SA04250334B1 - راباميسين 42-استر غير متبلور 42-rapamycinester مع 2-3-hydroxy methylpropionic acid -2- )hydroxymethy) وتركيباته الصيدلية - Google Patents
راباميسين 42-استر غير متبلور 42-rapamycinester مع 2-3-hydroxy methylpropionic acid -2- )hydroxymethy) وتركيباته الصيدلية Download PDFInfo
- Publication number
- SA04250334B1 SA04250334B1 SA4250334A SA04250334A SA04250334B1 SA 04250334 B1 SA04250334 B1 SA 04250334B1 SA 4250334 A SA4250334 A SA 4250334A SA 04250334 A SA04250334 A SA 04250334A SA 04250334 B1 SA04250334 B1 SA 04250334B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- hydroxy
- rapamycin
- hydroxymethyl
- ester
- amorphous
- Prior art date
Links
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 263
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 261
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims abstract description 256
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 32
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-Bis(hydroxymethyl)propionic acid Chemical compound OCC(C)(CO)C(O)=O PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 154
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 93
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 27
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 26
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RDFQSFOGKVZWKF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound OCC(C)(C)C(O)=O RDFQSFOGKVZWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 claims description 17
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 16
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 15
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 13
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 13
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 13
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 12
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 11
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 11
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 11
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 10
- -1 hydroxy- Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 9
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 7
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 6
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- IFJQRUAFFGFTPO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.OCC(C)(CO)C(O)=O IFJQRUAFFGFTPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBAHQAIYHGRSNT-UHFFFAOYSA-N C=CCCCCC.CCCCCCC Chemical compound C=CCCCCC.CCCCCCC NBAHQAIYHGRSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 claims 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical group CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims 1
- JFLUGFNRBXKWMW-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecyl hydrogen sulfate;dodecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O JFLUGFNRBXKWMW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 55
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 25
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 12
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 11
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 8
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 description 4
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 description 4
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 4
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 4
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical group [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000004861 thermometry Methods 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- UDBVMAQJOPTWLF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OCC(C)(CO)C(O)=O.OCC(C)(CO)C(O)=O UDBVMAQJOPTWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical group [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 2
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- NLMOYOROJZUUMN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO NLMOYOROJZUUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBXBTMSZEOQQDU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyisobutyric acid Chemical compound OCC(C)C(O)=O DBXBTMSZEOQQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- AMEMLELAMQEAIA-UHFFFAOYSA-N 6-(tert-butyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1C=C(C(C)(C)C)S2 AMEMLELAMQEAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- ZKEHTYWGPMMGBC-XUXIUFHCSA-N Ala-Leu-Leu-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZKEHTYWGPMMGBC-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010039224 Amidophosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QFUFIDWMZKCFNQ-UHFFFAOYSA-M [Na+].OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O QFUFIDWMZKCFNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005267 amalgamation Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003409 anti-rejection Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 238000009838 combustion analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ASTZLJPZXLHCSM-UHFFFAOYSA-N dioxido(oxo)silane;manganese(2+) Chemical compound [Mn+2].[O-][Si]([O-])=O ASTZLJPZXLHCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- FXPVUWKFNGVHIZ-UHFFFAOYSA-L disodium;dodecyl sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O FXPVUWKFNGVHIZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940033357 isopropyl laurate Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000002932 luster Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940078812 myristyl myristate Drugs 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000002888 oleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000000982 solution X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N tetradecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N tetradecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCC DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
الملخص: يوفر الاختراع الحالي شكل برمتبلور من rapamycin 42-ester مع -3 -2-(hydr0xy-2-(hydr0xymethyl methyl-propionic acid. كما يوفر الاختراع أيضا عمليات لتحضير الشكل غير المتبلور والتركيبات الصيدلية بما ذلك الشكلغير المبلور ٠
Description
راباميسين ؛-استر rapamycin 42-ester غير متبلور مع -2- 3-hydroxy (hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid وتركيباته الصيدلية الوصف الكامل خلفية الاختراع يتصل هذا الاختراع بأي شكل جديد قابل للذوبان من rapamycin 42-ester مع -hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid 3 يكون slid rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl- (CCI-779) propionic acid له قابلية ذوبان ضعيفة؛ تؤدي إلى التحلل البطيء للشكل المتبلور © الصلب؛ تحديداً أنماط الجرعات الصلبة الفمية شاملة الأقراص؛ في المذيبات المقبولة على نحو فسيولوجي. تم نقل تحسن (A تحلل وامتصاص rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid بواسطة تكوين مواد تشتيت صلبة ذات أنظمة Ju باستخدام تقنية ترسيب مشتركة؛ والتجفيف gil واستخدام الجزيئات ذات المعيار ccs il وطرق التحبيب بالرطوبة. ومع ذلك؛ في حين تأكيد المجال على أن الراباميسين يمكن أن يكون في الشكل المتبلور أو غير متبلورء فلم يتم تحضير rapamycin 42-ester مع غير متبلور 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid سابقاًء ولم يتم فصله؛ و/أو فرزه أيضاً. لأن rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid عبارة عن مركب نشط Ladle فمن المرغوب بشكل مرتفع الحصول على rapamycin 42-ester غير متبلور مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid الذي له قابلية ذوبان Aare ومعدل التحلل؛ والإتاحة الحيوية. الوصف العام للاختراع في وجه ماء يقدم الاختراع الحالي rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2- .(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid " ويظهر الشكل غير المتبلور قابلية ذوبان متزايدة أعلى من الشكل المتبلور ويكون لذلك مستخدماً لمجموعة من الأغراض؛ شاملاً للاستخدام في التركيبات الصيدلية. في وجه ماء يقدم الاختراع الحالي طرق تحضير مركب rapamycin 42-ester مع ~hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid 3 غير متبلور. Yao
0 ذوبان متزايدة أعلى من الشكل المتبلور ويكون لذلك مستخدماً لمجموعة من الأغراض ؛ شاملاً للاستخدام في التركيبات الصيدلية. في وجه ما ٠ يقدم الاختراع الحالي طرق تحضير مركب rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور. ° في وجه آخر » يقدم الاختراع all تركيبات صيدلية تحتوي على rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور. في وجه آخر ؛ يقدم الاختراع الحالي أكياس دوائية تحتوي على rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid . غير متبلور. يتم وصف الأوجه ومميزات الاختراع الحالي الأخرى أيضاً في الوصف التفصيلي التالي ٠ للتجسيدات المفضلة له. شرح مختصر للرسومات الأشسكال 01-81 عبارة عن عينات لحيود أشعة رونتجن Xeray بالنسبة إلى rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid المتبلور والمطحون على نحو كروي غير متبلور . ويكون الشكل (Al) عبارة عن XRD die بالنسبة ١٠ إلى rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid المتبلور . وتكون الأشكال 81-7 عبارة عن عينات XRD بالنسبة إلى rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid المطحون على شكل كروي والذي يتم Js asl عليه بعد الطحن لمدة ٠١0 دقيقة ؛ و50 دقيقة ؛ و١٠ دقيقة. شكل (Y) عبارة عن مخطط بياني يقارن معدل انحلال الأقراص التي تحتوي على rapamycin 42-ester Ye. مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور والمتبلور في 70,4 من محلول سولفات لاوريل الصوديوم (SES) ويتم تجسيد الأقراص الذي يحتوي على rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl- propionic acid غير متبلور وذلك بواسطة lag po ويتم تجسيد الأقراص الذي يحتوي على rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير YO متبلور وذلك بواسطة مربعات ؛ ويتم تجسيد الأقراص التي تحتوي على rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid المتبلور بواسطة المثلثات.
¢ الأشكال A3-B عبارة عن عينات XRD بالنسبة إلى rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور . ويكون الشكل (A3) عبارة عن XRD dae بالنسبة إلى 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-a= rapamycin 42-ester methyl- propionic acid غير متبلور محضر بواسطة التبخير ٠. ويكون الشكل (93) عبارة عن 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-a« rapamycin 42-ester بالنسبة إلى XRD عينة © propionic acid غير متبلور المحضر بواسطة الترسيب. شكل )8( عبارة عن المخطط الحراري للقياس الحراري بالمسح التفاضلي (DSC) بالنسبة إلى rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid المتبلور. rapamycin 42-ester بالنسبة إلى DSC شكل (*5) عبارة عن المخطط الحراري ٠١ غير متبلور المحضر 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع . بواسطة التبخير شكل )1( عبارة عن المخطط الحراري DSC بالنسبة إلى rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور المحضر بواسطة Ve الترسيب. شكل (7) عبارة عن المخطط الحراري DSC بالنسبة إلى rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور المحضر بواسطة الطحن الكروي لمدة ٠١ دقيقة. الوصف التفصيلي 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- مع rapamycin 42-ester يقدم الاختراع الحالي Ye
Glad غير متبلور بواسطة الكروماتوجرافيا السائلة ذات الأداء methyl-propionic acid .)080( ؛ والقياس الحراري بالمسح التفاضل (XRD) ؛ وحيود أشعة رونتجن (HPLC) 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester يتغلب 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl- مع rapamycin 42-ester غير متبلور على عيوب propionic acid Ye المتبلور. ويكون الشكل غير المتبلور على الأقل “؟ مرات أكثر قابلية للذوبان من الشكل المتبلور. ٠.١
° سوف يقدم التالي مزايا أخرى بالنسبة إلى rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور وطرق الحصول واستخدام على ذلك المركب. -١ تعريفات ° يعني المصطلح "مذيب انحلال" وصف أي مذيب يكون قادراً على انحلال أية مادة صلبة . وكما هو مستخدم هنا ؛ يشمل المذيب الانحلال أي مذيب يكون قادر على انحلال rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور ؛ أو rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic stadacid » أو أية تركيبة من :42-6516 rapamycin مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- ٠ ل[نعة 10016م1-00رطاه»«غير متبلور أو المتبلور. يعني المصطلح 'ترسيب" وصف أية عملية يتم بها ترسيب أي شكل صلب من أي مركب من أي محلول يحتوي على مركب مذاب . وكما هو مستخدم Us يعني المصطلح 'ترسيب" وصف ترسيب rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور من أي محلول من rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- methyl-propionic acid ٠ في أي مذيب انحلال. يعني المصطلح "مذيب ترسيب" وصف أي مذيب يكون قادر على ترسيب أي شكل صلب من أي مركب من أي محلول يحتوي على مركب مذاب . وكما هو مستخدم هنا ؛ يعني المصطلح 'ترسيب" وصف ترسيب :42-6866 rapamycin مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)- 2-methyl-propionic acid غير متبلور من أي محلول من rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid ٠ في أي مذيب انحلال. يعني المصطلح "مذيب ترسيب" وصف أي مذيب يكون قادر على ترسيب أي مركب مذاباً في أي محلول . وكما هو مستخدم هنا ؛ يصف مذيب الترسيب أي مذيب يرسب rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid ¢ متبلور من أي مذيب انحلال . ويمكن أن تشمل مذيبات الترسيب المذيبات التي تكون ALE للمزج YO مع مذيب الانحلال الذي يحتوي على المركب المذاب . وعلى نحو بديل ¢ يمكن أن يشمل مذيب الترسيب أي مذيب يكون غير قابل للمزج مع مذيب الانحلال الذي يحتوي على المركب المذاب .
. وفي تجسيد ما ؛ يكون مذيب الترسيب هو الماء . وفي تجسيد آخر ؛ يكون مذيب الترسيب هو الألكان alkane . وهناك مثال على أي ألكان مناسب وهو «- هيبتان n-heptane . ومع ذلك ؛ يمكن اختيار ألكانات alkane أخرى مناسبة أو تركيبات من أي من مذيبات الترسيب الفردية سابقة الذكر. > يعني المصطلح 'تبخير" وصف A عملية بها يتم تكوين أي شكل صلب من أي مركب بواسطة تبخير مذيب ما من أي محلول. يعني مصطلح "طحن" وصف أية عملية بها يتم طحن أي شكل صلب من مركب ما باستخدام تقنيات معروفة لذوي الخبرة بالمجال ؛ وتشمل التقنيات المذكورة في .ل © 166 r.w. Particular Size Reduction in "Water Insoluble Drug Formulation", Rong (2000) . ٠ وكما هو مستخدم هنا ؛ يصف الطحن عملية طحن rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid المتبلور rapamycin 42-ester zy مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور باستخدام أجهزة معروفة في المجال ؛ شاملة كرات الطحن ؛ من بين أخرى . ومع ذلك ؛ لا يقف نوع جهاز الطحن قصراً على الاختراع الحالي. yo يعني المصطلح "درجة حرارة الغرفة" وصف A درجة حرارة بحوالي 77 إلى Ca Yo ومع ذلك؛ يمكن أن يفهم بسرعة أحد الخبراء بالمجال أن درجة حرارة الغرفة النوعية يمكن أن تتفاوت تبعاً للظروف أثناء تكوين الشكل غير المتبلور والظروف البيئية. يعني المصطلح 'مستقر" ؛ كما هو مستخدم هنا ؛ وصف أي مركب ينحل في أقل من حوالي 7٠١ لمدة فترات ممتدة من الزمن . وفي تجسيد ما ؛ يصف المصطلح 'مستقر" أي مركب Ye ينحل في أقل من حوالي 77 . وفي تجسيد AT يصف المص طلح 'مستقر" أي مركب ينحل في أقل من حوالي IY وفي أي تجسيد AT ؛ يصف المصطلح 'مستقر" أي مركب ينحل في أقل من حوالي 70:7 . وفي تجسيد AT ؛ يصف المصطلح 'مستقر" أي مركب ينحل في أقل من حوالي 0.4 7. يشير المصطلح 'فترة مطولة من الزمن” ؛ كما هو مستخدم هنا ؛ إلى أية فترة على الأقل ١ Yo أو 7 أسبوع ؛ خلالها تكون مركبات الاختراع مستقرة . وعلى نحو مرغوب ؛ تكون مركبات
لا الاختراع مستقرة لمدة حوالي 6“ إلى حوالي ١١ شهراً . ومع ذلك ؛ يمكن أن يكون أحد الخبراء في المجال قادراً على تحديد الفترة الزمنية التي أثنائها تكون مركبات الاختراع مستقرة. (I) طرق تحضير rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid ° في وجه ما ؛» يقدم الاختراع الحالي طرق تحضير rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور . وعلى نحو محدد ¢ يتم تحضير الشكل غير المتبلور من rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)- 2-methyl-propionic acid المتبلور ٠. وتشمل تلك العمليات التبخير ء والترسيب ؛ والطحن ء ضمن cli أخرى ٠ ومع ذلك + لا تكون العملية الخاصة المستخدمة لإنتاج rapamycin 42-ester Ve مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور مقصورة على الاختراع الحالي. EP للاختراع الحالي ¢ يمكن تحضير rapamycin 42-ester ممسع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور بواسطة تبخير أي Ve مذيب انحلا من أي محلول يحتوي على rapamycin 42-ester لسسع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid وأي مذيب انحلال. يتم دمج rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid المتبلور مع مذيب انحلال لتكوين محلول يحتوي على rapamycin 42-ester مع من elie 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic . ويكون مذيب ٠ الانحلال على نحو محدد عبارة عن أي كحول alcohol أو أي إيثير ؛ ويمكن نزع الماء عنها أو يمكن أن تحتوي على الماء . وعلى سبيل المثال ؛ تشمل الكحولات alcohols المناسبة الإيثانول ethanol ¢ والميثانول methanol « والأيزو بروبانول isopropanol . وفي تجسيد ما مرغوب تحديداً ؛ يكون مذيب الانحلال هو الإيثائول . وفي تجسيد آخر مرغوب تحديداً ؛ يكون مذيب الانحلال هو إيثير ثنائي الإيثيل diethyl ether ve تتم على نحو اختياري إضافة المكونات الأخرى إلى المحلول الذي يحتوي على مذيب انحلال والشكل المتبلور قبل التبخير ؛ مثل المركبات التي تمنع انحلال rapamycin 42-ester مع
A
وعلى سبيل المثال ؛ يمكن إضافة ٠ 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid معالج بالبيوتيل hydroxyanisole المؤكسدات إلى المحلول على أن تشمل هيدروكسي أنيسول وفي تجسيد ٠ معالج بالبيوتيل ¢ ضمن أخرى hydroxytoluene وهيدروكسي توليونين 40 ثنائي أمين أسيتيك GARY آخر ؛ تشمل المثبتات التي يمكن إضافتها إلى المحلول حمض .(E) ؛ وفيتامين ascorbyl palmitate ؛ وبالميتات الأسكوربيل ethylenediamine acetic acid ~~ © 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl- مع rapamycin 42-ester بعد إضافة المتبلور + والمكونات الأخرى الاختيارية إلى مذيب الانحلال ؛ يتم خلط المحلول propionic acid لمدة على الأقل حوالي 1 دقيقة . وتحديداً ؛ يتم خلط المحلول لمدة حوالي 1 دقيقة إلى حوالي ساعة . ويمكن أن يكون أحد الخبراء بالمجال قادر على تحديد نوع الخلط المستخدم ؛ " مع rapamycin 42-ester وأيضاً فترة الزمن المطلوبة لخلط مذيب الاتحلال مع Ve المتبلور. 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid يتم تبخير مذيب الانحلال من المحلول في أو أدنى من درجات الحرارة التي لا تحث انحلال الأنماط عديمة الشكل أو المتبلورة . ويمكن أن يكون أحد الخبراء بالمجال قادراً على تحديد درجة الحرارة اللازمة للتبخير بالاعتماد على خصائص مذيب الانحلال . وفي تجسيد ما ؛ مئوية . وفي تجسيد آخر ؛ يتم OY يتم تبخير مذيب الانحلال في درجة حرارة أقل من حوالي ٠ تبخير مذيب الانحلال في أية درجة حرارة من حوالي 5 ؟"م إلى حوالي +" مئوية . وفي تجسيد مئوية. "٠ حوالي JOY آخر ؛ يتم تبخير مذيب الانحلال في أية درجة حرارة من حوالي يمكن أيضاً استخدام عمليات التفريغ الهوائي لتسهيل تبخير مذيب الانحلال. ويكون استخداماً في الاختراع الحالي (atm) ضغط جوي ١ لعمليات التفريغ الهوائي بأقل من حوالي الانحلال من المحلول في ضغوط cule لتبخير مذيب الانحلال . وعلى نحو بديل؛ يتم تبخير Ye ضغط جوي . وفي تجسيد ما ء يتم القيام بعملية التبخير باستخدام ضغوط أقل ١ جوية بحوالي ضغط جوي . وفي تجسيد آخر ؛ يتم القيام بعملية التبخير باستخدام الضغوط التي ١ من حوالي ٠,07 عملية تبخير دائري وتشمل عمليات تفريغ هوائي بحوالي A باستخدام Lede تم الحصول ضغط جوي. يمكن الحفاظ على عمليات التفريغ الهوائي لفترات قصية أو طول من الزمن من أجل Yo المركبات الطيارة الغير مرغوبة ؛ شاملاً ذلك مذيب الانحلال الاحتباسي أو الرسوبي أو A م q الماء . ويمكن أن يكون ذو الخبرة بالمجال قادراً ؛ على نحو سريع ؛ على تحديد مقدار الزمن المطلوب لتبخير مذيب الانحلال الاحتباسي أو الرسوبي أو الماء . وفي تجسيد ما ¢ يتم الحفاظ ؛ يتم الحفاظ على عملية AT ساعات . وفي تجسيد A على عملية التفريغ الهوائي لمدة على الأقل
SHY ساعات إلى حوالي A التفريغ الهوائي لمدة حوالي 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl- مع rapamycin 42-ester يتم تكوين ° من أية عينة سائلة تحتوي alcohol غير متبلور بواسطة تبخير أي شكل كحول propionic acid 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester على المتبلور والكحول. (ب) الترسيب 3-hydroxy-2- مع rapamycin 42-ester في تجسيد بديل ؛ يتم الححصسول على Ve غير متبلور بواسطة الترسيب . وعلى نحو نحددء (hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid يتم ترسيب الشكل غير المتبلور بواسطة إضافة أي مذيب ترسيب إلى أي محلول يحتوي على متبلور 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester . وأي مذيب انحلال 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester تتم إذابة Vo المتبلور في أي مذيب انحلال . وفي تجسيد ما ؛ يكون مذيب الانحلال عبارة عن أي كحول أو وفي تجسيد آخر ؛ يكون مذيب الانحلال عبارة عن أي كحول . ويمكن نزع ما ؛ هذا ٠. إيثير الكحول لكي يصبح كحولاً منزوع الماء أو يمكن أن يحتوي على الماء . ويمكن أن تشمل . isopropanol والأيزو بروبانول « methanol والميثانول ¢ ethanol الكحولات المناسبة الإيثانول يمكن أن AT وفي تجسيد مرغوب تحديداً ؛ يكون مذيب الانحلال هو الإيثانول . وفي تجسيد "٠ وفي تجسيد مرغوب تحديداً ؛ يكون الإيثير عبارة ٠ يكون مذيب الانحلال عبارة عن أي إيثير .diethyl ether عن إيثير ثنائي الإيئيل 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl- مع rapamycin 42-ester بعد إضافة ١ المتبلور إلى مذيب الانحلال ؛ يتم خلط المحلول لمدة على الأقل حوالي propionic acid دقيقة إلى حوالي ؟ ١ دقيقة . وعلى نحو محدد ؛ يكون المحلول عبارة عن خليط لمدة من حوالي YO ساعة . ويمكن أن يكون ذو الخبرة بالمجال قادراً بسرعة على تحديد نوع الخلط المستخدم وأيضاً ٠.١.
Yo مللسسسع rapamycin 42-ester الفقرة المطلوبة لخلط مذيب الاتحلال مع المتبلور. 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid بعد فترة زمنية مناسبة ¢ يتم ترسيب الشكل غير المتبلور من المحلول باستخدام أي مذيب ترسيب . ويكون الشكل غير المتبلور غير قابل للذوبان تحديداً في مذيب الترسيب أو غير قابل للذوبان في خليط مذيب الانحلال/ مذيب الترسيب في درجة الحرارة المستخدمة خلال عملية © الترسيب. يمكن أن يكون ذو الخبرة بالمجال 1538 بسرعة على تحديد مذيب الترسيب اللازم 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester لترسيب غير متبلور من مذيب الانحلال بالاعتماد على درجة الحرارة ؛ والضغط والمذيبات الانحلالية المستخدمة على نحو خاص . ومع ذلك ؛ يمكن استخدام أي من مذيبات الترسيب سابقة الذكر في ٠ الاختراع الحالي. يتم ترسيب المذيب غير متبلور على هذا من العينة في ؛ أو أدنى من ؛ أية درجة حرارة تسمح بترسيب الشكل غير المتبلور . ويمكن أن يكون ذو الخبرة بالمجال قادراً على تحديد درجة الحرارة المحددة المطلوبة لتسهيل عملية ترسيب الشكل غير المتبلور والأخذ في الاعتبار مذيب _الانحلال الخاص ومذيب الترسيب المستخدمان . وفي تجسيد ما ؛ يتم القيام بعملية الترسيب في ١ يتم القيام بعملية الترسيب في GAT أية درجة حرارة في أو أدنى من حوالي ٠م . وفي تجسيد أية درجة حرارة في أو أدنى من حوالي درجة حرارة الغرفة . وفي تجسيد آخر ؛ يتم القيام بعملية الترسيب في أية درجة حرارة بحوالي # أم. مسع rapamycin 42-ester Jad في حالة تكوينه ؛ يمكن غير متبلور باستخدام تقنيات 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid ٠٠ معروفة لذوي الخبرة بالمجال وتشمل الترشيح ؛ والإبانة ؛ والطرد المركزي ؛ والكروماتوجرافياً وعلى نحو محدد ؛ يتم استخدام الترشيح لفصل العينة ٠ من بين آخرين ¢ chromatography عديمة الشكل المترسبة. في حالة ترسيبها ؛ يمكن استخدام عمليات التفريغ الهوائي لإزالة المركبات الطبارة المحتبسة أو الرسوبية ؛ شاملة مذيب الانحلال الرسوبي أو المحتبس أو الماء . ويمكن استخدام © في الاختراع (atm) ضغط جوي ١ عمليات التفريغ الهوائي التي لديها ضغوط أقل من حوالي ا
١١ إلى حوالي ١7 الحالي . وعلى نحو مفضل ؛ يتم استخدام عمليات التفريغ الهوائي بحوالي من ضغط جوي. +A يمكن الحفاظ على تلك العمليات الخاصة بالتفريغ الهوائي لفترات قسيرة أو أطول من الزمن . ويمكن أن يكون ذو الخبرة بالمجال قادراً على تحديد النطاق من الزمني المطلوب لتبخير أي مذيب انحلال رسوبي أو محتبس أو الماء . وفي تجسيد ماء يتم الحفاظ على 0 ساعات . وفي تجسيد آخر ؛ يتم A عملية التفريغ الهوائي لمدة على الأقل حوالي الحفاظ على عملية التفريغ الهوائي لمدة على الأقل حوالي ؟ يوم . وفي تجسيد آخر ؛ يتم الحفاظ على عملية التفريغ الهوائي حوالي ؟ يوم إلى حوالي 7 يوم. يمكن الحفاظ على عمليات التفريغ الهوائي في درجات الحرارة التي تحفز إزالة أي مذيب انحلال رسوبي ؛ أو محتبس ؛ أو الماء . وفي تجسيد ما ؛ يمكن استخدام درجات حرارة من ٠ حوالي درجة حرارة الغرفة . وفي تجسيد آخر ؛ يمكن استخدام درجات حرارة من حوالي مئوية ؛ إلى حوالي 5 ؟" مئوية. *© 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- مع rapamycin 42-ester لذلك؛ يتم الحصول على سائلة due غير متبلور بواسطة ترسيب الشكل غير المتبلور من أية methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester باستخدام أي مذيب ترسيب ؛ حيث تحتوي العينة السائلة على ٠ متبلور وأي مذيب انحلال. 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid sab (ج) مسع rapamycin 42-ester يمكن الول على ¢ alas, في غير متبلور بواسطة طحن 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic 40 متبلور. 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester Ye. مع rapamycin 42-ester يمكن استخدام أجهزة متعددة لطحن المتبلور ؛ ويمكن اختياره بواسطة 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid ذو الخبرة بالمجال . ويمكن أن تشمل تلك الأجهزة على جرات الطحن ؛ والطاحونات الكروية وطاحونات الطاقة السائلة ¢ ومن بينها أخر . ويمكن أن يكون ذو الخبرة بالمجال ¢ ball mills قادراً بسرعة على تحديد أجهزة الطحن المناسب والظروف المناسبة للاستخدام في الاختراع Yeo الحالي . ومع ذلك ؛ لا يكون استخدام جهاز الطحن الخاص مقصوراً على الاختراع الحالي. ٠.٠.
YY
3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)- مع rapamycin 42-ester على نحو محدد؛ يتم وضع جرة طحن والمادة المطحوتة ذات الشكل a المتبلور في 2-methyl-propionic 41 مع rapamycin 42-ester المتبلور . وسوف يعتمد نطاق زمن الطحن على كمية المتبلور في جرة الطحن وجرة 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid الطحن المحددة المستخدمة. وبدون الرغبة في التقيد بنظرية ؛ قد أكتشف المخترعون © مع rapamycin 42-ester الطحن مع الوقت ؛ تزيد كمية dee أنه يتقدم وفي تجسيد ماء ٠ غير متبلور 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester يمكن طحن دقيقة. ٠١ المتبلور لمدة على الأقل حوالي على الأقل حوالي 40 دقيقة . وفي sad يتم طحن الشكل المتبلور ٠ في تجسيد أخر Ye دقيقة. ٠١ تجسيد أخر ؛ يتم طحن الشكل المتبلور لمدة على الأقل حوالي 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- مع rapamycin 42-ester يمكن الحصول على 3-hydroxy-2- مع rapamycin 42-ester غير متبلور بواسطة طحن methyl-propionic acid المتبلور. (hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid 3-Hydroxy-z-(Hydroxymethyl)-2- مع Rapamycin 42-Ester Methylpropionic Acid j 4 (I) ٠ 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl- مع rapamycin 42-ester يتم القيام بفرز مع rapamycin 42-ester غير متبلور وتمييز نفس المركب عن propionic acid المتبللور باستخدام تقنيات 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester معروفة لذوي الخبرة في المجال . وعلى نحو محدد » بإثبات أن حاضراً بعد التبخير ؛ أو الترسيب ؛ 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid 0 أو الطحن ؛ فيمكن التأكد من ذلك باستخدام تقنيات شاملة درجة الذوبان ؛ والأطياف تحت ¢ (NMR) nuclear magnetic resonance وأطياف الرنين المغناطيسي النووي » (IR) الحمراء ؛ والتحليل العنصري ؛ Raman ؛ وتحليل الاحتراق ء وأطياف رامان (MS) وتحليل أطياف الكتلة والكروماتوجرافيا شاملة كروماتوجرافيا السوائل ذات الأداء العالي. مسع rapamycin 42-7 بالنسبة إلى JSS يمكن أيضاً إثبات عديمة Yo باستخدام تقنيات مستخدمة بواسطة 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid
ل ذوي الخبرة في المجال ؛ وتشمل القياس الحراري بالمسح التفاضلي (DSC) وحيود أشعة رونتجن «(XRD) (أ) تحديد التعرف باستخدام الأطياف: يمكن استخدام HPLC لإثبات أن الناتج الذي يتم Jp aan) عليه بواسطة التبخير ء 0 أو الترسيب ؛ أو الطحن كما هو مذكور أعلاه هو rapamycin 42-ester مع
٠ 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid وعلى نحو محدد » يتنبغي أن يكون الفصل اللوني ©1101 للعينة عديمة الشكل ممائلة - على نحو أساسي- للفصل اللوني 101 للشكل المتبلور . وعلى نحو مرغوب ؛ يكون الفصل اللوني 1101/0 للشكل غير متبلور مطابقاً للفصل اللوني 1181/2 للشكل المتبلور.
١ يمكن أيضاً أن يحتوي الفصل اللوني 1101/2 للشكل غير متبلور على ذروات أضافية التي تطابق الشوائب التي يمكن تحديدها بسرعة من قبل ذو الخبرة بالمجال . ومع ذلك ؛ يمكن أن يفهم ذو الخبرة في المجال بسرعة أن وجود الشوائب لا يتداخل مع تحديد الشكل غير المتبلور.
يمكن استخدام مجموعة من شروط HPLC للحصول على الفصل اللوني HPLC ويمكن
١ تحديدها بسرعة من قبل ذو الخبرة وليس مقصورة على الاختراع الحالي. وتشمل تلك الشروط بالنسبة إلى HPLC اختلافات في درجة الحرارة العمودية ؛ ومعدل التدفق « والطول الموجي للكشف ؛ ونوع الأعمدة ؛ وحجم العمود Als pally المتحركة ؛ ضمن أخري . وفي تجسيد ما ؛ تشمل شروط A HPLC درجة حرارة بحوالي O60 مئوية ؛ ومعدل تدفق بحوالي ٠١ ملي متر (مل)/ دقيقة « وطول موجي للكشف بحوالي 780 نانو متر (nm) ؛ وطبقة عكسية You مللي
X (mm) fo 9٠ 4,6 ملم للعمود YMC Pack®ODS-AM الذي يحتوي على ¥ ميكرون (مكرو) من جزئيات ODS . ويمكن أيضاً استخدام مجموعة من الطبقات المتحركة في الاختراع الحالية للحصول على فصل لوني ©1101 للشكل غير متبلور . وفي تجسيد ما ؛ Jali الطبقة المتحركة محلول من أسيتات الأمونيوم ammonium acetate « أو الأسيتونيتريل acetonitrile » أو الديوكسان dioxane ؛ أو تركيبة منها . وفي تجسيد ما ؛ تشمل الطبقة المتحركة محلول يحتوي
Yo على محلول من أسيتات الأمونيوم ammonium acetate برقم هيدروجيني pH حولي مت والأسيتونيتريل acetonitrile » والديوكسان 16 بنسبة _مولارية بحوالي ARLY . وفي
تن تجسيد AT تشمل الطبقة المتحركة محلولاً لدية محلول من أسيتات الأمونيوم ammonium acetate برقم هيدروجيني حوالي YA والأسيتو نيتريل ؛ والديوكسان بنسبة مولارية بحوالي 51:74:7١ . ويمكن أيضاً استخدام تركيبات من الطبقات المتحركة سابقة الذكر.
° لذلك ٠ يتم الحصول على الفصل اللوني HPLC بالنسبة إلى rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور ومقارنة بالفصل اللوني HPLC المعروف للشكل المتبلور. وعلى نحو محدد ؛ يكون بالنسبة إلى rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid المتبلور زمن احتجاز بحوالي ١١ دقيقة باستخدام الشروط سابقة الذكر.
٠١ باستخدام شروط ©1101 كما هو مذكور أعلاه ؛ تم الحصول على الفصل اللوني بالنسبة إلى rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور . وتم الحصول على Cu) احتجاز بحوالي YY دقيقة بالنسبة للشكل غير متبلور . وبعد ذلك ؛ تتم مقارنة الفصل اللوني ©1101 للشكل عدم الشكل بأية ©1101 للشكل المتبلور باستخدام نفس شروط 11010 وفي الاختراع الحالي ؛ كان زمن الاحتجاز بالنسبة للشكل غير متبلور
١٠ مطابقاً لزمن الاحتجاز بحوالي 7١ دقيقة بالنسبة للنط المتبلور.
بعد أثبات أن rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl- propionic acid كان حاضراً بعد التبخير ؛ أو الترسيب ؛ أو الطحن ؛ تم تأكيد الطبقة عديمة الشكل لنفس المركب باستخدام XRD و DSC
(ب) التحديد المادي باستخدام حيود أشعة رونتجن:
9 يتم استخدام تقنيات حيود أشعة رونتجن (XRD) لتمييز الأنماط عديمة الشكل عن الأنماط المتبلورة . وكما هو معروف لذوي الخبرة بالمجال ؛ تنتج المركبات المتبلورة عينات XRD تحتوي على ذروات حادة . مع ذلك ؛ بوجه عام ؛ تتتج المركبات عديمة الشكل عينات XRD تحتوي على ذروات محددة واسعة ومنكمشة ٠ وعلى نحو cama يتم استخدام تقنيات حيود XRD للتعرف على المركبات عديمة الشكل.
3- مع rapamycin 42-ester الاختراع الحالي لتمييز SXRD لذلك ؛ تم استخدام Yo . غير متبلور عن الشسكل المتبلور hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic قت yo &———« rapamycin 42-ester المسحوقة من XRD وتم الحصسول على عينة في الاختراع الحالي ؛ لكن تكون 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid و/ أو البيانات بالنسبة XRD أيضاً متاحة على نحو جاهز لذوي الخبرة بالمجال . انظر ؛ عينة في 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester إلى المسحوقة على نحو XRD وكما هو معروف لذوي الخبرة في المجال ؛ تحتو عينة . (1A) شكل درجة ؛ وحوالي OA محدد من الشكل المتبلور على عدة ذروات حادة ذات حدة متفاوتة بحوالي
OVA درجة ؛ وحوالي 9٠١ درجة ؛ وحوالي "٠5 وحوالي dan) درجة ؛ وحوالي 4 درجة. "٠١ درجة ؛ وحوالي مع rapamycin 42-ester المسحوقة من XRD لذلك ؛ يتم الحصول على عينة التي تم الحصول عليها هنا ؛ وذلك 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid ٠ باستخدام تقنيات تخطيط متبلور لأشعة رونتجن معروفة لذوي الخبرة بالمجال وفي تجسيد ما ء 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- مع rapamycin 42-ester بالنسبة إلى XRD تشمل عينة غير متبلور ذروة أو حلقية واسعة . وفي تجسيد آخر » تحتوي عينة methyl-propionic acid
XRD من الشكل غير المتبلور على حلقة واحدة واسعة . وفي تجسيد أخر؛ تحتوي عينة XRD مئوية. ٠١١ بحوالي Yo واسعة واحدة . بحدة dala .من الشكل غير المتبلور على Ve rapamycin 42-ester من XRD يمكن أيضاً أن تكون الذروات الأخرى موجودة في عينة وتتطابق مع الشوائب 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع في العينة . وعلى نحو خاص ؛ تتطابق الذروات الأخرى مع الكميات الصغيرة من التي 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester مازالت حاضرة في العينة. Ye لمتابعة تكوين XRD إضافة التي تمييز الشكل غير المتبلور ؛ يتم استخدام غير 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester ¢ أنتاء العمليات التبخير Ac gia متبلور . وعلى نحو محدد ؛ يتم الحصول على مراحل منها . وفي تجسيد ما ء؛ يتم سحب XRD الترسيب ؛ والطحن ؛ ويتم الحصول على عينات من نفس XRD _العينات عند مراحل متنوعة خلال عملية الطحن ؛ ويتم الحصول على عينة YO المركب . وفي تجسيد أخر ؛ يتم سحب العينات في مذيب الانحلال عند فواصل زمنية متنوعة ؛
ويتثم ترسيب rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid ¢ ويتم الحصول على عينات حيود XRD لنفس المركب . وفي تجسيد أخر ؛ يتم سحب العينات في المذيب الانحلالي عند فواصل زمنية متنوعة ؛ ويتم تبخير مذيب الانحلال ويتم الحصول على die حيود XRD من rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl- propionic acid © غير متبلور. قد اكتشف المخترعون أن ذروات ٠١ لعينات XRD من العينات التركيبة التي تم الحصول عليها بعد طحن rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- methyl-propionic acid المتبلور تنخفض في الحدة مع الوقت عندما يتم طحن rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid المتبلور. ١ )2( التحديد المادي باستخدام القياس الحراري بالمسح التفاضلي: يتم أيضاً استخدام تقنيات القياس الحراري بالمسح التفاضلي (DSC) لتميز rapamycin 42-ester مع -hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور عن الشكل المتبلور . ويمكن أن يكون ذو الخبرة بالمجال قادرا بسرعة على تحديد الظروف اللازمة للحصول على مخطط حراري DSC . وتكون أية مجموعة من المخططات 1° الحرارية DSC متاحة بواسطة ذوي الخبرة بالمجال؛ وتشمل مقياس الحرارية بالمسح التفاضلي TA ؛ وتجفيف غاز النيتروجين على شكل غاز رحض ؛ وتزيد درجة الحرارة بمعدل 0© مئوية/ دقيقة ¢ ضمن الأدوات والظروف الأخرى. المخطط الحراري DSC بالنسبة إلى rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid المتبلور معروفاً لذوي بالخبرة بالمجال ؛ ويتميز Ye بحرارة ذوبان داخلية حادة بحوالي "٠64 مئوية ؛ وبهذا يتم عرض الطبيعية المتبلورة للمركب . ويمكن أيضاً أن يشتمل المخطط الحراري DSC ذروات تتطابق مع نواتج التحلل ؛ وتشمل درجات حرارة داخلية بحوالي "١١7 إلى حوالي "١١78 مئوية. تفقد cla badd الحرارية DSC بالنسبة إلى rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور المحضر وفقاً للاختراع Yo الحالي بواسطة التبخير ؛ والترسيب ؛ والطحن لذروة الحرارة الداخلية بحوالي OVE مئوية ؛ والتي تكون حاضرة في عينة XRD بالنسبة للشكل المتبلور . ويؤكد نقص تلك الذروة الطبيعية ٠١.١.
لا عديمة الشكل للعينة . ويمكن أيضاً أن يشمل المخطط الحراري 080 للشكل غير متبلور المحضر بواسطة التبخير والترسيب درجات حرارة تحلل داخلية بحوالي Assia OF ؛ و05٠5 مئوية ؛ و779١" مئوية ؛ و ٠77-197 مئوية وبدون الرغبة في التقيد بأية نظرية ؛ وتتطابق الحرارة الداخلية بحوالي 7؛* مئوية مع مذيب الانحلال الرسوبي ؛ تحديداً الإيثانول ethanol و/ ٠ أو الماء. تشمل أيضاً الحرارة الداخلية DSC بالنسبة إلى rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور المحضر بواسطة الترسيب أية حرارة داخلية بحوالي OV ed مئوية. يمكن أن يشمل المخطط الحراري 056 للشكل غير متبلور المحضر بواسطة الطحن ٠ درجات حرارة داخلية بحوالي 907" مئوية ؛ 5 00 OV مئوية + و1595" Augie ¢ ىول ١ه مئوية ؛ وأية درجة حرارة داخلية بحوالي "٠77 مئوية . وبدون الرغبة في التقيد بأية نظرية ؛ قد حدد المخترعون أن درجات الحرارة الداخلية عند 77-91716" مئوية تتطابق مع ناتج التحلل . وقد حدد المخترعون أيضاً أنه كما يستمر الطحن؛ تتحول درجة ذوبان rapamycin 42-7 مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير VO متبلور مطابقة للحرارة الداخلية عند OV VE مئوية إلى "٠55 مئوية. في تجسيد ما ء؛ لذلك ؛ سكن تحضير rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور وأن يكون له عينة لذروة حيود أشعة رونتجن التي تحتوي على حلقة واسعة بدرجة ٠١ لحوالي 9١١7 مئوية ؛ ومخطط حرارة للقياس الحراري بالمسح التفاضلي يفتقد لذروة الحرارة الداخلية بحوالي *١974 ٠ بالتسبة إلى rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid المتبلور ؛ وفصل لوني لكروماتوجرافيا السوائل ذات الأداء اللي الذي يميز rapamycin 42-ester مع ٠ 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid ALB (IV) ذو rapamycin 42-ester (ib مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic و غير متبلور Yo يكون rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور المحضر Gay للاختراع الحالي له مميزات متعددة عن الشكل المتبلور . وفي وجه
YA
3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester ما ء يكون غير متبلور له قابلية ذوبان أعلى من الشكل المتبلور. 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl- مع rapamycin 42-ester تتم إضافة الصلب ؛ سواء في شكل متبلور أو غير متبلور ؛ إلى مذيبات الانحلال من propionic acid مع rapamycin 42-ester أجل التحلل الإذابي . وفي تجسد ما ؛ يتم الحصول على ٠ غير متبلور على شكل أية مادة 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid صلبة بواسطة التبخير ؛ أو الترسيب ؛ أو الطحن كما هو مذكورة أعلاه ؛ وعلى نحو اختياري يتم ضغطه من خلال مصفاة لخفض حجم جزئيات المادة الصلبة أيضاً. كما هو معروف لذوي الخبرة بالمجال ؛ يكون التصغير أيضاً مفيداً للطحن مع rapamycin 42-ester ويمكن تصفير ٠ الدقيق أو خفض حجم جزئيات أية مادة صلبة ٠ غير متبلور باستخد ام تقنيات 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid معروفة لذوي الخبرة بالمجال . ويمكن أن يكون ذو الخبرة بالمجال قادراً بسرعة على اختيار أي على BY جهاز للتصغير ويشمل الطاحونات النفاثة ؛ ضمن أخرى . وتشمل وطاحونات الطاقة «Trost ™ الطاحونات النفاثة المعروفة في المجال طاحونات ضمن أخرى. « Alpine ™ AS والطاحونات النفاثة الحلزونية « MCFluid® ٠ 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- مع rapamycin 42-ester يمكن قياس قابلية ذوبان غير متبلور بواسطة إذابة العينات المنفصلة» من الأنماط المتبلورة methyl-propionic acid . وعديمة الشكل في أي مذيب انحلال. ويمكن بعد ذلك ؛ قياس قابلية ذوبان تلك العينات ويمكن استخدام مجموعة من المذيبات لتحديد قابلية ذوبان المركب غير متبلور ؛ ويمكن اختيارها بواسطة أحد الخبراء في المجال . وفي تجسيد ما ؛ يذيب المذيب واحد أو كل من Ye غير 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester متبلور والمتبلور . وفي تجسيد آخر ؛ يكون المذيب هو الماء . وفي تجسيد آخر ؛ يكون المذيب وفي تجسيد أخر ؛ يكون . citric acid عبارة عن محلول يحتوي على الماء وحمض السيتريك وحمض الإيثيلين «citric acid المذيب عبارة عن محلول يحتوي على الماء ؛ وحمض السيتريك ؛ AT وفي تجسيد . (SLS) ؛ أو سولفات لاوريل الصوديوم (EDTA) ثنائي أمين رباعي أسيتيك Yo يكون المذيب عن 050008 مولار من الماء وحمض السيتريك المضبوط إلى أي رقم هيدروجيني
9ص بحوالي 4,76 . وفي تجسيد أخر ؛ يكون المذيب عبارة عن فاصل سيترات يحتوي على (EDTA وعلى نحو اختياري مضبوط إلى أي رقم هيدروجيني بحوالي 4,6 . وفي تجسيد أخر ؛ يكون المذيب عبارة عن فاصل سيترات يحتوي على 70,7 من SLS يمكن زيادة قابلية ذوبان rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- methyl-propionic acid © غير متبلور أيضاً بواسطة زيادة الفترات Ja Wh dala ual المتبلور في مذيب الانحلال أو بواسطة طحن ذلك الشكل . ويمكن أن يفهم ذو الخبرة بالمجال بسرعة التطاق الزمني المطلوب لتسهيل تحلل rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور في مذيب الانحلال . وفي تجسيد ما ¢ تتم إذابة rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- methyl-propionic 2610 ٠ غير متبلور في أي مذيب انحلال وفي تجسيد ماء تتم إذابة rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غيسر متبلور في مذيب ما لمدة على الأقل حوالي ٠,5 ساعة . وفي تجسيد anal إذابة rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور في أي مذيب لمدة حوالي ١,6 ساعة إلى حوالي YY ساعة . وفي تجسيد آأخر ؛ تتم ١٠ إذابة rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور في أي مذيب لمدة حوالي YE إلى حوالي fA ساعة. يمكن أيضاً ضغط rapamycin 42-ester Glue مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- methyl-propionic acid عديمة الشكل على شكل أقراص ٠ كما هو مناقش بالتفضيل أدناه . وتظهر تلك الأقراص التي تحتوي على نفس المركب معدل أكبر من الانحلال عند بالنسبة sal BUY. التي تحتوي على نفس المركب معدل اكبر من الانحلال عنه بالنسبة BU راص التي تحتوي على rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid المتبلور (شكل ))١( . وفي تجسيد ما ؛ تكون الأقراص التي stan على rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور حوالي 1,0 مرة أكثر قابلية للذوبان من الأقراص التي تحتوي على الشكل المتبلور. Yo على نحو cdma يكون 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-a2— rapamycin 42-ester methyl-propionic acid غير متبلور مستقراً في درجات حرارة حتى حوالي 0 مئوية. ب
3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- مع rapamycin 42-ester تحتوي على , A التركيبات )67( غبر متبلور methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester يمكن أيضاً تحضير التركيبات التي تحتوي على للاختراع Ls, غير متبلور 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester الحالي . ويتم تحضير تلك التركيبات بواسطة دمج © غير متبلور وأي ناقل مقبول 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid صيدلياً. مع rapamycin 42-ester يمكن تركيب التركيبات الموضحة هنا ؛ والتي تحتوي على غير متبلور في أي شكل مناسب 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester للطريقة المرغوبة للتوجيه باستخدام مقدار فعال صيدلياً من ٠ ؛ Jal غير متبلور . وعلى سبيل 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid ؛ أو الجلدي oral توجيه تركيبات الاختراع بواسطة أية طريقة مثل التوجيه الفمي (Say أو ¢ intrabronchial القصبة الهوائية Jala أو « transdermal أو النافذ الأدمة الجلد «dermal أو » subcutaneous أو تحت الجلد Jail أو في الوريد أو في « intranasal الأنف Jala أو المهبلي » intranasal الغشاء البريتوني dala أو » parenteral بغير طريقة القناة الهضمية Ve ؛ أو في قرينة العين ¢ أو فوق sublingual أو تحت اللسان » rectal أو الشرجي « vaginal الشعب الهوائية ؛ أو بواسطة الإطلاق المستمر . وعلى نحو مفضل؛ يكون Jala الجافية ؛ أو التوجيه فميا. يمكن أيضاً استخدام التركيبة القرصية للجرعة وققاً لهذا الاختراع التصنيع مسع rapamycin 42-ester Cli Ge أقراص الجرعة الفمية التي تحتوي على ٠ غير متبلور ¢ شاملة ؛ لكن غير 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid ¢ sulfates والسولفاتات ¢ carbamates والكرباماتات ¢ esters مقصورة على ؛ الأسترات ؛ وما شابه ذلك التي carbonates والكربوناتات ¢ oximes ؛ والأوكسيمات ethers والإيثيرات تعرف لذوي بالخبرة بالمجال. 3-hydroxy-2- مع rapamycin 42-ester من Wasa يمكن أن يتفاوت المقدار الفعال Yo غير متبلور تبعاً للمركبات المحددة ؛ وطريقة (hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid
Yasuo
ىأ التوجيه ؛ وحدة الحالة المعالجة ؛ وأية مكونات نشطة أخرى مستخدمة في التركيبة . ويمكن أيضاً نظام تعاطي الجرعات لتوفير Jul استجابة علاجية . ويمكن توجيه العديد من الجرعات المجزئة يومياً ؛ مثلاً ٠ في جرعات مجزئة ١ إلى ؛ مرات يومياً ؛ أو يمكن توجيه أية جرعة فردية . ومع ذلك ؛ مكن خفض أو زيادة الجرعة على نحو نسبي كما هو مشار إليه بواسطة ضروريات © الحالة العلاجية . وفي تجسيد de يكون التوجيه على قاعدة يومية ؛ أو أسبوعية ؛ أو شهرية . وفي تجسيد آخر ؛ يكون التوجيه على قاعدة توجيه يومية . ومع ذلك ؛ يمكن خفض أو رع الجرعات اليومية بالاعتماد على التوجيه الدوري. يمكن دمج rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl- propionic acid غير متبلور مع واحد أو أكثر من النواقل أو السواغات المقبولة صيدلياً شاملا ٠ ذلك ؛ بدون تحديد ؛ النواقل الصلبة والسائلة التي تكون مطابقة لتركيبات الاختراع الحالي . وتشمل تلك النواقل مواد مساعدة ؛ وأشربه ؛ وإكسيرات ؛ ومخففات ؛ وروابط ء ومزلقات ؛ وخوافض للتوتر السطحي ؛ وعوامل تحبب ؛ وعوامل تفتيت ؛ وملينات ¢ مخلبات معدنية ؛ ومعدلات للرقم الهيدروجيني ؛ وخوافض للتوتر السطحين ومواد حشو ؛ مفتتات ؛ وتركيبات منها ¢ ضمن أخرى Ay. تجسيد ما ¢ يتم دمج rapamycin 42-ester مع يد 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور مع المخلبات المعدنية ¢ ومعدلات الرقم الهيدروجيني ٠» وخوافض التوتر السطحي ؛ ومواد الحشو ؛ والمفتتات ؛ والمزلقات ؛ والروابط. Sa أن تشمل المواد المساعدة ؛ بدون تحديد ؛ عوامل إكساب النكهة ؛ وعوامل التلين ؛ والمواد المحافظة ؛ ومواد الأكسدة التكميلية ؛ التي يمكن أن تشمل فيتامين 18 وحمض ٠ الأسكوربيك ascorbic acid ؛ وهيدروكسي طولوين butylated hydroxytoluene المعالج بالبيوتيل (BHT) وهيدروكسي أنيسول hydroxyanisole المعالج بالبيوتيل .(BHA) يمكن أن تشمل الروابط بدون تحديد ؛ السيليولوز cellulose ؛ والمثيل سيليولوز methylcellulose » والهيدروكسي مثيل سيليولوز hydroxymethyleellulose » والكربوكسي مثيل سيلبولوز كاليوم carboxymethylcellulose calcium ؛ والكربوكسي مثيل سيليولوز صوديوم carboxymethylcellulose sodium © ؛ والهيدروك سي بروبيل سلليليولوز hydroxypropylcellulose « والهيدروكسي wd Aad wg لليولوز Yeuo
YY
والسيليولوز مجهري البلورات ¢ phthalate والففالات » hydroxypropylmethylcellulose والسيليولوز ذي البللورات بمعيار النانو » microcrystalline cellulose والبولي فينيل « polypropylpyrrolidone والبولي بروبيل بيروليدون « noncrystalline cellulose ؛ والمصمغ العربي gelatin ؛ والجيلاتين (PVP « (بوفيدون polyvinylpyrrolidone بيروليدون والنشا « polyethylene glycols وجليكولات البولي إيثيلين acacia والأكاشيا gum arabic © والديكستروز ¢ kaolin والكاولين ¢ sugars such as sucrose والسكريات مثل السكروز ¢ starch « tragacanth الكثيراء ia ay ¢ cholesterol والكوليسترول ¢ lactose واللاكتوز « dextrose ؛ والليسيثين casein ؛ والكاسيين gelatin ؛ والجيلاتين stearic acid وحمض السيتاريك « cetostearyl alcohol والسيتو سيتاريك (كحول) ¢ lecithin (phosphatides (الفوسفاتيدات ٠ | وكحول السيتيل cetyl alcohol « وشمع أسترات السيتيل cetyl esters wax ¢ والديكتراتات dextrates ؛ والديكسترين dextrin ¢ وأحادي زيقات الجليسزيل glyceryl monooleate « وأحادي ستيارات الجليسريل glyceryl monostearate » وبالميقو اسستارات الجلبسريل glyceryl palmitostearate » وإيثيرات Jf البولي أوكسي إيثيلين polyoxyethylene alkyl ethers ¢ ومشتقات زيت خروع البولي أوكسي إينيلين « polyoxyethylene stearates ؛ وسيتاراتات البولي أوكسي إيشيلين polyoxyethylene castor oil ٠ وفي تجسيد ٠ وضمن أخرى ¢ gelatin ؛ والجيلاتين polyvinyl alcohol وكحول البولي فينيل أو الهيدروكسي بروبيل مثيل سلليولوز ¢ povidone يكون الرابط هو البوفيدون Le « carboxymethylcellulose أو الكربوكسي مثيل سيليولوز » hydroxypropylmethylcellulose .povidone يكون الرابط هو البوفيدون ٠ وفي تجسيد آخر . gelatin أو الجيلاتين ٠ يمكن أن تشتمل المزلقات سيتارات الماغنسيوم magnesium stearate » وحمض السيليسيك (ALOU الخفيف light anhydrous silicic acid « وسيليكات المانيزا ؛ وحمض السيتاريك stearic acid ¢ وسولفات لاوريل الصوديوم sodium lauryl sulfate » وفيومارات ستياريل الصوديوم sodium stearyl furamate ¢ ضمن أخرى Ay. تجسيد ما ¢ يكون المزلق هو سيتارات الماغنسيوم ٠ أو حمض السيتاريك «stearic acid أو فيورامات سيتاريل الصوديوم sodium stearyl furamate Y° . وفي تجسيد آخر ٠ يكون المزلق هو سيتارات الماغنسيوم .magnesium stearate ا yy « silicon dioxide يمكن أن تشمل عوامل التحبيب ؛ بدون تحديد ؛ ثنائي أكسيد السيليكون ؛ وكربونات starch Lally ؛ microcrystalline cellulose والسيليولوز مجهري البلورات والبولي « crospovidone ؛ والكروسبوفيدون pectin والبكتين ¢ calcium carbonate الكالسيوم ضمن أخرى. ¢ polyplasdone بلاسدون يمكن أن تشتمل عوامل التفتيت أو المفقتات صوديوم الكروسكارميلوز ° أو الكربوكسي مثيل سيليولوز « starch أو النسشا « croscarmellose sodium المستدل Geely women أو الهيدروكسسي « carboxymethylcellulose أو ¢« sodium bicarbonate أو بيكربونات الصوديوم « substituted hydroxypropylcellulose أو جليكولات ¢ calcium citrate أو سيترات الكالسيوم » calcium phosphate فوسفات الكالسيوم أو pregelatinized سابقة المعالجة بالجل Lad أو ¢ sodium starch glycolate نشا الصوديوم ٠ وفي تجسيد ما ؛ يكون المفتت هو صوديوم ٠ ضمن أخرى « crospovidone الكروسبوفيدون .croscarmellose sodium الكروسكاوميلوز « stearyl alcohol ؛ بدون تحديد ¢ كحول السيتاريل emollients يمكن أن تشمل الملينات « oleyl alcohol وكحول الأوليل » cetyl alcohol وكحول السيتيل ¢ mink oil وزيت المينك « polyethylene glycol (tid ؛ وجليكول البولي isopropyl laurate ولاورات الأيزو بروبيل ٠ « palmitic acid وحمض البالميتيك » petroleum jelly هلام البترول ¢ olive oil وزيت الزيتون .myristyl myristate ؛ وميريستات الميريستيل oleic acid وحمض الزيتيك أو أسترات ¢ polysorbates يمكن أن تشمل خوافض التوتر السطحي البولي سورباتات أو سولفات لاوريل الصوديوم « poloxamer أو البولو كسامير « sorbitan esters السوربيتان وفي تجسيد ما ؛ يكون خافض التوتر السطحي هو سولفات لاوريل . sodium lauryl sulfate ٠ .sodium lauryl sulfate الصوديوم يمكن أن تشمل المخلبات المعدنية عوامل تخليب مقبولة فسيولوجياً شاملة حمض الايديتيك أو حمض الماليك ؛ أو حمض الفيوماريك . وفي تجسيد ما ؛ يكون المخلب ¢ edetic acid . هو حمض الايديتيك metal chelator المعدني لتعديل الرقم الهيدروجيني لأي محلول Lad يمكن استخدام معدلات الرقم الهيدروجيني Yo 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid مع rapamycin 42-ester يحتوي على ب
Ye من حوالي ؛ إلى 6 . وفي تجسيد ماء يتم تعديل الرقم الهيدروجيني لأي محلول يحتوي على إلى رقم 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid مع rapamycin 42-ester هيدروجيني بحوالي 61 . ويمكن أن تشمل معدلات الرقم الهيدروجيني عوامل مقبولة ؛ أو حمض الأسكوربيك ¢ أو حمض الفيوماريك ؛ citric acid حمض السيتريك ALLE فسيولوجياً أو حمض الماليك ؛ وأملاح منها . وفي تجسيد ما ؛ يكون معدل الرقم الهيدروجيني هو حمض ٠ السيتريك. للاختراع الحالي اللاكتوز اللامائي ؛ أو Gy تشمل مواد الحشو التي يمكن استخدامها سابقة المعالجة La السيليولوز مجهري البلورات ؛ أو الماينتول ؛ أو فوسفات الكالسيوم ؛ أو بالجل ؛ أو السكروز . وفي تجسيد ما ؛ تكون مادة الحشو هي اللاكتوز اللامائي . وفي تجسيد آخر ؛ تكون مادة الحشو هي السيليولوز مجهري البلورات. ٠ مع rapamycin 42-ester في تجسيد ما ؛ يتم توجيه التركيبات التي تحتوي على لامائي فمياً عن طريق الأقراص ؛ 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic ته أو الكبسولات ؛ أو الكبسولات المجهرية ؛ أو المسحوق القابل للتشتيت ؛ أو الحبيبات ؛ أو أو الشراب ؛ أو الإكسير ؛ والمرذاذ ؛ وعلى نحو مرغوب ؛ عندما يتم توجيه التركيبات قلعملا 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid مع rapamycin 42-ester التي تحتوي على Ye غير متبلور ؛ يكون التوجيه بواسطة الأقراص والكبسولات ذات الحشو الصلب أو السائل. مع rapamycin 42-ester في تجسيد أخر ؛ يمكن توجيه التركيبات التي تحتوي على غير متبلور في الوريد؛ وفي 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid العضل ؛ وتحت الجلد ؛ وفي غير طريق القناة الهضمية ؛ وداخل الغشاء البريتوني على شكل محاليل معقمة قابل للحقن ؛ ومعلقات ؛ ومشتتات ؛ ومساحيق تكون سائلة إلى الحد الذي يكون ٠ معه سهل خروج طاقة السرنجة . وتكون تلك التركيبات القابلة للحقن معقمة ومستقرة تحت ظروف التصنيع والتخزين ¢ وتكون خاليه من المفعول الملوث للكائنات الدقيقة مثل البكتريا والفطريات. مع rapamycin 42-ester في تجسيد أخر ؛ يمكن توجيه التركيبات التي تحتوي على غير متبلور على نحو شرجي على 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid 8 شكل فتيلة تقليدية.
YeuoO
Yo مع rapamycin 42-ester في تجسيد أخر » يمكن توجيه التركيبات التي تحتوي على غير متبلور على نحو مهبلي على 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid (IUD) الرقم مغلف Jala شكل أية فتيلة تقليدية ؛ أو كريم ؛ أو جل ؛ أو سوار ؛ أو جهاز مع rapamycin 42-ester يمكن توجيه التركيبات التي تحتوي على ٠ في تجسيد آخر الأنف أو داخل Jala غير متبلور 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid ~~ © القصبة الهوائية على شكل أي مرذاذ. من المنتظر أيضاً أن يمكن التوجيه المشترك لتركيبات هذا الاختراع والتي تحتوي غير 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid مع rapamycin 42-ester على متبلور مع واحد أو أكثر من العوامل الأخرى التي تشمل عوامل العلاج الكيمائي المضادة للرفض العضوي. ٠ 3-hydroxy-2- مع rapamycin 42-ester يمكن أن تختلف متطلبات جرعة غير متبلور تبعاً لحدة الأغعراض الظاهرة (hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid والمريض المراد علاجه . ويمكن أن يكون الخبراء بالمجال قادراً بسرعة على تحديد مقدار غير 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid مع rapamycin 42-ester ملجم . وفي Vo إلى حوالي ١,5 متبلور المطلوب . وفي تجسيد ما ؛ يتم توجيه من حوالي No وفي تجسيد آخر ؛ يتم توجيه من حوالي . pale Yo إلى ١ تجسيد آخر ؛ يتم توجيه من حوالي وفي تجسيد ٠ بخاصة عندما يتم استخدام بالاقتران مع عامل آخر ¢ pale ٠ إلى حوالي © ١١ ؛ يتم توجيه من حوالي © إلى al ملجم . وفي تجسيد © (JY ؛ يتم توجيه حوالي من Al ملجم. 3-hydroxy-2- مع rapamycin 42-ester فل يمكن بدء العلاج بجرعات من غير متبلور أصفر من المطلوب لإنتاج أثراً مرغوباً (hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid 3-hydroxy-2- مع rapamycin 42-ester وبوجه عام أقل من الجرعة المي من غير متبلور . وبعد ذلك ؛ يمكن زيادة الجرعة حتى (hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid يتم الوصول إلى التأثير تحت ظروف . وسوف تحديد الجرعات الدقيقة بواسطة الطبيب المعالج بالاعتماد على التجربة مع المريض الفردي المراد علاجه . وبوجه عام ؛ يتم على نحو أكثر Yo
أفضلية توجيه تركيبات هذا الاختراع بتركيز سوف يقدم بوجه عام النتائج المرجوة بدون إحداث أية أثار جانبية ضارة. (VI) طر ق تحضبر تركيبات قابلة An gill تحتوي على 3-Hydroxy-2-(Hydroxymethyl)-2- Methlpropionic Acid مع Rapamycin 42-Ester ° في وجه ما؛ يشمل الاختراع Jad طرق تحضير أية تركيبة صيدلية تحتوي على rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid غير متبلور ويمكن توجيه التركيبة على أي مريض ثديي بواسطة طرق مختلفة عديدة كما هو مذكور أعلاه ويتم توجيهه على نحو مرغوب فمياً في شكل صلب أو سائل. يمكن تكوين الأنماط الصلبة ؛ شاملة الأقراص ؛ والكبسولات ؛ واللويحات الغطائية التي ٠ تحتوي على rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid غير متبلور بواسطة خلط الشكل غير المتبلور مع واحد أو أكثر من المكونات الموضحة أعلاه . وفي تجسيد ما ؛ تكون مكونات التركيبة في خليط جاف أو مبلل . وفي تجسيد آخر ؛ تكون المكونات ذات حبيبات جافة . وفي تجسيد آخر ؛ يتم يتعلق أو إذابة المكونات في سائل ؛ وتتم إضافتها إلى أي شكل مناسب لتوجيهه إلى أي مريض ثديي. Yo يمكن تكوين الأنماط السائلة التي تحتوي على rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid غير متبلور بواسطة إذابة أو تعليق الشكل غير المتبلور في أي سائل مناسب لتوجيهه على أي مريض ثديي. في تجسيد ما Jedi طرق تحضير أية تركبيه صيدلية تحتوي على 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid مع rapamycin 42-ester غير متبلور ٠ دمج 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid مع rapamycin 42-ester غير متبلور ؛ وأي مخلب معدني ؛ وأي معدل للرقم الهيدروجيني ؛ وأي خافض للتوتر السطحي ؛ وأية مادة حشو ؛ وأي رابط ؛ وأي مفتت ؛ وأي مزلق. في تجسيد «al تشمل طرق تحضير A تركيبة صيدلية على rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid غير متبلور دمج rapamycin 42-ester 8 مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid غير متبلور ¢ وأي مخلب معدني + وأي معدل الرقم الهيدروجيني ؛ وأي خافض للتوتر اللسطحي ؛ وأي era أول ١.٠.
YY
مفتت ¢ وأي جزء ثاني من على الأقل مادة حشو واحدة ؛ وجزء ثاني من أي مفتت وأي مزلق. في تجسيد آخر ؛ تشمل طرق تحضير أية تركيبة صيدلية تحتوي غير 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid مع rapamycin 42-ester على 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid مع rapamycin 42-ester متبلور دمج © ؛ وسولفات لاوريل الصوديوم citric acid غير متبلور ؛ وحمض الايديتيك ؛ وحمض السيتريك « povidone ء والبوفهيدون anhydrous lactose واللاكتوز اللادمائي » sodium lauryl sulfate وسيتارات الماغنسيوم ¢ croscarmellose sodium وصوديوم الكروسكارميل وز .magnesium stearate في تجسيد آخر ؛ تشمل طرق تحضير أية تركيبة صيدلية تحتوي ٠ غير 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid مع rapamycin 42-ester على 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid مع rapamycin 42-ester متبلور دمج غير متبلور ؛ وحمض الايديتيك ؛ وحمض السيتريك ؛ وسولفات لاوريل الصوديوم ؛ وأي جزء أول من اللاكتوز اللامائي ؛ والبوفيدون ؛ وجزء أول من صوديوم الكروسكارميلوز ؛ وجزء ثاني من اللاكتوز اللامائي وجزء من صوديوم الكروسكارميلوز ؛ وسيتارات NO الماغنسيوم. تشمل طرق تحضير أية تركيبة صيدلية تحتوي على pal في تجسيد غير 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid مع rapamycin 42-ester 3-hydroxy-2- مع rapamycin 42-ester متبلور خطوات 0( دمج أي شكل غير متبلور من غير متبلور , ومخلب معدني ؛ وأي معدل للرقم (hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid | ٠ الهيدروجيني ؛ و(ب) دمج أي خافض للتوتر السطحي ؛ وجزء أول من على الأقل مادة حشو واحدة ؛ وأي ربط » وأي جزء أول من أي مفتت ؛ و(ج) دمج ناتج (ب) مع ناتج (أ) ؛ و(د) دمج أي جزء ثاني من على الأقل مادة حشو واحدة وجزء ثاني من أي مفتت ناتج (ج) ؛ و(ه) خلط ناتج (د) ؛ و(و) دمج ناتج (ه) مع المزلق . ويمكن على نحو اختياري تمرير ناتج خطوة (ب) عبر أي جهاز لإزالة الكتل الكبيرة ؛ على سبيل المثال أية مصفاة. Yo
YA
تشمل طرق تحضير أية تركيبة صيدلية تحتوي على c في تجسيد آأخر غير 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid مع rapamycin 42-ester 3-hydroxy-2- مع rapamycin 42-ester متبلور خطوات 0 دمج أي شكل غير متبلور من ؛ وحمض edetic acid وحمض الايديتيك ¢ (hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid و(ب) دمج سولفات لاوريل الصوديوم ؛ وجزء أول من اللاككوز ¢ citric acid السيتريك © وجزء أول من صوديوم الكروسكارميلوز ؛ و(ج) دمج ناتج ¢ povidone اللامائي ¢ والبوفيدون (ب) مع ناتج (أ) ؛ و(د) دمج جزء ثاني من اللاكتوز اللامائي وجزء ثاني من صوديوم الكروسكارميلوز مع ناتج (ج) ؛ و(ه) خلط ناتج (د) ؛ و(و) دمج ناتج (ه) مع سيتارات الماغنسيوم. يقدم الاختراع الحالي أيضاً أكياس دوائية أو عبوات من التركيبات الصيدلية المصممة ye ويمكن أن تشمل الأكياس الدوائية وفقاً للاختراع الحالي أي ٠ للاستخدام في الاختراع الحالي 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- مع rapamycin 42-ester شكل غير متبلور من وأي ناقل مناسب لتوجيهه إلى أي مريض ثديي كما هو مناقش أعلاه. « methylpropionic acid 3-Hydroxy-2-(Hydroxymethyl)-2- مع Rapamycin 42-Ester طرق استخدام (VII) غير متبلور Methylpropionic Acid 1° 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- مع rapamycin 42-ester يمكن استخدام غير متبلور في علاج أو الوقاية من مجموعة من الحالات المعروفة methylpropionic 40 لذوي الخبرة بالمجال حيث يعرف الشكل المتبلور بالعلاج أو الوقاية. 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- مع rapamycin 42-ester لذلك ¢ يمكن أن يمتنك غير متبلور أنشطة قمع صناعي ؛ ومضادة للرفض العضوي ؛ ومضادة methylpropionic نع ٠ ¢ antitumor ومضادة الأورام ¢ anti-inflammatory ومضادة للالتهاب » antifungal للفطريات .antiproliferative activities ومضادة للتشعب الورمي لذلك ؛ يمكن استخدام الشكل عدم الشكل لعلاج أو تثبيط رفض تقل الأعضاء شاملة الكلي ؛ والقلب ؛ والكبد ؛ والرئة ؛ ونخاع العظام ؛ والبنكرياس ؛ والقرانيا ؛ والأمعاء الدقيقة ؛ والطعوم الجلدية المغايرة ؛ والطعوم المتباينة لصمام القلب . ويمكن أيضاً استخدام الشكل عدم Yo الشكل لعلاج او تثبيط التهاب الدماغ والنخاع الشوكي ؛ والتهاب المفاصل ؛ والاضطرابات ٠.١
الوعائية مفرطة التشعب شاملة معاودة التضق ؛ والتصلب العصيدي ؛ ومرض الالتهاب القلبي . ويمكن أيضاً علاج لوكيميا الخلايا 7 البالغة/ طعن الورم الليمفاوي مقابل المرض Jalal ؛ والالتهاب العيني ؛ والعدوى الفطرية باستخدام rapamycin 42-ester مسع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid غير متبلور . ويمكن أيضاً استخدام ٠ الشكل عديمة الشكل لعلاج أو تثبيط الأورام الصلبة ALLS السركومات والسرطانات شاملاً ذلك أورام الخلايا النجمية ؛ وسرطان البروستاتا ¢ وسوطان الثدي ؛ وسوطان الرئة في الخلايا الصغيرة ؛ وسوطان المبيض . ويمكن Lad علاج أو منع أمراض المناعة الذاتية SU ذلك الذأبة ؛ والتهاب المفاصل الروماتودي ؛ ومرض السكر ؛ والوهن الفطمي الوبيل ؛ والتصلب المتعدد باستخدام rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid ٠ غير متبلور المحضر Gay للاختراع الحالي . وأيضاً ؛ يمكن علاج او تثبيط الأمراض الالتهابية شاملاً ذلك الصدفية ؛ والالتهاب الجلدي ؛ والاكزيما ؛ والسيلان الدهني؛ ومرض الأمعاء الملتهبة ؛ والالتهاب الرئوي شاملاً ذلك الربو ؛ ومرض الانسداد الرئوي المزمن ؛ والانتفاخ الرئوي ؛ ومتلازمة المرض الرئوي التنفسي الحاد ؛ والتهاب القصبة الهوائية ؛ والتهاب بصلية العين وذلك باستخدام الشكل غير المتبلور من 42-6866 rapamycin ٠8 مع 3-hydroxy-2-(hydroxyl methyl)-2-methyl-propionic acid . يمكن على نحو سريع تحديد أنظمة الجرعات المناسبة بالاعتماد على المعلومات المقدمة هنا . يتم عرض الأمثلة التالية لتوضيح الاختراع ولا يقتصر على نطاقه . وسوف يقدر ذو الخبرة بالمجال بأنه رغم عرض الكواشف والحالات المحددة في الأمثلة التالي ؛ يمكن إجراء "٠ تعديلات يقصد منها أن تضم عن طريق روح ونطاق الاختراع. مثال )١( عمليات تحضير rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxyl methyl)-2-methyl- propionic acid غير متبلور Yo (أ) عملية تحضير rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl- propionic acid غير متبلور بواسطة التبخير باستخدام طولوين الهيدروكسي المعالج بالببوتيل ٠.١
Ye 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- مع rapamycin 42-ester من (p= «0 ) تمت إذابة من الهيدروكسي طولوين المعالج بالبيوتيل (p> ++ المتبلور ¢ و(17 methyl-propionic acid في (BHA) المعالج بالبيوتيل hydroxyanisole J goad جم) من الهيدروكسي ١17©(و ¢ (BHT) في ضغوط alcohol وتم تبخير الكحول . (Je YO) منزوع الماء بمعدل ethanol الإيثانول "#02 منخفضة باستخدام أية عملية تبخير دائري وفي درجة حرارة ثابتة بحوالي 75" إلى حوالي © طوال (Al ماء . وتم حفظ المادة الصلبة المتبخرة (فئة plea مئوية وذلك بواسطة استخدام أي الليل تحت التفريغ الهوائي لإزالة الإيثانول الرسوبي. بعد ذلك ؛ تم تمرير المادة المجففة من خلال مصفاة بحجم #80 وتحليلها باستخدام حيود .080 والقياس الحراري بالمسح التفاضلي (XRD) أشعة رونتجن 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- مع rapamycin 42-ester عملية تحضير (9) ٠١ غير متبلور بواسطة التبخير: methyl-propionic acid 3-hydroxy-2-(dyroxymethyl)-2- مع rapamycin 42-ester تمت إذابة )0,+( من مل) من الإيثانول منزوع الماء . وبعد ذلك ؛ تم تبخير Y) المتبلور في methyl-propionic acid عملية تبخير دائري في أية درجة حرارة ثابتة A الكحول في درجات حرارة منخفضة باستخدام مئوية باستخدام حمام ماء . وتم حفظ المواد المتبخرة في °F حوالي dove Jape ٠ residual ethanol ضغوط منخفضة طوال الليل لإزالة الإيثانول الرسوبي وتحليلها باستخدام #8٠ عبر مصفاة بحجم (BI بعد ذلك ؛ تم تمرير المادة المجففة (فئة .DSC 3 XRD 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- مع rapamycin 42-ester jua—ai ile (ج) غير متبلور: methyl-propionicacid ٠ 3-hydroxy-2- مع rapamycin 42-ester تمت إذابة مقادير متنوعة من ethanol المتبلور ف كميات متغيرة من الإيقاتول (hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid وبعد ذلك؛ تم حفظ المحاليل الناتجة في درجة حرارة الغرفة ٠ )١( كما هو مذكور في جدول (C55 Ca أو تبريدها إلى درجات حرارة أدنى من درجات حرارة الغرفة (فئات (C1-C3 (فئات . دقيقة 5٠0 مئوية لمدة حوالي © ja باستخدام ماء بارد كالثلج في أي درجة حرارة حوالي YO وتمت إضافة الماء إلى كل من تلك المحاليل ؛ وتم ترسيب المواد الصلبة من المحاليل + وتم جمع
A
المواد الصلبة المترسبة بواسطة الترشيح وتجفيفها في ضغوط منخفضة في درجة حرارة الغرفة حوالي 7 أيام. JY لمدة حوالي من )١( جدول (J) (J) (جم) 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- مع rapamycin 42-ester عملية تحضير (9) غير متبلور بواسطة الطحن: methyl-propionic acid ~~ © تم طحن ) ا (p> من rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)- 2-methyl-propionic acid المتبلور في Retsch®Mixer Mill (نوع (MM2 بواسطة i جرة طحن YO مل وكرتين من الستائلس ستيل لديهما أقطار ١7 ملم بسرعة طحن £0 لفة/ دقيقة (1pm) . وتم سحب العينات المطحونة من أجل تحاليل DSCs XRD عند ٠١ (فئة (D1 6و0 .)03 دقيقة (فئة ٠١و (D2 (فئة ٠ (Y) مثال غير 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester تصغير متبلور 3-hydroxy-2- مع rapamycin 42-ester تم القيام بتصغير )10,4 جم) من trost™ غير متبلور باستخدام أية طاحونة (hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid Vo ؛ ويقدم معدل (PST) (طاحونة نفاثة) بأي ضغط لإدخال النيتروجين بحوالي £0 باوند/ بوصة” 3-hydroxy-2- مع rapamycin 42-ester جم) من ٠ ¥) جم/ دقيقة ١ التغذية بحوالي غير متبلور المصغر. (hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid ٠.١.5
نض مثال )٠©( التحليل الطيفي بالنسية إلى 42-6666 rapamycin مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)}-2-methyl- propionic acid غير متبلور تم الحصول على الفصل اللوني HPLC بالنسبة إلى عينات rapamycin 42-ester مع -3 hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid © عديمة الشكل المحضرة بواسطة التبخير ؛ والترسيب ؛ والطحن كما هو مذكور في مثال L(V) شملت حالات HPLC درجة حرارة عمودية بحوالي °¢0 مئثوية ؛ ومعدل تدفق بحوالي [da ٠ دقيقة ¢ وول موجي wavelength للكشف بحوالي YA. نانو (mm) jie و١٠٠١ ملي X (mm) sia 5,1 ملم من عمود YMC Pack™ ODS-AM يحتوي على جزيئات ؟ ميكرو ¢ ٠ وطبقة متحركة أولى تحتوي على محلول أسيتات الأمونيوم ammonium acetate برقم هيدروجيني pH حوالي VA ؛ والأسيتو نيتريل ¢ والديوكسان dioxane بنسبة مولارية حوالي 0:1 وطبقة متحركة ثانية تحتوي على محلول أسيتات الأمونيوم برقم هيدروجيني PH حوالي VA والأسيتو نيتريل ؛ والديوكسان بنسبة مولارية حوالي .41:74:7١ تمت مقارنة عمليات الفصل اللوني HPLC للعينات عديمة الشكل مع المخطط اللوني لأية due V0 من مادة rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic 40 المتبلور باستخدام نفس الحالات المذكورة أعلاه ٠ وتمت ملاحظة أي زمن احتجاز بحوالي ١؟ دقيقة بالنسبة إلى مادة rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- methyl-propionic acid عديمة الشكل. مثال )£( ٠ | تمييز rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور تم الحصسول على عينة 1080 ومخططات الحرارة 080 بالنسبة إلى rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid المتبلور وغير متبلور . وتم الحصول على عينات XRD وفقاً للاختراع الحالي باستخدام جهاز حيود أشعة YO رونتجن المتاح تجارياً Philipps®Expert BW-3040 . وتم الحصول على المخططات الحرارية DSC ,8 إلى الاختراع الحالي باستخدام أي مقياس حرارة بالمسح التفاضلي متاح تجارياً. ٠.١.
YY
:(XRD) حبود أشعة رونتجن (1) 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester (i) المتبلور: 3-hydroxy-2- مع rapamycin 42-ester من XRD تم الحصول على عينة المتبلور ؛ ويظهر ذروات متميزة في نموذج (hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid ©
CNY وحوالي fT وحوالي p20 وحوالي 4"م ؛ وحوالي oA عند 07 بحوالي XRD (AT مئوية (شكل OF + وحوالي 8٠”م؛ وحوالي غير 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester (ii) 3-hydroxy-2- مع rapamycin 42-ester بالنسبة إلى XRD أظهر نموذج Ve غير متبلور المحضر بواسطة التبخير والترسيب (hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- مع rapamycin 42-ester أن الذروات المتبلورة المميزة ل رونتجن ded) حيود die المتبلور نفس الشيء لم تكن موجودة في methyl-propionic 40 بالنسبة للشكل غير متبلور. مع rapamycin 42-ester بالنسبة إلى XRD على نحو محدد ؛ أظهر عينة Yo غير متبلور المحضر بواسطة 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مثوية 9١١7 ذروة واسعة عند 07 بحوالي (C1 أو الترسيب (فئة (Al تبخير المذيب (فئة و83). A3 (أشكال 3-hydroxy-2- مع rapamycin 42-ester XRD أظهرت عينات a cl 58) غير متبلور المحضر بواسطة الطحن (hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid 0 ٠٠ انخفاضاً ملحوظاً في الذروات المتبلورة المميزة مع زيادة زمن الطحن (أشكال (D1-D3 وعلى نحو محدد ¢ عندما يزيد زمن الطحن ؛ تختفي الذروات المتطابقة . )١ وجدول 81 -1 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- مع rapamycin 42-ester المتبلور ¢ ومن ثم عرض تكوين متبلور. yemethyl-propionic acid ~~ Y°
جدول )١( متبلورة YA و ONY Wes YoY «3A واكك روا EAs AAA RTARNETALAR وآر/ااء NIN 5 VLANs VAY SAAN YY) 5¢YY,A مذراكت رب تأر ات YA 5 YY, 5 YT AAs VA DI رارك و١.٠٠ء AVY VAs وصضراكك Nong AFT AR FTA ARETIL AR FFARR NTARAR AVY VY 510,05 رت YALA YY, XY 5 Yo, VA D2 رونك رارك وخرندا وآرلاء NO, Fs (No, yg NYY AY, Ag ودرا وأ رااء وأرخغاك NEA NB va vw (ب) القياس all اري بالمسح التفاضلي (DSC) rapamycin 42-ester (i) مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid المتبلور يتميز المخطط الحراري DSC بالنسبة إلى rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid ~~ © المتبلور بحرارة ذوبان داخلية حادة عند "١,4 مئوية + وتدل تلك الحرارة الداخلية على الطبيعة المتبلورة بالنسبة إلى rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid (شكل ؛). ويشمل المخطط الحراري DSC أيضاً الحرارة الداخلية لناتج التحلل عند OVYA, Yo مثوية. rapamycin 42-ester (ii) مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير ٠ > متبلور المحضر بواسطة التبخير أظهر المخطط الحراري DSC بالنسبة إلى rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور المحضر بواسطة طريقة تبخير الإيثانول ethanol (فئة (BI نطاق واسع من الحرارة الداخلية عند Augie CEFF . وبدون
Yo الرغبة في التقيد بأية نظرية ؛ قد افترض المخترعون أن ذلك النطاق الواسع من الحرارة الداخلية عند 47,78" مئوية كان على الأرجح بسبب الإيثانول الرسوبي والماء (شكل 0( . واظهر أيضاً مئوية . وتم أيضاً متابعة "٠١8,18 نطاق صغير للحرارة الداخلية عند DSC المخطط الحراري عند DSC نطاق ناتج التحلل المحتمل من درجات الحرارة الداخلية وذلك في المخطط الحراري مئوية ؛ وتمت أيضاً مشاهدة درجة 176,960" مئوية. "١7,14 © مئوية بالنسبة 9٠1,448 لم تكن درجة حرارة الذوبان الداخلية المميزة عند مع rapamycin 42-ester بالنسبة إلى DSC للشكل المتبلور مشاهدة في المخطط الحراري غير متبلور؛ ومن ثم يستدل بذلك 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester على وجود غير متبلور. ٠ غير 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester (iii) متبلور المحضر بواسطة الترسيب 3-hydroxy-2- مع rapamycin 42-ester بالنسبة إلى DSC أظهر المخطط الحراري (C1 غير متبلور المحضر بواسطة الترسيب (دفعة (hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid نطاق واسع من درجة الحرارة الداخلية بحوالي 47,70" مئوية؛ التي كانت على الأرجح بسبب ٠ الإيثانول الرسوبي والماء (شكل 6) كما هو مذكور أعلاه . واظهر أيضاً المخطط الحراري ملاحظة نطاقات Lind مئوية . وتمت "٠١5,1١8 نطاق صغير من الحرارة الداخلية عند DSC عند 177,74" مئوية DSC درجة الحرارة الداخلية المحتملة لناتج التحلل في مخطط الحرارة مئوية أيضاً. ”١76,8 0 وتمت ملاحظة مئوية بالنسبة للشكل المتبلور ©) TTA لم يكن نطاق درجة حرارة الذوبان المميزة عند مع rapamycin 42-ester موجوداً في مخطط الحرارة 156 ذلك ؛ ومن ثم الاستدلال على وجود غير مثبلور. 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester (iv) متبلور المحضر بواسطة الطحن 3-hydroxy-2- مع rapamycin 42-ester بالنسبة إلى DSC أظهر المخطط الحراري Yo
Te غير متبلور المحضر بواسطة الطحن لمدة (hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid
دقيقة (فئة (D3 حدة منخفضة وتحول للحرارة الداخلية المتبلورة بنسبة 916,948 مئوية إلى "١55,11 مئوية . ومن ثم دلت تلك النقلة التحولية على انخفاض gale في تبلور العينة (شكل ). مثال (ه) oo قابلبة ذويان rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبا ))( قابلية للذوبان في الفاصل تم تحديد قابلية ذوبان rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- methyl-propionic acid غير متبلور (دفعة (ca و 42-6516 rapamycin مع 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid ٠ المتبلور المصغر في أي محلول من حمض السيتريك «citric acid تمت إضافة عينات منفصلة تحتوي على )),4 (pale من rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور )4% 3©) 5)+,£1 (pale من rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid ٠ المتبلور المصغر إلى عبوات اللمعان التي تحتوي على ٠١ جم من محلول )0000+ مولار) من حمض السيتريك يحتوي على 70.001 EDTA . وتم خلط وحفظ المحاليل في درجة حرارة الغرفة وأي رقم هيدروجيني بحوالي 7,؛ . وبعد ذلك ؛ تم رج العبوات على رجاجة دائرية لمدة YE ساعة. تم سحب عينات (7 (Ja من كل من المحاليل عديمة الشكل والمتبلورة في فترات زمنية ٠ فاصلة مختارة (صفرا؛ و9 ؛ و ؛ و ؛ و4١ ساعة) ؛ وتم ترشيحها عبر مرشح VY ميكرو متر ؛ وتحليلها في درجة حرارة الغرفة باستخدام كروماتوجرافيا السوائل ذات الأداء العالي (HPLC) (جدول )١ . وتم حساب قابلية ذوبان العينات باستخدام البيانات المقدمة في الفصل اللوني والتقنيات المستخدمة من قبل ذوي الخبرة بالمجال ويتم عرضها في جدول )¥( Yo تم حساب قابلية ذوبان rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- methyl-propionic acid غير متبلور لمدة YE ساعة وتم إيجادها على أن تكون بحوالي VAN
لل ميكرو جم/ مل في OO مئوية ؛ والتي تكون * مرات أعلى من تلك بالنسبة إلى rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid المتبلور . وعلى ضوء ذلك ¢ يكون بذلك معدل الانحلال لمركب rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور أسرع من الشكل © المتبلور المصغر. جدول )*( ao الس IE EE IE ES ا EE EE (Q) قابلية الذوبان في المحلل الخافض للتوتر السطحى: ثم تحديد قابلية ذوبان rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- methyl-propionic acid غير متبلور (فنة 4) و rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid Ye المتبلور المصغر في محلول خافض للتوتر السطحي. تم ضبط محلول 000+ مولار من حمض السيتريك citric acid يحتوي على 70,7 من سولفات لاوريل الصوديوم و70.009 من EDTA الكالسيوم إلى أي رقم هيدروجيني بحوالي ار تمت إضافة العينات المنفصلة التي تحتوي على ) (pale ٠ من rapamycin 42-ester V° مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid غير متبلور )5 (C4 i « )s 16 ملجم) من rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl- propionic acid المتبلور المصغر إلى عبوات اللمعان التي تحتوي على ٠١ جم من محلول من حمض السيتريك/ SIS . وبعد ذلك ؛ تم خلط المحاليل ؛ وحفظها في درجة حرارة الغرفة ء ورجها على رجاجة دائرية لمدة حوالي YE إلى حوالي 48 ساعة. ٠.٠
YA
من العينات من كل المحاليل عديمة الشكل والمتبلورة عند 74 ساعة (Ja ¥) تم سحب ميكرو م ؛ وتحليلها في درجة حرارة الغرفة باستخدام ١.7 ساعة ؛» وترشيحها عبر مرشح EA (جدول 4) . وبعد ذلك ؛ تم حساب قابليات (HPLC) كروماتوجرافيا السوائل ذات الأداء العالي والتقنيات المستخدمة من قبل HPLC ذوبان العينات باستخدام البيانات المقدمة في الفصل اللوني .)4( ذوي الخبرة بالمجال ويتم عرضها في جدول © £ جد 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- مع rapamycin 42-ester تم حساب قابلية ذوبان ساعة YE غير متبلور في محلول 5 الخافض للتوتر السطحي لمدة methyl-propionic acid مئوية ؛ التي تكون حوالي 3,5 مرات أعلى OF0 ملجم/ مل في درجة YY لكي تكون حوالي 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl- مع rapamycin 42-ester من ثلك بالنسبة إلى Ye المتبلور. propionic acid 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)- مع rapamycin 42-ester على ضوء ذلك ؛ يكون انحلال غير متبلور في المحلول الخافض للتوتر السطحي أسرع من الشكل 2-methyl-propionic acid المتبلور المصغر. (3) مثل 1e 3-hydroxy-2(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester استقرار 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- مع rapamycin 42-ester تم تحديد استقرار غير متبلور عند درجات حرارة متنوعة لفترات محددة من الزمن. methyl-propionic acid 3-hydroxy-2- مع rapamycin 42-ester ملجم من عينات Yoo تمت إضافة حوالي (Al غير متبلور المحضر بواسطة التبخير (فئة (hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid ٠ ؛ وتمت تغطية العبوات بواسطة ورق HPLC أو الترسيب (فئة 64) إلى العبوات الزجاجة المثبت على عنق العبوات باستخدام Kin Wipes™ وورق (Fischer Scientific) Kim Wipes™ الأسلاك.
Ya 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)- مع rapamycin 42-ester بعد ذلك؛ تم وضع عينات مع rapamycin 42-ester غير متبلور المحضر بواسطة التبخير و 2-methyl-propionic acid عدمي الشكل المحضر بواسطة 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid جم من مجفف سولفات الكالسيوم ١ الترسيب في عبوات لمعان زجاجية أكبر تحتوي على حوالي اللامائية. وتمت تغطية عبوات اللمعان الخارجية ؛ وإحكام غلقها بالبارافيلم (الشريط الجانبي) 0 ووضعها في غرف تثبيت . وتم حفظ غرفة تثبيت في درجة حرارة حوالي ©" مئوية في حوالي
Of. وتم حفظ غرفة التثبيت الأخرى في درجة حرارة حوالي (RH) رطوبة نسبية م٠
RH 778 مئوية في حوالي 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)- مع rapamycin 42-ester بعد ذلك؛ تم وضع عينات عديمة الشكل المحضرة بواسطة الترسيب في عبوات ؛ مل من 2-methyl-propionic acid 0٠ جم من مجفف سولفات ١ التي تحتوي على حوالي (HDPE) البولي إيثيلين عالية الكثافة الكالسيوم اللامائي . وتم إحكام غلق عبوات باستخدام السدادات الحث الحراري وغلقها باستخدام أغطية بلاستيكية . وتم وضع زجاجة في غرفة استقرار في حوالي ©" مئوية ؛ وتم وضع زجاجة في غرفة استقرار في حوالي درجة حرارة الغرفة ؛ وتم وضع الزجاجة الثالثة في
IV ؛ في رطوبة نسبية حوالي sia Of غرفة استقرار في حوالي ٠ 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl- مع rapamycin 42-ester تم سحب عينات وتم سحب عينات . )* Ja) أسبوع ١و ١ الشكل في dane propionic acid عديمة 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid مع rapamycin 42-ester .)6 أسبوع وتحليلها (جدول ١ الشكل المحضرة بواسطة الترسيب في هه Ja Y. )70( *811 | أولى مقاومة (7) | إجمالي | 811 )7( | مقاومة )7( | إجمالي 7) Imp 0 ) Imp
جدول (VY) 0 we a ا سام درجة حرارة أسبوع 474 ND GAY YY الغرفة 6 مئثوية/ أسبوع 1,4 “of YY AYR RH 76 تعرض تلك البيانات إلى أن عينات rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl)-2-methyl-propionic acid عديمة الشكل المحضر بواسطة الترسيب والتبخير مستقرة. : مثل (0) تحضير الأقراص التي تحتوي على rapamycin 42-ester مع 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- methyl-propionic acid غير متبلور
تم خلط 0A) 50+ جم) من حمض الايديتيك ؛ و(0071 جم) من حمض السيتريك
اللامائي ؛ وخليط من 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methykpropionic acid prepared
٠ مع 42-6816 repamycin غير متبلور محضر بواسطة الترسيب (دفعة (AT على هندسة الوضعية
على ورقة لتكوين خليط سابق الخلط . وتم تمرير (7,841 جم) من 815 » 5 VOT) جم) من
اللدكتوز اللامائي 5 )1,071 جم) من البوفيدون وحوالي 7975 من خليط يحتوي على سيليولوز
مجهري البلورات (MCC) برقم هيدروجيني YYY pH ؛ 5 )£9 75,6 جم) من تت ر(مت ل
جم) من صوديوم الكروسكاميلوز غبر مصفاة بحجم ٠ #5 . وبعد ذلك ؛ تم دمج هذا الخليط
3-hydroxy-2-(hydroxmethyl)-2-methylproionic المصفي مع الخليط سابق الذي يحتوي على ١
0 مع rapamycin 42-ester غير متبلور وتحويله Ss إلى خالط على شكل حرف (7) . وتم
إضافة 7705 المتبقية من MCC وخليط صوديوم الكروسكارميلوز إلى خالط على شكل حرف (V)
ل
١ جم) من سيتارات الماغنسيوم إلى الخليط المتآلف +, FAY) وخلطه لمدة © دقائق . وتم إضافة وتوليفه لمدة ¥ دقيقة أضافية. (KP) كيلو بوند ١7-١ (صلابة pale 5 تم ضغط الخليط النهائي إلى أقراص باستخدام لويحات غطائية 71326,75,. "كأداة بشكل لويحة غطائية على آلة أقراص .B2Strokes™ ٠ كما هو مذكور أعلاه باستخدام أية درجة حرارة dye تم الحصول على قيمة 1101/2 لكل دقيقة ؛ وطول موجي كشفي حوالي 780 ملم ؛ /٠١ مئوية ؛ وبمعدل تدفق حوالي O20 بحوالي يحتوي على YMC packs ®ODS-AM ملم 4,1 X pala ١50 وعمود ذي طبقة عكسية ميكرو من 005 ؛ وطبقة أولي متحركة من محلول أسيتات الأمونيوم VV جزئيات والديوكسان ¢ acetonitrile الأسيتونيتريل CYA برقم هيدروجيني حوالي ammonium acetate ٠ بنسبة مولارية حوالي 18:57:80 وطبقة ثانية متحركة محلول أسيتات الأمونيوم برقم dioxane الأسيتونيتريل » والديوكسان بنسبة مولارية حوالي 56:34:78 . وتم FA هيدروجيني بحوالي دقيقة. 7١ ملاحظة ذروة بثر من احتجاز حوالي يتم دمج كل النشرات المدونة في هذا الوصف بالإشارة إليها هنا . وفي حين أنه تم وصف الاختراع بالإشارة إلى أي تجسيد مفضل خاص ؛ سوف يتم تقدير أن التعديلات يمكن ١٠ إجراؤها بدون الخروج عن روح الاختراع . ويقصد من تلمك التعديلات أن تكمن داخل نطاق عناصر الحماية الملحقة.
Claims (1)
- لل عناصر الحماية -١ ١ شكل غير متبلور amorphous من راباميسين 7؛-إستر :42-6 rapamycin مع -١ 0" هيدروكسي -؟- (هيدروكسي مثيل) -7- حمض dite بروبيونيك 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid v لديه الخصائص التالية: ¢ (أ) عينة ذروة حيود أشعة رونتجن Xeray تشتمل على حلقة واسعة في 07 بحوالي SEY ° (ب) مخطط حراري لقياس السعرات الحرارية بالمسح التفاضلي يفتقد لذروة الحرارة 1 الداخلية بحوالي 4 "٠م بالنسبة لراباميسين 47 - إستر البلوري crystalline rapamycin 42-ester".مع ؟- هيدروكسي -7- (هيدروكسي مثيل) -7- حمض مثيل بروبيونيك.3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid A ١ "- الشكل غير المتبلور amorphous وفقاً لعنصر ١ ؛ الذي لديه زمن احتجاز للكروماتوجرافيا Y السائلة liquid chromatography ذات الأداء العالي بحوالي 7١ دقيقة وفقاً للظروف التالية: OF (ن) درجة حرارة بحوالي to مئوية؛ و (ii) 3 معدل تدفق بحوالي ١ مل/ Aids (i) ° طول موجي للكشف بحوالي 7860 نانو متر ¢ (iv) عمود ١٠5٠ ملم 4,١7 ملم YMCPACK®ODS-AM | 1 يشتمل على ؟ ميكرو جزيئاتء لا (v) طبقة متحركة أولى تشتمل على محلول أسيتات الأمونيوم ammonium acetate برقم A هيدروجيني pH حوالي لض أسيتو نيتريل acetonitrile ¢ وديوكسان dioxane بنسبة مولارية molar A بحوالى SAoY:iA (vi) 0٠ طبقة متحركة 450 تشتمل على محلول اسيتات أمونيوم ammonium acetate برقم 1 هيدروجينى pH حوالى ¥,A اسيتونتريل acetonitrile وديوكسان dioxane بنسبة مولارية molar ١" بحوالى ETE Ye ١ *“- الشكل غير المتبلور amorphous وفقاً لعنصر ١ ؛ الذي يكون على الأقل ¥ مرات أكثشر قابلية للذوبان في مذيب إذابة من راباميسين ؟؛- إستر Gol٠.٠ tycrystalline rapamycin 42-ester v مع '- هيدروكسي -؟- (هيدروكسي مثيل)-7- حمض مثيل ¢ بروبيونيك 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid .٠ ؛- الشكل غير المتبلور amorphous وفقاً لعنصر ١ ؛ الذي يكون على الأقفل 3,5 مرة أكثر 7 قابلية للذوبان في مذيب إذابة يشتمل على كبريتات لاوريل الصوديوم sodium lauryl sulfate من y الراباميسين 47؛- إستر البلوري crystalline rapamycin 42-ester مع 7- هيدروكسي -؟- ¢ (هيدروكسي مثيل) ٠- - حمض مثيل بروبيونيك 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- هه .methylpropionic acid—Y مع rapamycin 42-ester jd ؛- Y من الراباميسين amorphous الشكل غير المتبلور —o ١ ؛ حيث تم ٠ هيدروكسي -7- (هيدروكسي مثيل) -7- حمض مثيل بروبيونيك وفقا لعنصر - لعينة سائلة تشتمل على alcohol الحصول على الشكل بواسطة تبخير الشكل الكحولي + مع 7- هيدروكسي -؟- crystalline rapamycin 42-ester الراباميسين 47؛- إستر البلوري ¢ 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- (هيدروكسي مثيل) —¥— حمض يل بروبيونيك 8 المذكور. alcohol والكحول methylpropionic acid 1٠ +- الشكل غير المتبلور amorphous وفقاً لعنصر © ؛ حيث يكون الكحول alcohol المذكور oy عبارة عن كحول منزوع الماء.-١ ١ الشكل غير المتبلور amorphous وفقاً لعنصر © ؛ Cua يكون الكحول alcohol عبارة عن Y الإيثانول ethanol ؛ أو الميثانول methanol «¢ أو الأيزو .isopropanol J sis١ - الشكل غير المتبلور amorphous وفقا لعنصر 7 ؛ حيث يكون الكحول alcohol المذكور v عبارة عن ايثانول .ethanol Y ve 0 te المذكور alcohol يتم تبخير الكحول Cus ¢ © وفقا لعنصر amorphous الشكل غير المتبلور -4 ١ مئوية. "7١0 في درجة حرارة على الأقل حوالي ٠ alcohol يتم تبخير الكحول Cus وفقاً لعنصر © ؛ amorphous الشكل غير المتبلور -٠ ١ مئوية. "2٠0 المذكور في درجة حرارة حوالي ©؟"* إلى - ٠ وفقاً لعنصر © ؛ حيث تشتمل أيضاً العينة المذكورة على amorphous الشكل غير المتبلور -١ ١ butylated معالج بالبيوتيل hydroxyanisole هيدروكسي أنيسول Y وفقاً لعنصر © حيث تشتمل أيضاً العينة المذكورة على amorphous الشكل غير المتبلور -١" ٠ butylated معالج بالبيوتيل hydroxytoluene هيدروكسي طولوين 0 rapamycin 42-ester إستر —£Y من الراباميسين amorphous الشكل غير المتبلور VY ١ هيدروكسي -؟- (هيدروكسي مثيل) -7- حمض مثيل بروبيوتيك oY مع ء حيث تم الحصول على الشكل 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid v ؛ - غير المتبلور بواسطة ترسيب الشكل الغير متبلور المذكور من عينة سائلة باستخدام sos مذيب ترسيب ؛ حيث تشتمل العينة السائلة المذكورة على الرابامبيسين 7- إستر ° حمض —Y— هيدروكسي -7- (هيدروكسي مثيل) —Y مع crystalline rapamycin 42-ester 1 ومذيب إذابة. 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid مثيل بروبيونيك 7 ؛ حيث يشتمل مذيب الإذابة المذكور VY وفقاً لعنصر amorphous الشكل غير المتبلور VE .ether أو إيثير alcohol على كحول Y المذكور alcohol ؛ حيث يكون الكحول ٠4 وفقاً لعنصر amorphous الشكل غير المتبلور Vo ١ [isopropanol ؛ أو الأيزو بروبانول methanol أو الميثانول « ethanol عبارة عن الإيثانول 0١.١.¢0-١١ ٠ الشكل غير المتبلور amorphous وفقاً لعنصر ٠4 ؛ حيث يكون الإيثير ether المذكورdiethyl ether Jay! JB عبارة عن إيثير ٠-١7 ٠ الشكل غير المتبلور amorphous وفقا لعنصر ٠7 ؛ حيث يكون مذيب الترسيب المذكور Y هو الماء أو ألكان .alkanealkane حيث يكون الأأكان VY الشكل غير المتبلور 05 وفقا لعنصر -١٠ ١ n-heptane هيبتان —n المذكور عبارة عن x١ - الشكل غير المتبلور amorphous وفقاً لعنصر ١ ٠ حيث يتم القيام بالترسيب في درجة حرارة عند أو أدني من حوالي 9٠ مئوية.-٠ ١ الشكل غير المتبلور amorphous وفقاً لعنصر Ya + حيث a القيام بالترسيب في درجة 7 حرارة عند أو أدني من درجة حرارة الغرفة.=v ١ الشكل غير المتبلور a amorphous لعنصر ١ © حيث تكون aa الحر ارة 7 المذكورة حوالي 9 “A giarapamycin 42-ester إستر —£Y الشكل غير المتبللور 5 من الراباميسين -YY ١ Gl gms da هيدروكسي-؟- (هيدروكسي مثيل) == حمض TV .مع ؛ حيث تم الحصول ١ وفقا لعنصر 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid و البلوري Ad -£ Y على الكل غير المتبلور بواسطة طحن الراباميبسين $ هيدروكسي -؟- (هيدروكسي مثيل) -7- حمض مثيل -١ مع crystalline rapamycin 42-ester ° .3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid بروبيونيك 1٠ 77- الشكل غير المتبلور amorphous وفقاً لعنصر 77 ؛ Cus تنخفض ذروات BY لعينة 0 حيود أشضسعة رونتجن Xoray للعينات لتي تشتمل على الراباميسين 7؛- إستر البلوري crystalline rapamycin 42-ester v المذنكور مع ؟- هيدروكسي -؟- (هيدروكسي مثيل) - 1 7- حمض مثيل بروبيونيك 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid في ° الشدة مع الوقت كما يتم طحن الراباميسين 7 - إستر البلوري crystalline rapamycin 42-ester 4 مع ؟- هيدروكسي -؟- (هيدروكسي مثيل) -7- حمض مثيل بروبيونيك.3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid 7 SVE ١ شكل الراباميسين 7؛؟- إستر rapamycin 42-ester مع '- هيدروكسي -7- (هيدروكسي 0 مثيل) —Y— حمض مثيل بروبيونيك 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid + الذي al عينة من حيود أشعة رونتجن Xoray مختارة من المجموعة التي تتآلف من شكل 4 | (3958 وشكل .(3B) oo ©*7- شكل الراباميسين 47 - إستر rapamycin 42-ester مع 7- هيدروكسي-7- (هيدروكسي 0 مثيل) -7- حمض Jie بروبيونيك 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid dy مخطط حراري لقياس السعرات الحرارة بالمسح التفاضلي مختاراً من المجموعة التي تتآلف ؛ من شكل )0( وشكل (6). -7١ ٠١ تركيبة صيدلية صلبة تشتمل على شكل غير متبلور من الراباميسين 7؛- إستر rapamycin 42-6866 | مع —F هيدروكسي -7- (هيدروكسي مثيل)-7- حمض مثيل بروبيونيك 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid v وناقل مقبولاً Way a.pharmaceutically acceptable 1 ٠ 77- تركيبة صيدلية تشتمل على شكل غير متبلور من الراباميسين ؟4- إستر rapamycin 42-6816 | مع '- هيدروكسي -7- (هيدروكسي مثيل) -7- حمض مثيل بروبيونيك 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid v ¢ تشتمل على: Yeeا (i) ¢ شكل غير متبلور من الراباميسين 47 - إستر rapamycin 42-ester مع '- هيدروكسي-١- هه (هيدروكسي مثيل) -7- حمض مثيل بروبيونيك 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2- a methylpropionic acid 1 لعنصر ١ ¢ (i) v مخلب فلزي metal chelator « و (iid) A معدل للرقم الهيدروجيني pH و (iv) q خافض للتوتر السطحي “و ١ 67 على الأقل مادة حشو واحد 2 و (vi) ١١ رابط (vii) - + مادة مفتتة ؛ و (viii) VY مزلق. YA ١ التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر 7١ ؛ حيث يشتمل المخلب الفلزي metal chelator المذكور 0 على حمض الإيديتيك edetic acid «¢ أو حمض الماليك malic acid ؛ أو حمض الفيوماريك.fumaric acid v ١ 4>- التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر YA ؛ حيث يكون المخلب الكلزي metal chelator :0 المنكور هو حمض الإيديتيك .edetic acid -*١ ٠ التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر 7١7 ؛ حيث يشتمل معدل الرقم الهيدروجيني PH Y المذكور على حمض السيتريك citric acid ؛ أو حمض الأسكوربيك ascorbic acid ¢ أو حمض v الفيوماريك fumaric acid ¢ أو حمض الماليك .malic acid -*١ ٠ التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر 70 ؛ حيث يكون معدل الرقم الهيدروجيني pH المذكور y عبارة عن حمض السيتريك «citric acidم ٠ ؟*- التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر Te حيث يكون خافض التوتر السطحي المذكور مختاراً Y من بولي سوربات polysorbate » أو إستر سور بيتان sorbitan ester « أو بولوكسامير poloxamer y ¢ أو كبريتات لأوريل الصوديوم .sodium lauryl sulfate FY ٠ التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر FY ؛ حيث يكون خافض التوتر السطحي المذكور عبارة Y عن كبريتات لاوريل الصوديوم .sodium lauryl sulfate ٠ 4*- التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر 70 ¢ حيث تشتمل مادة الحشو المذكورة على لاكتوز لا Y مائي anhydrous lactose أو سيليولوز مجهري البلورات microcrystalline cellulose » أو + > مانيتول mannitol » أو فوسفات الكالسيوم calcium phosphate ؛ أو نشا سابقة المعالجة بالجل pregelatinized starch § « أو السكروز .sucrose ٠ ©*- التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر VE حيث تشتمل مادة الحشو المذكورة على لاككوز لا Y مائي .anhydrous lactose -"١ ٠ التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر YE ¢ حيث تشتمل مادة الحشو المذكورة على سلليولوز 0 مجهري البلورات .microcrystalline cellulose ٠ 7©- التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر Fo ؛ حيث يشتمل الرابط المذكور علي البوفيدون povidone Y « أو هيدروكسي بروبيل مثيل سيليولوز hydroxypropylmethylcellulose » أو y كربوكسي مثيل سيليولوز carboxymethylcellulose « أو الجيلاتين .gelatin ٠ 8©- التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر PY ؛ حيث يكون الرابط المذكور عبارة عن البوفيدون.povidone ¥ Y «a 0£4 ٠ **- التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر 77 ؛ حيث يشتمل المفتت المذكور على صوديوم v الكروسكارميلوز croscarmellose sodium « أو starch Lal ؛ أو جليكولات نشا الصوديوم sodium starch glycolate v « أو النشا سابقة المعالجة بالجل pregelatinized starch » أو ‘ الكروسبوفيدون .crospovidone ١ 6 - التركيبة الصيدلية a, لعنصر Ya « حيث يكون المفتت المذكور عبارة عن صوديوم 0 الكروسكارميلوز .croscarmellose sodium ٠ )€— التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر 77 ؛ حيث يشتمل المزلق المذكور على سيتارات y الماغنيسوم magnesium stearate « أو حمض السيتاريك stearic acid « أو فيورامات سيتاريل v الصوديوم .sodium stearyl furamate ٠ 7؛- التركيبة الصيدلية lig لعنصر 4١ ؛ حيث يشتمل المزلق المذكور على سيتيارات 0 الماغنسيوم magnesium stearate . ٠ *؛- التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر 77 ؛ حيث يتم خلط المكونات المذكورة وضغطها جافة على 0 شكل ما مناسب لاعطائه إلى مريض 2% .mammalian ٠ ؛؛- التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر 77 ؛ حيث يتم تحبيب وضغط المكونات المذكورة على نحو v جاف إلى شكل مناسب لاعطائه إلى مريض 5 .mammalian ٠ - ©؛- التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر YY ؛ حيث يتم تحبيب وضغط المكونات المذكورة إلى Jay مناسب لاعطائه إلى مريض 2% .mammalian ET التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر 43 ؛ حيث يكون الشكل المذكور القابل للتناول عبارة عن Y قرص tablet أو غطاء قرص .caplet٠١.١Ow التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر 77 ؛ حيث تتم إضافة المكونات المذكورة إلى شكل مناسب —€V ٠ .mammalian لاعطائه إلى مريض تدبي 0 حيث يكون الشكل المذكور عبارة عن EY *؟؛- التركيبة الصيدلية وفقاً لنعصر ٠ .capsule كبسولة Y التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر 47 ؛ حيث يكون الشكل المذكور عبارة عن معلق 64 liquid suspension سائل 0Y «2s 0
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49978903P | 2003-09-03 | 2003-09-03 | |
| PCT/US2004/026591 WO2005023254A1 (en) | 2003-09-03 | 2004-08-16 | Amorphous rapamycin 42-ester with 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid and its pharmaceutical compositions containing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA04250334B1 true SA04250334B1 (ar) | 2008-05-19 |
Family
ID=34272870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA4250334A SA04250334B1 (ar) | 2003-09-03 | 2004-10-12 | راباميسين 42-استر غير متبلور 42-rapamycinester مع 2-3-hydroxy methylpropionic acid -2- )hydroxymethy) وتركيباته الصيدلية |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7271177B2 (ar) |
| EP (1) | EP1660081A1 (ar) |
| JP (1) | JP2007504226A (ar) |
| KR (1) | KR20060090803A (ar) |
| CN (1) | CN1874771A (ar) |
| AR (1) | AR045559A1 (ar) |
| AU (1) | AU2004270154A1 (ar) |
| BR (1) | BRPI0414066A (ar) |
| CA (1) | CA2536775A1 (ar) |
| CO (1) | CO5680426A2 (ar) |
| CR (1) | CR8293A (ar) |
| EC (1) | ECSP066473A (ar) |
| GT (1) | GT200400175A (ar) |
| IL (1) | IL173786A0 (ar) |
| MX (1) | MXPA06002123A (ar) |
| NO (1) | NO20061048L (ar) |
| PA (1) | PA8611201A1 (ar) |
| PE (1) | PE20050945A1 (ar) |
| RU (1) | RU2345999C2 (ar) |
| SA (1) | SA04250334B1 (ar) |
| SG (1) | SG145716A1 (ar) |
| TW (1) | TW200510428A (ar) |
| UA (1) | UA84881C2 (ar) |
| WO (1) | WO2005023254A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200601822B (ar) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007504226A (ja) * | 2003-09-03 | 2007-03-01 | ワイス | 非晶質状のラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステル、およびそれを含むその医薬組成物 |
| ES2298861T3 (es) * | 2004-01-08 | 2008-05-16 | Wyeth | Composicion farmaceutica que puede obtenerse mediante compresion directa para la administracion oral de cci-779. |
| US7349971B2 (en) * | 2004-02-05 | 2008-03-25 | Scenera Technologies, Llc | System for transmitting data utilizing multiple communication applications simultaneously in response to user request without specifying recipient's communication information |
| AU2005238431A1 (en) | 2004-04-14 | 2005-11-10 | Wyeth | Regiospecific synthesis of rapamycin 42-ester derivatives |
| CA2562164A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-11-10 | Wyeth | Labeling of rapamycin using rapamycin-specific methylases |
| JP5117190B2 (ja) | 2004-08-27 | 2013-01-09 | コーディス・コーポレイション | 溶媒を含有しない非晶質ラパマイシン |
| MX2007003731A (es) * | 2004-09-29 | 2007-08-14 | Johnson & Johnson | Formas de dosis farmaceuticas de compuestos similares a rapamicina amorfos estables. |
| US7442707B2 (en) | 2005-02-09 | 2008-10-28 | Wyeth | CCI-779 polymorph and use thereof |
| CN101321770A (zh) * | 2005-12-07 | 2008-12-10 | 惠氏公司 | 由雷帕霉素42-酯硼酸酯制备雷帕霉素42-酯的可放大方法 |
| JP2009518413A (ja) * | 2005-12-07 | 2009-05-07 | ワイス | 精製結晶性ｃｃｉ−７７９を調製するためのプロセス |
| JP2009518648A (ja) * | 2005-12-07 | 2009-05-07 | ワイス | 結晶性ラパマイシンを調製するための方法およびを示差走査熱量測定使用してラパマイシン化合物の結晶化度を測定するための方法 |
| CN101304970A (zh) * | 2005-12-21 | 2008-11-12 | 卫材R&D管理有限公司 | 1，2-二氢吡啶化合物的无定形物 |
| US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
| US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
| US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
| US8414909B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US20080234657A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Medtronic Vascular, Inc. | Methods for contributing to cardiovascular treatments |
| JP2008305262A (ja) * | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Konica Minolta Business Technologies Inc | サーバ及びシンクライアント環境でのプリンタ紹介方法 |
| US8852620B2 (en) | 2007-07-20 | 2014-10-07 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical devices comprising polymeric drug delivery systems with drug solubility gradients |
| US20090269480A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Medtronic Vascular, Inc. | Supercritical Fluid Loading of Porous Medical Devices With Bioactive Agents |
| WO2010024898A2 (en) | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
| PT2365802T (pt) | 2008-11-11 | 2017-11-14 | Univ Texas | Microcápsulas de rapamicina e utilização para o tratamento de cancro |
| US20100227799A1 (en) * | 2009-03-09 | 2010-09-09 | Medtronic Vascular, Inc. | Simultaneous photodynamic therapy and photo induced polymerization |
| AU2010247766B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-05-21 | Corcept Therapeutics, Inc. | Solid forms and process for preparing |
| US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
| US8829024B2 (en) | 2011-01-07 | 2014-09-09 | Corcept Therapeutics, Inc. | Combination steroid and glucocorticoid receptor antagonist therapy |
| US8859774B2 (en) | 2012-05-25 | 2014-10-14 | Corcept Therapeutics, Inc. | Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators |
| WO2014160328A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth |
| US9951009B2 (en) * | 2013-08-29 | 2018-04-24 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphic form of pyrrole derivative and intermediate thereof |
| ES2869172T3 (es) | 2013-11-25 | 2021-10-25 | Corcept Therapeutics Inc | Moduladores del receptor de glucocorticoides de azadecalina condensada con octahidro |
| US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
| EP3089737B1 (en) | 2013-12-31 | 2021-11-03 | Rapamycin Holdings, LLC | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
| AU2018244928B2 (en) | 2017-03-31 | 2023-10-19 | Corcept Therapeutics, Inc. | Glucocorticoid receptor modulators to treat cervical cancer |
| EP3624863B1 (en) | 2017-05-15 | 2021-04-14 | C.R. Bard, Inc. | Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer |
| JP7262581B2 (ja) | 2018-11-14 | 2023-04-21 | ルトニックス，インコーポレーテッド | 改質されたデバイス表面に薬物溶出コーティングを有する医療用デバイス |
| BR112021010461A2 (pt) | 2018-12-19 | 2021-08-24 | Corcept Therapeutics Incorporated | Formulação e dose unitária para administração oral de relacorilante |
| US11234971B2 (en) | 2018-12-19 | 2022-02-01 | Corcept Therapeutics Incorporated | Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent |
| US11389432B2 (en) | 2018-12-19 | 2022-07-19 | Corcept Therapeutics Incorporated | Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent |
| WO2020172501A1 (en) | 2019-02-22 | 2020-08-27 | Corcept Therapeutics Incorporated | Therapeutic uses of relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulator |
| CN113939324A (zh) | 2019-04-08 | 2022-01-14 | 巴德外周血管股份有限公司 | 在经改性装置表面上具有药物洗脱涂层的医疗装置 |
| CA3158745A1 (en) | 2019-12-11 | 2021-06-17 | Corcept Therapeutics Incorporated | Methods of treating antipsychotic-induced weight gain with miricorilant |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5362718A (en) * | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
| BE1009856A5 (fr) * | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
| US5989591A (en) * | 1997-03-14 | 1999-11-23 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
| TWI256395B (en) * | 1999-09-29 | 2006-06-11 | Wyeth Corp | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
| CN100415233C (zh) * | 2002-09-17 | 2008-09-03 | 惠氏公司 | 口服制剂 |
| RU2339639C2 (ru) * | 2003-08-07 | 2008-11-27 | Уайт | Региоселективный синтез cci-779 |
| JP2007504226A (ja) | 2003-09-03 | 2007-03-01 | ワイス | 非晶質状のラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステル、およびそれを含むその医薬組成物 |
| ES2298861T3 (es) | 2004-01-08 | 2008-05-16 | Wyeth | Composicion farmaceutica que puede obtenerse mediante compresion directa para la administracion oral de cci-779. |
-
2004
- 2004-08-16 JP JP2006525345A patent/JP2007504226A/ja not_active Withdrawn
- 2004-08-16 KR KR1020067004527A patent/KR20060090803A/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-08-16 AU AU2004270154A patent/AU2004270154A1/en not_active Withdrawn
- 2004-08-16 UA UAA200603517A patent/UA84881C2/ru unknown
- 2004-08-16 EP EP04781305A patent/EP1660081A1/en not_active Withdrawn
- 2004-08-16 WO PCT/US2004/026591 patent/WO2005023254A1/en active Application Filing
- 2004-08-16 RU RU2006110568/04A patent/RU2345999C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-08-16 CN CNA2004800325370A patent/CN1874771A/zh active Pending
- 2004-08-16 SG SG200805820-8A patent/SG145716A1/en unknown
- 2004-08-16 CA CA002536775A patent/CA2536775A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-16 BR BRPI0414066-4A patent/BRPI0414066A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-08-16 MX MXPA06002123A patent/MXPA06002123A/es active IP Right Grant
- 2004-08-31 US US10/930,487 patent/US7271177B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-01 TW TW093126302A patent/TW200510428A/zh unknown
- 2004-09-01 PE PE2004000844A patent/PE20050945A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-02 AR ARP040103142A patent/AR045559A1/es unknown
- 2004-09-03 PA PA20048611201A patent/PA8611201A1/es unknown
- 2004-09-03 GT GT200400175A patent/GT200400175A/es unknown
- 2004-10-12 SA SA4250334A patent/SA04250334B1/ar unknown
-
2006
- 2006-02-16 IL IL173786A patent/IL173786A0/en unknown
- 2006-03-02 ZA ZA200601822A patent/ZA200601822B/xx unknown
- 2006-03-03 NO NO20061048A patent/NO20061048L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-03-16 CR CR8293A patent/CR8293A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-17 CO CO06027353A patent/CO5680426A2/es unknown
- 2006-04-03 EC EC2006006473A patent/ECSP066473A/es unknown
-
2007
- 2007-08-10 US US11/891,500 patent/US7446111B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ECSP066473A (es) | 2006-10-10 |
| US7446111B2 (en) | 2008-11-04 |
| BRPI0414066A (pt) | 2006-10-24 |
| AR045559A1 (es) | 2005-11-02 |
| IL173786A0 (en) | 2006-07-05 |
| UA84881C2 (ru) | 2008-12-10 |
| PA8611201A1 (es) | 2005-05-10 |
| US20080070950A1 (en) | 2008-03-20 |
| RU2006110568A (ru) | 2007-10-10 |
| CR8293A (es) | 2006-07-14 |
| AU2004270154A1 (en) | 2005-03-17 |
| EP1660081A1 (en) | 2006-05-31 |
| PE20050945A1 (es) | 2005-12-14 |
| US7271177B2 (en) | 2007-09-18 |
| CA2536775A1 (en) | 2005-03-17 |
| ZA200601822B (en) | 2008-12-31 |
| JP2007504226A (ja) | 2007-03-01 |
| RU2345999C2 (ru) | 2009-02-10 |
| KR20060090803A (ko) | 2006-08-16 |
| WO2005023254A1 (en) | 2005-03-17 |
| GT200400175A (es) | 2005-04-18 |
| NO20061048L (no) | 2006-05-24 |
| SG145716A1 (en) | 2008-09-29 |
| TW200510428A (en) | 2005-03-16 |
| CN1874771A (zh) | 2006-12-06 |
| MXPA06002123A (es) | 2006-05-17 |
| CO5680426A2 (es) | 2006-09-29 |
| US20050049271A1 (en) | 2005-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA04250334B1 (ar) | راباميسين 42-استر غير متبلور 42-rapamycinester مع 2-3-hydroxy methylpropionic acid -2- )hydroxymethy) وتركيباته الصيدلية | |
| DK1937642T3 (en) | Crystals of sodium laquinimod and the process for its preparation | |
| JP5165199B2 (ja) | マクロライドの安定化 | |
| US8975386B2 (en) | Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor | |
| WO2008073424A9 (en) | Ansamycin formulations and methods of use thereof | |
| MXPA06004489A (es) | Formulacion y metodo de aripiprazol inyectable esteril de liberacion controlada. | |
| EP1819688A2 (en) | Crystalline forms of docetaxel and processes for their preparation | |
| CN111164085B (zh) | 瑞博西林的共晶和瑞博西林单琥珀酸盐的共晶、其制备方法、组合物和用途 | |
| CN105555771A (zh) | 无定形莱特莫韦及其用于口服施用的固体药物制剂 | |
| WO2015054804A1 (zh) | 恩杂鲁胺的固态形式及其制备方法和用途 | |
| IL226616A (en) | Polymorph of chemically pure nor – udca, methods for its preparation and uses for the treatment of liver disease | |
| CN101597272A (zh) | 艾拉莫德的钾盐化合物,其制备方法和药物应用 | |
| CN100413881C (zh) | 依匹乐酮晶形 | |
| EP3575300A1 (en) | Novel crystalline forms of ibrutinib | |
| US8518935B2 (en) | Amorphous besifloxacin solid | |
| CN103351387A (zh) | 吡咯喹啉醌锂盐晶体及其制备方法和应用 | |
| US20140088138A1 (en) | Crystalline forms of fused amino pyridines as hsp90 inhibitors | |
| WO2018130226A1 (zh) | 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途 | |
| ZA200602736B (en) | Modafinil compositions |