RU99100316A - Новые производные аминокислот и их применение в качестве ингибиторов тромбина - Google Patents
Новые производные аминокислот и их применение в качестве ингибиторов тромбинаInfo
- Publication number
- RU99100316A RU99100316A RU99100316/04A RU99100316A RU99100316A RU 99100316 A RU99100316 A RU 99100316A RU 99100316/04 A RU99100316/04 A RU 99100316/04A RU 99100316 A RU99100316 A RU 99100316A RU 99100316 A RU99100316 A RU 99100316A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pab
- formula
- compound
- aze
- pro
- Prior art date
Links
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 16
- -1 methylenedioxyphenyl Chemical group 0.000 claims 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 4
- NKCXQMYPWXSLIZ-PSRDDEIFSA-N (2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-5-amino-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-m Chemical compound O=C([C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NKCXQMYPWXSLIZ-PSRDDEIFSA-N 0.000 claims 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 3
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 3
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 3
- 125000004598 dihydrobenzofuryl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 claims 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 claims 1
- 102100000129 CHURC1 Human genes 0.000 claims 1
- 101710014631 CHURC1 Proteins 0.000 claims 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 claims 1
- 241000229754 Iva xanthiifolia Species 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 claims 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 claims 1
- 125000005699 methyleneoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])O[*:2] 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 claims 1
Claims (32)
1. Соединение формулы I
где R1 представляет собой H, C(O)R11, SiR12R13R14 или С1-6алкил, причем последняя группа возможно замещена или терминирована одним или более чем одним заместителем, выбранным из OR15 или (CH2)qR16;
R12, R13 и R14 независимо представляют собой H, фенил или C1-6алкил;
R16 представляет собой C1-4алкил, фенил, ОН, C(O)OR17 или C(O)N(H)R18;
R18 представляет собой H, C1-4алкил или CH2C(O)OR19;
R15 и R17 независимо представляют собой H, С1-6алкил или C7-9алкилфенил;
R11 и R19 независимо представляют собой Н или C1-4алкил;
q представляет собой 0, 1 или 2;
R2 и R3 независимо представляют собой Н, C1-4алкил, циклогексил или фенил;
Rx представляет собой структурный фрагмент формулы IIа, IIb или IIc
где k, l и m независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4;
R4 и R5 независимо представляют собой Н, Si(Me)3, 1- или 2-нафтил, полициклическую гидрокарбильную группу, CHR41R42 или С1-4алкил (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним атомом фтора), или С3-8циклоалкил, фенил, метилендиоксифенил, бенздиоксанил, бензофурил, дигидробензофурил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, кумаранонил, кумаринил или дигидрокумаринил (причем последние двенадцать групп возможно замещены одним или более чем одним С1-4алкилом (причем эта последняя группа возможно замещена одним или более чем одним галогенозаместителем), С1-4алкокси-, галогено-, гидрокси-, циано-, нитрогруппой, SO2NH2, С(O)ОН или N(H)R43);
R41 и R42 независимо представляют собой циклогексил или фенил;
R6 и R7 независимо представляют собой Н, С1-4алкил, С3-8циклоалкил, фенил (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним С1-4алкилом (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним галогенозаместителем), С1-4алкокси-, галогено-, гидрокси-, циано-, нитрогруппой, SO2NH2, С(O)ОН или N(H)R44) или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкильное кольцо;
R43 и R44 независимо представляют собой Н или C(O)R45; и
R45 представляет собой Н, C1-4алкил или С1-4алкоксигруппу;
Y представляет собой СН2, (СН2)2, СН=СН, (CH2)3, СН2СН=СН или СН=СНСН2 причем последние три группы возможно замещены C1-4алкилом, метиленовой, оксо- или гидроксигруппой;
n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
B представляет собой структурный фрагмент формулы IVa, IVb или IVc
где X1 и X2 независимо представляют собой простую связь или СН2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
где R1 представляет собой H, C(O)R11, SiR12R13R14 или С1-6алкил, причем последняя группа возможно замещена или терминирована одним или более чем одним заместителем, выбранным из OR15 или (CH2)qR16;
R12, R13 и R14 независимо представляют собой H, фенил или C1-6алкил;
R16 представляет собой C1-4алкил, фенил, ОН, C(O)OR17 или C(O)N(H)R18;
R18 представляет собой H, C1-4алкил или CH2C(O)OR19;
R15 и R17 независимо представляют собой H, С1-6алкил или C7-9алкилфенил;
R11 и R19 независимо представляют собой Н или C1-4алкил;
q представляет собой 0, 1 или 2;
R2 и R3 независимо представляют собой Н, C1-4алкил, циклогексил или фенил;
Rx представляет собой структурный фрагмент формулы IIа, IIb или IIc
где k, l и m независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4;
R4 и R5 независимо представляют собой Н, Si(Me)3, 1- или 2-нафтил, полициклическую гидрокарбильную группу, CHR41R42 или С1-4алкил (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним атомом фтора), или С3-8циклоалкил, фенил, метилендиоксифенил, бенздиоксанил, бензофурил, дигидробензофурил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, кумаранонил, кумаринил или дигидрокумаринил (причем последние двенадцать групп возможно замещены одним или более чем одним С1-4алкилом (причем эта последняя группа возможно замещена одним или более чем одним галогенозаместителем), С1-4алкокси-, галогено-, гидрокси-, циано-, нитрогруппой, SO2NH2, С(O)ОН или N(H)R43);
R41 и R42 независимо представляют собой циклогексил или фенил;
R6 и R7 независимо представляют собой Н, С1-4алкил, С3-8циклоалкил, фенил (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним С1-4алкилом (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним галогенозаместителем), С1-4алкокси-, галогено-, гидрокси-, циано-, нитрогруппой, SO2NH2, С(O)ОН или N(H)R44) или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкильное кольцо;
R43 и R44 независимо представляют собой Н или C(O)R45; и
R45 представляет собой Н, C1-4алкил или С1-4алкоксигруппу;
Y представляет собой СН2, (СН2)2, СН=СН, (CH2)3, СН2СН=СН или СН=СНСН2 причем последние три группы возможно замещены C1-4алкилом, метиленовой, оксо- или гидроксигруппой;
n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
B представляет собой структурный фрагмент формулы IVa, IVb или IVc
где X1 и X2 независимо представляют собой простую связь или СН2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы I по п. 1, в котором, когда n представляет собой 2, а В представляет собой структурный фрагмент формулы IVb, Х1 и Х2 не являются оба CH2.
3. Соединение формулы I по п. 1 или 2, в котором R1 представляет собой возможно замещенный C1-6алкил или Н.
4. Соединение формулы I по п. 3, в котором R1 представляет собой Н.
5. Соединение формулы I по любому из пп. 1 - 4, в котором Rx представляет собой структурный фрагмент формулы IIа.
6. Соединение формулы I по любому из пп. 1 - 5, в котором Y представляет собой СН2 или (CH2)2.
7. Соединение формулы I по п. 1 или по любому из пп. 3 - 6, в котором n представляет собой 1.
8. Соединение формулы I по п. 1 или по любому из пп. 3 - 7, в котором В представляет собой структурный фрагмент формулы IVa.
9. Соединение формулы I по любому из пп. 1 - 8, в котором фрагмент
находится в S-конфигурации.
находится в S-конфигурации.
10. Соединение по п. 1, которое представляет собой
(R)-PhCH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab;
(S)-PhCH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab;
(R)-3-мeтoкcифeнил-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab;
(S)-3-метоксифенил-СН(СН2OН)-С(O)-Azе-Раb;
(R,S)-3,4-димeтoкcифeнил-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab;
(R)-2-нaфтил-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab;
(S)-2-нaфтил-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab;
(R)-PhCH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pig;
(S)-PhCH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pig;
(R,S)-PhCH(CH2OH)-C(O)-Pro-(R,S)-Hig;
(R)-2,5-диметоксифенил-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab;
(S)-2,5-диметоксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Azе-Раb;
(S)-3-метоксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-3-метоксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R,S)-3-аминофенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-3-(метиламино)фенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-3-(метиламино)фенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-PhCH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab;
(R,S)-3,5-диметилфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Azе-Раb;
(S)-3-(трифторметил)фенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-3-(трифторметил)фенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R,S)-3-гидроксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-((3-хлор-5-метилфенил)-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-((3-хлор-5-метилфенил)-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-3-фторфенил-СН(CH2OH)-СО-Рrо-Раb;
(R)-3-фторфенил-СН(CH2OH)-СО-Рrо-Раb;
(S)-3-хлорфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-3-хлорфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R,S)-3,5-диметилфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-3,5-бис(трифторметил)фенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-3,5-бис(трифторметил)фенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R,S)-3-метокси-5-метилфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R,S)-(2,5-диметоксифенил)-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R,S)-(3,5-диметоксифенил)-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R,S)-3,4-(метилендиоксифенил)-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-3-(2-нафтил)-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-3-(2-нафтил)-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R,S)-3,5-диметоксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Azе-Раb;
(R,S)-2-хлop-5-аминoфeнил-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab;
(R)-3-метилфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Azе-Раb;
(S)-3-метилфенил-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab;
(R)-2,5-диметилфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-2,5-диметилфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-3-метокси-4-гидроксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-3-метокси-4-гидроксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-3,5-дихлорфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-3,5-дихлорфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-2,3-диметоксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-2,3-диметоксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-3-метокси-5-хлорфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-3-метокси-5-хлорфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Рb;
(R)-2-метил-5-метоксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-2-метил-5-метоксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R,S)-Ph-C(Me)(CH2OMe)-C(O)-Pro-Pab;
(R)-2-хлор-3-метилфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Azе-Раb;
(S)-2-хлop-3-мeтилфeнил-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab;
(R)-2,3-(метилендиоксифенил)-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-2,3-(метилендиоксифенил)-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb; либо
(R,S)-Ph-C(Me)(CH2OMe)-C(O)-Aze-Pab;
или его фармацевтически приемлемую соль.
(R)-PhCH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab;
(S)-PhCH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab;
(R)-3-мeтoкcифeнил-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab;
(S)-3-метоксифенил-СН(СН2OН)-С(O)-Azе-Раb;
(R,S)-3,4-димeтoкcифeнил-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab;
(R)-2-нaфтил-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab;
(S)-2-нaфтил-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab;
(R)-PhCH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pig;
(S)-PhCH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pig;
(R,S)-PhCH(CH2OH)-C(O)-Pro-(R,S)-Hig;
(R)-2,5-диметоксифенил-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab;
(S)-2,5-диметоксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Azе-Раb;
(S)-3-метоксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-3-метоксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R,S)-3-аминофенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-3-(метиламино)фенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-3-(метиламино)фенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-PhCH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab;
(R,S)-3,5-диметилфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Azе-Раb;
(S)-3-(трифторметил)фенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-3-(трифторметил)фенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R,S)-3-гидроксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-((3-хлор-5-метилфенил)-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-((3-хлор-5-метилфенил)-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-3-фторфенил-СН(CH2OH)-СО-Рrо-Раb;
(R)-3-фторфенил-СН(CH2OH)-СО-Рrо-Раb;
(S)-3-хлорфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-3-хлорфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R,S)-3,5-диметилфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-3,5-бис(трифторметил)фенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-3,5-бис(трифторметил)фенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R,S)-3-метокси-5-метилфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R,S)-(2,5-диметоксифенил)-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R,S)-(3,5-диметоксифенил)-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R,S)-3,4-(метилендиоксифенил)-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-3-(2-нафтил)-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-3-(2-нафтил)-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R,S)-3,5-диметоксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Azе-Раb;
(R,S)-2-хлop-5-аминoфeнил-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab;
(R)-3-метилфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Azе-Раb;
(S)-3-метилфенил-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab;
(R)-2,5-диметилфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-2,5-диметилфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-3-метокси-4-гидроксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-3-метокси-4-гидроксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-3,5-дихлорфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-3,5-дихлорфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-2,3-диметоксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-2,3-диметоксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R)-3-метокси-5-хлорфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-3-метокси-5-хлорфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Рb;
(R)-2-метил-5-метоксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-2-метил-5-метоксифенил-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(R,S)-Ph-C(Me)(CH2OMe)-C(O)-Pro-Pab;
(R)-2-хлор-3-метилфенил-СН(CH2OH)-С(O)-Azе-Раb;
(S)-2-хлop-3-мeтилфeнил-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab;
(R)-2,3-(метилендиоксифенил)-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb;
(S)-2,3-(метилендиоксифенил)-СН(CH2OH)-С(O)-Рrо-Раb; либо
(R,S)-Ph-C(Me)(CH2OMe)-C(O)-Aze-Pab;
или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Соединение формулы I по п. 1 при условии, что когда Rx представляет собой структурный фрагмент формулы IIа, тогда R4 и/или R5 (как целесообразно) не представляют(ет) собой фенил, замещенный галогенозамещенным С1-6алкилом.
12. Соединение формулы I по п. 1 при условии, что когда Rx представляет собой структурный фрагмент формулы IIа, тогда R4 и/или R5 (как целесообразно) не представляют(ет) собой метилендиоксифенил, бенздиоксанил, бензофурил, дигидробензофурил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, кумаранонил, кумаринил или дигидрокумаринил.
13. Соединение формулы I по п. 1 при условии, что когда Rx представляет собой структурный фрагмент формулы IIс, тогда R6 и/или R7 (как целесообразно) представляют(ет) собой незамещенный фенил.
14. Соединение формулы 1 по п. 1, где, когда Rx представляет собой структурный фрагмент формулы IIа, тогда R4 и/или R5 (как целесообразно) представляют(ет) собой фенил, замещенный галогенозамещенным С1-6алкилом.
5. Соединение формулы 1 по п. 1, где, когда Rx представляет собой структурный фрагмент формулы IIа, тогда R4 и/или R5 (как целесообразно) представляют(ет) собой метилендиоксифенил, бенздиоксанил, бензофурил, дигидробензофурил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, кумаранонил, кумаринил или дигидрокумаринил.
16. Соединение формулы 1 по п. 1, где, когда Rx представляет собой структурный фрагмент формулы IIc, тогда R6 и/или R7 (как целесообразно) представляют(ет) собой замещенный фенил.
17. Соединение формулы Ia
где В1 представляет собой структурный фрагмент формулы IVd, IVe или IVf
в котором D1 и D2 независимо представляют собой Н, ОН, ORа , OC(O)Rb, OC(O)ORc, C(O)ORd, C(O)Re, и Ra, Rb, Rc, Rd и Re независимо представляют собой фенил, бензил, (CH2)2OC(O)CH3 или C1-6алкил, причем последняя группа возможно прервана кислородом; и R1, R2, R3, Rx, Y, n, X1 и X2 такие, как определены в п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что оба D1 и D2 не представляют собой Н.
где В1 представляет собой структурный фрагмент формулы IVd, IVe или IVf
в котором D1 и D2 независимо представляют собой Н, ОН, ORа , OC(O)Rb, OC(O)ORc, C(O)ORd, C(O)Re, и Ra, Rb, Rc, Rd и Re независимо представляют собой фенил, бензил, (CH2)2OC(O)CH3 или C1-6алкил, причем последняя группа возможно прервана кислородом; и R1, R2, R3, Rx, Y, n, X1 и X2 такие, как определены в п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что оба D1 и D2 не представляют собой Н.
18. Соединение формулы Iа по п. 17, где D1 представляет собой Н, и D2 представляет собой ОН, ОСН3, OC(O)Rb или C(O)ORd, a Rb и Rd такие, как определены в п. 17.
19. Соединение по п. 17, которое представляет собой
(R,S)-Рh-СН(СН2OН)-С(O)-Рrо-Раb-ОН;
(R)-3-мeтoкcифeнил-CH(СН2OН)-C(O)-Aze-Pab-OH;
(S)-3-мeтoкcифeнил-CH(СН2OН)-C(O)-Aze-Pab-OH;
(S)-3-мeтoкcифeнил-CH(СН2OН)CO-Pro-Pab(Z);
(R)-3-мeтoкcифeнил-CH(СН2OН)CO-Pro-Pab(Z);
(S)-3-метоксифенил-СН(СН2Н)-С(O)-Рrо-Раb-ОН;
(R)-3-метоксифенил-СН(СН2Н)-С(O)-Рrо-Раb-ОН;
(S)-3-метоксифенил-СН(СН2Н)-С(O)-Рrо-Раb-ОС(O)Еt;
(R)-3-метоксифенил-СН(СН2Н)-С(O)-Рrо-Раb-ОС(O)Еt;
(S)-3-метоксифенил-СН(СН2Н)-С(O)-Рrо-Раb-ОС(O)СН3;
(R)-3-метоксифенил-СН(СН2Н)-С(O)-Рrо-Раb-ОС(O)СН3;
(R,S)-3-Ph-C(Me)(CH2OMe)-C(O)-Pro-Pab(Z); либо
(R, S)-3-метилфенил-СН(СН2Ас)-С(O)-Рrо-Раb-ОМе; или его фамацевтически приемлемую соль.
(R,S)-Рh-СН(СН2OН)-С(O)-Рrо-Раb-ОН;
(R)-3-мeтoкcифeнил-CH(СН2OН)-C(O)-Aze-Pab-OH;
(S)-3-мeтoкcифeнил-CH(СН2OН)-C(O)-Aze-Pab-OH;
(S)-3-мeтoкcифeнил-CH(СН2OН)CO-Pro-Pab(Z);
(R)-3-мeтoкcифeнил-CH(СН2OН)CO-Pro-Pab(Z);
(S)-3-метоксифенил-СН(СН2Н)-С(O)-Рrо-Раb-ОН;
(R)-3-метоксифенил-СН(СН2Н)-С(O)-Рrо-Раb-ОН;
(S)-3-метоксифенил-СН(СН2Н)-С(O)-Рrо-Раb-ОС(O)Еt;
(R)-3-метоксифенил-СН(СН2Н)-С(O)-Рrо-Раb-ОС(O)Еt;
(S)-3-метоксифенил-СН(СН2Н)-С(O)-Рrо-Раb-ОС(O)СН3;
(R)-3-метоксифенил-СН(СН2Н)-С(O)-Рrо-Раb-ОС(O)СН3;
(R,S)-3-Ph-C(Me)(CH2OMe)-C(O)-Pro-Pab(Z); либо
(R, S)-3-метилфенил-СН(СН2Ас)-С(O)-Рrо-Раb-ОМе; или его фамацевтически приемлемую соль.
20. Фармацевтический препарат, содержащий соединение по любому из пп. 1 - 19 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
21. Соединение по любому из пп. 1 - 19 или его фармацевтически приемлемая соль для использования в качестве фармацевтического средства.
22. Соединение по любому из пп. 1 - 19 или его фармацевтически приемлемая соль для использования при лечении такого состояния, где требуется ингибирование тромбина.
23. Соединение по любому из пп. 1 - 19 или его фармацевтически приемлемая соль для использования при лечении тромбоза.
24. Соединение по любому из пп. 1 - 19 или его фармацевтически приемлемая соль для использования в качестве антикоагулянта.
25. Соединение по любому из пп. 1 - 19 или его фармацевтически приемлемая соль для использования в качестве активного ингредиента в производстве лекарственного средства для лечения состояния, где требуется ингибирование тромбина.
26. Соединение по п. 25, где указанное состояние представляет собой тромбоз.
27. Соединение по любому из пп. 1 - 19 или его фармацевтически приемлемая соль для использования в качестве активного ингредиента в производстве антикоагулянта.
28. Способ лечения состояния, где требуется ингибирование тромбина, при котором индивиду, страдающему от такого состояния или подверженному такому состоянию, вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1 - 19 или его фармацевтически приемлемой соли.
29. Способ по п. 28, в котором указанное состояние представляет собой тромбоз.
30. Способ по п. 28, в котором указанное состояние представляет собой гиперкоагуляцию в крови и тканях.
31. Соединение по любому из пп. 17 - 19 для использования в качестве пролекарства.
32. Способ получения соединений формулы I, при котором:
(а) соединение формулы V
где R1, R2, R3 и Rx такие, как определены в п. 1, подвергают связыванию с соединением формулы VI
где Y, n и В такие, как определены в п. 1; или
(б) соединение формулы VII
где R1, R2, R3, Rx и Y такие, как определены в п. 1, подвергают связыванию с соединением формулы VIII
H2N-(CH2)n-B
где n и В такие, как определены в п. 1.
(а) соединение формулы V
где R1, R2, R3 и Rx такие, как определены в п. 1, подвергают связыванию с соединением формулы VI
где Y, n и В такие, как определены в п. 1; или
(б) соединение формулы VII
где R1, R2, R3, Rx и Y такие, как определены в п. 1, подвергают связыванию с соединением формулы VIII
H2N-(CH2)n-B
где n и В такие, как определены в п. 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9602263-7 | 1996-06-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99100316A true RU99100316A (ru) | 2000-12-10 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU98102188A (ru) | Новые ингибиторы тромбина, их получение и применение | |
| RU2004120781A (ru) | Ацетиленовые производные, обладающие антагонистической активностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов (mgiur5) | |
| EA200000481A1 (ru) | Производные гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеаз матрикса (мпм) | |
| RU97112857A (ru) | Новые иммунотерапевтические ариламиды | |
| JP2006500394A5 (ru) | ||
| EA200200873A1 (ru) | Новые пиперазиновые производные | |
| ATE139233T1 (de) | Annelierte thiophen-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| RU2005113168A (ru) | Производные 2-пиридона в качестве ингибитора нейтрофильной эластазы | |
| RU2001133004A (ru) | Применение селективных антагонистов альфа1b-адренергического рецептора для улучшения состояния при сексуальной дисфункции | |
| RU2006109004A (ru) | 7-аминоалкилиденилгетероциклические хинолоны и нафтиридоны | |
| RU95106675A (ru) | 3-индолилпиперидины, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| KR890011591A (ko) | 제약학적 제제 | |
| RU99101081A (ru) | Режим введения ингибиторов н+, к+-атфазы | |
| RU2002123641A (ru) | С-4 карбонатсодержащие таксаны | |
| JP2001525394A5 (ru) | ||
| EA200000847A1 (ru) | Противоопухолевые средства | |
| AR005233A1 (es) | Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, procesos para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso en la elaboracion de un medicamento | |
| EA200100090A2 (ru) | Новые пиперидин-4-сульфонамидные производные, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| RU95113434A (ru) | Диметилбензофураны и диметилбензопираны, их применение в качестве 5-нт*003-антагонистов, способы их получения, фармацевтическая композиция | |
| JP2001519413A5 (ru) | ||
| RU99100316A (ru) | Новые производные аминокислот и их применение в качестве ингибиторов тромбина | |
| JP2004504377A5 (ru) | ||
| KR940701407A (ko) | 레닌 억제제로서의 하이드록시아지도 유도체 및 관련 화합물 | |
| RU2004102398A (ru) | Производные бензо[g]хинолина для лечения глаукомы и близорукости | |
| RU99113432A (ru) | Новые производные фенантридиния |