SA05260405A - عملية كيميائية - Google Patents
عملية كيميائية Download PDFInfo
- Publication number
- SA05260405A SA05260405A SA05260405A SA05260405A SA05260405A SA 05260405 A SA05260405 A SA 05260405A SA 05260405 A SA05260405 A SA 05260405A SA 05260405 A SA05260405 A SA 05260405A SA 05260405 A SA05260405 A SA 05260405A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- lipase
- reaction
- give
- Prior art date
Links
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 144
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 98
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 68
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 68
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 66
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 61
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 51
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 39
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 27
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 23
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 22
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 241000223258 Thermomyces lanuginosus Species 0.000 claims description 15
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 14
- 241000498617 Mucor javanicus Species 0.000 claims description 14
- 241000235403 Rhizomucor miehei Species 0.000 claims description 14
- 241000303962 Rhizopus delemar Species 0.000 claims description 14
- -1 8-¢ butyl Chemical class 0.000 claims description 13
- 241000222175 Diutina rugosa Species 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N N-butylamine Natural products CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 claims description 8
- XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dioctyloctan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN(CCCCCCCC)CCCCCCCC XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 241000235395 Mucor Species 0.000 claims description 3
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101710098556 Lipase A Proteins 0.000 claims 2
- 101710099648 Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase Proteins 0.000 claims 2
- 102100026001 Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase Human genes 0.000 claims 2
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 claims 1
- YPZXWHVYYBNACJ-UHFFFAOYSA-N O[C](F)Cl Chemical compound O[C](F)Cl YPZXWHVYYBNACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-O butylazanium Chemical compound CCCC[NH3+] HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 23
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 abstract description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 23
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 15
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 11
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 6
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-M phenylmethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N propanethioic s-acid Chemical compound CCC(S)=O KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl alcohol Substances CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710084366 Lipase 5 Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000006630 butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNWSBFYOBQCIME-UHFFFAOYSA-N o-ethyl benzenecarbothioate Chemical compound CCOC(=S)C1=CC=CC=C1 MNWSBFYOBQCIME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBRMYZHVEXFNCU-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzene-1,4-diol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(O)=CC=C1O MBRMYZHVEXFNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBZVNWNSRNTWPS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C(O)C2=CC(N)=CC=C21 HBZVNWNSRNTWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000356558 Alcanola Species 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- 240000000662 Anethum graveolens Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100496968 Caenorhabditis elegans ctc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 241000533867 Fordia Species 0.000 description 1
- 101000741790 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 108010048733 Lipozyme Proteins 0.000 description 1
- 102100034184 Macrophage scavenger receptor types I and II Human genes 0.000 description 1
- 101710134306 Macrophage scavenger receptor types I and II Proteins 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100113998 Mus musculus Cnbd2 gene Proteins 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100221647 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cox-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150062589 PTGS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223257 Thermomyces Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N lipoamide Chemical compound NC(=O)CCCCC1CCSS1 FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P11/00—Preparation of sulfur-containing organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
- C12P7/52—Propionic acid; Butyric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع بعملية إنزيمية وكيميائية لتحضير مشتقات معينة من حمض ٣- فينيل - ٢- أريل ألكيل ثيو بروبيونيك والتي تفيد في علاج حالات سريرية تتضمن اضطرابات الدهون (خلل الدهون في الدم) سواء كانت مصحوبة بمقاومة الإنسولين أم لا والمظاهر الأخرى للمتلازمة الأيضية، ويتعلق الاختراع أيضا بمركبات وسيطة جديدة معينة تستخدم في هذه العمليات.
Description
الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الاختراع بعمليات لتحضير مشتقات معينة من حمض ؟- فينيل - 7- أريل ألكيل ثيو بروبيونيك والتي تفيد في علاج حالات سريرية تتضمن اضطرابات الدهون (خلل الدهون في (pall سواءً كانت مصحوبة بمقاومة الإنسولين أم لا والمظاهر الأخرى للمتلازمة الأيضية؛ ويتعلق الاختراع أيضاً بمركبات وسيطة جديدة معينة oo تستخدم في هذه العملية. يكشف الطلب الدولي رقم 051826 /03 WO عن مركبات لها الصيغة tA 1 8 Lr 0 ٍِ 1 CO,H 0 50,CH A 3 2 حيث بها BSR كلوروء أو فلورو؛ أو هيدروكسي علاوة على أيزومرات ضوئية وراسمات منها بالإضافة إلى أملاح؛ وعقاقير تحضيرية؛ وذوابات» وصور بلورية منها مقبولة صيدلانياً والتي تكون PPARG VA a ٠ > انتقائية. وهذه المركبات تفيد في معالجة حالات سريرية تتضمن اضطرابات الدهون (خلل الدهون في (pall سواءً كانت مصحوبة بمقاومة الإنسولين أم لا والمظاهر الأخرى للمتلازمة الأيضية. ويتم في هذه الوثيقة الكشف عن وقد تم الكشف عن مركبات متعلقة بها في الطلبات الدولية التي لم يبت فيها بعد أرقام 113282 /2004 «WO و
ب" _ ؟ _ (WO 2004/ 113283 و 113284 /2004 WO وتم الكشف عن عملية لتكوين مركبات راسمية في الطلب الدولي الذي لم يبت فيه بعد رقم 113285 /2004 WO وقد تم الكشف عن التحليل المائي الانتقائي لإستر محفز بإنزيم Rhizopus delemar ليبيز من ميثيل ؟ - ]¢ - N] - Y] = (7- بنزوكسازوليل) - =N ميثيل أمينو] إيتوكسي] فينيل ] - 7- ميثوكسي بروبانوات والذي ينتج © © حمض متحلل وذلك في 821-830 )1999( 7 Bioorganic and Medicinal Chemistry وتم وصف التحليل المائي الإنزيمي الانتقائي لإسترات حمض ؟- ألكوكسي- =F (؛- هيدروكسي فينيل) بروبانويك وذلك في الطلبات الدولية أرقام 11072 /01 WO و 11073 /01 WO وتم الكشف عن تخليق حمض (5)- 7- أسيتيل ثيو- =F بنزين بروبانويك النقي ضوئيا عن طريق التحليل الإنزيمي وذلك في 2002 ,7585-7587 )42( 43 .Tetrahedron Letters ٠ ومع ذلك؛ لا يمكن التنبؤ مقدماً بأية إنزيمات سوف تنتج تحليل مائي انتقائي لطبقة استر معينة والتي لن تنتج. وهذا يكون حقيقياً بصفة خاصة للطبقات التحتية ذات درجة عالية من التفرع عند الكربون » إلى وظيفة الكربوكسيل. ولقد وجد بشكل مدهش أن إنزيمات معينة تكون مفيدة في التحليل المائي لاسترات لتنتج المركبات المكشوف عنها في الطلب الدولي رقم 051826 /03 WO بدرجة نقاء تشاكلي Ale وصف عام للاخد اع ٠ يقدم الاختراع الحالي عملية لتحضير مركب غني تشاكلياً بالصيغة 1 وأملاح مقبولة صيدلانياً منه: R1 oy ~~
CH.SQ, =
RY Pt Q CQH
_ $ —_ LE. .1] كلورو؛ أو فلورو؛ أو هيدروكسي والذي يشتمل على مركب تحليل بالماء بالصيغة BSR وبه 8 oan CHSC, TOLL 0 1 بو Crs تكون 0 أو 5؛ و 18 تكون مجموعة ف:-,6 ألكيلء أو X تكون كما سبق تعريفها في البداية؛ و RY وبه ِ أو أريل؛ أو مجموعة أريل » .© ألكيلين؛ مع أو بدون مجموعة استبدال «dill Co » هالو ألكيل؛ أو مجموعة ليبيز؛ و Candida rugosa ليبيز» و Mucor miehei إضافية غير متجانسة مع إنزيم مختار من: (أ) 5 ليبيز» و Mucor javanicus ليبيز « و Thermomyces lanuginosa ليبيز « و Candida cylindracia ض X تكون Laie aul Pseudomonas cepacia هي ©0؛ أو (ب) X ليبيز عندما تكون Rhizopus delemar إلى Yo إلى 60 م؛ ويفضل في المدى من ٠١ هي 5 ؛ في وجود وسط تفاعل عند درجة حرارة في المدى من م. 0
٠ ويعنى تعبير مجموعة استبدال إضافية غير متجانسة أن مجموعات الأليكيل والألكيلين في 18 يمكن مقاطعتها بنيتروجين أو أكسجين وبذلك تعطى روابط أمينو وإيثر في RP وفي أحد النماذج تكون 187 هي مجموعة 10 Ci ألكيل. أو ».© هالو ألكيل؛ أو أريل؛ أو مجموعة أريل » .© ألكيلين؛ مع أو بدون مجموعة استبدال إضافية غير متجانسة. وفي نموذج RAT تكون مجموعة 1p .© ألكيل؛ أو ,© هالو dS أو cdi) أو مجموعة أريل Cris ألكيلين. ى V0 وفي جانب AT يقدم الاختراع الحالي عملية لتحضير مركب غني تشاكلياً بالصيغة 1 وأملاح مقبولة صيدلانياً منه:
ل“ ذا 0 ا jog ذلك أل ag APN CH. 30 A PP Fag ’ ca H وبه '18 تمثل كلورو؛ أو فلورو؛ أو هيدروكسي والذي يشتمل على مركب تحليل بالماء بالصيغة ]1. aR Lr ريج IY i gr و I oF hp ن :6059 مو 1 وبه RY تكون كما سبق تعريفها في البداية؛ و X تكون ©؛ و 187 تكون مجموعة Crug ألكيل مع إنزيم مختار © من Mucor miehei ليبيل و Candida rugosa بين Candida cylindracia s ليبيزن و . Thermomyces lanuginosa ليبيز « و Mucor javanicus ليبيز » و Rhizopus delemar ليبيز عندما تكون X هي © في وجود وسط تفاعل. وفي جانب آخر أيضاً يقدم الاختراع الحالي عملية لتحضير مركب غني تشاكلياً باللصيغة 1 وأملاح مقبولة صيدلانياً متهة: : R < oon CHS COH ye وبه RY تمثل كلورو؛ أو فلورو؛ أو هيدروكسي والذي يشتمل على مركب تحليل بالماء بالصيغة ]1. rR Lr 0 IS CH,SO, TOU Xo I R’ وبه R' تكون كما سبق تعريفها في البداية؛ و X تكون 5؛ و RY تكون مجموعة و:..6 ألكيل مع إنزيم مختار من Pseudomonas cepacia ليبيز في وجود وسط تفاعل.
وفي جانب آخر يقدم الاختراع عملية لتحضير مركب الصيغة ]11 أو أملاح مقبولة صيدلانياً ate 0 Ns © OH oo 5 HO !] 0 OR? 0< © 0 : HO : . Iv ٠ وبدثعج تكون كما تم تعريفها في البداية مع إنزيم دهني مختار من Mucor miehei ليبيزء و Candida rugosa ليبيز » و Candida cylindracia ليبيز» و Thermomyces lanuginosa ليبيزء و . Mucor javanicus ليبيز ٠ و Rhizopus delemar ليبيز في وسط تفاعل. وفي جانب آخر يقدم الاختراع عملية لتحضير مركب الصيغة TIT أو أملاح مقبولة صيدلانياً منه: 0 0 OH 5خ 5 0 0 HO Hi
ل _ 7 م Jak على تفاعل مركب الصيغة ؟: 0 TY 0 oo 5 HO V : وبه R? تكون كما تم تعريفها في البداية مع إنزيم دهني مختار من Pseudomonas cepacia ليبيز في وسط تفاعل. © وإسترات الصيغة T عند معالجتها بإنزيمات تحليل بالماء مناسبة فإنه تمر بتفاعل تفضيلي للأيزومر - (S) لتنتج . الحمض- (S) أو الاستر - (S) المناظر والذي به يحدث فصل فعال للمتشاكل - (5). ويمكن استخلاص الاسترات - (R) غير المتفاعلة؛ وتحويلها لمركب راسمي وإعادة تدويرها " في موضعها الأصلي'. والإنزيم هو بروتين يمكنه القيام بالتحليل المائي الانتقائي تشاكليا مثل الليبيزء والاستريزء والأميديز؛ والبروتييز. ويمكن استخدام الإنزيم في صورة سائل نقي أو مادة صلبة؛ ويخفف بمواد حاملة Alla ويحمل على قالب خامل ys (متل بوليمر كبير المسام أو J اتنج تبادل أيوني < أو «Celite® أو الخزف) ‘ أو يستخدم كمستحضر خامل غير قابل للذوبان (متل بلورات إنزيم متشاكلة الروابط (CLEC) أو تكدس إنزيم متشابك الروابط «((CLEA) في صنورة صيغة مكبسلة أو مثبتة oo أو داخل elie ويمكن أن يكون وسط التفاعل هو cell أو خلائط من الماء ومذيب؛ أو خلائط من مذيب ومذيب إما أحادية أو ثنائية الطور تحتوي على أملاح منظمة أو قواعد مضافة؛ أو أوساط أكثر تخصصاً Jie سوائل أيونية أو ثاني ١ أكسيد كربون فوق حرج (و0© -56). وأمثلة المذيبات المناسبة تشمل » Cy ألكانولات (على سبيل Jui
ِ ل _— A — البروبانول» وأيزو بروبانول؛ والبيوتانول؛ و +- بيوتانول؛ والبنتانول» وكحول الأميل أو كحول أيزو أميل)؛ أو الأسيتون؛ أو ميثيل أيزو بيوتيل كيتون؛ أو تترا هيدرو فيوران أو الأسيتو نيتريل. : ووسط التفاعل المفضل هو خليط من مذيب عضوي وماء والذي يساعد على الذوبان ويزيد الانتقائية التشاكلية للإنزيم. وفي أحد الجوانب يكون إنزيم Pseudomonas cepacia ليبيز هو CLEC (بلورة إتزيم متشابكة الروابط). ويقدم الاختراع الحالي أيضا عملية لتحضير مركب غني تشاكليا بالصيغة ]1: R' | i ب CH,SO,~ 0 X_ : R’ 1 Ba Ra كلورو؛ أو فلورو؛ أو هيدروكسي؛ و X تمثل 0 أو 5؛ و JAGR مجموعة Crug ألكيل؛ أو مجموعة 6 :© ألكنيل» أو مجموعة فينيل 6 .© ألكيل؛ وعلى سبيل المثال مجموعة مختارة من 8- بيوتيلء أو ٠ «- بروبيل» أو -n أوكتيل؛ أو ألكيل أو بنزيل؛ والتي تشتمل على الأسترة الانتقالية لمركب الصيغة TT 1 Lr 0 I i CH;80,~ 0 Xo : I Rr وبه RY تكون كما سبق تعريفها في البداية؛ و X تكون 0 أو 8؛ و 182 تكون مجموعة Chg ألكيل أو هالو ألكيل مع أو بدون ألكين غير مشبع بإنزيم مختار من: (أ) sul Mucor miehei « و «al Candida rugosa و و Thermomyces lanuginosa ليبيز ٠ و Mucor javanicus ليبيز » و Rhizopus delemar ليبيز عندما
تكون X هي O أو (ب) Pseudomonas cepacia ليبيز عندما تكون X هي 5؛ في وجود Chg ألكانول؛ أو م © ألكينول؛ أو فينيل » «JAS Cyl بالترتيب؛ وعلى سبيل المثال 8- بيوتانول؛ أو 8- بروبانول؛ أو 8- أوكتانول؛ أو بروب- 7- ين- ١-أول؛ أو كحول esis بالترتيب؛ واختيارياً في وجود وسط تفاعل عند درجة حرارة في المدى من ٠١ إلى 50 م؛ ويفضل في المدى من ٠0 إلى 40 م. © وفي جانب آخر يقدم الاختراع الحالي عملية لتحضير مركب غني تشاكليا بالصيغة IVa 0 Ns © XR? © 0 HO م IVa وبه X تكون © أو Crip BSR? 56S ألكيل أو هالو ألكيل مع أو بدون ألكين غير مشبع؛ مثل «- بيوتيل؛ all تشتمل على الأسترة الانتقالية لمركب الصيغة IVD 6 0 TL Nest 5 © 0 5 HO IVb RPas ٠ تكون مجموعة 3 Ci. ألكيل بإنزيم CLEC Pseudomonas cepacia ليبيز في وجود 8- بيوتاتول في وجود قاعدة؛ على سبيل المثال تراي أوكتيل أمين أو أمينات ثلاثية أخرى مع pKa مشابه Jie تراي إيثيل أمين
- Ve. = -
أو تراي بيوتيل أمين ‘ إما كسوائل أو نسخ محملة على مواد صلبة واختيارياً في وجود وسط تفاعل عند ian حرارة في المدى من ٠١ إلى .50 م؛ ويفضل في المدى من ٠0 إلى 40 م. ويمكن تحويل المركبات الغنية تشاكلياً بالصيغ TT و TV إلى مركب غني تشاكلياً بالصيغة T بالتحليل المائي باستخدام ظروف لا يتم بها تحويل مركز الكيرال إلى مركب راسمي وعلى سبيل المثال التحليل المائي لحمض أو
0 قاعدة معتدلة؛ أو التحليل المائي بإنزيم تحليل مائي مناسب؛ أو الشطر بأحماض لويس أو أي طرق أخرى مذكورة للشطر المعتدل للإسترات؛ Pd Jie لإسترات الأليل؛ والهدرجة لإسترات البنزيل. وهناك اتجاه بديل هو استخدام إنزيم تحليل بالماء يعمل بصورة عكسية ويأستر بصورة كيرالية الحمض الراسمي بكحول مناسب؛ وعلى سبيل المثال؛ ميثانول» أو ©- بروبانول؛ أو 8©- بيوتانول» أو بروب- 7- ين- -١ أولء ٠ أو كحول بنزيل. ويمكن فصل الحمض الكيرالي والإستر ويمكن شطر الاستر كما سبق وصف ذلك بعاليه.
٠ وفي أحد جوانبه يقدم الاختراع الحالي عملية لتحضير مركب الصيغة 1 والتي تشتمل على خطوات: (أ) تفاعل مركب الصيغة ]171: 0“ 9 oo OH VI مغ مركب الصيغة VII م I | " 7 5 0 5025 > Vii
ّ| دإ - وبه BSR مجموعة » .© ألكيل و BSR م- تولوين في مذيب خامل على سبيل المثال أسيتو نيتريل و/ أو تولوين؛ في وجود قاعدة على سبيل المثال كربونات بوتاسيوم أو كربونات صوديوم عند درجة حرارة في المدى من صفرام إلى 150 م ليعطي مركب الصيغة ]1/11: مال 0 sl NOUR oo 5 ٍ 0 Vili RY ayo تكون كما تم تعريفها في البداية؛ و (ب) تفاعل مركب الصيغة ]1711 مع حمض HA حيث به HA تمثل حمض HCL أو HBr أو حمض تراي فلورو أسيتيك ليعطي ملح الصيغة IX NH,. HA مي oo 0 IX وبه HA تكون كما تم تعريفها في البداية؛ و ٠ (ج) إدخال مجموعة ديازو على مركب الصيغة 17 في وجود حمض هيدروكلوريك ليعطي محلول ملح ديازونيوم عند درجة حرارة في المدى من - 5م إلى 10 م وتفاعل محلول ملح الديازونيوم مع حمض أكريليك في وسط تفاعل مائي اختياريا في وجود محفز؛ على سبيل المثال ملح نحاس )1( die يوديد نحاس oI) وتفاعل المنتج الذي تم الحصول عليه مع الأمونيا ليعطي مركب الصيغة i X 0 SL, TE oo + 0 NH,
X
ن" - VY - (د) وتفاعل مركب الصيغة X مع حمض ثم مع كحول بالصيغة 82011 اختيارياً في وجود نظام لكسح الماء على سبيل المثال حمض كبريتيك مركز أو استر أورثو die تراي ميثيل أورثوفورمات أو تراي إيثيل ss فورمات أو التقطير الأزيوتروبي ليعطي مركب الصيغة TXT 6 OR? <> oo § 0 Xl 0 وبه R تكون كما تم تعريفها في البداية؛ و (ه) تفاعل إستر الصيغة XT مع مركب الصيغة TXT د o R Xl وبه RE تكون كما تم تعريفها في البداية RY تكون ميثيل أو فينيل في وجود قاعدة؛ على سبيل المثال ميثوكسيد . الصوديوم؛ ليعطي مركب الصيغة 11 2 0 Ng © xR oo 3 0 نح اج 0 اال Ray و RP و X تكون كما تم تعريفها في البداية؛ و
١3 - | - )5( تفاعل مركب الصيغة XI مع إنزيم مختار من )1( Mucor miehei ليبيز » و sud Candida rugosa « و 271270012ابر0 Candida ليبيز « و Thermomyces lanuginosa ليبيز » و 70107176145 Mucor ليبيز؛ و Rhizopus delemar ليبيز عندما تكون X هي 0< أو (ب) Laie ul Pseudomonas cepacia تكون X هي 8؛ في وسط تفاعل مناسب عند درجة حرارة في المدى من ٠١ إلى 50 م؛ ويفضل في المدى من Ye إلى © 40م ليعطي مركب الصيغة J اج Lr 0
oy ROP 2502© COH 0 i .
والذي يكون غني تشاكلياء و
(ز) اختيارياً تفاعل مركب الصيغة 1 مع +- بيوتيل أمين في وسط تفاعل مناسب ليعطي ملح +- بيوتيل أمونيوم من مركب الصيغة 1.
Vo وفي جانب آخر يقدم الاختراع الحالي عملية لتحضير مركب الصيغة 111 والتي تشتمل على خطوات : ا )1( تفاعل مركب الصيغة VI N° 0 0 OH ّ Vi مع مركب الصيغة :VII No esa o 0 و50 Vii
إ: -02 ١6 - وبه RC تمثل مجموعة » .© ألكيل و “18 BS 0- تولوين في مذيب خامل على سبيل المثال أسيتو نيتريل و/ أو تولوين» في وجود قاعدة على سبيل المثال كربونات بوتاسيوم أو كربونات صوديوم عند درجة حرارة في المدى
من صفرام إلى 150 م ليعطي مركب الصيغة ]711: H Oo.
RS بح Ng” 0 N LL MJ 1 5% 0 Vill 0 وبه ث8[ تكون كما تم تعريفها في seal (ب) تفاعل مركب الصيغة ]1711 مع حمض تراي فلورو أسيتيك had (TFA) ملح الصيغة IX NO NH, TFA oo 0 IX (ج) إدخال مجموعة ديازو على مركب الصيغة IX في وجود حمض هيدروكلوريك ليعطي محلول ملح Ve ديازونيوم عند درجة حرارة في المدى من - 5 م إلى 10 م وتفاعل محلول ملح الديازونيوم مع حمض أكريليك في وسط تفاعل مائي اختياريا في وجود محفز؛ على سبيل المثال ملح نحاس )1( Jie يوديد نحاس (1)؛ وتفاعل المنتج الذي تم الحصول عليه مع الأمونيا ليعطي مركب الصيغة 36: 6 TL Neat 9 , 0 + 0 0 Cl NH, ° X
— 0 \ _ )9( وتفاعل مركب الصيغة X مع حمض ثم مع كحول بالصيغة 82011 اختيارياً في وجود نظام لكسح الماء على سبيل JE حمض كبريتيك مركز أو استر أورثو مثل تراي ميثيل أورثوفورمات أو تراي إيثيل ios فورمات أو التقطير الأزيوتروبي ليعطي مركب الصيغة ]12: 6 OR? قرم oo 5 0 Xl 0 وبه 187 تكون كما تم تعريفها في البداية؛ و (ه) تفاعل إستر الصيغة XT مع مركب الصيغة 7018: SR ا or HO Xlla وبه R' تكون كما تم تعريفها في البداية و18 تكون ميثيل أو فينيل في وجود قاعدة؛ على سبيل المثال ميثوكسيد الصوديوم ¢ ليعطي مركب الصيغة 1118 2 0 ~g© oR oo 3 0 0 08 وبه RY تكون كما تم تعريفها في البداية؛ و
١١- |ّ - (و) Joli مركب الصيغة 161118 مع إنزيم مختار من (أ) Mucor miehei ليبيز « و Candida rugosa ليبيزن و Candida cylindracia ليبيز » و Thermomyces lanuginosa ليبيز» و Mucor javanicus ليبيز؛ و Rhizopus delemar ليبيز ليعطي مركب الصيغة IIT 0 5 HO Hi ٠ واختياريا؛ : (ز) تفاعل مركب الصيغة TTT مع +- بيوتيل أمين في وسط تفاعل مناسب على سبيل المثال في وجود مذيب خامل ليعطي ملح ©- بيوتيل أمونيوم من مركب الصيغة TI وفي جانب آخر يقدم الاختراع الحالي lee مختصرة تشتمل على خطوات: (أ) تفاعل مركب الصيغة 1X 0 Ns © ONH, 0 0 cl 0
X ‘Ve مع حمض ثم مع كحول بالصيغة 82011 اختيارياً في وجود نظام لكسح الماء على سبيل المثال حمض كبريتيك مركز أو استر أورثو مثل تراي ميثيل أورثوفورمات أو تراي إيثيل أورثو فورمات أو التقطير الأزيوتروبي ليعطي مركب الصيغة XT
١١ - | - ٍ : Ns 0 OR’ al © 0 0 XI وبه RE تكون كما تم تعريفها في البداية؛ و (ب) تفاعل إستر الصيغة XI مع مركب الصيغة X11 ِ د 0 لج R XI | 0 وبه R تكون كما تم تعريفها في البداية RY تكون ميثيل أو فينيل في وجود قاعدة؛ على سبيل المثال ميتوكسيد الصوديوم؛ ليعطي مركب الصيغة 111كر: 2 7 “Ns © xR © 0 0 ل أ XI وبه RY و RP و X تكون كما تم تعريفها في البداية؛ و (ج) تفاعل مركب الصيغة XII مع إنزيم مختار من (أ) 7126767 Mucor ليبيز « و Candida rugosa ليبيز ٠ و Candida cylindracia ليبيز » و Thermomyces lanuginosa ليبيز » و Mucor javanicus ليبيز» و Rhizopus delemar ليبيز عندما تكون X هي © أو (ب) pul Pseudomonas cepacia عندما تكون X
]ا - هي 5 في وسط تفاعل مناسب عند درجة حرارة في المدى من Ye إلى 50 م ويفضل في المدى من Al إلى م ليعطي مركب الصيغة ]: rR’ 0 Lr
IRAE
CH,SO,«
Ee COH والذي يكون غني تشاكلياء و (د) اختيارياً تفاعل مركب الصيغة 1 مع +- بيوتيل أمين في وسط تفاعل مناسب ليعطي ملح ]- بيوتيل أمونيوم .1 من مركب الصيغة والتي تشتمل على خطوات: TIT وفي جانب آخر يقدم الاختراع الحالي عملية مختصرة لتحضير مركب الصيغة (أ) تفاعل مركب الصيغة ج1: 0 و0 ض 00 + ° Cl NH,
X
٠ (ب) تفاعل مركب الصيغة X مع حمض ثم مع كحول بالصيغة RPOH اختيارياً في وجود نظام لكسح الماء على سبيل JE حمض كبريتيك مركز أو استر أورثو مثل تراي ميثيل أورثوفورمات أو تراي did أورثو فورمات أو التقطير الأزيوتروبي ليعطي مركب الصيغة (XT o) ~g 0 TL Neat OR? oo
Cl 0
XI
V4 - | - وبه RP تكون كما تم تعريفها في البداية؛ و (ج) تفاعل إستر الصيغة XT مع مركب الصيغة 2018: pal od HO Xlla : وبه RY تكون كما تم تعريفها في البداية RY تكون ميثيل أو فينيل في وجود قاعدة؛ على سبيل المثال ميثوكسيد الصوديوم 3 ليعطي مركب الصيغة 8 0 2 oR ا oo 5 HO Xilla وبه RY تكون كما تم تعريفها في hall و (د) تفاعل مركب الصيغة 121118 مع إنزيم مختار من Mucor miehei ليبيز « و Candida rugosa ليبيز؛ و Candida cylindracia ليبيز» و Thermomyces lanuginosa ليبيز « Mucor javanicuss ليبيزء 5" Rhizopus delemar 0 ٠ ليبيز ¢ ليعطي مركب الصيغة TIT 0 “Ng © OH oo i HO
Y . — } — واختيارياً (ه) تفاعل مركب الصيغة ]11 مع +- بيوتيل أمين في وسط تفاعل مناسب على سبيل المثال في وجود مذيب خامل ليعطي ملح - بيوتيل أمونيوم من مركب الصيغة JI وتستخدم كلمة مختصرة لتدل على أن خطوات العملية المختلفة قد تم تناولها بدون عزل المركبات الوسيطة؛ 0 وبذلك يقل المهدر الذي يسببه انتقال المادة. ويفضل أن يتم تنفيذ العملية المختصرة على هيئة عملية في قنينة واحدة . وفي جانب آخر يقدم الاختراع الحالي عملية لتحضير إستر Clg ألكيل راسمي بشكل أساسي من حمض =Y =X} (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل] ثيو)- = [؛- —Y) (؛- [(ميتيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) إيثيل) فينيل] ely sil والتي تشتمل على تفاعل إستر Crug ألكيل من حمض 7- ([7- (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل] ثيو)- ٠ ©- [؛- —Y) (؛- [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) إيثيل) فينيل] بروبانويك الغني بأحد المتشاكلات مع 1 أو تترا Jie جوانيدين أو قاعدة مماثلة محملة على قالب خامل في مذيب خامل؛ على سبيل المثال تولوين عند درجة حرارة في المدى من ١5 إلى 150 م. واختيارياً يمكن تحويل الاستر الراسمي إلى الحمض المناظر " بالتحليل بالماء؛ على سبيل المثال بالتحليل المائي بقاعدة أو بالتحليل المائي بحمض ثم اختيارياً يتم تفاعل الحمض مع الأمونيا ليعطي ملح أمونيوم راسمي والذي يمكن Sate تفاعله في العملية ليعطي المركب المطلوب. وعملية ١ التحويل إلى مركب راسمي وإعادة التدوير هذه تحسّن كفاءة العملية عن طريق التخلص من نفاية المادة. وهناك مركبات معينة بالصيغة يعتقد أنها جديدة ويتم المطالبة بحمايتها هنا كجانب آخر من الاختراع الحالي. مركب | = 2 لصبغة dla
- 7١ - oo ves © 5 ن-60:502© 0
Xo lla rR’ وبه: تكون 50 182 تكون إيثيل؛ X «asym تكون © و 587 تكون X تكون 0 و 82 تكون 8- بيوتيل؛ X تكون 5 و 1827 تكون ميثيل؛ 5 )4
Ji SRE تكون 5 و X تكون 8- بروبيل؛ RE تكون 5 و X
Wien تكون 5 و 82 تكون X و 187 تكون «- هكسيل؛ 5 SX | (A ٍ أوكتيل؛ -8 GSR تكون 5 و X و (5) بما في ذلك المركب في (R) و (5) من كل مركب وجميع خلائط المتشاكل (R) يشتمل المتشاكل Le صورة راسمية وعندما: [+] (R) والصورة (S) تكون ميثيلء الصورة R? تكون © و X )٠ 111 مركب الصيغة مال Sg © NOR oo o 0
VII
وبه 157 تكون كما تم تعريفها في البداية؛ و
- YY - oo
IX مركب الصيغة > 0 NH, 0 6 0 وأملاحه وبصفة خاصة ملح الهيدرو كلوريد؛ أو ملح الهيدرو بروميد؛ أو ملح حمض تراي فلورو أسيتيك. مركب الصيغة :X - 0 . 7 لمات" + © 0 Cl NH] : X ° مركب الصيغة XT 0 OR? ا 0 ار حيث به RY تكون إيثيل؛ أو 8 - بروبيل؛ أو 8- بيوتيل. مركب الصيغة XT ض لح ٍ لي R' Xl 0 وبه RE تكون كما تم تعريفها في البداية. مركب الصيغة XIII ٍ
0 -؟؟ - . 0. Ns; xR 00 ~ : اج XH وبه RY SR و X تكون كما تم تعريفها في البداية. مركب الصيغة XIV J . 0 نج HO : XIV 0 وهذه المركبات الجديدة لها ميزة أنها تكون صلبة وبذلك يمكن ترشيحها عند نقاط مناسبة أثناء العملية وهو ما يكون له متفعة كبيرة في إزالة الشوائب غير المرغوب Led أثناء العملية. وهذه المواد الصلبة تكون Lad سهلة التداول والإزالة من وعاء إلى آخر. ويجب إدراك أن أي وكل خطوة مختلفة من كل مخطط عملة مذكور أعلاه يتم المطالبة بحمايتها هنا كجوانب أخرى من الاختراع الحالي. Yo ويعني تعبير مركب غني تشاكلياً أن هناك تفوق لأحد المتشاكلات على الآخر وأن المركب له دوران ضوئي. وعلى سبيل المثال يمكن أن يحتوي المركب على ST من 6١0 96 من أحد المتشاكلات؛ وعلى سبيل المثال من ٠ إلى 39,4 96 وبصفة خاصة من AY إلى 99,9 96؛ وعلى سبيل المثال من 88 إلى 45,5 96؛ أو من 10 إلى 95.5 96 من أحد المتشاكلات. وفي أحد النماذج يكون المتشاكل السائد هو المتشاكل 5.
- Yt - oo “ty ألكانولات (على سبيل المثال بروبانول؛ وأيزو بروبانول؛ وبيوتانول» Clg وأمثلة المذييات المناسبة تشمل سبيل المثال أسيتون وميثيل أيزو بيوتيل Jo) وكيتونات edad بيوتانول؛ وبنتانول» وكحول أميل)؛ وكحول أيزو سبيل المثال تترا هيدرو فيوران وميثيل +- بيوتيل إيثر)؛ وهيدرو كربونات (على سبيل Je) كيتون)؛ وإيثرات المثال تولوين)؛ أو نيتريلات (على سبيل المثال أسيتونيتريل أو بيوتيرونيتريل). الوصف التفصيلي
أمثلة: إجراءات عامة: : ظروف HPLC تم تحليل خلائط التفاعل والمنتجات بطريقة HPLC بالطور العكسي على جهاز Hewlett Packard 1100 وفقاً للظروف التالية. الطريقة غير الكيرالية. عمود 18 -© ٠٠١ Genesis مم TX مم قطر
٠ > داخلي؛ مادة تصفية تتابعية off) 96 : © ماء: أسيتونيتريل مع ١.١ 96 حجم / حجم حمض فورميك؛ مادة تصفيته تتابعية (ب)؛ 95 : © أسيتونيتريل : ماء مع ١.١ 96 حجم / حجم حمض فورميك؛ الجدول الزمنيء (مادة تصفية تتابعية (أ) ٠٠١ 96 عند صفر دقيقة؛ مادة تصفية تتابعية (ب) ٠٠١ 96 عند ١“ دقيقة؛ مادة تصفية ض تتابعية (إب) ٠٠١ 96 عند VO دقيقة؛ 0 دقائق عقب التشغيل)؛ معدل التدفق ٠١,75 مل/ الدقيقة؛ الطول الموجي YY نانو متر؛ حجم الحقن © ميكرو لتر؛ درجة حرارة العمود 35 م؛ زمن التشغيل ١١ دقيقة. الطريقة
٠,١ مم 7 £1 قطر داخلي؛ مادة التصفية التتابعية؛ ميثانول مع You ChiralPak AD-H الكيرالية: عمود» ٠ #٠ متر؛ حجم الحقن Sl YYO مل/ الدقيقة؛ الطول الموجي ١ حجم / حجم حمض فورميك؛ معدل التدفق 6 دقيقة. أزمنة الاحتجاز النمطية كانت: حمض- (5)؛ VA ميكرو لتر؛ درجة حرارة العمود 45 ؛ زمن التشغيل دقيقة. ١٠5,1 ((R) = إستر ؛١7,١7 ((R) = 4,/؛ إستر = (5)؛ 7.4١؛ حمض
Y Oo — _ الظروف العامة. تم تحديد نقاط الانصهار باستخدام جهاز Griffin لنقطة الانصهار (كتلة تسخين ألومنيوم) ولم يتم تصحيحها. وتم تسجيل طيف 11 و PC NHR على مقياس الطيف طراز 400 Varian Inova عند 400 و ٠٠١,١ ميجا هرتز بالترتيب بإزاحات كيمياتية معطاة بالجزء في المليون بالنسبة ل TMS عند 5 = صسفر. وتم تحديد طيف الكتلة بالرش الإلكتروني (EST) على منصة الكتلة الدقيقة LC
© ويعني تعبير .6.6 كما يستخدم هنا الزيادة التشاكلية ويتم حسابها كما يلي:
ee. = [(S)-(R)] / ])5(+)8( x 100 كنسبة مئوية (أو 5-18 بالنسبة للمتشاكل - )؛ .٠٠١ = Lila )8( + )5( لذلك على سبيل المثال ee. 96 9١ = 40,0 96 متشاكل - (S) و 0,£ 96 متشاكل (R) - و 39 96 ee = 41,0 96 متشاكل - (S) و #,© 96 متشاكل - (8). وبديلاً من ذلك يمكن استخدام - نقاء الكيرال للمتشاكل - (5) والذي قد يكون 48,5 و 37,0 بالترتيب في تلك الأمثلة.
:١ مثال ٠١ : بيوتوكسي كربونيل أمينو) فينيل] إيثوكسي) فينيل ميثان سلفونات: —t [؛- =Y} (أ) ؛- ‘ ملي مسول Ye. 0 أ" da glia 96 AY جم عند 7 yt ¢ ) تمت إضافة محلول من 4 - هيدروكسي فينيل ميثان سلفونات -0 إلى خليط من ؟- [؛- (de VY) (محفز بإدخال مجموعة الميثان سلفونيل للكينول)) مذاباً في أسيتو نيتريل بيوتوكسي كربونيل أمينو) فينيل] إيثيل - ؛- ميثيل بنزين سلفونات (محضر كما تم وصف ذلك في الطلب الدولي
\o رقم 62871 /99 Yon cox ١" ) (WO ملي مول) و كربونات بوتاسيوم )7 ¢,1 جم من — YYo مشء in ملي مول) تحت جو من النيتروجين وتقليب الخليط الناتج برفق. وتمت إضافة أسيتونيتريل TN) مل) وماء (de IY) وزاد معدل التقليب وتم غلي خليط التفاعل تحت درجة الارتجاع (80 م) لمدة من ١١ إلى YE ساعة. وبعد التبريد مرة أخر ss إلى 60 م تم تخفيض حجم المذيب بمقدار 1 أحجام )- (Je YY بالتقطير عند ضغط منخفض .
ن" Y1- - وتمت إضافة التولوين (Jo ١7١( والماء (da YE) وتقليب الخليط لمدة © دقائق عند 60 م. وتم ترشيح المحلول خلال ™Celite (و/ أو © 96 وزن/ وزن فحم نباتي) وأعيد إلى وعاء التفاعل عند 60 م. وسمح بفصل الأطوار وتم إفراغ الطور المائي السفلي والتخلص منه. وتمت إضاقة محلول هيدروكسيد صوديوم مائي مخفف ٠7( مل من ١,275 1% YO مولار) وتقليب الخليط عند 60 م لمدة © دقائق. وسمح بفصل الأطوار وتم ٠ إفراغ الطور المائي السقلي والتخلص منه. وتمت إضافة الماء (؟؟ (Jo والتقليب عند 60 م لمدة © دقائق؛ قبل السماح بفصل الأطوار وتم إفراغ الطور المائي السفلي والتخلص منه. وتم خفض حجم المذيب بالتقطير عند الضغط الجوي حتى تم الوصول إلى علو ساكن لدرجة الحرارة يبلغ حوالي 110 م. وتمت إضافة تولوين جديد لجعل الحجم الكلي يصل إلى + أحجام )81 مل). وتم تبريد المحلول إلى 60 م؛ وترشيحه ثم تبريده إلى 45 م. وتمت إضافة أيزو - هكسان (de VET) قطرة بقطرة على مدى ساعة؛ والحفاظ على درجة الحرارة عند 45 م؛
٠ ثم تبريد المحلول إلى 20م بمعدل 1 م/ الدقيقة. وتم عزل المادة الصلبة الناتجة بالترشيح؛ وغسلها بالإزاحة بأيزو- هكسان (Jo YA) وتجفيفها في فرن تفريغي عند 50 م لتنتج مركب العنوان في صورة مادة صلبة لونها أصفر برتقالي )3,9 جم VA 96). HPLC (Rt 10.9 mins); m.p. 117-118 °C; "H NMR (400 MHz, d-DMSO) 5 9.22 (~1H, ٠ J = 8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 .s), به (2H, d, 1 8.0 Hz), 7.23 (2H, 736 مد 1ب (2H, t, J=6.6 Hz), 3.29 3H, 5), 2.93 2H, t, J = 6.6 Hz), 1.44 .QH, 4.13 ,9.2112 - NMR (100.6 MHz, ds-DMSO) 5 157.18, 152.77, 142.44, 137.80, 131.62, .(9H, s); °C and 28.10; MS .129.04, 124.01, 34.14 ,36.89 ,68.69 ,78.83 ,115.45 ,118.15 ,123.28 (100%).(ES™) 425 (M+NH,’, 120 ,)10%( 308 ,)5%. (ب) ؛- [*- )€— أمينو فينيل) إيتوكسي] فينيل ميثان سلفونات:
yy - 0 - تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك (55, ١١,8 de جمء ٠١" ملي (Use على مدار © دقائق إلى ملاط من ؛- (؟- [؛- (- بيوتوكسي كربونيل أمينو) فينيل] إيثوكسي) - فينيل ميثان سلفونات WV) جم عند 8 ؛ ملي مول) في تولوين WYN) مل) عند 20 م؛ ثم تسخينه إلى 60 م ليتكون محلول بني داكن. وتمت إضافة بذور منتج نقي )000+ 96 بالوزن) وتم تسخين خليط التفاعل إلى 60 م لمدة VV ساعة وخلال هذه ٠ الفترة تبلورت مادة صلبة كثيفة. وتم تبريد خليط التفاعل إلى 20 م وعزل المادة المصلبة بالترشيح؛ وغسلها بالإزاحة بالتولوين (Ua TY) وتجفيفها في فرن تفريغي عند 40 م لتنتج مركب العنوان في صورة مادة صلبة
كثيفة لونها أصفر برتقالي V1) جم 4 96). HPLC (Rt 6.0 mins); m.p. 131-133 °C; 'H NMR (400 MHz, d-DMS0) 8 7.35 (2H, d, J (2H, dt, 12 10.8, 3.0 Hz), 7.13 (2H, d, 8.0 Hz), 7.05 (2H, dt, J = 10.8, 7.26 ,8.4112 2 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.31 (3H, 5), 3.02 2H, t, J = 6.6 Hz), 2.9-4.7 (br); °C 1. 3.0 NMR (100.6 MHz, d-DMS0) 5 157.12, 142.46, 135.56, 133.65, 130.04, 123 31, and 34.14; MS (ES™) 308 (M+H", 100%). 36.92 ,68.43 ,115.45 ,121.02 i. أمونيوم = كلورو- =F [؛- (7- = [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) إيثيل) فينيل]- بروبانوات: Ve تمت إضافة ؛- [”- (؛- أمينو فينيل) إيثوكسي] فينيل ميثان سلفونات )10,8 جمء 77,7 ملي مول) إلى وعاء Joli مصان بشكل مناسب تحت جو من النيتروجين؛ متبوعاً بيوديد النحاس (I) )71+ جم؛ 1,5 ملي (dsm وأسيتون VT) مل)؛ وماء )0,¥ (Ua وتقليبه لتكوين ملاط متحرك. وتمت إضافة حمض هيدرو كلوريك مركز (5.7 مل من TY 90 وزن/ وزنء ١١“ ملي مول) على جزء واحد لتكوين محلول بني اللون؛ متبوعاً بحمض أكريليك )19,8 TAY cde ملي (Use على جزء candy وتم تبريد المحلول الناتج إلى 3 م. وتمت إضافة محلول
YA- " - من نيترات الصوديوم (7,95 can 0,)£ ملي مول) المذابة في الماء (1,3 مل) برفق إلى خليط التفاعل على مدار ٠١ ساعات على الأقل؛ والحفاظ على درجة حرارة التفاعل عند 3 م. وتمت إضافة الماء (de ١( كخط غسيل على مدار ١,8 ساعة على الأقل؛ ثم تم تقليب خليط التفاعل عند 3 م Tad ساعات قبل تدفئته إلى 20 م على مدار ٠١ ساعات. وبمجرد أن تم استهلاك كل كلوريد الديازونيوم )> ١,١ 96 كما تم تحديده بواسطة © 11010)؛ تمت إضافة محلول مائي من اليوريا (7 مل من 7٠0 96 وزن / وزن في الماء) وتقليب خليط التفاعل لمدة Yo دقيقة. وتمت إضافة أسيتات إيثيل TY) مل)؛ وتولوين TF) مل)؛ ومحلول ملح TF) مل) وماء (Je TY) إلى خليط التفاعل؛ والذي تم تقليبه لمدة Ye دقيقة؛ وترك ليستقر وتم فصل الطبقة المائية الخضراء السفلية والتخلص منها. وتمت إضافة محلول ملح (de TF) وماء VT) مل) إلى الطور العضوي المتبقي. وتم تقليب
الخليط Ye sad دقيقة؛ وترك ليستقر وتم فصل الطبقة المائية السفلية عديمة اللون والتخلص منها. وتم تكرار - ٠ الغسيل بالماء/ محلول ملح. وتمت إضافة الماء )17 مل) إلى الطور العضوي؛ وتقليبه لمدة Ye دقيقة؛ وترك ليستقر وتم فصل الطبقة المائية السفلية عديمة اللون والتخلص منها. وتم تكرار الغسيل بالماء أربع مرات. وتمت إضافة الماء (da) YY) متبوعاً بكربونات صوديوم مائية )08 مل من ٠١ 96 وزن/ وزن محلول في الماء) بحرص على أجزاء؛ وتم تقليبه؛ وتم السماح بفصل الأطوار (يمكن تسخين المحلول لمدة وجيزة إلى 40م © لتحسين الفصل). وتمت إزالة الطور العضوي العلوي والتخلص منه وإعادة الطور المائي السفلي إلى الوعاء. Ve وتمت إضافة أسيتات YTV) JAY) مل) متبوعة بحمض هيدروكلوريد مركز AA) مل من TY 96 وزن / وزن محلول ٠١١7 ملي (Use على أجزاء لتحميض المحلول (قد ينبعث (CO, وبعد التقليب لمدة 7١ دقيقة؛ تم فصل الأطوار والتخلص من الطور المائي السفلي (يمكن تسخين المحلول لمدة وجيزة إلى 40 م لتحسين الفصل). وتم غسل الطور العضوي بالماء (do VT) كما تم وصف ذلك بعاليه؛ ثم تجفيفه بالتقطير الأزيوتروبي عند الضغط الجوي لإزالة الماء Ve) مل مقطرات مجمعة على هذا المقياس؛ وكان محتوى الماء المبتقي من محلول أسيتات © الإيثيل هو 5 96 وزن / وزن). وتم تبريد المحلول إلى 20 م وإضافة أمونيا في دايوكسان AO) مل من 1,0
v4 - 0 - مولار محلول؛ 7,7؛ ملي مول) برفق على مدى 90 دقيقة عند 22 م؛ وخلال هذه الفترة تكوّن ملاط متحرك. وبعد ؛ ساعات على أدنى تقدير عند 22 م تم تبريد خليط التفاعل إلى صفرّم لمدة dia YO وعزل المادة الصلبة بالترشيح تحت طبقة من النيتروجين. وتم غسل المنتج بالإزاحة بأسيتات (Jo Tr) Ji مبردة (صفر م) وتجفيفه في فرن تفريغي عند 40 م لينتج مركب العنوان في صورة مادة صلبة لونها أصفر برتقالي (9,7 جم © مصححة من أجل المتانةء 58,9 96). HPLC (Rt 9.5 mins); m.p. 148-150 °C; 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO0) 6.9-7.8 (~3H, J =9.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 به vbs), 7.25 (2H, (2H, d, J =9.2 Hz), 416-422 (3H, m), 3.31 (3H, 5), 3.26 (1H, dd, J = 14.0, 5.6 Hz), مله (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 14.0, 8.8 Hz); *C NMR (100.6 MHz, 3.00 DMSO) 8 170.54, 157.15, 142.45, 136.66, 135.89, 129.20, 128.58, 123.28, 115.48, ١ and 34.44; MS (ES") 416 (M+NH,", 60%) 36.89 ,41.37 ,63.91 ,68.56 مثال "ب: حمض —Y كلورو- 7 [؛- (7- (4- [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) إيثيل) فينيل]- بروبيونيك: كطريقة بديلة أمكن عزل الحمض الطليق كما يلي. تم تجفيف خلاصة أسيتات الإيثيل من مثال ؟أ فوق ,1850 ١ وتركيزها إلى زيت. وهذا إما تمت إذابته في تولوين ساخن )18 مل) وأسيتات إيثيل (Jo YY) وتقطير أسيتات الإيثيل وتبريد المحلول؛ أو إذابته في تولوين عند درجة الارتجاع TY) مل)؛ وتبريده إلى 22 م وإضافة أيزو - هكسان TY) مل)؛ أو بلورته من أنيسول ساخن ١59( مل)؛ لينتج في كل حالة مركب العنوان في صورة مادة صلبة لونها أبيض ضارب للصفرة.
ن" درس HPLC (Rt 9.5 mins); m.p. 88-89 °C; 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO) 5 7.21-7.28 (6H, m), 7.01 (2H, d, T= 8.8 Hz), 4.67 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.19 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.31 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J = 14.0, 6.8 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 14.0, 8.0 Hz), 3.01 2H, t, 1 =6.6 Hz); *C NMR (100.6 MHz, d-DMS0) 5 170.05, 157.15, 142.45, 136.79, 134.38, between 39.08 and 40.11 (under DMSO ° ] ,58.09 ,68.48 ,115.48 ,123.31 ,128.87 ,129.31 signal), 36.92 and 34.44 مثال 2؟: "- (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل ثيو بنزوات: تمت إضافة كلوريد ثيونيل )0,0 V0,0 cde ملي (Use برفق على مدار ساعة إلى محلول رائق من ؛- Ve هيدروكسي فينيل إيثانول ٠١( جمء Vou ملي (Use وتراي إيثيل أمين VE,0 ca ٠٠*( ملي مول) مذاب في تولوين (77,7 مل) وأسيتو نيتريل ٠١( مل) عند أو أقل من 60 م؛ متبوعاً بغسيل الخط للتولوين (1.4 مل). وقد نتج محلول لونه أصفر فاتح إلى بني فاتح والذي ثبت عند 60 م لمدة ساعتين؛ وأثناء تلك الفترة إنبعث بعض 50. وتمت إضافة محلول مشبع من بيكربونات الصوديوم T+) مل) بحرص عند 60 cp وتم تقلييه لمدة 10 دقيقة؛ وترك ليستقر وتمت إزالة الطور المائي السفل والتخلص منه. وتم تكرار الغسيل بالبيكربونات؛ متبوعاً No بالغسيل بالماء Yo) مل). وتم تسخين الطور العضوي إلى درجة ارتجاع التولوين تحت ظروف Dean و Stark إلى درجة حرارة علو ثابتة لإزالة الغازات الذائبة والماء المتبقيين. وتم قياس المقطرات الكلية وإضافة تولوين جديد ليحل محلها )0 مل على هذا المقياس). وتم تبريد خليط التفاعل مرة أخرى إلى 80 م وإضافة حمض ثيو بنزويك )11,0 جم؛ VEO ملي مول) ببطء من وعاء عيار دافئ (كطريقة Aba يمكن إذابة حمض الثيوبنزويك في التولوين الجديد المطلوب لعمل الحجم). وتمت إضافة تراي إيثيل أمين VE,2 da V4.0) ملي (Use برفق
r= 0 - على مدى Th دقيقة؛ متبوعاً بغسيل الخط بالتولوين ١١,4( مل)؛ وتقليب خليط التفاعل عند 80 م Asad ساعات. وتمت إضافة حمض.هيدروكلوريك مائي مخفف Tr) مل من ١59 مولار)؛ وتقليبه بشدة لمدة ١١ دقيقة؛ وترك ليستقر وتمت إزالة الطور المائي السفلي والتخلص منه. وتم تكرار الإجراء بالماء (de Yo) وتم تبريد الطور العضوي إلى 60 م وغسله مرة ثانية بالماء. وتمت إضافة أيزو - هكسان )10 مل) إلى طور التقولوين ٠ .على مدى ساعة؛ وتبريد المحلول الناتج برفق إلى صفرم على مدار ؛ ساعات مع التقليب الجيد. وتبلر المنتج عند حوالي 33 م. وتم تبريد الملاط الناتج إلى صفرم لمدة ساعة على الأقل قبل أن يتم عزله بالترشيح وغسله بالإزاحة بالسوائل الأصلية المعاد تدويرها (كشطف للوعاء) ثم بأيزو - هكسان جديد Yo) مل)؛ لينتج مركب العنوان في صورة مادة صلبة لونها أصفر برتقالي فاتح YY can VEY) 96). NMR (400 MHz, CDCl;) § 7.96 (2H, d, J=7.2 | تا HPLC (Rt 10.1 min); m.p. 90-91 °C; Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8 8 Hz), 6.79 Ve (2H, d, J =8.4 Hz), 5.0 (1H, bs), 3.28 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.8 Hz); °C NMR (100.6 MHz, CDCl) § 192.26, 154.23, 137.09, 133.51, 132.23, 129.78, 128.59, MS (ES") 259 (M+H', 100%), 182 ((M+H-Ph)", 60%) ;30.71 ,34.99 ,115.35 ,127.19 مثال 4: ٠ _ميثيل 7- ([؟- (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل ] ثيو)- =F [؛- (7- (4- [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] = فينوكسي) (J فينيل] بروبانوات: تمت إضافة حمض كبريتيك مركز ٠١ ede VY) ملي مول) برفق على مدى Te دقيقة إلى ملاط من أمونيوم "- كلورو- ؟- 1[؛- (7- )8 = [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) إيثيل) فينيل]- بروبانوات V0) جم عند TY 355% 54 ملي مول) في ميثانول V0) مل) وتراي ميثيل أورثوفورمات )10,3 eda 9.7" ملي (Use
0 لام متبوعاً بغسيل الخط من الميثانول )0,¥ مل). وتم تسخين خليط التفاعل إلى 60 م لمدة ساعتين لتكوين محلول داكن؛ ثم تبريده مرة أخرى إلى 50 م. وتمت إضافة 7- (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل ثيوبنزوات ٠04( جم عند 997,9 96 79,7 ملي (Use على جزء واحد وتم تطهير وعاء التفاعل بالنيتروجين. وتمت إضافة ميثوكسيد الصوديوم )13 مل من محلول بقوة 75 96 في ميثانول؛ AVE ملي مول) برفق على مدى Ye دقيقة متبوعاً © بغسيل الخط بميثانول V,0) مل)؛ وتقليب خليط التفاعل عند 50 م لمدة © ساعات؛ وخلال تلك الفقرة تكون راسب معتم قليلاً. وتم تبريد خليط التفاعل إلى 35 cp وتمت إضافة الماء (Ja 9A) مع التقليب cand متبوعاً بميثيل +- بيوتيل إيثر (MTBE) )94 مل)؛ وتم تقليب الخليط لمدة V0 دقيقة؛ وترك Fad وتمت إزالة الطور المائي السفلي والتخلص منه. وتم غسل بقية طور MTBE بمحلول حمض هيدروكلوريك مائي مخفف fT) مل من TY 96 وزن/ وزن في £9 ملي ماء)؛ ثم بالماء )£9 مل)؛ كلاهما عند 35 م. وتم اختبار كمية إستر . ٠ | المنتج في محلول MTBE وذلك بواسطة LC وتم استخدامه بدون تنقية أخرى في المرحلة التالية. NMR (400 MHz, ds-DMSO0) 6 9.20 (1H, s), 7.15-7.24 تنا HPLC (Rt 10.9 min); m.p. oil; J = 8.4 Hz), به (6H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.66 (2H, (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 9.2, 6.4 Hz), 3.58 (3H, 5), 3.31 3H, s), 3.05 4.18 (1H, dd, J = 14.0, 8.8 Hz) 3.00 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 14.0, 6.8 Hz), 2.77 (2H, t, T= 7.2 Hz), 2.61-2.71 (2H, m); °C NMR (100.6 MHz, ds-DMSO) § 172.07, Vo ,123.29 ,128.81 ,128.89 ,129.35 ,130.19 ,135.93 ,136.37 ,142.45 ,155.71 ,157.14 and 32.68; MS (ES) 34.35 ,34.40 ,36.79 ,36.90 ,46.99 ,51.87 ,68.48 ,115.02 ,115.47 (M+NH,', 70%), 531 (M+H", 90%), 471 (M-CO,Me", 100%) 548
YY - - - مثال 10 حمض (5)- (- )- ؟- ([7- (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل] ثيو)- = [؛- (7- (؛- [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي] - إيثيل) فينيل] بروبانويك: تم تخفيف حجم محلول من ميثيل = ([7- )8 — هيدروكسي فينيل) إيثيل ] يو )- = [4 - (7- (4 - [(ميثيل ٠ سلفونيل) أوكسي] - فينوكسي) إيثيل) فينيل] بروبانوات AF) مل من 0,17 مجم/ مل محلول في MTBE 4 جمء YALA ملي مول) بالتقطير إلى حوالي ¥ أحجام £Y) مل في هذه الحالة). وتمت إضافة محلول من +- بيوتانول/ ماء )40 مل من 9 : ١ محلول» ١ أحجام) واستمر التقطير لإزالة ؛ أحجام أخرى من المقطرات (حوالي Sa iy في هذه الحالة)ء قبل التبريد إلى 25 م وتمت إضافة حجم آخر من +- بيوتانول/ ele ) 5 مل من 4: ١ محلول)؛ متبوعاً بإنزيم دهني ١ RM مولار (1,1 جم من إنزيم غير متنقل» 96٠١ وزن/ وزن بالنسبة ٠ للإستر البادئ). وتم تسخين خليط التفاعل إلى 35 م وتقليبه برفق لأكثر من ١١ ساعة حتى حدث تحول بنسبة حوالي Ye إلى Yo 96. وتمت إزالة الإنزيم بالترشيح وغسل المادة الصلبة ب + - بيوتانول/ ماء VT) مل من ؟ ٠ محلول). وتم اختبار كمية من منتج حمض - (5) في محلول +- بيوتانول/ ماء بواسطة LC واستخدم بدون ٠ تنقية أخرى في المرحلة التالية )0,7 جم بواسطة اختبار Yo (HPLC 96 على أساس الإستر البادئ). HPLC 9,A Rt) دقيقة)؛ HPLC الكيرالية (بشكل نمطي 4١ - 99 96 .6.6 في المحلول). JG. \o +- بيوتيل أمونيوم (5)- (-) - SY ([7- (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل ثيو)- ¥= [؛- (7- (؛- [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبانوات: تم تخفيض حجم محلول من حمض (5)- (- )- ؟- ([7- (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل] 68{ *- [4 - (7- 0-٠ ١4؛- ((ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبانويك ٠٠١( مل من “0.067 جم/ مل محلول في
"0 )م ٠84 +- بيوتانول / ماء 5,7 ٠“ cpa ملي مول) وذلك بالتقطير الجوي إلى نصف الحجم )04 مل في هذه الحالة). وتمت إضافة التولوين (de ٠٠١( واستمر التقطير حتى تحققت درجة حرارة علو ثابت تبلغ 109 م (تم تجميع Av مل أخرى من المقطرات في هذه الحالة). وتم تبريد المحلول إلى 60 م وتمت إضافة تولوين جديد AY) مل) وماء )04 مل)؛ متبوعاً بمحلول من كربونات الصوديوم VA) مل من ٠١ 96 وزن/ وزن محلول في (cleo وتم تقليب المحلول عند 60 م لمدة ٠١ دقائق؛ وترك ليستقر وتمت إزالة الطبقة المائية السفلية واحتجازها؛ وتمت إزالة الطور العضوي العلوي المحتوي على die —(R) 7- ([7- (4؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل] ثيو)- *- [؛- (7- (؛- di] سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبانوات. وأعيد الطور المائي إلى : الوعاء متبوعاً ببيو تيرونيتريل (de To) وتقليبه بشدة لمدة Ye دقيقة. وتركت الأطوار لتنفصل وتمت إزالة الطور العضوي العلوي الملون بدرجة عالية والتخلص منه. وتمت إضافة بيوتيرو نيتريل Vor) مل)؛ متبوعاً ض ٠ بحمض هيدروكلوريك مائي TO) مل من ١ مولار محلول) برفق على مدى ٠١ دقائق مع التقليب الجيد عند 0 م؛ قبل أن يترك ليستقر وتمت إزالة الطور المائي السفلي والتخلص منه. وتمت إضافة الماء (Jo To) عند SO م؛ والتقليب بشدة لمدة © دقائق؛ وترك ليستقر وتمت إزالة الطور المائي السفلي والتخلص منه. ثم تم تجفيف محلول البيوتيرو نيتريل بالتقطير الأزيوتروبي عند الضغط الجوي لإزالة الماء )2,0 مل مجمع على هذا ol تم قياس محتوى الماء المتبقي من محلول البيو تيرونيتريل عند ٠.١ 96)؛ قبل التبريد إلى 20 م. وتمت إضافة ١ +- بيوتيل أمين con AT) 1,15 ملء ١١,7 ملي مول)؛ وتدفئة المحلول إلى 4 5 م؛ وإضافة البذور )1 مجم؛ ٠ 96 وزن/ وزن). وتم تقليب المحلول عند 45 م لمدة $A ساعة؛ ثم تبريده برفق إلى 20 م بمعدل Jo 02١ dell وخلال تلك الفترة تبلرت sale صلبة. وتم عزل المادة الصلبة بالترشيح» وغسلها بالتعاقب بالإزاحة ببيوتيرو نيتريل )00% ) (de) 0,1) MTBE (de وتجفيفها في فرن تفريغي عند 50 م لتنتج مرك بالعنوان في صورة مادة صلبة بيضاء (7,؛ جم 48 96 على أساس حمض- (5) البادئ).
—- Yo — -
HPLC (Rt 9.8 min); chiral HPLC (typically 95 % e.e.); m.p. 132-134 °C; "H NMR (400
MHz, d-DMS0) 5 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.25 (3H, 5), 3.20 (1H, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 13.6, 8.8 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.44-2.72 (SH, m), 1.13 (9H, 5); °C NMR (100.6 م MHz, de-DMSO) 5 173.86, 157.15, 155.71, 142.44, 138.39, 135.39, 130.84, 129.18, 128.95,128.45, 123.27, 115.45, 114.96, 68.63, 51.21, 49.93, 36.88, 34.80, 34.45, 32.65, 27.65; MS (ES) 534 (M+NH,", 40%), 517 (M+H", 27%), 471 (M-CO,H", 100%). مثال : -# (؛- هيدروكسي فينيل) ليثيل ثيو)- TT oT -)( -)5( بيوتيل أمونيوم -+ ٠ ٍِ [؛- (7- (؛- [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبانوات: دقيقة إلى ملاط من أمونيوم Ye ملي مول) برفق على مدى ٠١0 ede VY) تمت إضافة حمض كبريتيك مركز جم عند V0) [؛- (7- (©؛- [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) إيثيل) فينيل]- بروبانوات =F كلورو- -" ملي مول)؛ 9,6 cde ٠٠.5( ملي مول) في ميثانول )10 مل) وتراي ميثيل أورثو فورمات TY قوة؛ 9© 54 ١٠ ٠ _مبتوعاً بغسيل الخط بميثانول (5,ا مل). وتم تسخين خليط التفاعل إلى 60 م لمدة ساعتين لتكوين محلول داكن؛ ثم تبريده مرة أخرى إلى 50 م. وتمت إضافة 7- (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل ثيو بنزوات Vet) جم عند TY 96 4 ملي مول) على جزء واحد وتطهير وعاء التفاعل جيداً بالنيتروجين. وتمت إضافة ميثوكسيد الصوديوم )18 مل من محلول بقوة YO 96 في ميثانول؛ 87,4 ملي مول) برفق على مدار Tr دقيقة متبوعاً بغسيل الخط بالميثانول )0,¥ مل)؛ وتقليب خليط التفاعل عند 50 م لمدة 0 ساعات؛ وخلال تلك الفقرة تكون
0 ا
راسب معتم قليلاً. وتم تبريد خليط التفاعل إلى 35 م؛ وأضيف الماء (94 مل) مع التقليب الشديدء متبوعاً ب (Je $A) MTBE وتم تقليب الخليط لمدة VO دقيقة؛ وترك ليستقرء وتمت إزالة الطور المائي السفلي والتخلص منه. وتم Jue بقية طور MTBE بمحلول حمض هيدرو كلوريك مائي مخفف )¥ 0+ مل من ؟؟ 96 وزن/ وزن في £3 مل ماء)؛ ثم بالماء )£9 مل)؛ كلاهما عند ST م. وتم تخفيض حجم محلول MTBE بالتقطير إلى ٠ حوالي ؟ أحجام (7؛ مل في هذه الحالة). وتمت إضافة محلول من +- بيوتانول / ماء )30 مل من ١٠:١ محلول؛ ١ أحجام) واستمر التقطير لإزالة ؛ أحجام أخرى من المقطرات (حوالي 67 مل في هذه الحالة)؛ قبسل التبريد إلى 25 م. وتمت إضافة ١ حجم آخر من —t بيوتانول / ماء )11 مل من 4: ١ محلول)؛ متبوعاً بإنزيم دهني ١ RM مولار )1,1 جم من إنزيم غير 96٠8 die وزن/ وزن بالنسبة للإستر البادئ). وتم تسخين خليط
التفاعل إلى 35 م وتقليبه برفق لأكثر من VT ساعة حتى حدث تحول بنسبة حوالي 0© إلى Te 96. وتمت إزالة - ٠ | الإنزيم بالترشيح وغسل المادة الصلبة ب + - بيوتانول/ ماء )11 مل من 4 : ١ محلول). وقد كانت HPLC الكيرالية لمنتج محلول حمض - (S) بشكل نمطي 41- 47 % 5500 تخفيض حجم منتج محلول حمض- (5) بالتقطير الجوي إلى نصف الحجم )04 مل في هذه الحالة). وتمت إضافة التولوين ٠٠١( مل) واستمر
التقطير حتى تحققت درجة حرارة علو ثابت تبلغ 109 م (تم تجميع Ar مل أخرى من المقطرات في هذه - الحالة). وتم تبريد المحلول إلى 60 م وتمت إضافة تولوين جديد Av) مل) وماء )04 مل)؛ متبوعاً بمحلول من Vo كربونات الصوديوم VA) مل من ٠١ 96 وزن/ وزن محلول في ماء). وتم تقليب المحلول عند 60 م لمدة ٠١ دقائق؛ وترك ليستقر وتمت إزالة الطبقة المائية السفلية واحتجازها؛ وتمت إزالة الطور العضوي العلوي المحتوي على إستر LR) وأعيد الطور المائي إلى الوعاء متبوعاً ببيو تيرونيتريل (da Yo) وتقليبه بشدة لمدة ٠١ دقيقة. وتركت الأطوار لتنفصل وتمت إزالة الطور العضوي العلوي الملون بدرجة عالية والتخلص منه. وتمت إضافة بيوتيرو نيتريل ٠٠١( مل)؛ متبوعاً بحمض هيدروكلوريك TO) ile مل من ١ مولار محلول) برفق على مدى ٠١ 0 ٠ دقائق مع التقليب الجيد عند 50 م؛ قبل أن يترك ليستقر وتمت إزالة الطور المائي السفلي والتخلص منه.
oo الام وتمت إضافة الماء YO) مل) عند 50 م والتقليب بشدة لمدة © دقائق؛ وترك ليستقر وتمت إزالة الطور المائي السفلي والتخلص منه. ثم تم تجفيف محلول البيوتيرو نيتريل بالتقطير الأزيوتروبي عند الضغط الجوي لإزالة الماء )0,0 مل مجمع على هذا القياس؛ تم قياس محتوى الماء المتبقي من محلول البيو تيرونيتريل عند )+ 96)؛ قبل التبريد إلى 20 م. وتمت إضافة —t بيوتيل أمين cpm AT) 1,15 مل ١١,7 ملي مول)؛ وتدفئة المحلول ٠ إلى 45 م؛ وإضافة البذور (1 مجمء ١01 96 وزن/ وزن). وتم تقليب المحلول عند 45 م لمدة £4 hela ثم تبريده برفق إلى 20 م بمعدل ١١ م/ الساعة؛ وخلال تلك الفترة تبلرت مادة صلبة. وتم عزل المادة الصلبة بالترشيح؛ وغسلها بالتعاقب بالإزاحة ببيوتيرو نيتريل (de ٠١03( و VV) MTBE مل)؛ وتجفيفها في فرن تفريغي عند 50 م لتنتج مرك بالعنوان في صورة مادة صلبة بيضاء £,Y) جم YE 96 على أساس الملح : البادئ). HPLC (Rt 9.8 min); chiral HPLC (typically 95 % e.e.); m.p. 132-134 °C; 17124 (400 ٠٠١
MHz, de-DMS0) 5 7.19 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.10 (2H, d, T = - 92Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d, ] = 8.0 Hz), 6.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.25 3H, s), 3.20 (1H, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 13.6, 8.8 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.44-2.72 (SH, m), 1.13 (9H, 5s); °C NMR (100.6
MHz, ds-DMSO) § 173.86, 157.15, 155.71, 142.44, 138.39, 135.39, 130.84, 129.18, Vo 128.95,128.45, 123.27, 115.45, 114.96, 68.63, 51.21, 49.93, 36.88, 34.80, 34.45, 32.65, 27.65; MS (ES) 534 (M+NH,", 40%), 517 (M+H", 27%), 471 (M-CO,H", 100%).
YA- " - مثال A +- بيوتيل أمونيوم (5)- (-)- = ([7- (؛- هيدروكسي فينيل) Jd ثيو)- =F [4- (؟- (4- [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبانوات: تم تقليب خام +- بيوتيل أمونيوم =F ([7- (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل تيو)- =F 1[ - (7- 41 - [(ميثيل ٠ ستفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبانوات ١1,7( جمء 15,8 ملي مول) في إيثانول مطلق دافئ (de OFA) عند 71 م لتحقيق ذوبان تام. وتمت تصفية المحلول الناتج في وعاء ثان من خلال مرشح مقاس ١ ميكرومتر؛ متبوعاً بالغسيل الخطي بالميثانول الدافئ )£7 (de وترك المحلول ليبرد إلى 60 م. وتمت إضافة بلورات بذور Vr) مجم؛ 6.8 96 وزن/ وزن) في صورة ملاط في إيثانول )0 (Je vs وثبت المحلول عند 60 م sad 70 دقيقة بل التبريد إلى 51 م بمعدل )+ م/ الدقيقة. وثبت المحلول عند 517 م لمدة ؟ ساعات؛ وخلال ٠ تلك الفترة تكونت بلورات بذور أخرى. وتم تبريد الملاط إلى 46 م بمعدل fo ١ الدقيقة؛ وثبت لمدة + ساعات؛ ثم إلى 4١ م بمعدل fo ١.١ الدقيقة؛ وثبت لمدة ؟ ساعاتء ثم إلى "31 م بمعدل ١ م/ GLEE وثبت لمدة ساعتين؛ ثم إلى VY م بمعدل VY م/ EEN وثبت لمدة 8- + ساعات على الأقل. وتم عزل . المادة الصلبة بالترشيح؛ وغسلها بالإزاحة بإيثانول مطلق (de ١٠,7( وتجفيفها في فرن تفريغي عند 0 م لتنتج مركب العنوان في صورة sale صلبة بيضاء VY) جم AY 96). HPLC (Rt 9.8 min); chiral HPLC (typically 98% e.e.); mp 137-139 °C; MS (ES") 534 Vo (M+NH,", 20%), 517 (M+H", 30%), 471 (M-CO,H", 100%). وبيانات أخرى كالمشار إليها في مرحلة الخام عاليه.
ب دوم - مثال 4: عملية التحويل لمركب راسمي/ إعادة تدوير لتعطي حمض (8)- 7- ([7- (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل تيو)- »- ]¢— (7- (؛- [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبانويك وملح +- بيوتيل أمونيوم منه: تمت إعادة تدوير (8)- ميل- ؟- ([7- (4- هيدروكسي فينيل) =F {J ]6 Gs] - ©! -©( ٠ سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبانوات بالتحويل إلى مركب راسميء والتحليل بالماء وعملية Js الملح لتعطي حمض TY] SY (؛- هيدروكسي فينيل) JA) ثيو)- 3*-41- =X) }6 = [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبانويك آخر كما Ch تمت إضافة )0 =A داي أزا باي سيكلو cf co] +[ أوندك = 7- ين ([031) )1,0 مل» ٠7 ملي مول) إلى محلول من (8)- ميثيل 7- [7- (©- هيدروكسي فينيل) إيثيل فيو)- = 41- ("- (+- fo] سلفونيل) ٠ أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبانوات cpm) oA) 704 ملي مول) في تولوين To) مل) وتقليبه عند SO م لمدة VY ساعة. وكان اختبار HPLC الكيرالية هو صفر 96 (+ 7) بعد هذه الفترة. وتمت إضافة الماء (17 مل) وتبريد المحلول إلى 40 م. وتمت إضافة محلول هيدروكسيد صوديوم مائي (7.1 مل من TY 05% / وزنء 05" ملي مول) وتقليب المحلول عند 40 م لمدة ساعتين. وتمت إضافة شحنة ثانية من Osan هيدروكسيد الصوديوم ٠١7 cde ١( ملي مول) وتم تقليب المحلول عند 40 م لمدة ساعة. وتمت إضافة شحنة ٠ ثالثة من المحلول وتقليبه عند 40 م لمدة VV ساعة؛ قبل تبريده إلى 20 م. وتم فصل الطبقة المائية السفلية واحتجازها؛ وتم التخلص من طور التولوين العلوي. وتمت إضافة (de) +A) MTBE إلى الطور المائي متبوعاً بمحلول حمض كبريتيك مائي Er) مل من ٠١ 96 وزن / وزنء E00 ملي مول) مع التقليب لمدة ٠١ دقائق. وتم فصل الطور المائي السفلي والتخلص منه؛ وغسل الطور العضوي العلوي بالماء (9 مل)؛ وفصله ثم تجفيفه بالتقطير الأزيوتروبي عند الضغط الجوي لإزالة الماء المتبقي (7,4 مل متجمع على هذا المقياس). وتم
PI . بالتتابع إضافة الميثانول V4) مل)؛ وتراي ميثيل أورثو فورمات LY) مل؛ 1,١ ملي (se وحمض كبريتيك مركز )182+ ملء ١4 ملي (Use إلى محلول MTBE الجاف ثم تسخينه عند درجة الارتجاع لمدة VY ساعة قبل تبريده إلى 25 م. وتمت إضافة الماء (Jo YY) ومحلول كربونات الصوديوم المائية YY) مل من ٠١ 96 وزن/ وزن؛ ٠04 ملي مول)؛ والتقليب sad © دقائق؛ وفصل الطور المائي السفلي والتخلص منه. وتمت إضافة ٠ | الماء (de TH) إلى الطور العضويء وتقليبه لمدة © دقائق؛ وترك ليستقر وتم فصل الطور المائي السفلي والتخلص منه. وتم تكرار هذا الغسل بالماء. وتم تخفيض حجم محلول MTBE من ميثيل ؟- =Y} )£— هيدروكسي فينيل) إيثيل ثيو)- = [؛- =X) (4- [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبانوات الراسمي وذلك بالتقطير إلى حوالي © أحجام (أي 08 مل؛ تم تجميع 54 مل مقطرات في هذه الحالة).
وتمت إضافة محلول من +- بيوتانول/ ماء )1 مل من 4 ١: محلول؛ )1 حجم) واستمر التقطير لإزالة CE
٠ أحجام أخرى من المقطرات (حوالي £0 مل في هذه الحالة)؛ قبل التبريد إلى 20 م. وتمت إضافة ١ حجم آخر من t - بيوتانول / ماء ١١( مل من 4 : ١ محلول)؛ متبوعاً بإنزيم دهني ١ RM مولار V0 A) حجم إنزيم غير متنقل؛ ٠١ 96 وزن/ وزن بالنسبة للإستر الراسمي). وتم تسخين خليط التفاعل إلى 35 م وتقليبه برقق لأكثر من 1 ساعة حتى حدث تحول بنسبة حوالي Te إلى TO 96. وتمت إزالة الإنزيم بالترشيح وغسل المادة الصلبة ب " ؛ - بيوتانول/ ماء )© مل من 4 ١: محلول). وتم اختبار كمية من حمض (58)- ؟- ([7- (؛- هيدروكسي
٠ فينيل) إيثيل] ثيو)- =F [؛- =Y) (©- [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبانويك (إحمض
| - (5)) في محلول +- بيوتانول/ ماء بواسطة LC واستخدم بدون تنقية أخرى في المرحلة التالية YA) جم من
حمض - (5) باختبار LC في £3 مل من المحلول). وتم تحويل هذا الحمض إلى - بيوتيل أمونيوم (5)- ()- "- ([؟- (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل ثيو)- =F [؛- )7= (؛- ((ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبانوات كما تم وصف ذلك في Sle
(ee 96 30 الكيرالية (بشكل نمطي HPLC جم على هذا القياس). 7,8 96 TY) alll.
4١ - 0 - مثال :٠١ +- بيوتيل أمونيوم 7- ([7- (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل ثيو)- = ]= (7- (؛- [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبانوات (راسمي): تم شحن أمونيوم 7- كلورو- =F [؛- (7- (©- [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) إيثيل) فينيل] بروبانوات YO cma 1,90 % 50( 0 ملي مول) و =F (؛- هيدروكسي فينيل) Jad ثيو بنزوات can AOV 36 AA) 77,5
ملي مول؛ ١,“ مكافئ) في وعاء تفاعل تحت جو من النيتروجين. وتمت إضافة تتراهيدرو فيوران V0) (THE) ed © حجم) وتمت تدفئة الخليط إلى 30 م. وإلى المعلق الناتج تمت إضافة محلول من ميثتوكسيد الصوديوم YO) 96 وزن / حجم في ميثانول) VY) مل VE ملي مول؛ * مكافئ) بمعدل 0,70 مل / دقيقة. وتم تسخين المعلق الرمادي الناتج إلى 40 م لمدة ساعتين وترك ليستقر عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل بدون تقليب.
96 47 وبعد ؛ ساعات؛ تم تحقيق HPLC وأعيد تسخين الخليط إلى 40 م وتمت مراقبة تقدم التفاعل بواسطة ٠ حجم) وتقليب الخليط بشدة حتى تم ١ مل ٠١( تحول وإخماد الخليط بإضافة التولوين )+0 مل؛ © حجم) والماء . بإضافة ٠١ إلى حوالي ١ الطور المائي السفلي من حوالي pH الحصول على كل الطورين الرائقين. وتم ضبط حمض الهيدرو كلوريك (حوالي ؛ مل عند + عياري) وترك الخليط ليستقر. وتم فصل الطور المائي السفلي مل). وتم غسل الأطوار المائية المجمعة بالتولوين ٠١( واحتجازه؛ وأعيد استخلاص طور التولوين بالماء
Vo (مرتين؛ ٠١ مل) (أعطى هذا ثلاثة أطوار عندما ترك ليستقر: طور زيتي سفلي يحتوي على منتج؛ وطور أوسط FL Sle وطور تولوين علوي). وتم تجميع الطور السفلي؛ والتخلص من الطورين الأوسط والعلوي؛ وترك هذا ليستقر طوال الليل (لم يتلاحظ أي تحلل كما تم بيانه بواسطة (HPLC وتم تحميض الطور المائي إلى PH. حوالي ١ بإضافة حمض هيدرو كلوريك 6“ عياري وتم استخلاص المنتج إلى بيوتيرونيتريل XV ede Yo XY) ٠ مل). وتم تجفيف محلول البيوتيرونيتريل بالتقطير الأزيوتروبي تحت ضغط منخفض (45 م ٠١ ملي بار).
YS وثبت المحلول البني الرائق الناتج VO) مل 75 حجم) عند 45 م وتمت إضافة +- بيوتيل أمين )1,8 مل؛
0 - 7 - Yv,o ملي مولء با مكافئ)ء قبل بذره بعينة معتمدة من مادة العنوان ) Yoo مجم) . 4 JAR Ladic المعلق الناتج تم شحن أسيتات أيزو بيوتيل )£0 (Je وترك الخليط ليستقر طوال الليل. وبعد الترشيح؛ تم غسل العجينة بأسيتات أيزو - بيوتيل ٠١ XY) مل)؛ وخليط ١ : ١ من أيزو - هكسان/ أيزو - بيوتيل Yo) مل) وايزو هكسان Yo) مل) . وتم تجفيف المنتج تحت التفريغ عند 40 2 ليعطي مركب العنوان في صورة al a sale لونها أبيض
0 ضارب للصفرة )81 YY, جم؛ 93 %( HPLC (Rt 9.8 min); m.p. 125-129 °C البيانات الطبيعية والطيفية الأخرى متوافقه مع تلك المشار إليها عاليه. مثال :١١ (5)- إيثيل 7- (["- (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل] فيو)- = [4- (7- (4- dia] سلفونيل) أوكسي] ٠ فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبان ثيوات: تم تبريد محلول من حمض “TTY (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل] ثيو)- =F [؛- )= (؛- [(ميثيل سلفونيل) . أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبانويك الراسمي )£0 جم عند Av 96 قوة؛ يحتوي على A 96 وزن / وزن (aan بنزويك oo .لا ملي مول) في أسيتات إيثيل ) YYo مل 5 حجم) وذلك إلى صفر - 5 2 ٠ وثمست ala) كلورو ميثيلين- داي ميثيل أمونيوم كلوريد (كاشف Vilsmeier عند 30 % قوق 3ر70 1١١ can ملي مولء Ne 7,9 مكافئ) وذلك على ؛ أجزاء متساوية على مدار 1,0 ساعة مع الحفاظ على درجة الحرارة من صفر إلى ٠ . ° وتقليب الخليط المضطرب الناتج عند نفس الدرجة من الحرارة لمدة 7,8 ساعة وتمت إضافته بعد ذلك قطرة بقطرة إلى محلول مقلب بشدة ومبرد بالثلج من إيثان ثيول (4, مل ٠١ ملي مولء 1,0 مكافئ) في محلول فوسفات Sle منظم pH) ا ٠٠١ مل). وتمت مراقبة pH بشكل ثابت والحفاظ عليها بين “ و 7,5 بالإضافة اللحظية لمحلول TY NaOH 96. وبعد 7٠ دقيقة عند درجة حرارة منخفضة؛ تركت الدفعة لتدفاً إلى درجة
ث" م - الحرارة المحيطة طوال الليل. وتم فصل الطور العضوي؛ وتجفيفه (1704ع218) وتركيزه تحت التفريغ ليعطي المنتج الخام في صورة زيت بني ETAT) جمء ١١4 96). وتمت تنقية المركب الخام بكروماتوجراف الوميض YY) : 40 إلى EtOAc 50 : 5٠ أيزو هكسان ؛ سيليكا) ليعطي مركب العنوان في صورة زيت أصفر باهت. 'H NMR (400 MHz, ds-DMS0) 5 9.19 (1H, s), 7.18-7.28 (4H, m), 7.14 (2H, d, J = 1 Hz), 7.00-6.94 (4H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.87-3.83 ° (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J = 14.0, 8.4 Hz) 2.98 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.87 (1H, dd, T= 14.0, 7.0 Hz), 2.80-2.67 (4H, m), 2.66-2.60 (2H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz); °C NMR (100.6 MHz, d-DMSO) 198.14, 157.15, 155.73, 142.45, 136.37, 135.52, - ,36.88 ,37.14 ,55.29 ,68.51 ,115.04 ,115.39 ,123.28 ,129.07 ,129.22 ,129.34 ,130.14 and 14.53. Ve 22.98 ,32.78 ,34.34 ,34.41 وتم تحضير استرات الثيول الشبيهة التالية باستخدام الطريقة الموصوفة أعلاه أو بتعديلات قليلة: HPLC rt (دقيقة) . (5)- ميثيل 7- ([7- (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل] ثيو]- ؟- 41 - (7- (4- [(ميقيل | WY سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبان ثيوات. YD SY JA -)5( (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل] قيو]- =v 41 - (7- (؛- [(ميتيل | VY,0 سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبان ثيوات. nn -)5( بيوتيل 7- ([7- (4- هيدروكسي فينيل) إيثيل] ثيو)- ؟- [4 - (7- (4 - [(ميثيل | 17,7 5 سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبان ثيوات. RED ّ| (5)- أوكتيل SY ([7- (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل] ثيو)- =F [4- (7- (4- [(ميثيل VE ١ سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبان ثيوات. مثال NY =X Jie dias ([7- (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل] ثيو)- =F [4 - (7- }= [(ميثتيل سلفونيل) أوكسي] No فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبانوات: ْ ى
tg - 0" - تمت إذابة ميثيل 7- ([7- (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل] ثيو)- = ]= =Y) (4 - [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) _ إيتيل) فينيل] بروبانوات الراسمي ) 0 جم) في (Je Ye ) ela -BuOH ١٠: . وهذا المحلول الخام تم تقسيمه إلى أجزا ء متساوية بقيمة ١ مل لتفاعلات الفحص. وتمت إضافة ©- ٠١ مجم محفز حيوي وتدفئة خلائط التفاعل في هزاز مداري منظم الحرارة بثرموستات عند 40 م و Tee دورة في الدقيقة. وأتبعت © دورة التفاعل باختبار HPLC بالطور العكسي وتجارب أوضحت تحولاً مقبولاً حيث تم التحليل بعد ذلك بطريقة 0 الكيرالية. والمحفزات الحيوية التي أوضحت تحولاً واعداً مدونة أدناء. وجميع الإنزيمات التي حفزت التحليل المائي كانت انتقائية ل (5). المحفز الحيوي التحول عند 40 pid ee. حمض - (5) ساعة )%( )%( ol Candia rugs من Vio RM 3 or ich 127025 Roches C2) su Mier sic Thermomyces lanuginose ليبيز 0 Roche L-8) متم 006 لي (275 5257م حمض - (5) = حمض (5)- YY (؛- هيدروكسي فينيل) [i نيو )- = ]= ٠ (7- (؛- [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فيتيل] بروبانويك. مثال AY تحويل ميثيل =I} =F (4- هيدروكسي فينيل) إيثيل] ثيو)- 3- [4 - (7- (4 - Jina] سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) — إيثيل) فينيل] بروبانوات: تمت إذابة ميثيل 7- ([7- (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل] ثيو)- =v [؛ - (7- (؛- [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] Vo فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبانوات الراسمي )0+ جم) في -1١ : ١ بيوتيل ميل يثقر n- BuOH- (TBME) (مع 7 96 حجم /حجم ماء). وإلى هذا المحلول تمت إضافة محفز Mucor miehei ليبيز ( Roche 0-2 9ل 5ه مجم)ء Quad g تدفئة الخليط إلى 40 م. وبعد يومين» أوضحت HPLC تحولاً بنسبة to % إلى
fo — - هم «- بيوتيل (5)- ¥= =¥I} (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل] ثيو)- =F 1+ - (7- (©- [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبانوات. مثال :٠4 التحليل بالماء لثيو إسترت راسمية من =I} =F (4- هيدروكسي فينيل) إيثيل] ثيو)- =F [4 - (7- (4 - [(ميثيل ٠ سلتفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبانوات: : تم تحضير محلول من 5- إيثيل ”- ([7- (4؛- هيدروكسي فينيل) [JA شيو )- =v 41 - (7- (4- [(ميقيهيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبان ثيوات راسمي في 9 : ١ 130011 -© - ماء بتركيز حوالي ٠ مجم/ مل. وتم تقسيم هذا المحلول الخام إلى أجزاء متساوية بقيمة ١ مل؛ وتمت إضافة 0— ٠١ مجم محفز حيوي وتدفئة خلائط التفاعل في هزاز مداري منظم الحرارة بثرموستات عند 40 م و Yer دورة في الدقيقة. دا وأتبعث التفاعلات باختبار HPLC بالطور العكسي وتفاعلات أوضحت درجة مقبولة من التحول حيث تم ا ّ| تكرارها عند ٠٠١ مجم/ مل تركيز. والمحفزات الحيوية التي أوضحت تحولاً واعداً مدونة أدناء. وجميع الإنزيمات التي حفزت التحليل المائي كانت انتقائية ل AS) المحفز الحيوي ِ ل .© لمنتج حمض -- التحول عند ؛ أيام (96) مج 7 Lipozyme RM) js! Mucor miehei Mucor miehei ليبيز Yo (Roche L-9 C-2 supported) Candida rugosa ييز I EE CR Rhizopusoryzae | لز ve Thermomyces lanuginosa ليبيز Yo - NovoTL100 Rhizopus demas لير I ETE vel sed Mucor javanicus | ٠ Pseudomonas cepacia on Celite ( يوم )١ (Amano PS-C) ٠ Pseudomonas cepacia CLEC ( يوم ١ Pseudomonas cepacia 4 ( يوم Yoo )١ Amano PS-S powder :
."0 = - مثال Vo تحليل ثيو إستر إيثيل راسمي باستخدام Pseudomonas Cepacia ليبيز 5 :PS- تمت إذابة 5- إيثيل = YI (؛- هيدروكسي فينيل) [dsl ثيو)- Jina] -4( -7( - 41 =F سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبان ثيوات راسمي Yo) مجم) في 4 : ١ +- بيوتانول (t- BUOH) - ماء 0 وتمت إضافة ليبيز S -25 )£ مجم). وتمت تدفئة خليط التفاعل إلى 40 م في هزاز مداري عند 5٠٠9 دورة في الدقيقة. وتمت مراقبة التفاعل بطريقة HPLC الكيرالية بالطور العكسي. وبعد VA ساعة؛ كان تحول الإستر إلي الحمض بنسبة 79 96؛ ويعطي الحمض بنسبة ٠٠١ : صفر (5) - JR) وتمت إضافة أجزاء متساوية من تراي أوكتيل أمين )10 ميكرو لتر) لتحويل الاستر المتبقي إلى مركب راسمي واستمرت مراقبة التفاعل. وبعد CEA ا dela أخرى؛ كانت نسبة تحول الاستر إلى حمض هي VY 96؛ لتعطي مرة أخرى الحمض بنسبة ٠٠١ : صفر ٠ (5) : (8). وتمت إضافة جزء آخر من تراي أوكتيل أمين V0) ميكرو لتر). وبعد YA ساعة أخرى» كانت نسبة تحول الإستر إلى حمض حوالي 80 96 لتعطي الحمض بنسبة ٠٠0١0 : صفر (5): AR) مثال ١١أ: ا التحول إلى مركب غير راسمي ل 5- إيثيل SY ([7- (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل] ثيو)- =F ]6 = (؟- (4- [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبان ثيوات الراسمي باستخدم Pseudomonas cepacia CLEC ٠ و Pseudomonas cepacia على الخزف: تمت إذابة 5- إيثيل YH =F (؛- هيدروكسي فينيل) [Jd ثيو)- =F [؛- (7- (؛- Jia] سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبان ثيوات Yo) مجم) في 4 : elo t= BUOH - ١ )£ مل). وإلى هذا المحلول تمت إضافة تراي أوكتيل أمين EAT) ميكرو لتر). وتم تقسيم هذا المحلول إلى أجزاء متساوية بقيمة ١ بن :
_ 7 — RE مجم)؛ وإلى وعاء ثان تمت إضافة VV) Pseudomonas cepacia CLEC وإلى أحد الأوعية تمت إضافة (40؛ مجم). وتم الإبقاء على وعاء ثالث (Amano PS- C) على جسيمات خزفية Pseudomonas cepacia حيوي لتقدير معدل خلفية التحليل الماني . وتم وضع خلائط التفاعل في هز از ina كعينة مقارنة بدون إضافة دورة في الدقيقة. وعند اليوم © تمت إضافة جزء آخر من Ver عند 38 مو Gili ge J مداري منظم الحرارة الكيرالية HPLC ميكرو لتر) إلى كل خليط تفاعل. وتمت مراقبة التفاعلات بطريقة V0) تراي أوكتيل أمين ٠
بالطور العكسي. [ew [em | من | ام | ا سل إل CLECPC | لتحول )%( vo NY ry Y. حمض en ARE ER. :ا :44,Ye ٠ AEE (R) : )5( 4ه ف ف علا ما Sa. 10, ER. 5 (R) : (8) PS- 9 التحول )%( آثار Yo XY. 7 Y حمصض ٠ AEN ٠ Yeo ٠ Yeo ٠ HAI ER. ov 6 0١4 oy 4 on itt (R) : (S) (R) : {S) مثال ad التحول إلى مركب غير راسمي ل 8- إيثيل *- ([7- )6 — هيدروكسي فينيل) إيثيل] ثيو)- 7 [4- (7- }6 ٠ | ((ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبان ثيوات باستخدم مسحوق Pseudomonas cepacia تمت إذابة 5- إيثيل 7- —Y]} (؛- هيدروكسي فينيل) [Jd ثيو)- =F ]= (7- (4- [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبان ثيوات الراسمي Yr) مجم) في 5 : t- BUOH = ١ ماء ١( مل). وإلى هذا المحلول تمت إضافة مسحوق Pseudomonas cepacia ليبيز )0 مجي 5 -(Amano PS- وتم ١ Yo وضع خليط التفاعل في هزاز مداري منظم الحرارة بترموستات عند 38 2 و Y +٠ دورة في الدقيقة. وبعد ١ A
tA- 0 - ساعة؛ تمت إضافة تراي أوكتيل أمين V0) ميكرو لترء TEY ميكرو مول). وبعد ؟ أيام؛ تمت إضافة جزء آخر من تراي أوكتيل أمين؛ ومرة أخرى في اليوم 76. وتمت مراقبة التفاعل بطريقة HPLC الكيرالية shally
العكسي. ّ| م مثال AV تحويل 5 - إيثيل -Y ([7- (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل] ثيو)- =F 41 - (7- }€— [(ميثيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبان ثيوات الراسمي: تمت إذابة 5 - إيثيل “VY (؛- هيدروكسي فينيل) إيثيل] ثيو)- =F [4 - (7- (؛- [(ميغيهيل سلفونيل) أوكسي] فينوكسي) - إيثيل) فينيل] بروبان ثيوات الراسمي To) مجم) في mt) :١ بيوتيل ميثيل إيشر : 8- . ٠ بيوتانول ١( مل؛ + 7 96 ماء؛ + تراي أوكتيل أمين حفزي). وإللى هذا المحلول تمت إضافة إما Pseudomonas cepacia CLEC أو Pseudomonas cepacia على جسيمات خزفية (Amono PS- C) وتم وضع خليط التفاعل في هزاز مداري منظم الحرارة بثرموستات عند 38 م و 700 دورة في الدقيقة. وتمت مراقبة دورة التفاعل باختبار HPLC بالطور العكسي. وبعد elo ١ تم إنتاج بيوتيل أوكسو إستر المناظر بنسب تحول ١ 96 و 0 96 بالترتيب؛ و > 98,5 : © fer ونتج Lad بعض الحمض بناتج حوالي ٠١ 96 و ٠ \o : صفر BT
Claims (1)
- - — 8 ¢ — عناصر الحماية -١ 1١ عملية لتحضير مركب غني تشاكلياً بالصيغة 1 وأملاح مقبولة صيدلانياً منه: اللCH.E0,+4 CoH v وبه RE تمثل كلوروء أو فلورو؛ أو هيدروكسي والذي يشتمل على مركب تحليل بالماء بالصيغة ]1 Lr ‘ نجعي 0 حك CHE ny og? ¢ 1 ° وبه .18 تكون كما سبق تعريفها في البداية؛ و X تكون 0 أو 5؛ و 182 تكون مجموعة Cp ألكيل؛ 1 أو Crs هالو ألكيل؛ أو Cong Ae sana ألكنيل» أو أريل؛ أو مجموعة أريل Crop ألكيلين» مع أو بدون ل مجموعة استبدال إضافية غير متجانسة مع إنزيم مختار من: (أ) «aad Mucor miehei و Candida rugosa A ليبيز» و Candida cylindracia ليبيزء و Thermomyces lanuginosa ليبيز؛ و Mucor javanicus ليبيز؛ و Rhizopus delemar ليبيز عندما تكون X هي 0< أو (ب) Pseudomonas cepacia Ye ليبيز Laie تكون X هي 5؛ في وجود وسط تفاعل عند درجة حرارة في ١ المدى من ٠١ إلى 60 م. ١ "- عملية لتحضير مركب غني تشاكلياً بالصيغة 1 وأملاح مقبولة صيدلانياً منه: Rr og AD ge LT 0 “M39: A (PN CH 1 r وبه RY تمثل كلورو؛ أو فلورو؛ أو هيدروكسي والذي يشتمل على مركب تحليل بالماء بالصيغة IT_ Q ٠ _ A og ب Q ل ا ج-7 7ب CH 30 LJ 1 1 Lo wg EO SED hid 1 X ge ¢ ألكيل مع Copp تكون مجموعة R? 500 تكون كما سبق تعريفها في البداية؛ و 1 تكون RY وبه o Candida cylindracia s « 3 Candida rugosa « ليبيز Mucor miehei إنزيم مختار من i! ليبيسنء Mucor javanicus ليبيز « و Thermomyces lanuginosa ل ليبيزءو deli هي 0 في وجود وسط X ليبيز عندما تكون Rhizopus delemar و 4 عملية لتحضير مركب غني تشاكلياً بالصيغة 1 وأملاح مقبولة صيدلانياً منه: =7 ١ R 4 LT oon مد فر COH .1] تمثل كلورو؛ أو فلورو؛ أو هيدروكسي والذي يشتمل على مركب تحليل بالماء بالصيغة RY وبه r R' 0 Ir TN NT S : 0 AP الياX. I rR? تكون مجموعة و:.,0 ألكيل مع RY 56S تكون X تكون كما سبق تعريفها في البداية؛ و RY وبه 0 ليبيز في وجود وسط تفاعل. Pseudomonas cepacia إنزيم مختار من 1] —_— \ زم _ ١ ؛- عملية لتحضير مركب الصيغة ]11 أو أملاح مقبولة صيدلانياً منه: 0 TL Nope OH 0 7ق O 0 7 5 لب 0 HO I r تشتمل على تفاعل مركب الصيغة TV 0 TOY Oo 00 ¢ HO Iv R? 4 o تكون كما تم تعريفها في عنصر الحماية رقم (V) مع إنزيم دهني مختار من Mucor 1 7 ليبيل و Candida cylindracia 5 « 3— i Candida rugosa ايبيل و Thermomyces lanuginosa v ليبيز» و Mucor javanicus ليبيز « و Rhizopus delemar ليبيز A ً في وسط تفاعل. ١ 2— عملية لتحضير مركب الصيغة ]11 أو أملاح مقبولة صيدلانياً منه: 0 Sess a 0 0 Y 5 0 HO. — 1 م ¥ تشتمل على تفاعل مركب الصيغة V 0 0 SR? 7ق HO \ 8 وبه R? تكون كما تم تعريفها في عنصر الحماية رقم )1( مع إنزيم دهني مختار من Pseudomonas 1 02 ليبيز في وسط تفاعل. -١ ١ عملية لتحضير مركب غني تشاكلياً بالصيغة JI rR’ Lr 0 IO i chs, TOU حر R’ 1 : J وبه BSR كلوروء أو فلورو؛ أو هيدروكسي؛ و X تمثل 0 أو 5؛ و R” تمثل مجموعة Clg ألكيل؛ أو مجموعة ».62 ألكنيل؛ أو مجموعة فينيل 6.,© ألكيل؛ وعلى سبيل المثال مجموعة مختارة ° من Tn بيوتيل؛ أو 8- بروبيل؛ أو on أوكتيل؛ أو ألكيل أو بنزيل؛ والتي تشتمل على الأسترة الانتقالية 1 لمركب الصيغة ]1: اج الك 0 I CH,SO, TOI X ~ rR’ 1 . Ra A تكون كما سبق تعريفها في البداية؛ و X تكون © أو 56S 182 تكون مجموعة Cg ألكيل أو q هالو ألكيل مع أو بدون ألكين غير مشبع بإنزيم مختار من: )1( Mucor miehei ليبيز » و Candida Ya 02 ليبيز» و و Thermomyces lanuginosa ليبيز > و Mucor javanicus ليبيزءA — } م ١١ و Rhizopus delemar ليبيز عندما تكون X هي 50 (ب) Pseudomonas cepacia ليبيز VY عندما تكون X هي 36S وجود Crug ألكانولء أو Cog ألكينول أو فينيل AS Cr بالترتيب؛ VY وعلى سبيل المثال 8- eden أو 8- بروبانول» أو mn أوكتانول؛ أو بروب- mY ين- ١-أول؛ أو Vi كحول بنزيل» بالترتيب؛ واختيارياً في وجود وسط تفاعل عند درجة حرارة في المدى من ٠١ إلى yo 250 -١/ ١ عملية لتحضير مركب غني تشاكلياً بالصيغة IVa 0 0 XR’ احا © 0 oY ( 0 HO ' IVa J وبه X تكون 0 أو 5؛ و 187 تمثل Clg ألكيل أو هالو ألكيل مع أو بدون ألكين غير مشبع؛ مثل 8- ¢ بيوتيل؛ والتي تشتمل على الأسترة الانتقالية لمركب الصيغة TVD0 . ple; Ns XR’ 5 © 0 ١ 2 0 HO IVb R? 45 0 تكون مجموعة Cog ألكيل بإنزيم CLEC Pseudomonas cepacia ليبيز في وجود 0“ 7 بيوتانول في وجود قاعدة؛ على سبيل المثال تراي أوكتيل أمين أو أمينات ثلاثية أخرى مع pKa مشابه A مثل تراي إيثيل أمين أو تراي بيوتيل أمين؛ إما كسوائل أو نسخ محملة على مواد صلبة واختيارياً في 4 وجود aug تفاعل عند درجة حر ارة في المدى من Yo إلى 50 م] — ¢ م ا -A ١ عملية لتحضير مركب الصيغة 1 و التي تشتمل على خطوات : (أ) تفاعل مركب الصيغة PVT AN 0 oo OH ’ Vi 6 مع مركب الصيغة VII H oh 6 R°SO, 0 Vil 1 وبه R تمثل مجموعة Cig ألكيل و R® تمثل ج- تولوين في مذيب خامل في وجود قاعدة عند درجة 7 حرارة في المدى من صفرّام إلى 150 م ليعطي مركب الصيغة ]711: H “sO NOR A 0 Vill 3 وبه RC تكون كما تم تعريفها في البداية؛ و Ve (ب) تفاعل مركب الصيغة VII مع حمض HA حيث به HA تمثتل حمض HCL أو HBr أو ١ حمض تراي فلورو أسيتيك ليعطي ملح الصيغة IX NH,. HA مم 0 VY IX VY وبه HA تكون كما تم تعريفها في البداية؛ و VE )2( إدخال مجموعة ديازو على مركب الصيغة IX في وجود حمض هيدروكلوريك ليعطي محلول Yo ملح ديازونيوم عند درجة حرارة في المدى من - 5 ? إلى 0 1 م وتفاعل محلول ملح الديازونيوم مع—- © 0 ا i حمض أكريليك في وسط تفاعل مائي اختيارياً في وجود محفز وتفاعل المنتج الذي تم الحصول عليه NY :35 مع الأمونيا ليعطي مركب الصيغة VY 0 - YA Ng © 0 0 0 ° Cl NH, X مع حمض ثم مع كحول بالصيغة 201 اختيارياً في وجود نظام لكسح X ال )2( تفاعل مركب الصيغة الماء ليعطي مركب الصيغة آخزر: Yo0 . Ng © OR’ 0 71Xl .)١( كما تم تعريفها في عنصر الحماية رقم SR 4 yy XII مع مركب الصيغة XI سب (ه) تفاعل إستر الصيغة ش85 لي 0 R XII كما تم تعريفها في عنصر الحماية رقم )0( وأ تكون ميثيل أو فينيل في وجود قاعدة GR 45 Yo XIII ليعطي مركب الصيغة Ath 0 2 ~g © xR oo 5 : 0 1 ل R الل )١( تكون كما تم تعريفها في عنصر الحماية رقم X و 827 و Rag YA Candida ليبيز و Mucor miehei (1) مع إنزيم مختار من XII مركب الصيغة Jel (و) 741ه - Ye 2 ليبيزء و Candida cylindracia —3 « و Thermomyces lanuginosa ليبيزء؛ و Mucor javanicus 791 ليبيز » و 26727107 Rhizopus ليبيز عندما تكون X همي 0؛ أو )=<( Pseudomonas cepacia YY ليبيز عندما تكون X هي 5؛ في وسط Jeli مناسب عند درجة حرارة ry في المدى من ٠١ إلى 50 م ليعطي مركب الصيغة iTاج LT 0 0MSP 1 080 CO,H 0 l Yo والذي يكون غني تشاكلياء و م (ز) اختياريا تفاعل مركب الصيغة 1 مع +- بيوتيل أمين في وسط تفاعل مناسب ليعطي ملح +- rv بيوتيل أمونيوم من مركب الصيغة J ى ١ 4- عملية مختصرة تشتمل على خطوات: Y 0 تفاعل مركب الصيغة 4 0 v ONH, <> 0X مع حمض ثم مع كحول بالصيغة 82071 اختيارياً في وجود نظام لكسح الماء ليعطي مركب الصيغة : XT °0 Ns © OR? 0 © cl0 hXl (1) تكون كما تم تعريفها في عنصر الحماية رقم RY وبه v XI مع مركب الصيغة XT (ب) تفاعل إستر الصيغة Aٍِ لاه -s._R* hig a 0 R' : Xl ٠١ وبه R' تكون كما تم تعريفها في عنصر الحماية رقم )١( و15 تكون ميثيل أو فينيل في وجود قاعدة؛ ١١ على سبيل المثال ميثوكسيد الصوديوم ¢ ليعطي مركب الصيغة 111 2 7 Ns © xR O S 0 VY لح 0 Rr Xi ٠» وبه R و 82 5 X تكون كما تم تعريفها في عنصر الحماية رقم )1( Ve (ج) تفاعل مركب الصيغة XIII مع إنزيم مختار من (أ) Mucor miehei لييبيزء و Candida rugosa Vo 3 « و Candida cylindracia ليبيز و Thermomyces lanuginosa ليبيزء و ىا Mucor javanicus ليبيز « و ul Rhizopus delemar عندما تكون X هي © أو (ب) Pseudomonas cepacia VY ليبيز عندما تكون X هي 5؛ في وسط تفاعل مناسب عند درجة حرارة ١ في المدى من ٠١ إلى 50م ليعطي مركب الصيغة 1: 1 Lr 0 CH,SO, 14 COH 0 2 والذي يكون غني تشاكلياء و 0 )3( اختيارياً تفاعل مركب الصيغة 1 مع +- بيوتيل أمين في وسط تفاعل مناسب ليعطي ملح - بيوتيل YY أمونيوم من مركب الصيغة J- مه oo la مركب بالصيغة -٠ ١ ْ OH oon CH;SO,~ 0 lla XR? وبه: : WH تكون © و 82 تكون () »)ع تكون 50 87 تكون 8- بروبيل؛ > بيوتيل؛ Tn تكون RY تكون © و X (x : ّ dion تكون 5 و 82 تكون X (8 vo (Ji) تكون RE تكون 5 و X 0 A كد تكون 5 و 87 تكون «- بروبيل؛ )٠ 9 تكون 5 و 187 تكون 0- بيوتيل؛ X (vy ye هكسيلء —n تكون RY تكون 5و X (A BR أوكتيل» on تكون RE تكون 5 و X (4 Vy و (5) بما في ذلك ض (R) بما يشتمل المتشاكل (8) و (8) من كل مركب وجميع خلائط المتشاكل yy المركب في صورة راسمية وعندما: 1 .)8( الصورة (5) والصورة edie كذ تكون © و 87 تكون )٠ VIL مركب الصيغة -١١ ١ H 0, Or oo o 0 Villسب 8 0° — 1 وبه RC تمثل مجموعة Crug ألكيل. -١ \ مركب الصيغة IX ~s © NH, | oo Y 0 1 وأملاحه. -١ ١ مركب الصيغة 36: 0 P ~ Y ل + © 0 Cl باللا 0 X ١ 46 مركب الصيغة XI . 0 7 0 TL Neat OR 2 3 5 ~ © 0 Cl 0 Xl 1 حيث به RY تكون إيثيل؛ أو 8 - بروبيل؛ أو 8- بيوتيل. : ١ - مركب الصيغة XII 5 XII 1 r وبه '18 تكون LS تم تعريفها في عنصر الحماية رقم .)١(. : — "1 . —- ~ . XIII مركب الصيغة - ١ ١ 7 2 <> xR oo 5 أ : XH .)١( تم تعريفها في عنصر الحماية رقم LS تكون X و RY و RY م وبه ٍِ XIV مركب الصيغة -١١7 ١ J) I I HO XIV Y
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0427524.4A GB0427524D0 (en) | 2004-12-16 | 2004-12-16 | Chemical process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA05260405A true SA05260405A (ar) | 2005-12-03 |
Family
ID=34090119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA05260405A SA05260405A (ar) | 2004-12-16 | 2005-12-14 | عملية كيميائية |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7803586B2 (ar) |
| EP (1) | EP1828394A2 (ar) |
| JP (1) | JP2008523797A (ar) |
| KR (1) | KR20070094908A (ar) |
| CN (1) | CN101080495A (ar) |
| AR (1) | AR052054A1 (ar) |
| AU (1) | AU2005315454A1 (ar) |
| BR (1) | BRPI0518948A2 (ar) |
| CA (1) | CA2588591A1 (ar) |
| GB (1) | GB0427524D0 (ar) |
| IL (1) | IL183524A0 (ar) |
| MX (1) | MX2007007219A (ar) |
| NO (1) | NO20072633L (ar) |
| SA (1) | SA05260405A (ar) |
| TW (1) | TW200636071A (ar) |
| UY (1) | UY29271A1 (ar) |
| WO (1) | WO2006064213A2 (ar) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001011072A1 (en) | 1999-08-05 | 2001-02-15 | Novo Nordisk A/S | Process for the preparation of substituted 3-phenyl-propanoic acid esters and substituted 3-phenyl-propanoic acids |
| JP2003506065A (ja) * | 1999-08-05 | 2003-02-18 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 置換された３−フェニル−プロパン酸エステル及び置換された３−フェニル−プロパン酸の調製の方法 |
| SE0104333D0 (sv) * | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| GB0314131D0 (en) | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| GB0314075D0 (en) | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| GB0314130D0 (en) | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| GB0314260D0 (en) | 2003-06-19 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
-
2004
- 2004-12-16 GB GBGB0427524.4A patent/GB0427524D0/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-12-14 BR BRPI0518948-9A patent/BRPI0518948A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-12-14 EP EP05818266A patent/EP1828394A2/en not_active Withdrawn
- 2005-12-14 SA SA05260405A patent/SA05260405A/ar unknown
- 2005-12-14 CN CNA200580043506XA patent/CN101080495A/zh active Pending
- 2005-12-14 CA CA002588591A patent/CA2588591A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-14 JP JP2007546171A patent/JP2008523797A/ja active Pending
- 2005-12-14 AU AU2005315454A patent/AU2005315454A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-14 MX MX2007007219A patent/MX2007007219A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-12-14 KR KR1020077015115A patent/KR20070094908A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-12-14 WO PCT/GB2005/004800 patent/WO2006064213A2/en active Application Filing
- 2005-12-14 US US11/793,134 patent/US7803586B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-16 AR ARP050105310A patent/AR052054A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-12-16 TW TW094144603A patent/TW200636071A/zh unknown
- 2005-12-20 UY UY29271A patent/UY29271A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-05-24 NO NO20072633A patent/NO20072633L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-05-29 IL IL183524A patent/IL183524A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101080495A (zh) | 2007-11-28 |
| AR052054A1 (es) | 2007-02-28 |
| MX2007007219A (es) | 2007-08-14 |
| GB0427524D0 (en) | 2005-01-19 |
| UY29271A1 (es) | 2006-07-31 |
| US7803586B2 (en) | 2010-09-28 |
| WO2006064213A3 (en) | 2006-08-24 |
| JP2008523797A (ja) | 2008-07-10 |
| KR20070094908A (ko) | 2007-09-27 |
| US20080115247A1 (en) | 2008-05-15 |
| TW200636071A (en) | 2006-10-16 |
| BRPI0518948A2 (pt) | 2008-12-16 |
| AU2005315454A1 (en) | 2006-06-22 |
| CA2588591A1 (en) | 2006-06-22 |
| EP1828394A2 (en) | 2007-09-05 |
| WO2006064213A2 (en) | 2006-06-22 |
| IL183524A0 (en) | 2007-09-20 |
| NO20072633L (no) | 2007-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11680077B2 (en) | Preparation method for glufosinate | |
| US20070129540A1 (en) | Process for the preparation of chiral azetidinones | |
| HU227420B1 (en) | Produce for resolving of levobupivacaine and its derivates | |
| EP2270009A1 (en) | Process for the preparation of sitagliptin | |
| SA05260405A (ar) | عملية كيميائية | |
| ES2281675T5 (es) | Procedimiento para producir un ester (4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato y un isómero ópticamente activo de este ester | |
| JPH0514558B2 (ar) | ||
| CA2261628C (en) | Process for preparing 3-pyrroline-2-carboxylic acid derivatives | |
| US20070032542A1 (en) | Process for the preparation of enantiopure pyrrolidin-2-one derivatives | |
| EP0239122B1 (en) | Process for the enzymatic resolution of racemic 2-amino-1-alkanols | |
| US6387692B1 (en) | Process for the preparation of optically active amines | |
| US20060167309A1 (en) | Process for the preparation of racemic 2-{[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]thio}-3-[4-(2-{4-[(methylsulfonyl)oxy]phenoxy}ethyl)pheyl]-propanoic acid | |
| WO1989010350A1 (en) | Preparation of an epoxide | |
| JP5697998B2 (ja) | 光学活性スクシンイミド誘導体の製造方法及びその中間体 | |
| JP2612671B2 (ja) | 光学活性なプロピオン酸エステルの製造法 | |
| JP4114185B2 (ja) | 光学活性アラニン誘導体の製造法及び有用原料化合物 | |
| WO2001074795A1 (fr) | Procede de fabrication d'esters d'acide amique | |
| EP2038260A1 (en) | Stereoselective synthesis of (s)-1-methyl-3-phenylpiperazine | |
| JP3272377B2 (ja) | 光学活性なグルタル酸エステル誘導体の光学分割法 | |
| US7662610B2 (en) | Synthesis of intermediates for the preparation of pramipexol | |
| WO1989005298A1 (en) | Process for preparation of aryl substituted propionate derivatives | |
| JPS61100546A (ja) | α−芳香族基置換アルカン酸類の製法 | |
| JP2005139119A (ja) | 新規な尿素誘導体の製造法およびその中間体 | |
| JPH0513636B2 (ar) |