RU97112396A

RU97112396A - Химические соединения

Info

Publication number: RU97112396A
Application number: RU97112396/14A
Authority: RU
Inventors: Джон Тэйлорсон Кристофер; Йоганнес Эгельте Хендрикус; Таррагона-Фиол Антонио; Роберт Рабин Брайан; Томас Бойл Фрэнсис; Фредерик Хеннэм Джон; Чарльз Блэйки Дэвид; Роберт Мэршэм Питер; Уилльям Хитон Дэвид; Хью Дэвис Дэвид; Майкл Слэйтер Энтони; Франсуа Андре Эннекэн Лоран
Original assignee: Зенека Лимитед
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 1999-06-27

Claims

1. Система (композиция) из двух соответствующих друг другу компонентов, предназначенных для введения хозяину и содержащая:
(i) первый компонент, который представляет собой молекулу, способную связываться с опухолеспецифическим антигеном и обеспечивать направленную доставку препарата к нужной мишени, причем, указанная молекула связывается с мутированным ферментом, способным превращать пролекарственное соединение в противоопухолевое лекарственное средство; и
(ii) второй компонент, который представляет собой предшественник лекарственного средства, который под действием фермента может превращаться в противоопухолевое лекарственное средство; где: указанный мутированный фермент представляет собой мутантную форму природного фермента хозяина, распознающего свой природный субстрат посредством взаимодействия ионной пары, причем, в конструкции мутированного фермента и комплементарного пролекарственного соединения, это взаимодействие является обратным ("обратная полярность)";
первый компонент является, в основном, неиммуногенным для хозяина; и
второй компонент, являющийся предшественником лекарственного средства, в основном, не превращается в противоопухолевое лекарственное средство в организме хозяина под действием природного немутированного фермента хозяина.

2. Система по п. 1, где указанный первый компонент содержит мутированный фермент, полученный из фермента того же типа, что и фермент хозяина, для введения которому предназначена данная система.

3. Система по любому по пп. 1-2, где указанной молекулой для направленной доставки к указанной мишени является антитело или его фрагмент.

4. Система по п. 3, где указанным фрагментом антитела является F(ab')₂-фрагмент.

5. Система по любому из пп. 1-4, где указанным мутированным ферментом является мутированная рибонуклеаза.

6. Система по любому из пп. 1-5, где указанным мутированным ферментом является человеческая рибонуклеаза, содержащая отрицательно заряженную аминокислоту в положении 66.

7. Система по п. 6, где указанной отрицательно заряженной аминокислотой в положении 66 является Glu.

8. Система по любому из пп. 1-4, где указанным мутированным ферментом является мутированная глюкуронидаза.

9. Второй компонент по п. 1, который представляет собой

где Q представляет О или NH;
А представляет группу формулы -Х-Y- (где Y находится возле Q), где
Y представляет SO₂, СО или простую связь, при условии, что Q является кислородом, а Y не является SO₂;
Х представляет -(СН₂)_n-, где n=1-4; причем, Х является необязательно замещенным С_1-4-алкилом на любом атоме углерода, либо
если Y представляет СО и n=1, то Х необязательно замещен на атоме углерода боковой цепью аланина, валина, лейцина, изолейцина, метионина, фенилаланина, триптофана, серина, треонина, цистеина, аспарагина, глутамина, лизина, аргинина или гистидина;
R1 представляет урацил или цитозину;
R2 и R3 независимо представляют Н или С_1-4алкил;
R5 и R6 независимо представляют С1, мезил или тозил;
R7, R8, R9 и R10 независимо представляют Н, С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, F или Сl, или их соль.

10. Горчичный рибонуклеотид по п. 9, где Q представляет NН; Х представляет -(СН₂)_n-, где n= 1-4; Y представляет -С (О)-; R1 представляет урацил или цитозин; R2 и R3 представляют Н; R5 и R6 представляют С1; и R7, R8, R9 и R10 представляют Н или их соль.

11. Второй компонент по п. 1, который представляет собой O-[(2R, 3S, 4R, 5R)-2-(2-аминоацетамидометил)-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил)-4-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидрофуран-3-ил] -O-[4-(бис[2-хлорэтил] амино) фенокси]бифосфат или его соль.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая первый компонент по любому из пп. 1-8.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая второй компонент по любому из пп. 1 или 9-11.

14. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 12-13, которая является стерильной.

15. Первый компонент по любому из пп. 1-8.

16. Мутированный фермент по любому из пп. 1, 2, 5, 6, 7 или 8.

17. Способ подавления роста опухолевых клеток в организме хозяина, предусматривающий введение указанному хозяину эффективного количества первого компонента по любому из пп. 1-8, где указанный первый компонент, в основном, выводится из общего кровотока хозяина, и введение эффективного количества второго компонента по любому из пп. 1 или 9-11.

18. Плазмида pQP162, депонированная в NClMB под номером NСlМВ 40678.

19. Полинуклеотидная последовательность, выбранная из полинуклеотидной последовательности, кодирующей любую из нижеследующих последовательностей первого компонента по любому из пп. 1-8: и мутированного фермента по любому из пп. 1, 2, 5, 6, 7 и 8.

20. Вектор, содержащий полинуклеотид по п. 19.

21. Клетка, содержащая полинуклеотид по п. 19.