RU97113374A

RU97113374A - Производные 4-гидроксипиперидина

Info

Publication number: RU97113374A
Application number: RU97113374/04A
Authority: RU
Inventors: Аланин Александер; Бюттельманн Бернд; Хайтц Найдхарт Мари-Поль; Пинар Эмманюэль; Вилер Рене
Original assignee: Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 1996-07-19
Filing date: 1997-07-18
Publication date: 1999-05-27

Claims

1. Соединение формулы

где Х обозначает -О-, -NH-, -СН₂-, -СН=, -СО₂-, -CONH-, -СОN(низший алкил)-,-S-или-SO₂-;
R¹-R⁴ независимо друг от друга обозначают водород, галоген, гидрокси-, амино-, нитрогруппу, низший алкилсульфониламид, 1- или 2-имидазолил, 1-(1,2,4-триазолил) или ацетамид;
R⁵, R⁶ независимо друг от друга обозначают водород, низший алкил, гидрокси-, низшую алкокси- или оксогруппу;
R⁷-R¹⁰ независимо друг от друга обозначают водород, низший алкил, галоген, трифторметил или низшую алкоксигруппу;
n = 0 или 1;
и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Соединение по п. 1, где Х обозначает -О-.

3. Соединение по п. 1, выбранное из следующей группы, включающей:
1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ол;
4-(4-фторбензил)-1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]пиперидин-4-ол;
N-(4-{ 2-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1-ил] этокси} фенил) метансульфонамид;
N-(4-{2-[4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]этокси}фенил)метансульфонамид;
N-(4-{2-[4-(4-хлорбензил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]этокси}фенил)метансульфонамид;
N-(4-{ 3-[4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-ил] пропокси} фенил)метансульфонамид;
1-[2-(4-гидроксифенокси)-1-метилэтил]-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ол.

4. Соединение по п. 1, где Х обозначает -NH-.

5. Соединение по п. 4, выбранное из группы, включающей
2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-(4-гидроксифенил)ацетамид и
2-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1-ил] -N-(4-гидроксифенил)ацетамид.

6. Соединение по п. 1, где Х обозначает -СН₂-.

7. Соединение по п. 6, выбранное из следующей группы, включающей:
(RS)-4-бензил-1-[2-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)пропил]пиперидин-4-ол;
(RS)-1-[2-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)пропил]-4-(4-метил-бензил)пиперидин-4-ол;
(РS)-4-(4-хлорбензил)-1-[2-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)про-пил]пиперидин-4-ол.

8. Соединение по п. 1, где Х обозначает -S- или -SO₂-.

9. Соединение по п. 1, где Х обозначает -СН=.

10. Соединение по п. 1, где Х обозначает -СО₂-.

11. Соединение по п. 1, где Х обозначает -CONH-.

12. Соединение по п. 1, где Х обозначает -СОN(низший алкил).

13. Лекарственное средство, включающее одно или несколько соединений по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и инертный носитель для лечения заболеваний.

14. Лекарственное средство по п. 13 для лечения заболеваний, основанных на терапевтических показаниях для применения специфических блокаторов подтипа NMDA-рецепторов и включающих острые формы нейродегенерации, вызванной, например, внезапным приступом и травмой головного мозга, и хронические формы нейродегенерации, такие, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (БАС), а также нейродегенерацию, связанную с бактериальными или вирусными инфекциями.

15. Способ получения соединения формулы 1 по п. 1, включающий
а) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

где R¹-R¹⁰ и Х имеют указанные в п. 1 значения;
n = 1; R обозначает уходящую группу;
R⁶ обозначает оксо- или гидроксильную группу, или
б) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

где R¹-R¹⁰ и n имеют указанные в п. 1 значения;
R имеет указанные выше значения;
Х¹ обозначает -О-, -NH-, -N-низший алкил- или -S-, или
в) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы III с получением соединения формулы

где R¹-R⁴ и R⁷-R¹⁰ имеют указанные в п. 1 значения;
Y обозначает -ХСН₂-или -СН₂-, или
г) взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы

с получением соединения формулы Iа, где R¹-R⁴ и R⁷-R¹⁰ имеют указанные в п. 1 значения, или
д) дебензилирование соединения формулы

где заместители имеют указанные выше значения, при условии, что ни один из R⁷-R¹⁰ не обозначает галоген, или
е) взаимодействие соединения формулы 1, где один из R¹-R⁴ обозначает аминогруппу, с (низший) алкилсульфонилгалогенидом с получением соединения формулы 1, где один из R¹-R⁴ обозначает (низший)алкилсульфониламиногруппу, или
ж) восстановление соединения формулы 1, где R и/или R обозначает карбонильную группу, с получением соответствующего гидроксилсодержащего соединения, или
з) окисление соединения формулы 1, где Х обозначает -S-, с получением соответствующего сульфонилсодержащего (-SO₂-) соединения, или
и) отщепление гидрокси- или аминозащитной группы (групп), содержащейся(ихся) в качестве заместителя(ей) R¹-R⁴, и
к) при необходимости конверсию полученного соединения формулы 1 в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

16. Соединение по любому из пп. 1-12, полученное во всех случаях по способу по п. 15 или по эквивалентному ему способу.

17. Применение соединения по любому из пп. 1-12 при лечении заболеваний.

18. Применение соединения по п.l7 при лечении заболеваний, основанных на терапевтических показаниях для применения специфических блокаторов подтипа NMDA-рецепторов и включающих острые формы нейродегенерации, вызванной, например, внезапным приступом и травмой головного мозга, и хронические формы нейродегенерации, такие, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (БАС), а также нейродегенерацию, связанную с бактериальными или вирусными инфекциями, или при приготовлении лекарственного средства, содержащего такое соединение.

19. Изобретение, описанное выше.