ‎separation‏ و/أو التنقية ‎purification‏
‏© في نموذج محدد للاختراع الحالي؛ عندما تم تحضير متقارن بواسطة ربط الإنسولين؛ رابط بولي إيثيلين جليكول الذي يحتوي على مجموعتي ألديهيد كمجموعات وظيفية والمنطقة ثابتة الغلوبيولين
“yA ‏المناعي؛ تم السماح للتفاعل بالتقدم بواسطة استخدام ملح تحت ظروف متنوعة لزيادة الكمية‎ .)١ ‏المنتجة. وتم اكتشاف أن استخدام الملح أثناء تفاعل التقارن يحسن الكمية المنتجة (الجدول‎ ‏اكتشف المخترعون الحاليون أن تحسن الكمية المنتجة من تفاعل التقارن بواسطة إضافة‎ Lead, ‏الملح يمكن تحقيقه بواسطة منع إنتاج الشوائب نظراً للتفاعل الجانبي؛ على سبيل المثال؛ بواسطة‎ ‏التي يمكن تشكيلها بواسطة ربط معقدين مختلفين من الإنسولين-‎ multimers ‏منع إنتاج الشوائب‎ © ‏بولي إيثيلين جليكول- بالنهايات الطرفية !ا للمنطقة الثابتة الغلوبيولين المناعي الواحدة (الشكل‎ 1
VA ‏إلى‎ sad ‏في الاختراع الحالي» يفضل أن تفاعل التقارن أي تفاعل الخطوة (7) يمكن تنفيذه‎ ‏م. ومع هذاء لا يقتصر‎ YO ‏ساعة. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تنفيذ تفاعل التقارن عند صفر إلى‎ ‏ظرف التفاعل على ذلك.‎ ٠ sell ‏في الاختراع الحالي؛ إذا كان بوليمر غير ببتيديل يتضمن واحد أو أكثر من مشتقات‎ ١ ‏كمجموعات وظيفية؛ يمكن أن يشتمل خليط التفاعل أيضاً على عامل اختزال في تركيز نهائي‎ ‏ملي مولار.‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ‏في الاختراع الحالي؛ يعني عامل الاختزال مركب يعمل لتقليل رابطة مزدوجة الإيمين القابلة للعكس‎ ‏مشكلة من التفاعل بين مجموعة ألديهيد لبوليمر غير ببتيديل ومجموعة أمين لمركبات بولي ببتيد‎ No ‏(بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً؛ المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي)؛ مما يشكل رابطة تساهمية؛‎ ‏ويهدف إلى أن يشتمل على كل العوامل المختزلة المعروفة في هذا المجال. وفيما يتعلق بأهداف‎ ‏الاختراع الحالي؛ يمكن إضافة عامل الاختزال بمحلول التفاعل الذي فيه يشكل بوليمر غير‎ ‏تساهمية مع بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً أو المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي.‎ day ‏الببتيديل‎ ‏وطالما أنه يتم استخدامه بصورة نمطية في هذا المجال؛ يمكن توظيف أي عامل اختزال في‎ ٠ ‏الاختراع الحالي. ويفضل أن أمثلة عامل الاختزال يمكن أن تشتمل على سبيل المثال لا الحصر‎ borane ‏معقد بوران بيريدين‎ sodium cyanoborohydride ‏صوديوم سيانو بوروهيدريد‎ ‏معقد بوران داي ميثيل‎ sodium borohydride ‏صوديوم بوروهيدريد‎ «pyridine complex borane ul ‏معقد بوران تراي ميثيل‎ borane dimethylamine complex ‏أمين‎ ‎5001000 | ‏أو صوديوم تراي أسيتوكسي بوروهيدريد‎ trimethylamine complex Yo ‏ويمكن اختيار عامل اختزال ملاءم بشكل حر بناءاً على أنواع بولي‎ .0/ 06
YY
-١4- ‏ببتيد الفعال فسيولوجياً أو المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي ومذيب التفاعل.‎ ‏يتم تضمين عامل الاختزال في محلول التفاعل لتقارن بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً أو المنطقة ثابتة‎ ٠١ - ١ ‏الغلوبيولين المناعي مع بوليمر غير ببتيديل. ويمكن تضمين عامل الاختزال في تركيز‎ ‏ملي مولار للتفاعل بين بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً وبوليمر غير ببتيديل أو المنطقة_ثابتة‎ ‏ملي مولار‎ ٠٠١ - ١ ‏الغلوبيولين المناعي وبوليمر غير ببتيديل (تفاعل الخطوة (١))؛ وعند تركيز‎ © .))١( ‏لتفاعل التقارن (تفاعل الخطوة‎ (Y) ‏إلى 6,5 ويمكن تنفيذ الخطوة‎ 5.٠ ‏يمكن تنفيذها عند رقم هيدروجيني‎ )١( ‏يفضل أن الخطوة‎ ‏التفاعل تحت ظروف؛ فيها يتم التحكم في‎ dan ‏يمكن‎ lad LA ‏إلى‎ 7.٠ ‏عند رقم هيدروجيني‎ ‏ملي مولار باستخدام سترات الصوديوم‎ ovr ‏إلى‎ Yo ‏داخل‎ 10016 strength ‏المقاومة الأيونية‎ ‏ولكن لا تقتصر على ذلك.‎ (HEPES ‏وضفات البوتاسيوم أو‎ ٠ ‏في نموذج محدد_من الاختراع الحالي؛ تم استخدام بولي إيثيلين جليكول يتضمن مركبات‎ ‏غير‎ ads ‏كمجموعات وظيفية في كلا أطرافها في صورة‎ propionaldehydes ‏بروبيونالديهيد‎ ‏ببتيديل وتفاعلها مع الإنسولين في صورة بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً لتحضير معقد بولي إيثيلين‎ ‏جليكول- الإنسولين ثم تم تنفيذ تفاعل التقارن مع المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي في وجود الملح‎ ‏لتحضير متقارن الإنسولين- بولي إيثيلين جليكول- المنطقة تابتة الغلوبيولين المناعي.‎ ٠ ‏كما تم وصفه أعلاه؛ يحدث الربط مع بوليمر غير ببتيديل بين المجموعات الوظيفية لبوليمر غير‎ ‏لبولي ببتيد الفعال فسيولوجياً أو المنطقة‎ N ‏ببتيديل مجموعة الأمين التي توجد في النهاية الطرفية‎ ‏ثابتة الغلوبيولين المناعي أو مجموعة الأمين أو مجموعة ثيول على السلسلة الجانبية للوحدة البنائية‎ ‏غضون ذلك؛ لأن المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي تتضمن‎ Ay ‏للحمض الأميني التي تشكلها.‎ ‏نهايتين طرفيتين لا يتم ربط منطقة_تابتة الغلوبيولين المناعي واحدة من خلال مجموعتين‎ Vo ‏بوليمر غير الببتيديل؛ أو من خلال المجموعات الوظيفية‎ molecule ‏وظيفيتين على نفس جزيء‎ ‏على جزيئي بوليمر غير الببتيديل المختلفين. ومع هذاء يفضل أن يكون المتقارن المشكل بواسطة‎ ‏طريقة التحضير وفقاً للاختراع الحالي في شكل فيه يتم ربط كل جزيء واحد لبولي ببتيديل الفعال‎ ‏فسيولوجياً؛ وبوليمر غير الببتيديل والمنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي ببعضها البعض» أي يتم ربط‎ ‏جزيء واحد من بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً وجزيء واحد للمنطقة ثباتة الغلوبيولين المناعي بكل‎ YO ‏من أطراف بوليمر غير الببتيديل واحد. وعلى العكس؛ عندما يتم ربط منطقة واحدة ثابتة‎ vyy
Cy. ‏الغلوبيولين المناعي بمجموعتين وظيفيتين لنفس جزيء بوليمر غير الببتيديل؛ يتم ربط كل‎ ‏المجموعات الوظيفية لبوليمر غير الببتيديل بالمناطق ثابتة الغلوبيولين المناعي؛ ولا يمكن ربطها ب‎ ‏بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً بواسطة تفاعل التقارن. وعندما يتم ربط المنطقة ثابتة الغلوبيولين‎ ‏من المجموعات الوظيفية لجزيئي بوليمر غير الببتيديل المختلفين» يمكن تشكيل‎ JS ‏المناعي‎ ‎pseudo dimer ‏المركبات متعددة الصيغة الجزيئية في شكل دايمر غير حقيقي‎ © ‏من ثم؛ في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ في الخطوة (١)؛ يتفاعل بوليمر غير الببتيديل مع بولي‎ ‏مع المنطقة_ثابتة‎ )١( ‏يتفاعل خليط التفاعل للخطوة‎ (Y) ‏ببتيد الفعال فسيولوجياً وفي الخطوة‎ ‏الغلوبيولين المناعي. إذا كان بوليمر غير الببتيديل يتفاعل مع بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً لتكوين‎ ‏معقد بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً- بوليمر غير الببتيديل ثم يتفاعل المعقد مع المنطقة ثابتة‎ ‏الغلوبيولين المناعي بواسطة تفاعل التقارن؛ يمكن أن يمنع المعقد من تشكيله بواسطة ربط منطقة‎ ٠ ‏واحدة ثابتة الغلوبيون المناعي بكل من أطراف بوليمر واحد غير الببتيديل؛ والذي يمكن أن يحدث‎ ‏عندما يتم تفاعل المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي وبوليمر غير الببتيديل.‎ ‏بولي ببتيد الفعال‎ dels ‏يفضل أنه في الخطوة (١)؛ يتم‎ (lull ‏في مثال محدد للنموذج‎ ‏يتم تفاعل‎ oY) ‏وفي الخطوة‎ Yo :١ ‏إلى‎ ١ :١ ‏فسيولوجياً وبوليمر غير الببتيديل في نسبة مولارية‎ ‏والمنطقة_ثابتة‎ )١( ‏معقد بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً وبوليمر غير الببتيديل كمنتج الخطوة‎ 5 ‏ولكن لا يقتصر على ذلك.‎ ٠١ :١ ‏إلى‎ ١,5 :١ ‏الغلوبيولين المناعي في نسبة مولارية‎ ‏بواسطة إضافة كلوريد الصوديوم في تركيز نهائي أقل‎ (Y) ‏بشكل أكثر تحديداً؛ يمكن تنفيذ الخطوة‎ ‏كبريتات الصوديوم عند‎ Vee Y,0 ‏مولارء أسيتات صوديوم عند تركيز نهائي أقل من‎ Tov ‏من‎ ‏مولار أو كلوريد‎ ١8 ‏من‎ J ‏فسفات صوديوم عند تركيز نهائي‎ «Yaa ١.7 ‏تركيز نهائي أقل من‎ ‏مولار أو أقل؛ ولكن لا يقتصر على نوع وتركيز الملح. وطالما أن‎ ٠١ ‏_بوتاسيوم عند تركيز نهائي‎ ٠ ‏التكتل الزائد الكافي للتداخل مع العملية في خليط التفاعل لا يتم إنتاجه؛ يمكن إضافة أنواع متنوعة‎ ‏من الملح في تركيزات مختلفة. ويمكن استخدام الملح في تركيز يسبب التكتل طبقاً لمستوى التكتل‎ ‏الذي يعتبر مقبولاً عندما لا تتم إضافة الملح.‎ ‏خطوة تفاعل بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً مع بوليمر غير‎ )١( ‏تكون الخطوة‎ danas ‏بشكل أكثر‎ ‏إلى 1,0« وتكون‎ 5.٠ ‏تحت وضع الرقم الهيدروجيني‎ ٠٠0 :١ ‏إلى‎ ١ :١ ‏الببتيد في نسبة مولارية‎ Yo ‏مع المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي بنسبة‎ )١( ‏خطوة تفاعل خليط التفاعل للخطوة‎ (Y) ‏الخطوة‎ yy
مولارية ‎ne‏ إلى ‎٠١ :١‏ تحت وضع الرقم الهيدروجيني ل 6,0 إلى ‎AS‏ في وجود ملح وإذا كان الملح كلوريد الصوديوم؛ يمكن إضافته في تركيز نهائي أقل من ‎Vor‏ مولار» إذا كان الملح أسيتات صوديوم؛ يمكن إضافته في تركيز نهائي أقل من 7,5 مولارء إذا كان الملح كبريتات صوديوم؛ يمكن إضافته في تركيز نهائي أقل من ‎١.7‏ مولارء إذا كان الملح فسفات صوديوم؛ © يمكن إضافته في تركيز نهائي أقل من ‎١,8‏ مولارء أو إذا كان الملح كلوريد بوتاسيوم»؛ يمكن
إضافته في تركيز نهائي ‎٠١‏ مولار أو أقل. تكون الخطوة ‎)١(‏ تفاعل تحضير معقد بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً- بوليمر غير الببتيديل؛ وبعد ذلك يمكن تتفيذ خطوة تنقية المنتج أيضاً. وتكون الخطوة ‎(Y)‏ تفاعل تحضير متقارن بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً- بوليمر غير الببتيديل- المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي بواسطة تفاعل معقد
‎ane Je ٠‏ الفعال فسيولوجياً- ‎eds‏ غير الببتيديل كمنتج الخطوة ‎)١(‏ مع المنطقة_ثابتة الغلوبيولين المناعي. ويمكن تحضير المتقارن بكمية منتجة محسنة بواسطة التحكم في ظروف التفاعل والنسبة المولارية للمواد المتفاعلة ‎reactants‏ كما تم وصفه أعلاه. كما تم استخدامه ‎ba‏ يشيبر مصطلح ‎Jo‏ ببتيد فعال فسيولوجياً ‎physiologically active‏ ‎"polypeptide‏ إلى بولي ببتيد يتضمن وظيفة فسيولوجية ‎physiological function‏ معينة في
‎١5‏ الجسم ‎all‏ كمفهوم عام. ويتضمن هيكل بولي ببتيديل بشكل عام ويوضح أنشطة بيولوجية متنوعة. وعندما يصبح الجسم شاذ ‎abnormal‏ بيولوجياً ‎biologically‏ نتيجة ‎lack la!‏ الإفراز ‎secretion‏ الزائد للمادة المتضمة في وظيفة معينة؛ يمكن أن ينظم بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً التعبير الوراثي ‎genetic expression‏ أو الوظيفة الفسيولوجية؛ مما يصحح الاتحراف ‎.abnormality‏ ويمكن تضمين عقاقير البروتين النمطية.
‎Sa ٠‏ اختيار بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً من المجموعة التي تتكون من هرمون النمو البشري؛ هرمونات مطلقة لهرمون ‎sell‏ ببتيدات إطلاق هرمون النموء إنترفيرون»؛ مستقبلات إنترفيرون؛ عوامل ‎Sine‏ للمستعمرة؛ ببتيدات تشبه جلوكاجون (610-1؛ إلخ)؛ أوكسينتومودولين»؛ مستقبلات مقترنة البروتين 6©؛ مركبات إنترلوكين؛ مستقبلات إنترلوكين» إنزيمات؛ بروتينات ربط إنترلوكين؛ بروتينات ربط سيتوكين؛ عوامل منشطة للبلاعم؛ ببتيدات البلعم؛ عوامل الخلية 8؛ عوامل الخلية
‎Yo‏ ا البروتين ‎A‏ مثبطات الحساسية؛ البروتينات السكرية لنخر الخلية؛ التوكسينات المناعية؛ التوكسينات ‎cipal‏ عامل نخر الورم؛ مانعات الورم؛ عامل نمو التحويل» مضاد تربسين ألفا ١ء‏
‎YY
"١ ‏البيومين؛ لاكتالبيومين 0؛ أبوليبروبروتين-ا؛ إريثروبيوتين؛ إريثروبيوتين مضاف إليه جليكوزيل؛‎ ‏أنجيوبيوتين؛ هيموغلوبين؛ ثرومبين؛ ببيتدات منشطة لمستقبل ثرومبين؛ ثروبومودولين؛ عامل الدم‎ ‏منشطات بلازمينوجين» ببتيدات ربط فيبرين» يوروكينازء‎ XIE ‏و‎ Vila, VIL IX VI ‏مثبط رينين؛ مثبط كولاجيناز» ديسموتاز‎ «Celi ‏ستربتوكيناز» هيرودين»؛ بروتين ؛ بروتين‎ ‏أكسيد فائق؛ لبتين؛ عامل نمو مشتق من الصفائح الدموية؛ عامل نمو ظهاري؛ عامل نمو جلدي؛‎ 0 ‏أنجيوستاتين؛ أنجيوتنسين» عامل نمو العظام؛ بروتين محفز للعظام؛ كالسيتونين» إنسولين؛‎ ‏أتريوببتين» عامل حاث للغضروف؛ إلكاتونين» عامل منشط لنسيج موصل؛ مثبط مسار عامل‎ ‏نمو‎ alse ‏هرمون إطلاق هرمون_اللوتنة؛‎ Ali ‏هرمون‎ call ‏هرمون محفز‎ el ‏ريلاكسين؛ سكريتين؛ سوماتوميدين» عامل نمو يشبه‎ Adal ‏الأعصاب؛ هرمون مجاور للغدة‎
‎٠‏ الإنسولين؛ هرمون قشر كظري؛ جلوكاجون؛ كوليسيستوكينين؛ بولي ببتيد البنكرياسي؛ ببتيد إطلاق جاسترين» عامل إطلاق كورتيكوتروبين» هرمون محفز للغدة الدرقية؛ أوتوتاكسين؛ لاكتوفيرين؛ ميوستاتين» مولدات الضد لسطح الخلية؛ مولدات الضد للقاح مشتق من الفيروس؛ أجسام مضادة أحادية النسيلة؛ أجسام مضادة متعددة ‎clea‏ وشظايا الجسم المضاد. ويفضل أن بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً إنسولين؛ ولكن لا يقتصر على ذلك.
‎٠‏ يكون الإنسولين المستخدم في نموذج الاختراع الحالي نوع من الببتيدات الفعالة فسيولوجياً المفرزة من البنكرياس ‎Laie pancreas‏ يصبح مستوى الجلوكوز ‎glucose‏ في الدم ‎lle‏ والذي يعمل للتحكم في في مستويات الجلوكوز في الدم بواسطة حث الكبد ‎diver‏ العضلات الهيكلية ‎skeletal‏ ‏105 . والنسيج الدهني 15506 ‎fat‏ لامتصاص الجلوكوز من الدم وتخزينه في صورة جليكوجين ‎dalle glycogen‏ كبت التحلل الدهني ‎(lipolysis‏ الأيض ‎metabolism‏
‎٠‏ الاستخدام الدهون ‎fat‏ كمصدر طاقة ‎Lady .energy source‏ يتعلق بالهيكل ‎structure‏ يشتمل الإنسولين على سلسلة ‎alpha 00800 Wi‏ وسلسلة_بيتا ‎Kays .beta chain‏ استخدام مصطلحات سلسلة ألفا إنسولين ‎alpha chain‏ 10ا50أوسلسلة بيتا إنسولين ‎insulin beta‏
‏0 بشكل متبادل ‎interchangeably‏ مع سلسلة الإنسولين ‎A‏ وسلسلة الإنسولين 8؛ على التوالي. وتشتمل هذه الببتيدات على العوامل المساعدة للإنسولين ‎insulin agonists‏ المواد
‎Yo‏ الأولية ‎precursors‏ _المشتقات» شظايا ‎fragments‏ وأشكال متغيرة ‎Wvariants‏ ويفضل الإنسولين الأصلي ‎Native insulin‏ « الإنسولين سريع المفعول ‎fast-acting insulin‏ «
‎YY
دس والإنسولين طويل المفعول ‎Jong-acting insulin‏ يكون الإنسولين الأصلي هرمون مفرز من البنكرياس ويلعب دوراً حرجاً في التحكم في مستويات الجلوكوز ‎glucose‏ في الدم بواسطة تعزيز الامتصاص الخلوي ‎cellular uptake‏ للجلوكوز وتثبيط التحلل الدهني. ويتم إنتاج الإنسولين الذي يتضمن وظيفة تنظيم مستويات الجلوكوز في الدم © .من المادة الأولية للإنسولين المساعد ‎proinsulin precursor‏ دون وظيفة تثبيط مستويات الجلوكوز في الدم؛ من خلال سلسلة من العمليات. وتكون متوالية الحمض الأميني للإنسولين كما تلي: - سلسلة ألفا: ‎Gly-lle-Val-Glu-GIn-Cys-Cys-Thr-Ser-lle-Cys—-Ser-Leu-Tyr-GIn-‏ ‎Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn ٠‏ (المتوالية رقم. ‎)١‏ ‏- سلسلة بيتا: ‎Phe-Val-Asn-GIn-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-‏ ‎Tyr-Leu—Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly—-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys-Thr‏ ‏(المتوالية رقم. ؟). ‎Vo‏ تعني العوامل المساعدة للإنسولين المادة التي ترتبط بمستقبل الإنسولين في الجسم ‎all‏ وتظهر نفس الأنشطة البيولوجية كتلك للإنسولين بصرف الظر عن هيكل الإنسولين. تشير مشتقات الإنسولين إلى ببتيد يظهر تتاظر متوالية ‎homology‏ 560060266 ل ‎A+‏ 7 على الأقل في متوالية الحمض الأميني مقارنة بالإنسولين الأصلي؛ يتضمن بعض مجموعات للوحدات البنائية للحمض الأمينية المغيرة في شكل الاستبدال الكيميائي (مثلاً إدخال ميثيل- ألفا ‎alpha—‏ ‎methylation ٠‏ , إدخال هيدروكسيل-ألفا ‎«(alpha-hydroxylation‏ إزالة (مثلاً إزالة الأمين ‎«(deamination‏ أو التعديل (مثل إدخال ميثيل ‎N-methylation N‏ ¢ إدخال جليوكوزيل ‎glycosylation‏ « حمض دهني ‎(fatty acid‏ ويتضمن وظيفة التحكم في مستوى الجلوكوز في الدم في الجسم. تشير شظايا الإنسولين إلى نوع الإنسولين الذي فيه تتم إضافة واحد أو أكثر من الأحماض الأمينية ‎Yo‏ أو حذفها من نهايات الأمين أو الكربوكسي للإنسولين؛ ويمكن أن تكون الأحماض الأمينية كما تمت إضافتها على أنها أحماض أمينية غير أصلية (متل حمض أميني من نوع 0). وتحتفظ هذه ‎YY‏ ye ‏الشظايا للإنسولين بوظيفة التحكم في مستوى الجلوكوز في الدم في الجسم.‎ ‏تشير الأشكال المتغيرة للإنسولين إلى ببتيد يختلف عن الإنسولين في واحد أو أكثر في متوالية‎ ‏الحمض الأميني؛ ويحتفظ بوظيفة التحكم في مستوى الجلوكوز في الدم في الجسم.‎ ‏يمكن توظيف الطرق المناظرة المستخدمة لتحضير العوامل المساعدة للإنسولين» المشتقات؛‎ ‏الشظايا والأشكال المتغيرة بشكل مستقل أو في توليفة. وعلى سبيل المثال؛ يمكن أن يشتمل ببتيد‎ © ‏الإنسولين على ببتيدات أي واحد أو أكثر في متوالية الحمض الأميني تختلف عن تلك للإنسولين‎ ‏تتضمن إزالة الأمين في الوحدة البنائية للحمض الأميني للنهاية الطرفية؛ التي‎ lly ‏الأصلي‎ ‏تتضمن وظيفة التحكم في مستوى الجلوكوز في الدم في الجسم.‎ immunoglobulin constant ‏كما تم استخدامه هناء تشير "المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي‎ ‏إلى شظية غلوبيولين مناعي والتي تكون فارغة من المناطق المتغيرة لسلسلات الخفيفة‎ "region ٠ ‏والمنطقة الثابتة للسلسلة‎ (CHI) ‏للسلسلة الثقيلة‎ ١ ‏؛ المنطقة الثابتة‎ heavy ‏والتقيلة‎ 1 ‏و‎ CH2) ‏المشكلة من المناطق الثابتة " و ؟ للسلسلة الثقيلة‎ Fe ‏المنطقة‎ oof (CL) ‏الخفيفة‎ ‏وبشكل اختياري؛ يمكن أن تشتمل‎ .)0114( ala ‏(أو تشتمل على المنطقة الثابتة للسلسلة‎ )3 ‏يمكن أن‎ Lads .0109© region ‏للغلوبيولين المناعي أيضاً على منطقة مفصلية‎ Fo ‏المنطقة‎ ‏للغلوبيولين المناعي الممتدة‎ Fo ‏تتكون المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي للاختراع الحالي منطقة‎ Yo ‏للسلسلة الثقيلة و/ أو المنطقة الثابتة للسلسلة‎ ١ ‏التي تشتمل على جزء من مجموع المنطقة الثابتة‎ ‏والخفيفة للغلوبيولين المناعي طالما أنه‎ ALAN ‏الخفيفة باستثناء فقط المناطق المتغيرة للسلسلات‎ a ‏يظهر تأثيرات متطابقة إلى حد كبير أو أفضل من تلك للمنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي.‎ ‏يمكن أن تفتقد المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي للاختراع الحالي إلى جزء كبير من متوالية‎ ‏و/ أو 0113. وبالتالي؛ يمكن أن تشتمل المنطقة ثابتة‎ CH2 ‏الحمض الأميني التي تتطابق مع‎ ٠ ‏ومجال‎ CH3 ‏مجال‎ «CH2 ‏مجال‎ (CHI ‏مجال‎ )١( ‏الغلوبيولين المناعي للاختراع الحالي على‎
CH2 ‏مجال‎ (£) «CH3 ‏ومجال‎ CHI ‏مجال‎ )( «CH2 ‏مجال 11ا0؛ ومجال‎ (Y) ‏04؛‎ ‏توليفة من واحد أو أكثر من المجالات الثابتة والمنطقة المفصلية للغلوبيولين‎ (0) CHB ‏ومجال‎ ‏المناعي (أو منطقة مفصلية جزئية) أو (7) دايمر كل مجال ثابت للسلسلة الثقيلة والمنطقة الثابتة‎ ‏للسلسلة الخفيفة.‎ Yo ‏تكون المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي © بولي ببتيد قابل للتحلل البيولوجي الذي يمكن أيضه‎
ه0١"‏ في الجسم الحي؛ حتى يمكن استخدامه بشكل آمن كمادة حاملة للعقار. وبالإضافة إلى ذلك؛ تكون منطقة © للغلوبيولين المناعي مجدية بشكل أكثر فيما يتعلق بالإنتاج التنقية والكمية المنتجة من الإنتاج للمتقارن من جزيء الغلوبيولين المناعي الكلي نظراً للوزن الجزيئي الأقل نسبياً. ‎dad‏ ‏حيث يكون خالياً من ‎(Fab‏ الذي يظهر عدم التجانس ‎non—homogeneity‏ العالي نظراً للفرق © في متوالية الحمض الأميني من جسم مضاد ‎antibody‏ واحد إلى آخرء يوفر الغلوبيولين المناعي ‎FC‏ بمفرده المتقارن مع تجانس ‎homogeneity‏ معزز بشكل كبير ويقلل من احتمالية حث توليد الضد للدم ‎.antigenicity‏ ‏من ناحية ‎(Al‏ يمكن أن ‎Las‏ المنطقة_ثابتة الغلوبيولين المناعي من الإنسان أو الحيوان ‎(ie animals‏ الأبقار ‎(goats eld cows‏ الختازير ‎(pigs‏ الفئران ‎«mice‏ الآراتب ‎rabbits).‏ الهامستر ‎chamsters‏ الجرذان ‎rats‏ خنازير ‎«guinea pigs Lue‏ إلخ ويمكن أن تكون ذات أصل بشري بشكل مفضل. وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن اختيار المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي من شظايا ‎Fo‏ المشتقة من ‎IgE, IgM‏ ,190 ,هوا ‎IgG,‏ أو توليفات أو هجائن من ذلك. ويفضل أن يتم اشتقاق المنطقة الثابتة من 06 أو ‎lly gM‏ تكون الأكثر وفرة في الدم؛ والأكثر تفضيلاً من ‎IG‏ الذي يكون معروفاً لتحسين عمر نصف المصل 5800170 للبروتينات ‎Vo‏ ربط المجموعة التكوينية ‎ligand-binding proteins‏ كما تم استخدامه ‎cbs‏ يعني مصطلح ‎‘combination dads‏ أن ‎Js‏ ببتيدات التي تشفر المناطق ثابتة الغلوبيولين المناعي ذات سلسلة أحادية (يفضل المناطق ‎(Fe‏ لنفس الأصل يتم ربطها ببولي ببتيد أحادي السلسلة ذات أصل مختلف لتكوين دايمر أو مركب متعددة الصيغة الجزيئية. أي يمكن تحضير دايمر أو المركب متعدد الصيغة الجزيئية بواسطة توليفة من اثنين أو ‎٠‏ أكثر من الشظايا المختارة من المجموعة التي تتكون من الثظايا ‎IgG Fc, IgA Fc, IgM Fc,‏ ‎JAgF 51gD Fc‏ كما تم استخدامه هناء يعني مصطلح "هجين ‎thybrid‏ أن المتواليات التي تشفر اثنتين أو أكثر من المناطق ثابتة الغلوبيولين المناعي ذات أصول مختلفة توجد في سلسلة أحادية من المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي (يفضل؛ المنطقة ‎(Fe‏ وفي الاختراع الحالي؛ تكون الأشكال الهجينة المتتوعة ‎Yo‏ محتملة. وعلى سبيل ‎(JB‏ يمكن تشكيل المجال الهجين من واحد إلى أربعة مجالات مختارة من المجموعة التي تتكون من ‎CHI, 0112, CH3‏ و 014 ل ‎Fc, IgM Fc, IgA Fc, IgE‏ وا ‎YY‏
-؟١'-‏ © و ‎Fe‏ 00 ويمكن أن تشتمل على منطقة مفصلية. يتم تقسيم 96 إلى فئات فرعية ‎1gG2, IgG3 subclasses‏ ,961 و ‎19G4‏ ويمكن أن يشتمل الاختراع ‎Jad)‏ على توليفات أو هجائن من ذل. ويفضل الفئات الفرعية ‎19G2‏ و 064 والأكثر تفضيلاً منطقة ‎Fe‏ ل 1064 التي تتضمن بشكل نادر وظائف المستفعلة ‎effector functions‏ © مثل سمية الخلايا التي تعتمد على المكمل ‎Complement Dependent Cytotoxicity‏ ‎.(CDC)‏ ‏يمكن أن تكون المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي في شكل سلسلات سكر ‎(hal sugar‏ سلسلات سكر متزايد أو سلسلات سكر منخفض مقارنة بالشكل الأصلي أو يمكن أن تكون في شكل مزال الجليكوزيل ‎.deglycosylated‏ ويمكن تحقيق زيادة أو انخفاض أو إزالة سلسلات ‎Ye‏ السكر للمنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي بواسطة الطرق النمطية في هذا المجال؛ مثل الطريقة الكيميائية» طريقة إنزيماتية ‎enzymatic‏ وطريقة الهندسة الوراثية ‎genetic engineering‏ باستخدام كائن حي دقيق 0110000+9801577. وهناء تظهر المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي مزال منها الجليكوزيل انخفاض حاد في ألفة ‎affinity‏ الربط للمكمل (10 © ) وانخفاض أو فقدان في سمية الخلية التابعة للجسم المضاد ‎antibody-dependent cytotoxicity‏ أو سمية الخلية ‎١٠‏ التابعة للمكمل ‎complement-dependent cytotoxicity‏ + مما لا يستحث الاستجابات المناعية غير الضرورية في الجسم الحي. وفي هذا الشأن؛ يمكن أن تكون المنطقة_ثابتة الغلوبيولين المناعي في شكل مزال منه الجليكوزيل أو مزال الأجليكوزيل أكثر مناسبة لهدف الاختراع الحالي كمادة ‎dlls‏ للعقار. ووفقاً ‎coll‏ يمكن أن تكون منطقة ‎Fe‏ المضاف إليها أجليكوزيل المشتقة من ‎19G4‏ البشري أكثر استخداماً بشكل مفضل بكثير. وتكون منطقة ‎Fe‏ ‎٠‏ المشتقة من الإنسان أكثر أفضلية من منطقة ‎Fe‏ المشتقة من غير الإنسان؛ والتي يمكن أن تعمل كمولد للضد في جسم الإنسان وتسبب الاستجابات المناعية غير المرغوب فيها مثل إنتاج الجسم المضاد الجديد مقابل مولد الضد. أيضاً؛ لا يتم فقط تضمين المنطثة ثابتة الغلوبيولين المناعي مع متوالية الحمض الأميني الأصلية بل أيضاً طفرة متوالية الحمض الأميني داخل نطاق المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي للاختراع ‎Yo‏ الحالي. ويتضمن مشتق متوالية الحمض الأمين متوالية تختلف في واحدة أو أكثر من الوحدات البنائية للحمض الأميني عن متوالية الحمض الأميني الأصلية نظراً للحذف؛ الإدخال؛ الاستبدال ‎YY‏
ا" 90 غير الوقائي أو الوقائي أو توليفات من ذلك. وعلى سبيل ‎(JE‏ يمكن استخدام الوحدات البنائية للحمض الأميني في المواضع ‎YY E‏ إلى 778 ‎٠8 7994 YAY‏ إلى "7 أو ‎7١7‏ إلى ‎7١‏ في ‎(IgG Fo‏ المعروف بأنها هامة للربطء كمواقع مناسبة للتعديل. يمكن استخدام المشتقات المتنوعة؛ ‎Jie‏ تلك المحضرة بواسطة إزالة المواقع القادرة على تكوين © روابط داي سلفيد؛ إزالة الأحماض الأمينية للنهاية الطرفية !ا المتعددة من ‎Fe‏ الأصلي أو إضافة ميثيونين ‎methionine‏ إلى النهاية الطرفية ‎Fc IN‏ الأصلي في الاختراع الحالي. وبالإضافة إلى ‎cell‏ يمكن إزالة مواقع تثبيت المكمل ‎complement fixation sites‏ مثلاً ‎«Clq‏ مواقع التثبيت؛ أو مواقع ©8006 من منطقة ‎Fe‏ الأصلية لإزالة وظيفة المستفعلة. ويتم الكشف عن تقنيات تحضير طفرات متوالية الحمض الأميني للمنطقة تابتة الغلوبيولين المناعي في طلب براءة الاختراع ‎٠‏ الدولي أرقام ‎57/7457١1‏ و ‎AT FYEVA‏ تكون استبدالات الحمض الأميني في البروتينات والببتيدات؛ التي تغير بشكل عام نشاط الجزيئات؛ معروفة في هذا المجال ) ‎H.Neurath, R.L.Hill, The Proteins, Academic Press,‏ ‎٠ (New York, 197 9‏ وتحدث الاستبدالات الأكثر انتشاراً بين الوحدات البنائية للحمض الأميني ‎Ala/Ser, Val/lle, Asp/Glu, Thr/Ser, Ala/Gly, Ala/Thr, Ser/Asn, Ala/Val,‏ ‎Ser/Cly, Thr/Phe, Ala/Pro, Lys/Arg, Asp/Asn, Leu/lle, Leu/Val, Ala/Glu, yo‏ ‎(Say JAsp/Gly‏ اختياري؛ يمكن تعديل الأحماض الأمينية بواسطة إدخال الفسفور ‎Jia) phosphorylation‏ سلفات ‎sulfation‏ إدخال أكريل ‎cacrylation‏ إدخال جليكوزيل ‎«glycosylation‏ إدخال ميثيل ‎«methylation‏ إدخال فرنيسيل ‎farnesylation‏ إدخال أسيتيل 0 وإدخال أميد ‎-amidation‏ ‎(Sa Yo‏ أن تكون مشتقات المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي المذكورة آنفاً مشتقات تظهر نفس النشاط البيولوجي ‎Jie‏ ذلك للمنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي للاختراع الحالي في غضون ذلك يتضمن استقرار هيكلي ‎structural stability‏ محسن مقابل الحرارة ‎cheat‏ الرقم الهيدروجيني؛ أو ما شابه ذلك. بالإضافة إلى ذلك يمكن الحصول على هذه المناطق ‎Fo‏ من الأشكال الأصلية المفصولة عن الإنسان والحيوانات الأخرى التي تشتمل على ‎EY‏ الماعزء الخنزير» الفئران؛ ‎Ye‏ الأرانب؛ الهامستر» الجرذان؛ وخنازير ‎lie‏ أو يمكن أن نواتج الترابط الجيني أو مشتقات من ذلك الناتجة من الخلايا الحيوانية المحولة أو الكائنات الحية الدقيقة. ‎cling‏ يمكن إنتاجها من الغلوبيولين ‎YY‏
“YA ‏المناعي الأصلي بواسطة فصل الغلوبيولينات المناعية الكلية عن الكائنات الحية البشرية أو‎ ‏ويتم تقسيم الغلوبيولينات‎ proteolytic enzyme ‏الحيوانية ومعالجتها بواسطة إنزيم حال للبروتين‎ pF’c ‏والى‎ «Papain treatment ‏بواسطة معالجة باباين‎ Fc ‏و‎ Fab ‏المناعية إلى مناطق‎ ‏هذه الشظايا للفصل الكروماتوغرافي‎ glad) ‏بواسطة معالجة ببسين. ويمكن‎ and F(ab), .pF’c ‏أو‎ Fc ‏لفصل‎ size-exclusion chromatography ‏باستبعاد الحجم‎ © ‏يفضل أن تكون المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي المشتقة من الإنسان منطقة ثابتة الغلوبيولين‎ ‏المناعي الناتجة عن اتحاد الترابط الجيني التي يتم إنتاج من كائن حي دقيق.‎ ‏فيما يلي؛ سيتم وصف الاختراع الحالي بتفصيل أكبر بالإشارة إلى الأمثلة التالية. ومع هذاء تكون‎ ‏لأغراض التوضيح فقط ولا يقتصر الاختراع على هذه الأمثلة.‎ ARG ‏هذه‎ ‏تفاعل إدخال بولي إيثيلين جليكول 567181100 للإنسولين وتنقية الإنسولين أحادي‎ :١ ‏المثال‎ ٠ .mono-pegylated insulin ‏بولي إيثيلين جليكول‎ ‏ثم تفاعله مع 7,4 كيلو بروبيون‎ (HO ‏ملي مولار من‎ ٠١ ‏تمت إذابة مسحوق الإنسولين في‎ ‏بولي إيثيلين جليكول (يتضمن بولي إيثيلين جليكول) مجموعتي بروبيونالديهيد‎ ALD2 — propion ‏عند م لحوالي ؟ ساعة بنسبة مولارية‎ (IDB, Korea ‏في كلا الأطراف؛‎ propionaldehyde ‏لإدخال بولي‎ mg/ml ‏؟؛ للإنسولين: بولي إيثيلين جليكول وتركيز الإنسولين © مجم/ مل‎ :١ 5 ‏إيثيلين جليكول على النهاية الطرفية لسلسلة بيتا إنسولين. وتم تتفيذ هذا التفاعل تحت سترات‎ ‏في £0 7 أيزوبروبانول ا1500000800 مع إضافة‎ Tv ‏صوديوم © ملي مولار رقم هيدروجيني‎ ‏عامل‎ «sodium cyanoborohydride ‏بوروهيدريد‎ she ‏ملي مولار _ من صوديوم‎ ٠,٠ ‏باستخدام المحلول‎ (GE Healthcare) SP-HP ‏الاختزال. وتم تنقية محلول التفاعل بعمود‎ ‏(رقم‎ buffer containing sodium citrate ‏المنظم الذي يحتوي على سترات صوديوم‎ Ye
KCI ‏تدرج تركيز‎ EtOH ‏و £0 # من‎ )٠.١ ‏هيدروجيني‎ ‏تحضير المتقارن بواسطة تفاعل التقارن دون إضافة ملح‎ YJ ‏للإنسولين- بولي إيثيلين جليكول- الغلوبيولين المناعي؛ الإنسولين‎ FO ‏لتحضير متقارن لشظية‎ ‏وتم تفاعل شظية © للغلوبيولين‎ ١ ‏مضاف إليه بولي إيثيلين جليكول أحادي بواسطة طريقة المثال‎ ١١ ‏مجم/ مل عند 75م لمدة‎ Yo ‏مع إجمالي مستوى البروتين‎ ٠,7 :١ ‏المناعي بنسبة مولارية‎ Yo ‏ملي مولار من‎ YY (HEPES ‏ملي مولار‎ ٠٠١ ‏ساعة. وفي هذا الوقت» تضمن محلول التفاعل‎
YY va ٠١ ‏تضمين‎ Lads AY ‏عند رقم هيدروجيني‎ ethanol ‏من الإيثانول‎ 7 ٠١ ‏فسفات البوتاسيوم»؛ و‎ ‏ملي مولار من سيانو بوروهيدريد الصوديوم كعامل اختزال.‎
GE ( 159 ‏تم تمرير محلول التفاعل من خلال عمود المصدر‎ dela ‏بعد إكمال‎ ‏للغلوبيولين المناعي غير‎ Fe ‏وتتقية الإنسولين غير المتفاعل؛ شظية‎ Jail (Healthcare ‏للغلوبيولين المناعي للإنسولين- بولي إيثيلين جليكول؛ ومتقارن شظية‎ Fo ‏المتفاعلة؛ متقارن شظية‎ © ‏للغلوبيولين المناعي مع اثنين أو أكثر من الإنسولين أحادي بولي إيثيلين جليكول (الإنسولين-‎ Fo ‏وتدرج تركيز‎ (Vo ‏(رقم هيدروجيني‎ HOE ‏بولي إيثيلين جليكول) باستخدام محلول منظم تريس-‎ .)١ ‏وفي هذا الشأن؛ تم تنقية محتوى الشوائب على السمة (الشكل‎ NaCl ‏كعمود ثاني لإزالة أي غلوبيولين‎ Source 15150 (GE Healthcare) ‏بعد ذلك»؛ تم استخدام‎ ‏مناعي متبقي © ومتقارن الإنسولين مقترن بشكل متعدد؛ مما يحصل على متقارن الإنسولين-‎ - ٠ ‏تم تتفيذ الفصل التتابعي‎ lal) ‏وفي هذه‎ FC ‏بولي إيثيلين جليكول- الغلوبيولين المناعي‎ ‏وتم‎ .)١7,© ‏(رقم هيدروجيني‎ HCl ust ‏باستخدام تدرج تركيز كبريتات الأمونيوم التي تحتوي على‎
FC ‏تحليل المتقارن المفصول بشكل تتابعي للإنسولين- بولي إيثيلين جليكول- الغلوبيولين المناعي‎
JE-HPLC ‏و‎ RP-HPLC ‏مع‎ ‏المثال ؟: تحسين الكمية المنتجة لتفاعل التقارن بواسطة إضافة كلوريد الصوديوم.‎ ٠ ‏لبحث تأثير كلوريد الصوديوم على الكمية المنتجة من تفاعل التقارن؛ تم تفاعل الإنسولين أحادي‎ ‏وشظية الغلوبيولين المناعي © بنسبة‎ ١ ‏بولي إيثيلين جليكول المحضر بواسطة طريقة المثال‎ ‏ساعة. وفي هذا‎ ١١ ‏مجم/ مل عند 75م لمدة‎ Yo ‏مع إجمالي مستوى البروتين ل‎ ٠,7 :١ ‏مولارية‎ ‏ملي مولار من فسفات‎ YY HEPES ‏ملي مولار من‎ ٠٠١ ‏الوقت؛ تضمن محلول التفاعل‎ ‏مع إضافة كلوريد الصوديوم إلى‎ AY ‏من الإيثانول عند رقم هيدروجيني‎ 7 ٠١ ‏البوتاسيوم»؛ و‎ Yo ‏ملي مولار من سيانو بورو هيدريد‎ 7١ Lad ‏وتضمن‎ Ye Too ‏تركيز نهائي ل 5 إلى‎ ‏صوديوم كعامل اختزال.‎ ‏وتحسن إضافة كلوريد الصوديوم إلى‎ FV ‏تم تنقية محلول التفاعل وتحليله بنفس الطريقة للمثال‎ ‏محلول التقارن الكمية المنتجة من تفاعل التقارن؛ مقارنة بعدم الإضافة. وتم تعظيم هذا التأثير‎ ‏سمة‎ lm ‏وأوضحت‎ .)١ ‏مولار (الجدول‎ Yoo ‏بواسطة إضافة كلوريد الصوديوم مع تركيز ل‎ Yo ‏أن الشوائب نظراً للتفاعل الجانبي تم خفضها حيث تم تحسين الكمية المنتجة‎ Source 15Q ‏اد‎
=« اذ (الشكل ‎.)١‏ وتم أيضاً التحقق من أنه عندما تم تتفيذ تفاعل التقارن بواسطة إضافة كلوريد الصوديوم ‎7.١‏ مولارء؛ يمكن تحضير متقارن نقي بدرجة عالية من الإنسولين- بولي إيثيلين جليكول- غلوبيولين مناعي ‎FC‏ مع نقاوة 95 7 أو أكثر (الجدول 7). وعلى العكس؛ عندما تمت إضافة كلوريد الصوديوم في تركيز نهائي ل ‎Vee 5,٠‏ بدأ التكتل في رصده. © المثال ؛: تحسين الكمية المنتجة من تفاعل التقارن بواسطة إضافة أسيتات الصوديوم لبحث تأثير أسيتات الصوديوم على الكمية المنتجة من تفاعل التقارن؛ تم تفاعل الإنسولين أحادي بولي إيثيلين جليكول المحضر بواسطة طريقة المثال ‎١‏ وشظية الغلوبيولين المناعي © بنسبة مولارية ‎٠,7 :١‏ مع إجمالي مستوى البروتين ل ‎Yo‏ مجم/ مل عند 75م لمدة ‎١١‏ ساعة. وفي هذا الوقت ¢ تضمن محلول التفاعل ‎٠٠١‏ ملي مولار من ‎YY (HEPES‏ ملي مولار من فسفات ‎٠‏ البوتاسيوم»؛ و ‎٠١‏ 7 من الإيثانول عند رقم هيدروجيني ‎AY‏ مع إضافة أسيتات الصوديوم إلى تركيز نهائي ل ‎١,5‏ إلى ‎Ye Too‏ وتضمن ‎7١ Lad‏ ملي مولار من سيانو بورو هيدريد صوديوم كعامل اختزال. تم تنقية محلول التفاعل وتحليله بنفس الطريقة ‎JG‏ وتحسن إضافة أسيتات الصوديوم إلى محلول التقارن الكمية المنتجة من تفاعل ‎(ED‏ مقارنة بعدم الإضافة. وتم تعظيم هذا التأثير ‎Vo‏ بواسطة إضافة كلوريد الصوديوم مع تركيز ل ‎١,5‏ مولار (الجدول ‎.)١‏ وتم ‎Lad‏ التحقق من أنه عندما تم تنفيذ تفاعل التقارن بواسطة إضافة أسيتات الصوديوم 1,0 ‎Vs‏ يمكن تحضير متقارن نقي بدرجة عالية من الإنسولين- بولي إيثيلين جليكول- غلوبيولين مناعي ‎Fo‏ مع نقاوة 95 7 أو أكثر (الجدول 7). وعلى العكس؛ عندما تمت إضافة كلوريد الصوديوم في تركيز نهائي ل 7,5 مولار؛ يكون من الصعب حساب الكمية المنتجة نظراً للتكتل. ‎٠‏ المثال ‎zo‏ تحسين الكمية المنتجة لتفاعل التقارن بواسطة إصافة كبريتات الصوديوم لبحث تأثير كبريتات الصوديوم على الكمية المنتجة من تفاعل التقارن؛ تم تفاعل الإنسولين أحادي بولي إيثيلين جليكول المحضر بواسطة طريقة المثال ‎١‏ وشظية الغلوبيولين المناعي © بنسبة مولارية ‎٠,7 :١‏ مع إجمالي مستوى البروتين ل ‎Yo‏ مجم/ مل عند 75م لمدة ‎١١‏ ساعة. وفي هذا الوقت ¢ تضمن محلول التفاعل ‎٠٠١‏ ملي مولار من ‎YY (HEPES‏ ملي مولار من فسفات ‎Yo‏ البوتاسيوم» و ‎٠١‏ 7 من الإيثانول عند رقم هيدروجيني ‎AY‏ مع إضافة كبريتات الصوديوم إلى تركيز نهائي ل ‎١.4‏ إلى ‎١07‏ مولار؛ وتضمن ‎7١ Lad‏ ملي مولار من سيانو بورو هيدريد
و صوديوم كعامل اختزال. تم تتقية محلول التفاعل وتحليله بنفس الطريقة للمثال ‎WY‏ وتحسن إضافة كبريتات الصوديوم إلى محلول التقارن الكمية المنتجة من ‎Jeli‏ التقارن؛ مقارنة بعدم الإضافة. وتم تعظيم هذا التأثير بواسطة إضافة كبريتات الصوديوم مع تركيز ل ‎vf‏ مولار (الجدول ‎.)١‏ عندما تمت إضافة © كبريتات الصوديوم في تركيز نهائي ل 7,0 مولار أو أعلى؛ يكون من الصعب حساب الكمية المنتجة نظراً للتكتل. المتال 7: تحسين الكمية المنتجة لتفاعل التقارن بواسطة إضافة فسفات الصوديوم لبحث تأثير فسفات الصوديوم على الكمية المنتجة من تفاعل التقارن؛ تم تفاعل الإنسولين أحادي بولي إيثيلين جليكول المحضر بواسطة طريقة المثال ‎١‏ وشظية الغلوبيولين المناعي ‎Fo‏ بنسبة ‎Ve‏ مللارية ‎٠١7 :١‏ مع إجمالي مستوى البروتين ل ‎Yo‏ مجم/ مل عند 75م لمدة ‎١١‏ ساعة. وفي هذا ‎cds)‏ تضمن محلول التفاعل ‎٠٠١‏ ملي مولار من ‎YY (HEPES‏ ملي مولار من فسفات البوتاسيوم» و ‎٠١‏ 7 من الإيثانول عند رقم هيدروجيني ‎AY‏ مع إضافة فسفات الصوديوم إلى تركيز نهائي ل 4 إلى ‎vA‏ مولار؛ وتضمن أيضاً ‎٠‏ ملي مولار من ‎gym fhe‏ هيدريد صوديوم كعامل اختزال. ‎Vo‏ تم تتقية محلول التفاعل وتحليله بنفس الطريقة ‎YJB‏ وتحسن إضافة فسفات الصوديوم إلى محلول التقارن الكمية المنتجة من ‎Jeli‏ التقارن؛ مقارنة بعدم الإضافة. وتم تعظيم هذا التأثير بواسطة إضافة فسفات الصوديوم مع تركيز ل ‎١,4‏ مولار (الجدول ‎.)١‏ وعلى العكس؛ عندما تمت إضافة فسفات الصوديوم في تركيز نهائي ل ‎١,71‏ مولار بدأ التكتل في رصده. وعندما تمت إضافة كبريتات الصوديوم في تركيز نهائي ‎١8‏ مولارء يكون من الصعب حساب الكمية المنتجة ‎Blas‏ ‎٠‏ _للتكتل. المثال ‎:١‏ تحسين الكمية المنتجة من تفاعل التقارن بواسطة إضافة كلوريد البوتاسيوم لبحث تأثير كلوريد البوتاسيوم على الكمية المنتجة من تفاعل التقارن؛ تم تفاعل الإنسولين أحادي بولي إيثيلين جليكول المحضر بواسطة طريقة المثال ‎١‏ وشظية الغلوبيولين المناعي ‎Fo‏ بنسبة مولارية ‎٠,7 :١‏ مع إجمالي مستوى البروتين ل ‎Yo‏ مجم/ مل عند 75م لمدة ‎١١‏ ساعة. وفي هذا ‎Yo‏ الوقت؛ تضمن محلول التفاعل ‎٠٠١‏ ملي مولار من ‎YY (HEPES‏ ملي مولار من فسفات البوتاسيوم» و ‎7.٠0‏ من الإيثانول عند رقم هيدروجيني ‎AY‏ مع إضافة كلوريد البوتاسيوم إلى
الم تركيز نهائي ل ‎ve‏ إلى ‎Vee ٠١‏ وتضمن أيضاً ‎٠١‏ ملي مولار من سيانو بورو هيدريد صوديوم كعامل اختزال. تم تنقية محلول التفاعل وتحليله بنفس الطريقة للمثال ‎WY‏ وتحسن إضافة كلوريد البوتاسيوم إلى محلول التقارن الكمية المنتجة من تفاعل التقارن؛ مقارنة بعدم الإضافة. وتم تعظيم هذا التأثير © بواسطة إضافة كلوريد الصوديوم مع تركيز ل ‎٠١‏ مولار (الجدول ‎.)١‏
يوضح الجدول ‎١‏ الكمية المنتجة من تفاعل التقارن وإجمالي الكمية المنتجة وفقاً لنوع وتركيز الملح في تفاعل التقارن أثناء تحضير المتقارن الذي يشتمل على الإنسولين وشظية الغلوبيولين المناعي ‎.Fc‏ ‏[ الجدول ‎١‏ ]
إجمالي الكمية درجة التكتل | التركيز نوع الملح
الكمية المنتجة من | بواسطة (مولار)
المنتجة تفاعل البحث
8 التقارن (7) | المرئي
"ري الف لا إضافة أ أن | ‎el‏ ‎I 2247 6١| 000000‏ - كريد صوديوم ال ال ‎EE‏ ل ا ل ل ل ‎IEE) HR‏ ال ل الف اس ل ل ال ان الفا ‎EN‏ اس ا ا تسق اتيك ل اا ‎I NC |‏ ال ‎Ed I‏ الس ‎TEN I‏ ال ان ‎IS ES‏ ال ان ‎I‏ ال
الا _ 0 | إن ‎NI I‏ دنس ا ل تدك لت ل ‎IED)‏ ‏ال ا ‎HN‏ لك اح ‎I‏ لست ا 4 إة |- ا إن لمتسميس لالحنا ‎IEE HC‏ ‎I‏ الت ا 000 كلاد ‎Nd‏ 0 م ‎a‏ ‏عع عي د ‎i‏ ا -: لا تكتلء +: كمية يسيرة؛ ++: كمية صغيرة؛ ‎ttt‏ كمية ).3 +++( تكتل كامل وتم أيضاً التحقق من أنه ‎Laie‏ تم ‎Min‏ تفاعل التقارن بواسطة إضافة أسيتات الصوديوم 1,0 مولار؛ يمكن تحضير متقارن نقي بدرجة عالية من الإنسولين- بولي إيثيلين جليكول- غلوبيولين 0 مناعي © مع نقاوة 95 7 أو أكثر (الجدول 7). وعلى العكس؛ عندما تمت إضافة كلوريد الصوديوم في تركيز نهائي ل 7,5 مولار؛ يكون من الصعب حساب الكمية المنتجة ‎plas‏ للتكتل. كما هو موضح في الجدول ‎١‏ أوضحت المجموعات المضاف إليها الملح كميات منتجة متزايدة من تفاعل التقارن ل 5,7" 7 إلى #,7؛ 7# من 7,7 7# وكميات منتجة إجمالية متزايدة 17,1 7 إلى 71,8 7 من 11,7 7 مقارنة بمجموعة المقارن لعدم الإضافة؛ رغم أنها تختلف بناءاً على نوع ‎٠‏ وتركيز الملح. وتم تحويل معدلات التغير فيما يتعلق بالكمية المنتجة من مجموعة مقارنة عدم الإضافة وكانت معدلات تغير الكمية المنتجة لتفاعل التقارن وإجمالي الكمية المنتجة عالية بمقدار 4 إلى ‎Jove‏ ‏يوضح الجدول التالي 7 نقاوة المتقارن النهائي الذي تم تحضيره بواسطة إضافة ‎7,٠‏ مولار من كلوريد الصوديوم أو 1,0 مولار من أسيتات الصوديوم إلى محلول تفاعل التقارن أثناء تحضير ‎Ve‏ المتقارن الذي يشتمل على الإنسولين وشظية الغلوبيولين المناعي ‎FC‏ وتم فحص النقاوة بشكل مضاعف بواسطة تحليل ‎HPLC‏ باستخدام الفصل الكروماتوغرافي باستبعاد الحجم ‎size‏ ‎exclusion chromatography‏ (فيما يلي يشار إليه ب ‎(SE‏ والفصل الكروماتوغرافي باستبعاد
ديه الأيون ‎ion exchange chromatography‏ (فيما يلي يشار إليه ب ‎(IE‏ ‏الجدول ؟ قائمة التتابع:
Fe ‏الغلوبولين المناعي غير المتفاعل‎ oe ‏لب" بيلة البيومينية زهيدة‎ 15Q ‏'ج' المصدر‎ ‏انسولين طويل المفعول‎ dae" ‏'ه" . الشوائب (مركبات متعددة الصيغة الجزيئية)‎ ‏و" لا شيء‎ 0٠ ‏نض‎

Claims (1)

  1. هم عناصر الحمابة
    ‎.١‏ طريقة لتحضير متقارن ‎conjugate‏ بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً ‎physiologically active‏ ‎polypeptide‏ - بوليمر غير ببتيديل ‎non-peptidyl polymer‏ - منطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي ‎immunoglobulin constant region‏ تشتمل على خطوات: ‎Jeli ( ١ )‏ بوليمر غير ببتيديل ‎non-peptidyl polymer‏ مع أحد بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً ‎physiologically active polype ©‏ أو منطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي ‎immunoglobulin constant‏ 0 ؛ لتحضير معقد ‎complex‏ بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً ‎physiologically active‏ ‎—polypeptide‏ بوليمر غير ببتيديل ‎non-peptidyl polymer‏ أو معقد ‎complex‏ المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي ‎“immunoglobulin constant region‏ بوليمر غير ببتيديل ‎non-peptidyl‏ ‎¢polymer‏ و ‎)١( ٠‏ تفاعل معقد ‎complex‏ بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً ‎physiologically active polypeptide‏ - بوليمر غير ببتيديل ‎non-peptidyl polymer‏ أو معقد ‎complex‏ المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي ‎—immunoglobulin constant region‏ بوليمر غير ببتيديل ‎non-peptidyl polymer‏ في الخطوة ‎)١(‏ مع غيره لبولي ببتيد الفعال فسيولوجياً ‎physiologically active polypeptide‏ أو المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي ‎immunoglobulin constant region‏ في وجود ملح لتحضير متقارن ‎conjugate ٠‏ بولي ببتيد الفعال قسيولوجياً ‎physiologically active polypeptide‏ - بوليمر غير ببتيديل ‎non-peptidyl polymer‏ - منطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي ‎immunoglobulin constant‏ ‎‘region‏ ‏حيث يتم اختيار بوليمر غير الببتيديل ‎non—peptidyl polymer‏ من المجموعة التي تتكون من مركبات بولي إيثيلين جليكول ‎glycols‏ 0161م مركبات بولي بروبيلين جليكول ‎cpolypropylene glycols ٠٠‏ بوليمرات مشتركة ‎copolymers‏ من إيثيلين جليكول ‎ethylene glycol‏ وبروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ مركبات بوليول معالجة ب بولي أوكسي إيثيل ‎cpolyoxyethylated polyols‏ كحوليات بولي فينيل ‎polyvinyl alcohols‏ ¢ بولي سكاريد 001758605 مركبات دكستران ‎edextrans‏ مركبات بولي فينيل إيثيل إثير ‎polyvinyl ethyl‏ ‎cethers‏ حمض بولي أسيتيك ‎acid (PLA)‏ عناعداراهم» حمض بولي أسيتيك- جليكوليك
    ‎epolylactic—glycolic acid (PLGA)‏ بوليمرات اللبيد ‎lipid polymers‏ مركبات كيتين مصتاتطء؛ حمض هيالورونيك ‎hyaluronic acid‏ وتوليفات من ذلك؛ حيث يتم اختيار الملح من المجموعة التي تتكون من كلوريد صوديوم ‎sodium chloride‏ أسيتات صوديوم ‎sodium acetate‏ كبريتات صوديوم ‎sodium sulfate‏ فسفات صوديوم ‎sodium‏ ‎cphosphate ©‏ كربونات صوديوم ‎sodium carbonate‏ سيانيد الصوديوم ‎sodium cyanide‏ سترات الصوديوم ‎sodium citrate‏ نترات الصوديوم ‎csodium nitrate‏ كلوريد البوتاسيوم ‎potassium‏ ‎chloride‏ أسيتات البوتاسيوم ‎potassium acetate‏ كبريتات البوتاسيرم ‎«potassium sulfate‏ فسفات البوتاسيوم ‎potassium phosphate‏ كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ سيانيد البوتاسيوم ‎cpotassium cyanide‏ سترات البوتاسيوم ‎potassium citrate‏ نترات البوتاسيوم ‎potassium nitrate ٠‏ كلوريد المغنيسيوم ‎cmagnesium chloride‏ أسيتات المغنيسيوم ‎magnesium‏ ‎acetate‏ كبريتات المغنيسيوم ‎cmagnesium sulfate‏ فسفات المغنيسيوم ‎«magnesium phosphate‏ كربونات المغنيسيوم ‎cmagnesium carbonate‏ سيانيد المغنيسيوم ‎magnesium cyanide‏ سترات المغنيسيوم ‎cmagnesium citrate‏ نترات المغنيسيوم ‎cmagnesium nitrate‏ كلوريد الأمونيوم ‎cammonium chloride‏ أسيتات الأمونيوم ‎cammonium acetate‏ كبريتات الأمونيوم ‎ammonium‏ ‎sulfate Vo‏ فسفات الأمونيوم ‎cammonium phosphate‏ كربونات الأمونيوم ‎<ammonium carbonate‏ سيانيد الأمونيوم ‎cammonium cyanide‏ سترات الأمونيوم ‎cammonium citrate‏ نترات الأمونيوم ‎cammonium nitrate‏ كلوريد الكالسيوم ‎«calcium chloride‏ أسيتات الكالسيوم ‎«calcium acetate‏ كبريتات الكالسيوم ‎calcium sulfate‏ فسفات الكالسيوم ‎calcium phosphate‏ كربونات الكالسيوم ‎calcium carbonate‏ سيانيد الكالسيوم ‎calcium cyanide‏ سترات الكالسيوم ‎calcium citrate‏ ‎Sg ٠‏ الكالسيوم ‎tcalcium nitrate‏ و تتم إضافة الملح في تركيز نهائي ‎aT Te‏
    ". الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ٠؛‏ حيث يتضمن بوليمر غير الببتيديل ‎non-peptidyl polymer‏ مجموعة وظيفية ‎functional group‏ بشكل مستقل ‎independently‏ مختارة من المجموعة التي © تتكون مشتق ألديهيد ‎caldehyde derivative‏ مشتق ماليميد ‎«maleimide derivative‏ ومشتق سكسينيميد ‎succinimide derivative‏ في كل من أطرافها اختياريا حيث يتم ربط بوليمر غير
    الا ببتيديل ‎non-peptidyl polymer‏ ب بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً ‎physiologically active‏ ‎polypeptide‏ والمنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي ‎immunoglobulin constant region‏ عبر المجموعات الوظيفية ‎groups‏ 00202110081 في كل من أطرافها لتكوين رابطة تساهمية ‎covalent‏ ‎bond‏ ‎o‏
    ‏". الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ١؛‏ تشتمل أيضاً على خطوة فصل معقد ‎complex‏ بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً ‎—physiologically active polypeptide‏ بوليمر غير ببتيديل ‎non-peptidyl‏ ‎polymer‏ أو معقد ‎complex‏ المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي ‎immunoglobulin constant‏ ‎—region‏ بوليمر غير ببتيديل ‎non-peptidyl polymer‏ عن خليط التفاعل ‎reaction mixture‏ بعد ‎٠‏ الخطوة ‎.)١(‏
    ‏؟. الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يتم اختيار الملح من المجموعة التي تتكون من كلوريد صوديوم ‎sodium chloride‏ أسيتات صوديوم ‎sodium acetate‏ كبريتات صوديوم ‎sodium‏ ‎sulfate‏ فسفات صوديوم ‎¢sodium phosphate‏ وكلوريد بوتاسيوم ‎epotassium chloride‏ اختياريا ‎Vo‏ حيث إذا كان الملح كلوريد الصوديوم ‎csodium chloride‏ يمكن إضافته في تركيز نهائي أقل من ‎Ysa ٠‏ إذا كان الملح أسيتات صوديوم ‎(Kay sodium acetate‏ إضافته في تركيز نهائي أقل من *,؟ مولار» إذا كان الملح كبريتات صوديوم ‎sodium sulfate‏ يمكن إضافته في تركيز نهائي أقل من ‎١,7‏ مولارء إذا كان الملح فسفات صوديوم ‎sodium phosphate‏ يمكن إضافته في تركيز نهائي أقل من ‎١.8‏ مولار؛ أو إذا كان الملح كلوريد بوتاسيوم ‎chloride‏ 0018581000 يمكن إضافته ‎٠‏ في تركيز نهائي ‎٠١‏ مولار أو أقل. ‎Lo‏ الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث تتم إضافة الملح في تركيز نهائي من ‎١,7‏ إلى ‎Yo‏ ‏مولار .
    7. الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون زمن التفاعل ‎reaction time‏ للخطوة (7) ؛ إلى ‎YA‏ ساعة؛ اختياريا حيث تكون درجة حرارة التفاعل ‎reaction temperature‏ للخطوة (؟) صفر إلى ‎Yo‏ م
    © . الطريقة ‎la,‏ لعنصر الحماية 7( حيث إذا كان بوليمر غير الببتيديل ‎non—peptidyl polymer‏ يتضمن واحد أو ‎HST‏ من مشتق ألديهيد ‎aldehyde derivative‏ كمجموعات وظيفية ‎functional‏ ‎«groups‏ يشتمل خليط التفاعل ‎reaction mixture‏ أيضاً على عامل اختزال ‎reducing agent‏ عند تركيز نهائي ‎١‏ إلى ‎٠٠١‏ ملي مولار ‎aM‏ ‎٠‏ . الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يتم تنفيذ الخطوة ‎)١(‏ عند رقم هيدروجيني ‎5.٠ pH‏ إلى 7,0 ويمكن تنفيذ الخطوة (7) عند رقم هيدروجيني ‎٠١ pH‏ إلى ‎A‏
    ‏. الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يتفاعل بوليمر غير الببتيديل ‎non=peptidyl polymer‏ مع بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً ‎physiologically active polypeptide‏ في الخطوة )¥( وفي ‎physiologically active ‏بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً‎ complex ‏يتفاعل معقد‎ )١( ‏الخطوة‎ No ‏مع المنطقة ثابتة‎ )١( ‏الإل0نام©م000-0 للخطوة‎ polymer ‏بوليمر غير ببتيديل‎ - polypeptide .immunoglobulin constant region ‏الغلوبيولين المناعي‎ physiologically ‏لعنصر الحماية 9؛ حيث يتفاعل بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً‎ las ‏الطريقة‎ LY ‎active polypeptide ٠‏ وبوليمر غير الببتيديل ‎non—peptidyl polymer‏ مع بعضهما البعض بنسبة مولارية ‎١ :١ molar ratio‏ إلى ‎"٠ :١‏ في الخطوة ‎)١(‏ وفي الخطوة ‎(Y)‏ ؛ يمكن أن يتفاعل منتج ‎product‏ الخطوة ‎)١(‏ والمنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي ‎immunoglobulin constant region‏ مع بعضهما البعض بنسبة مولارية ‎:١ molar ratio‏ #,» إلى ‎٠١ :١‏ اختياريا حيث يتم تنفيذذ الخطوة (7) في وجود كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ في تركيز نهائي أقل من ‎Ysa 5,٠‏ أسيتات ‏© صوديوم ‎sodium acetate‏ مضافة في تركيز نهائي أقل من 7,5 ‎lino Ysa‏ صوديوم ‎sodium sulfate‏ مضافة في تركيز نهائي أقل من ‎١,7‏ مولار؛ فسفات صوديوم ‎sodium‏ potassium | ‏مولارء أو كلوريد بوتاسيوم‎ oA ‏مضافة في تركيز نهائي أقل من‎ phosphate ‏مولار.‎ ٠٠١ ‏مضاف في تركيز نهائي‎ chloride functional groups ‏الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ١؛ حيث يتم ربط المجموعات الوظيفية‎ .١ ‏التي توجد في‎ amine group ‏بمجموعة الأمين‎ non—peptidyl polymer ‏غير ببتيديل‎ jaded © ‏لبولي‎ Lys residue ‏للوحدة البناثية‎ side chain ‏أو السلسلة الجانبية‎ N-terminus ‏النهاية الطرفية‎ ‏والمنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي‎ physiologically active polypeptide ‏ببتيد الفعال فسيولوجياً‎ .immunoglobulin constant region non—peptidyl polymer ‏يكون البوليمر غير الببتيديل‎ uno) ‏الطريقة وفقاً لعنصر الحماية‎ NYY 0007 ‏اختياريا حيث يتضمن بوليمر غير الببتيديل‎ 00176071606 glycol ‏بولي إيثيلين جليكول‎ kDa ‏كيلو دالتون‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ١ ‏يتراوح من‎ molecular weight ‏وزن جزيئي‎ peptidyl polymer ‏حيث تكون المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعى‎ ١ ‏الطريقة وفقاً لعنصر الحماية‎ OY .aglycosylated ‏معالجة ب أجليكوزيل‎ immunoglobulin constant region ٠ ‏حيث تتكون المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعى‎ ١ ‏الطريقة وفقاً لعخنصر الحماية‎ .4 ‏من المجموعة التي‎ domains ‏من واحد إلى أربعة مجالات‎ immunoglobulin constant region ‏اختياريا حيث تشتمل المنطقة ثابتة الغلوبيولين‎ «CHA 5 CHB «CH2 «CHI ‏تتكون من مجالات‎ .hinge region ‏أيضاً على المنطقة المفصلية‎ immunoglobulin constant region ‏المناعي‎ ٠ ‏يتم اختيار المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي‎ oo) ‏الطريقة وفقاً لعنصر الحماية‎ Ye constant ‏من المجموعة التي تتكون من المناطق الثابتة‎ immunoglobulin constant region ‏من ذلك.‎ hybrids ‏توليفات من ذلك»؛ وهجائن‎ (IgM IgE <IgD «IgA IgG ‏المشتقة من‎ regions Yo
    م
    . الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ١؛‏ حيث يتم اختيار المنطقة تابتة الغلوبيولين المناعي ‎immunoglobulin constant region‏ من المجموعة التي تتكون من المناطق الثابتة ‎constant‏ ‎regions‏ 1801» 1802 1803 1804 توليفات من ذلك وهجائن ‎hybrids‏ من ذلك؛ اختياريا حيث تكون المنطقة ثابتة الغلوبيولنين المناعي ‎immunoglobulin constant region‏ منطقة 1804 © ع واختياريا حيث تكون المنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي ‎immunoglobulin constant region‏ منطقة ‎Fe‏ 1204 البشرية المضاف إليها أجليكوزيل ‎.aglycosylated human‏ ‎VY‏ الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎o)‏ حيث يتم اختيار بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً ‎physiologically active polypeptide‏ من المجموعة التي تتكون من هرمون النمو البشري ‎chuman growth hormone | ٠‏ هرمونات مطلقة لهرمون التنمىو ‎growth hormone releasing‏ ‎chormones‏ ببتيدات إطلاق هرمون التمو ‎hormone releasing peptides‏ طاس«م»؛ إنترفيرون ‎cinterferon‏ مستقبلات إنترفيرون ‎cinterferon receptors‏ عوامل محفزة للمستعمرة ‎colony—‏ ‎stimulating factors‏ ببتيدات تشبه جلوكاجون ‎«GLP-1) glucagon=like peptides‏ إلخ)ء أوكسينتومودولين ‎coxyntomodulin‏ مستقبلات مقترنة البروتين 6 ‎G protein—coupled‏ ‎creceptors ٠‏ مركبات إنترلوكين ‎cinterleukins‏ مستقبلات إنترنلوكين ‎dinterleukin ~~ receptors‏ إنزيمات ‎cenzymes‏ بروتينات ربط إنترلوكين ‎cinterleukin—binding proteins‏ بروتينات ربط سيتوكين ‎cytokine—binding proteins‏ عوامل منشطة للبلاعم | ‎macrophage activating‏ ‎«factors‏ ببتيدات البلعم ‎peptides‏ عع020:00188؛ عوامل الخلية ‎alse «B-cell factors B‏ الخلية ‎<T—cell factors T‏ البروتين ‎(Protein A‏ مثبطات الحساسية ‎callergy inhibitors‏ البروتينات ‎٠‏ السكرية لنخر الخلية ‎ccell necrosis glycoproteins‏ التوكسينات المناعية ‎dimmunotoxins‏ ‏التوكسينات اللمفية ‎dymphotoxins‏ عامل نخر الورم ‎ctumor necrosis factor‏ مانعات الورم ‎ctumor suppressors‏ عامل نمو التحويل ‎ctransforming growth factor‏ مضاد تربسين ألفا ‎١‏ ‎ anti—trypsin‏ 1-قتئلة؛ البيومين ‎calbumin‏ لاكتالبيومين 0 ‎co—lactalbumin‏ أبوليبروبروتين ‎capolipoprotein—E‏ إريثروبيوتين ‎erythropoietin‏ إريثروبيوتين مضاف إليه جليكوزيل ‎«glycosylated erythropoietin ~~ Yo‏ أنجيوبيوتين ‎cangiopoeitins‏ هيموغلوبين ‎chemoglobin‏ ثرومبين ‎cthrombin‏ ببيتدات منشطة لمستقبل ثرومبين ‎thrombin receptor activating peptides‏
    ١ XII ‏و‎ VIIa, VIII IX «VII blood factor ‏عامل الدم‎ cthrombomodulin ‏ثروبومودولين‎ ‎«fibrin—binding peptides ‏ببتيدات ربط فيبرين‎ (plasminogen activators ‏منشطات بلازمينوجين‎ Protein | © ‏بروتين‎ chirudin ‏هيرودين‎ streptokinase ‏ستربتوكيناز‎ curokinase ‏يوروكيناز‎ ‏مثبط كولاجيناز‎ renin inhibitor ‏متبط رينين‎ «C-reactive protein © ‏بروتين تفاعلي‎ ‏عامل نمو‎ deptin ‏لبتين‎ esuperoxide dismutase (338 ‏ديسموتاز أكسيد‎ collagenase inhibitor © epithelial ‏عامل نمو ظهاري‎ ¢platelet—derived growth factor ‏مشتق من الصفائح الدموية‎ cangiostatin ‏أنجيوستاتين‎ «epidermal growth factor ‏عامل نمو جلدي‎ cgrowth factor bone ‏بروتين محفز للعظام‎ cbone growth factor ‏عامل نمو العظام‎ cangiotensin ‏أنجيوتنسين‎ ‏عامل‎ <atriopeptin ‏إنسولين منتلديصن أتريوببتين‎ ¢calcitonin ‏عصتاماسصن؟»؛ كالسيتونين‎ protein ‏عامل منشط لنسيج موصل‎ celcatonin ‏إلكاتونين‎ «cartilage inducing factor ‏حاث للغضروف‎ ٠ tissue factor pathway ‏مثبط مسار عامل النسيج‎ connective tissue activating factor luteinizing ‏هرمون لوتنة‎ «follicle stimulating hormone ‏هرمون محفز للجريب‎ cinhibitor ‏عوامل‎ cluteinizing hormone releasing hormone ‏هرمون إطلاق هرمون اللوتنة‎ chormone «parathyroid hormone ‏هرمون مجاور للغدة الدرقية‎ nerve growth factors ‏نمو الأعصاب‎ ‏سكريتين (560©00» سوماتوميدين 800121006010» عامل نمو يشبه الإنسولين‎ crelaxin ‏ريلاكسين‎ Vo ‏جلوكاجون‎ cadrenocortical hormone ‏هرمون قشر كظري‎ cinsulin—like growth factor «pancreatic polypeptide ‏بولي ببتيد البنكرياسي‎ cholecystokinin ‏كوليسيستوكينين‎ glucagon corticotropin ‏عامل إطلاق كورتيكوتروبين‎ ¢gastrin releasing peptide ‏إطلاق جاسترين‎ afin ‏أوتوتاكسين‎ thyroid stimulating hormone ‏هرمون محفز للغدة الدرقية‎ releasing factor cell ‏مولدات الضد لسطح الخلية‎ emyostatin ‏ميوستاتين‎ lactoferrin ‏لاكتوفيرين‎ cautotaxin ٠ cvirus—derived vaccine antigens ‏مولدات الضد للقاح مشتق من الفيروس‎ csurface antigens ‏أجسام مضادة متعددة النسيلة‎ «monoclonal antibodies ‏أجسام مضادة أحادية النسيلة‎ ‏اختياريا حيث يكون بولي‎ antibody fragments ‏وشظايا الجسم المضاد‎ polyclonal antibodies Ansulin ‏إنسولين‎ physiologically active polypeptide ‏ببتيد الفعال فسيولوجياً‎ Yo
    وه ‎VA‏ الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث في الخطوة (١)؛‏ يتفاعل بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً ‎physiologically active polypeptide‏ وبوليمر غير الببتيديل ‎non—peptidyl polymer‏ مع بعضهما البعض بنسبة مولارية ‎١ :١ molar ratio‏ إلى ‎Yo :١‏ تحت وضع الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ ‎٠‏ إلى 8570 الخطوة ‎»)١(‏ يمكن تفاعل خليط التفاعل ‎mixture‏ «منتاعهع: للخطوة ‎)١(‏ ‏© والمنطقة ثابتة الغلوبيولين المناعي ‎immunoglobulin constant region‏ مع بعضهما البعض بنسبة مولارية ‎v0 :١ molar ratio‏ إلى ‎٠١ :١‏ تحت حالة الرقم الهيدروجيني ‎٠٠١ pH‏ إلى ‎Ao‏ ‏في وجود ‎(mle‏ فيه إذا كان الملح كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ يمكن إضافته في تركيز نهائي أقل من ‎5,٠‏ مولار؛ إذا كان الملح أسيتات صوديوم ‎¢sodium acetate‏ يمكن إضافته في تركيز نهائي أقل من *,؟ مولار؛ إذا كان الملح كبريتات صوديوم ‎sulfate‏ 8001010؛ يمكن إضافته ‎Yo‏ في تركيز نهائي أقل من ‎١7‏ مولار؛ إذا كان الملح فسفات صوديوم ‎sodium phosphate‏ يمكن إضافته في تركيز نهائي أقل من ‎١,8‏ مولارء أو إذا كان الملح كلوريد بوتاسيوم ‎potassium‏ ‎cchloride‏ يمكن إضافته في تركيز نهائي ‎٠١‏ مولار أو أقل.
    4. الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون بولي ببتيد الفعال فسيولوجياً ‎physiologically‏ ‎active polypeptide ٠‏ إنسولين ‎cinsulin‏ ويكون بوليمر غير الببتيديل ‎non-peptidyl polymer‏ بولي إيثيلين جليكول ‎.polyethylene glycol‏
    _ Ad — WLLL 3 ‏ذا‎ k ‏ليبا‎
    ب : | كز حي م ناكد 1 3 : 1 1 | ل ‎i i‏ 3 شكل ‎١‏ | ٍ 1 ; ‎LEA ou‏ ْ وال 1 ; ا ا ل 0 ّ ‎i‏ قِ ا ‎i‏ 3 ‎i 8 '‏ ; ‎i Py‏ إٍْ ‎i i‏ : ‎i ١ "٠ 5 ¥F |‏ 0 ‎i oi | § it i‏ ‎ios Poon ١‏ 4 ب ‎CL‏ : اص ‎i I DS‏ & ا أ ‎EE‏ : 8 8خ ’ ‎EN 3 0 LE‏ ايلح ‎Im teem‏ ير
    ملي لت نعضي
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA515360980A 2013-03-05 2015-09-03 طريقة تحضير محسنة لإنتاج متقارن بولي ببتيد فعال فسيولوجياً بكمية عالية SA515360980B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20130023602 2013-03-05
PCT/KR2014/001818 WO2014137161A1 (ko) 2013-03-05 2014-03-05 생리활성 폴리펩타이드 결합체의 고수율 생산을 위한 개선된 제조 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA515360980B1 true SA515360980B1 (ar) 2019-02-14

Family

ID=51491612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA515360980A SA515360980B1 (ar) 2013-03-05 2015-09-03 طريقة تحضير محسنة لإنتاج متقارن بولي ببتيد فعال فسيولوجياً بكمية عالية

Country Status (23)

Country Link
US (1) US10660940B2 (ar)
EP (1) EP2966083B1 (ar)
JP (1) JP6374412B2 (ar)
KR (1) KR102136336B1 (ar)
CN (2) CN110590903A (ar)
AR (1) AR094987A1 (ar)
AU (1) AU2014226741B2 (ar)
BR (1) BR112015021764B1 (ar)
CA (1) CA2903365C (ar)
ES (1) ES2743612T3 (ar)
HK (1) HK1217717A1 (ar)
IL (1) IL240869B (ar)
MX (1) MX367817B (ar)
MY (1) MY186423A (ar)
NZ (1) NZ712948A (ar)
PH (1) PH12015501952B1 (ar)
PT (1) PT2966083T (ar)
RU (1) RU2677796C9 (ar)
SA (1) SA515360980B1 (ar)
SG (1) SG11201506937RA (ar)
TW (1) TWI647240B (ar)
WO (1) WO2014137161A1 (ar)
ZA (1) ZA201507312B (ar)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR081755A1 (es) * 2010-04-02 2012-10-17 Hanmi Holdings Co Ltd Formulacion de accion prolongada de la hormona estimuladora de los foliculos donde se usa un fragmento de inmunoglobulina, metodo de preparacion y metodo para tratar a un sujeto que sufre un trastorno reproductivo
KR20130049671A (ko) 2011-11-04 2013-05-14 한미사이언스 주식회사 생리활성 폴리펩타이드 결합체 제조 방법
AR090281A1 (es) * 2012-03-08 2014-10-29 Hanmi Science Co Ltd Proceso mejorado para la preparacion de un complejo polipeptidico fisiologicamente activo
KR20190038456A (ko) * 2017-09-29 2019-04-08 한미약품 주식회사 효력이 향상된 지속성 단백질 결합체
KR102334315B1 (ko) 2019-07-18 2021-12-06 한미약품 주식회사 신규 중간체 제조를 통한 지속형 약물 결합체의 제조 방법

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8824591D0 (en) * 1988-10-20 1988-11-23 Royal Free Hosp School Med Fractionation process
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
ATE279947T1 (de) 1996-03-18 2004-11-15 Univ Texas Immunglobulinähnliche domäne mit erhöhten halbwertszeiten
AU5943201A (en) * 2000-05-03 2001-11-12 Amgen Inc Modified peptides as therapeutic agents
US20040062748A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-01 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Polymer conjugates with decreased antigenicity, methods of preparation and uses thereof
KR101085375B1 (ko) * 2003-02-26 2011-11-21 넥타르 테라퓨틱스 중합체-인자 ⅷ 부분 콘쥬게이트
EP1682584B1 (en) 2003-11-13 2013-04-17 Hanmi Science Co., Ltd. A pharmaceutical composition comprising an immunoglobulin fc region as a carrier
KR101135244B1 (ko) * 2007-11-29 2012-04-24 한미사이언스 주식회사 인슐린 분비 펩타이드 결합체를 포함하는 비만 관련질환 치료용 조성물
CU23556A1 (es) * 2005-11-30 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Estructura polimérica semejante a dendrímero para la obtención de conjugados de interés farmacéutico
CN102065886A (zh) * 2008-04-14 2011-05-18 哈洛齐梅公司 修饰的透明质酸酶及其在治疗透明质酸相关疾病和病症中的应用
TWI388570B (zh) * 2008-07-23 2013-03-11 Hanmi Science Co Ltd 包含具有三個官能端的非肽醯聚合物的多肽複合物
WO2010078376A2 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Ventana Medical Systems, Inc. Fc-specific polymer-conjugated antibodies and their diagnostic use
AR081066A1 (es) 2010-04-02 2012-06-06 Hanmi Holdings Co Ltd Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina
KR101330868B1 (ko) * 2010-06-08 2013-11-18 한미사이언스 주식회사 면역글로불린 단편을 이용한 인슐린 유도체 약물 결합체

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014226741A1 (en) 2015-10-29
ES2743612T3 (es) 2020-02-20
IL240869B (en) 2019-06-30
HK1217717A1 (zh) 2017-01-20
AR094987A1 (es) 2015-09-09
JP2016514110A (ja) 2016-05-19
PH12015501952A1 (en) 2016-01-18
RU2677796C9 (ru) 2019-03-15
JP6374412B2 (ja) 2018-08-15
TWI647240B (zh) 2019-01-11
EP2966083A9 (en) 2016-06-01
MY186423A (en) 2021-07-22
MX367817B (es) 2019-09-06
CN105143255A (zh) 2015-12-09
BR112015021764B1 (pt) 2022-07-19
KR102136336B1 (ko) 2020-07-22
ZA201507312B (en) 2017-04-26
US20160008484A1 (en) 2016-01-14
PH12015501952B1 (en) 2016-01-18
AU2014226741B2 (en) 2018-10-18
CN110590903A (zh) 2019-12-20
WO2014137161A1 (ko) 2014-09-12
RU2677796C2 (ru) 2019-01-21
KR20140109342A (ko) 2014-09-15
BR112015021764A2 (ar) 2017-08-29
EP2966083A4 (en) 2016-10-26
CA2903365C (en) 2022-06-07
TW201514207A (zh) 2015-04-16
IL240869A0 (en) 2015-10-29
SG11201506937RA (en) 2015-10-29
RU2015139510A (ru) 2017-04-07
US10660940B2 (en) 2020-05-26
NZ712948A (en) 2021-01-29
EP2966083B1 (en) 2019-06-05
PT2966083T (pt) 2019-09-17
CA2903365A1 (en) 2014-09-12
CN105143255B (zh) 2019-10-08
MX2015011668A (es) 2015-12-16
EP2966083A1 (en) 2016-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220380437A1 (en) Immunoglobulin fc conjugate which maintains binding affinity of immunoglobulin fc fragment to fcrn
SA515360980B1 (ar) طريقة تحضير محسنة لإنتاج متقارن بولي ببتيد فعال فسيولوجياً بكمية عالية
CN110339369B (zh) 制备生理活性多肽复合物的改进方法
NZ716275B2 (en) An Immunoglobulin Fc Conjugate which Maintains Binding Affinity of Immunoglobulin Fc Fragment to FcRn