RU2818817C2 - Борилированные аминокислотные композиции для применения в бор-нейтронозахватной терапии и их способы - Google Patents
Борилированные аминокислотные композиции для применения в бор-нейтронозахватной терапии и их способы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2818817C2 RU2818817C2 RU2021128649A RU2021128649A RU2818817C2 RU 2818817 C2 RU2818817 C2 RU 2818817C2 RU 2021128649 A RU2021128649 A RU 2021128649A RU 2021128649 A RU2021128649 A RU 2021128649A RU 2818817 C2 RU2818817 C2 RU 2818817C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- baa
- boron
- composition
- neutron capture
- borylated
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 97
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 75
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 title claims description 99
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 48
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 105
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 64
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 14
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 80
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 68
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 68
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 45
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 45
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 42
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 29
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 26
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 26
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 24
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 23
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 22
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- NFIVJOSXJDORSP-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-boronophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 NFIVJOSXJDORSP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 20
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 19
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 230000034994 death Effects 0.000 description 10
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 10
- -1 generic form Substances 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 8
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 8
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 102000052922 Large Neutral Amino Acid-Transporter 1 Human genes 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091006232 SLC7A5 Proteins 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- MPUVBVXDFRDIPT-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-2-norbornanecarboxylic acid Chemical compound C1CC2C(N)(C(O)=O)CC1C2 MPUVBVXDFRDIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000006795 borylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 4
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 4
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000013077 target material Substances 0.000 description 4
- XNRZJPQTMQZBCE-SFHVURJKSA-N (2s)-2-amino-3-[4-[(5-amino-2-phenyl-1,3-benzoxazol-7-yl)methoxy]-3,5-dichlorophenyl]propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(Cl)=C1OCC1=CC(N)=CC2=C1OC(C=1C=CC=CC=1)=N2 XNRZJPQTMQZBCE-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 3
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 3
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000031852 maintenance of location in cell Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 3
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N methyl L-tyrosinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-BJUDXGSMSA-N Boron-10 Chemical compound [10B] ZOXJGFHDIHLPTG-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 208000012777 Hartnup Disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 208000002141 Pellagra Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 2
- ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N beryllium atom Chemical compound [Be] ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229940108928 copper Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008798 inflammatory stress Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000712 neurohormone Substances 0.000 description 2
- 102000008434 neuropeptide hormone activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040002669 neuropeptide hormone activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 238000002661 proton therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 201000011296 tyrosinemia Diseases 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 2-azanyl-3-sulfanyl-propanoic acid Chemical compound SCC(N)C(O)=O.SCC(N)C(O)=O YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030840 AT-rich interactive domain-containing protein 4B Human genes 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000034263 Amino acid transporters Human genes 0.000 description 1
- 108050005273 Amino acid transporters Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 229930185605 Bisphenol Natural products 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N Carnosic acid Natural products CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C(O)=O)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1O QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N 0.000 description 1
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 108700028608 Histidinemia Proteins 0.000 description 1
- 101000800023 Homo sapiens 4F2 cell-surface antigen heavy chain Proteins 0.000 description 1
- 101000792935 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 4B Proteins 0.000 description 1
- 101000605020 Homo sapiens Large neutral amino acids transporter small subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010073324 Keratinising squamous cell carcinoma of nasopharynx Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 102100038204 Large neutral amino acids transporter small subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038235 Large neutral amino acids transporter small subunit 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000008948 Menkes Kinky Hair Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000012583 Menkes disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010036505 Neutral Amino Acid Transport Systems Proteins 0.000 description 1
- 102000012106 Neutral Amino Acid Transport Systems Human genes 0.000 description 1
- 206010029400 Nicotinic acid deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 108091006238 SLC7A8 Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 241000862969 Stella Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- MQBPXOCVWIXRHZ-QRPNPIFTSA-N [I].OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound [I].OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQBPXOCVWIXRHZ-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-IGMARMGPSA-N boron-11 atom Chemical compound [11B] ZOXJGFHDIHLPTG-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229940044199 carnosine Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000035567 cellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 231100000294 dose-dependent toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000006599 histidinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- NQIFXJSLCUJHBB-LBPRGKRZSA-N methyl (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C=C1 NQIFXJSLCUJHBB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 208000028133 nasopharyngeal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 108091005706 peripheral membrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 208000026438 poor feeding Diseases 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 201000004012 propionic acidemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011536 re-plating Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010916 retrosynthetic analysis Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003007 single stranded DNA break Effects 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 230000036326 tumor accumulation Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к композиции для использования в бор-нейтронозахватной терапии, содержащей борилированные аминокислоты. Борилированные аминокислоты имеют следующую химическую структуру:
где E = CONHB12H11 и X=H. Также предложены наборы и стандартные дозированные формы, содержащие указанную композицию. Предложенная композиция может быть введена пациентам в качестве агента захвата нейтронов для обеспечения способа лечения рака, иммунологических нарушений и других заболеваний с применением средства бор-нейтронозахватной терапии. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 14 ил., 1 табл., 13 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Эта заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 62/919156, поданной 4 марта 2019 г., содержание которой полностью включено в настоящий документ в качестве ссылки.
ЗАЯВЛЕНИЕ О ПРАВАХ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ, ВЫПОЛНЕННЫЕ ПРИ ФИНАНСИРОВАНИИ ИССЛЕДОВАНИЙ ИЗ ФЕДЕРАЛЬНОГО БЮДЖЕТА
Не применяется.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение, описанное в настоящем документе, относится к области бор-нейтронозахватной терапии (BNCT). Более конкретно, настоящее изобретение относится к борилированной аминокислоте («BAA») или композициям («BAA»), которые могут быть использованы в качестве носителя для нейтронозахватной терапии у людей. Изобретение также относится к лечению рака и других иммунологических нарушений и заболеваний.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Рак является второй ведущей причиной смерти следом за ишемической болезнью во всем мире. Миллионы людей умирают от рака каждый год, и в США только рак убивает свыше полумиллиона человек в год, при этом 1688780 новых случаев заболевания раком было диагностировано в 2017 году (American Cancer Society). В то время как смертность от болезней сердца значительно снижается, смертность от рака в целом растет. Согласно прогнозам, в начале следующего столетия рак станет ведущей причиной смерти, если развитие медицины не изменит текущую тенденцию.
Некоторые раки выделяются как имеющие высокие показатели смертности. В частности, карциномы легкого (18,4% от всех случаев смерти от рака), молочной железы (6,6% от всех случаев смерти от рака), колоректальные (9,2% от всех случаев смерти от рака), печени (8,2% всех случаев смерти от рака) и желудка (8,2% всех случаев смерти от рака) представляют собой основные причины смерти от рака для обоих полов во всех возрастах во всем мире (GLOBOCAN 2018). Эти и практически все другие карциномы имеют общую летальную особенность, заключающуюся в том, что они метастазируют в участки, удаленные от первичной опухоли, и, за очень немногими исключениями, метастатическое заболевание приводит к летальному исходу. Более того, даже для тех онкологических пациентов, которые первоначально пережили первичный рак, общий опыт показывает, что их жизнь резко изменилась. Многие больные раком испытывают сильную тревогу, вызванную осознанием возможности рецидива или неудачи лечения. Многие онкологические пациенты также испытывают физическую слабость после лечения. Кроме того, у многих онкологических пациентов болезнь рецидивирует.
Хотя противораковая терапия улучшилась за последние десятилетия, и показатели выживаемости были увеличены, гетерогенность рака все еще требует новых терапевтических стратегий с использованием совокупности способов лечения. Это особенно верно при лечении солидных опухолей на критических анатомических участках (например, глиобластомы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи и аденокарциномы легких), которые иногда ограничиваются стандартной радиационной терапией и/или химиотерапией. Тем не менее, неблагоприятными эффектами этих способов лечения являются химио- и радиорезистентность, которые способствуют локально-региональным рецидивам, отдаленные метастазы и вторые первичные опухоли, в дополнение к серьезным побочным эффектам, которые снижают качество жизни пациента.
Нейтронозахватная терапия (NCT) является многообещающим видом радиационной терапии. Она представляет собой методику, которая избирательно убивает опухолевые клетки с использованием соединения бора, сохраняя при этом нормальные клетки. BNCT основана на способности не радиоактивного изотопа 10B абсорбировать эпитермальные нейтроны, которые попадают в диапазон низкой энергии 0,5 кэВ < En < 30 кэВ. После захвата нейтрона, атом бора подвергается ядерной реакции деления, в результате чего образуется альфа-частица и отскочившее ядро лития (7Li) следующим образом:
10B+n → 7Li+4He
Альфа-частицы выделяют высокую энергию, т.е. 150 кэВ/мкм вдоль их короткого пути, по существу ограниченного диаметром одной клетки, что приводит к разрывам двухцепочечной ДНК с последующей гибелью клеток рака через апоптоз. Таким образом, BNCT объединяет концепцию и химиотерапии, и таргетной терапии и макроскопической локализации традиционной радиотерапии.
Несмотря на то, что концептуальные методы NCT и, в частности, бор-нейтронозахватной терапии (BNCT) хорошо известны, технологические ограничения, связанные с этим типом лечения замедлили прогресс. Во время ранних исследований с использованием исследовательских реакторов MIT в 1960-х годах, несколько дюжин пациентов лечили с применением декагидродекабората динатрия, который считался менее токсичным, чем простые соединения бора, используемые ранее, а также способным доставлять больше бора в клетку. К сожалению, исследования BNCT были приостановлены в США из- за тяжелого некроза мозга у пациентов, перенесших BNCT, и потенциального вреда от использования ядерных реакторов.
Hiroshi Hatanaka в 1968 году повторно исследовал клиническое применение BNCT в Японии с использованием борокаптата натрия (BSH), направляя луч на хирургически обнаженную внутричерепную опухоль, и сообщил о достижении 58% 5-летней выживаемости. В 1987 году японские врачи применили BNCT для лечения злокачественной меланомы с использованием боронофенилаланина (BPA) в качестве соединения бора. Таким образом, медленное возрождение BNCT имело место, хотя и ограничивалось странами, имеющими доступ к исследовательским реакторным установкам, способным доставлять пучок эпитермальных нейтронов. В настоящее время благодаря технологическим усовершенствованиям как в (i) инфузии и в доставке улавливающего соединения, которое предпочтительно концентрируется в опухоли, так и в (ii) более распространенном и более легком доступе к пучку нейтронов с использованием циклотронов, наблюдается возрождение способов лечения NCT.
Реакция слияния протона и бора основана на существующем в природе изотопе 11B, а не на 10B, необходимом для BNCT. В отличие от BNCT, три альфа-частицы испускаются после реакции слияния между протоном (1H) и ядром бора (11B): p+11B → 3α. Пучок протонов имеет преимущество характеристики пика Брэгга, уменьшающей повреждение нормальной ткани, и, в сочетании с захватом протонов, может повысить эффективность только протонной терапии.
Носители бора разрабатывают с 1950-х годов и рассматривают в NEDUNCHEZHIAN et. al., J. Clin. Diag. Res., vol. 10(12) (Dec. 2016). Коротко, 1 поколения соединений бора, представленные борной кислотой и ее производными, были либо токсичными или страдали от низкого накопления/удержания в опухоли. И BPA и BSH считаются соединениями 2 поколения, появившимися в 1960-х годах. Они имеют значительно более низкую токсичность и лучшую ФК и биораспределение. Комплекс BPA-фруктоза считается соединением 3 поколения, которое используют для лечения пациентов с H&N, глиобластомой и меланомой с использованием BNCT с 1994 года. BPA-фруктоза и BSH являются единственными соединениями, которые на сегодняшний день используют в клинике в качестве носителей бора, хотя и низкомолекулярные, и высокомолекулярные биомолекулы, такие как нуклеозиды, порфирины, липосомы, наночастицы и моноклональные антитела, оценивали на предмет таргетирования опухоли на доклинических моделях. Основным недостатком BPA-фруктозы является относительно низкая растворимость в сочетании с ее быстрым клиренсом, что препятствует достижению высокого Cmax в крови, что является одним из факторов, влияющих на поглощение опухолью.
Из вышесказанного специалистам в данной области техники будет очевидно, что новая парадигма лечения необходима для лечения раков и иммунологических заболеваний. С помощью современного химического синтеза и модификации природных аминокислот с бором, новое лечение заболеваний может быть достигнуто с общей целью более эффективного лечения, снижение побочных эффектов, а также снижения издержек производства.
Учитывая текущие недостатки, связанные с NCT, объектом настоящего изобретения является создание новых и улучшенных способов лечения рака(ов), иммунологических нарушений и других заболеваний с использованием борилированных аминокислот и NCT.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к композициям, содержащим природные аминокислоты, которые были борилированы через химический синтез для использования в качестве способа доставки для лечения заболеваний человека, таких как рак, иммунологические нарушения, включая, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит и другие клеточные заболевания, включая но не ограничиваясь ими, болезнь Альцгеймера. В некоторых вариантах осуществления, борилированные аминокислоты состоят из природных аминокислот, таких как фенилаланин, триптофан, тирозин, гистидин, а также любых других встречающихся в природе аминокислот, перечисленных в таблице I.
В другом варианте осуществления, изобретение включает способы концентрирования бора в клетке, включающие (i) синтез борилированной аминокислоты («BAA»); (ii) введение BAA пациенту, и (iii) облучение клетки нейтронами.
В другом варианте осуществления, настоящее описание включает способы синтеза BAA.
В другом варианте осуществления, настоящее описание включает способы лечения рака(ов), иммунологических нарушений и других заболеваний у людей.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1. Химический синтез BPA-BS.
Фигура 2. Химический синтез BPA-BN.
Фигура 3. Химический синтез TLS00192.
Фигура 4. Химический синтез TLS00178.
Фигура 5. Химический синтез TLS00190.
Фигура 6. ЖХМС чистота и подтверждение массы TLS00192.
Фигура 7. ЖХМС чистота и подтверждение массы TLS00178.
Фигура 8. ЖХМС чистота и подтверждение массы TLS00190.
Фигура 9. ЖХМС чистота и подтверждение массы Сущности.
Фигура 10. Кинетические параметры TLS00192 и BPA-фруктозы.
Фигура 11. Клеточное удержание TLS00192 и BPA-фруктозы в клетках FaDu.
Фигура 12. LAT-1 опосредованные конкурентные анализы для TLS00192.
Фигура 13. Поглощение бора TLS00190 и TLS00178 в клетках FaDu.
Фигура 14. Удержание в клетках TLS00190, TLS00178 и BPA-фруктозы в клетках FaDu.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Схема разделов
I.) Определения
II.) BPA
III.) BSH
IV.) Бор
а. Бор в общем
V.) Существующие в природе аминокислоты
VI.) Борилированные аминокислоты (BAA)
a. BPA-BS
b. BPA-BN
c. Аминокислотный состав(ы)
d. BAA, содержащие фенилаланин
e. BAA, содержащие триптофан
f. BAA, содержащие тирозин
g. BAA, содержащие гистидин
VII.) Бор-нейтронозахватная терапия с использованием BAA
VIII.) Протонно-борная гибридная терапия с использованием BAA
IX.) Способы доставки BAA к клетке
X.) НАБОРЫ/готовые изделия
I.) Определения:
Если не указано иное, все термины в данной области техники, обозначения и другие научные термины или терминология, используемые в настоящем документе, имеют значения, обычно понятные специалистам в области техники, к которой относится это изобретение, если контекст явно не указывает иное. В некоторых случаях, термины с общепринятыми значениями определены в настоящем документе для ясности и/или для удобства ссылок, и включение таких определений в настоящий документ не обязательно должно толковаться как представляющее существенное отличие от того, что обычно понимается в данной области техники.
Когда в настоящем документе используется торговое наименование, ссылка на торговое наименование также относится к составу продукта, генерической форме и активному фармацевтическому ингредиенту(ам) продукта с торговым наименованием, если в контексте иное не указано.
Термины «распространенный рак», «местнораспространенный рак», «распространенное заболевание» и «местнораспространенное заболевание» означают злокачественные опухоли, которые распространились через соответствующую тканевую капсулу, и включают заболевания на стадии C в соответствии с системой American Urological Association (AUA), на стадии болезни С1-С2 по системе Уитмора-Джеветта и на стадии заболевания Т3-Т4 и болезни N+ по системе TNM (опухоль, узел, метастазы). В целом, хирургическое вмешательство не рекомендуется пациентам с местнораспространенным заболеванием, и у этих пациентов результаты значительно менее благоприятны по сравнению с пациентами с клинически локализованным (ограниченным органом) раком.
«Аминокислота» означает простое органическое соединение, содержащее и карбоксильную (-COOH), и амино (-NH2) группу.
«Борилирование» означает реакции, которые дают борорганическое соединение через функционализацию алифатических и ароматических связей C-H.
«Борилированная аминокислота» (BAA) означает соединение, содержащее существующие в природе аминокислоты, такие, как указаны в таблице I, которые подверглись реакции борилирования. BAA могут быть синтезированы во множестве форматов в зависимости от используемой базовой аминокислоты.
Термин «соединение» относится к самому химическому соединению (например, BAA), а также, независимо от того, указано ли оно явно или нет, и если из контекста не ясно, что следует исключить следующее: аморфные и кристаллические формы соединения, включая полиморфные формы, где эти формы могут быть частью смеси или выделены; формы свободной кислоты и свободного основания соединения, которые обычно являются формами, представленными в структурах, представленных в настоящем документе; изомеры соединения, которые относятся к оптическим изомерам, и таутомерные изомеры, где оптические изомеры включают энантиомеры и диастереомеры, хиральные изомеры и не хиральные изомеры, и оптические изомеры, включающие выделенные оптические изомеры, а также смеси оптических изомеров, включая рацемические и не рацемические смеси; где изомер может находиться в выделенной форме или в смеси с одним или несколькими другими изомерами; изотопы соединения, включая соединения, содержащие дейтерий и тритий, и включая соединения, содержащие радиоизотопы, включая терапевтически и диагностически эффективные радиоизотопы; мультимерные формы соединения, включая димерные, трехмерные и др. формы; соли соединения, предпочтительно, фармацевтически приемлемые соли, включая кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли, включая соли, содержащие органические противоионы и неорганические противоионы, и включая цвиттерионные формы, где, если соединение связано с двумя или более противоионами, два или более противоиона могут быть одинаковыми или разными; и сольваты соединения, включая полусольваты, моносольваты, дисольваты и т.д., включая органические сольваты и неорганические сольваты, где указанные неорганические сольваты включают гидраты; где, если соединение связано с двумя или более молекулами растворителя, две или более молекулы растворителя могут быть одинаковыми или разными. В некоторых случаях, представленная в настоящем документе ссылка на соединение по изобретению будет включать явную ссылку на одну или из вышеуказанных форм, например, соль и/или сольват; однако эта ссылка предназначена только для акцентирования и не должна истолковываться как исключающая другие формы, указанные выше.
Термины «ингибировать» или «ингибирование» в контексте настоящего описания означают уменьшение на измеримую величину или полное предотвращение.
Термин «млекопитающее» относится к любому организму, классифицированному как млекопитающее, включая мышей, крыс, кроликов, собак, кошек, коров, лошадей и людей. В одном варианте осуществления изобретения, млекопитающим является мышь. В другом варианте изобретения, млекопитающим является человек.
Термины «метастатический рак» и «метастатическое заболевание» означают раки, которые распространились на региональные лимфатические узлы или отдаленные участки, и включают заболевание на стадии D по системе AUA и стадии T×N×M+ по системе TNM.
«Молекулярное распознавание» означает химическое событие, в котором молекула-хозяин способна образовывать комплекс со второй молекулой (т.е. гостем). Этот процесс происходит через нековалентные химические связи, включая, но не ограничиваясь ими, водородные связи, гидрофобные взаимодействия, ионные взаимодействия.
«Фармацевтически приемлемая» относится к нетоксичной, инертной и/или композиции, которая физиологически совместима с людьми или другими млекопитающими.
Термин «агент захвата нейтронов» означает стабильный нереакционноспособный химический изотоп, который при активации нейтронами продуцирует альфа-частицы.
Термин «нейтронозахватная терапия» означает неинвазивное терапевтическое воздействие на локально инвазивные злокачественные опухоли, такие как первичные опухоли головного мозга и рецидивирующий рак головы и шеи и другие иммунологические нарушения и заболевания, путем облучения агента захвата нейтронов нейтронами.
Используемые в настоящем документе термины «лечить» или «терапевтический» и грамматически родственные термины относятся к любому улучшению любых последствий заболевания, такому как увеличение выживаемости, снижение заболеваемости и/или уменьшение побочных эффектов, которые являются побочными продуктами альтернативного терапевтического воздействия; как легко понять в данной области техники, полное искоренение болезни является предпочтительным, но не обязательным требованием для лечебного действия.
II.) BPA
В качестве ссылки: (10B)-BPA, L-BPA или 4-бороно-L-фенилаланин (Sigma Aldrich, St. Louis, MO) представляет собой синтетическое соединение с химической формулой C9H12BNO4. Структура показана ниже:
и является важным борилированным соединением, используемым при лечении рака через BNCT. Это широко известное соединение, для которого было разработано множество способов синтеза (см., US 8,765,997, Taiwan Biotech Co, Ltd., Taoyuan Hsein, Taiwan, и US2017/0015684, Stella Pharma Corp., Osaka Prefecture Univ., Osaka, Japan).
III.) BSH
Кроме того, BSH, или боркаптат натрия, или BSH боркаптат натрия, или боркаптат натрия 10В, или ундекагидрододекаборан тиол является синтетическим химическим соединением с химической формулой Na2B12H11SH. Структура показана ниже:
где атомы бора обозначены точками в вершинах икосаэдра. BSH используют в качестве агента захвата в BNCT. В общем, BSH вводят инъекцией в вену и он концентрируется в опухолевых клетках. Затем пациент получает радиационную терапию с атомными частицами, называемыми нейтронами. Нейтроны сливаются с ядрами бора в BSH и продуцируют альфа-частицы высокой энергии, которые убивают раковые клетки.
IV.) Бор
(а.)
Бор в общем
В общем, и для целей настоящего описания, бором является химический элемент с символом B и атомным числом 5. Используемый в основном в химических соединениях, природный бор состоит из двух стабильных изотопов, одним из которых является бор-10, а другим является бор-11. Изотоп бор-10 полезен для захвата эпитермальных нейтронов, что делает его перспективным инструментом в терапевтическом контексте с использованием бор-нейтронозахватной терапии. Биологически, борилированные соединения, описанные в настоящем документе, являются нетоксичными для человека и животных. На основании вышеизложенного специалисту в данной области техники будет очевидно, что улучшенные способы получения высоких концентраций бора в раковой клетке являются преимущественными. Объектом настоящего описания является предоставление этого преимущества.
V.) Существующие в природе аминокислоты
В общем, и для целей настоящего описания, существующими в природе аминокислотами являются органические соединения, содержащие аминовую (-NH2) и карбоксильную (-СООН) функциональные группы вместе с боковой цепью (R группой), специфичные для каждой аминокислоты. Ключевыми элементами аминокислоты являются углерод (C), водород (H), кислород (O) и азот (N), хотя другие элементы могут быть найдены в боковых цепях определенных аминокислот. Известно около 500 существующих в природе аминокислот (хотя только 20 присутствуют в генетическом коде (Таблица I), и они могут быть классифицированы разными путями. Они могут быть классифицированы согласно локациям коровых структурных функциональных групп, таких как альфа- (α-), бета- (β-), гамма- (γ-) или дельта- (δ-) аминокислоты; другие категории относятся к полярности, уровню pH и типу группы боковой цепи (алифатическая, ациклическая, ароматическая, содержащая гидроксил или серу и т.д.). В виде белков, аминокислотные остатки образуют второй по величине компонент (вода является первым по величине) мышц и других тканей человека. Помимо их роли в качестве остатков в белках, аминокислоты участвуют во множестве процессов, таких как транспорт нейротрансмиттеров и биосинтез.
Двадцать (20) аминокислот, кодированных непосредственно генетическим кодом (см., таблицу I), могут быть разделены на несколько групп на основе их свойств. Важными факторами являются заряд, гидрофильность или гидрофобность, размер и функциональные группы. Эти свойства важны для структуры белка и взаимодействий белок-белок. Водорастворимые белки, как правило, имеют свои гидрофобные остатки (Leu, Ile, Val, Phe и Trp), углубленные в середине белка, тогда как гидрофильные боковые цепи подвергаются воздействию водного растворителя.
Интегральные мембранные белки, как правило, имеют внешние кольца обнаженных гидрофобных аминокислот, которые фиксируют их в жировом бислое. В случае части пути между этими двумя крайними членами, некоторые периферические мембранные белки имеют на своей поверхности участок гидрофобных аминокислот, который фиксируется на мембране. Подобным образом, белки, которые должны связываться с положительно заряженными молекулами, имеют поверхности, богатые отрицательно заряженными аминокислотами, такими как глутамат и аспартат, в то время как белки, связывающиеся с отрицательно заряженными молекулами, имеют поверхности, богатые положительно заряженными цепями, такими как лизин и аргинин. Существуют разные шкалы гидрофобности аминокислотных остатков.
Некоторые аминокислоты имеют особые свойства, например цистеин, который может образовывать ковалентные дисульфидные связи с другими цистеиновыми остатками, пролин, который образует цикл с основной цепью полипептида, и глицин, который является более гибким, чем другие аминокислоты.
VI.) Борилированные аминокислоты (BAA)
В качестве краткого введения и, чтобы лучше понять уровень техники к изобретательской деятельности настоящего изобретения, большим транспортером нейтральных аминокислот 1 (LAT-1, SLC7a5) является натрий- и рН-независимый транспортер, который подает незаменимые аминокислоты (например, лейцин, фенилаланин) в клетки. Функциональным транспортером является гетеродимерный дисульфид-связанный комплекс, состоящий из мульти-трансмембранной субъединицы SLC7a5 и одной трансмембранной субъединицы SLC3a2 (CD98). LAT-1 является основным транспортером, который направляет незаменимые аминокислоты через такие компартменты, такие как в плацентарный или гематоэнцефалический барьер. Кроме того, LAT-1 также транспортирует гормоны щитовидной железы T3 и T4 (см., FRIESEMA et al., Endocrinology, 142(10): 4339-4348 (2001)), предшественника дофамина L-DOPA, а также родственные аминокислоте экзогенные соединения, такие как лекарственные средства мелфалан и габапентин (см., UCHINO et al., Mol. Pharmacol 61:729-737 (2002)). Более того, его экспрессия сильно повышается при различных типах рака человека, которые характеризуются интенсивной потребностью в аминокислотах для метаболизма и роста (см., SINGH et. al., Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 1278). Кроме того, сообщалось, что природа боковой цепи аминокислоты влияет на селективность LAT-1 для разных аминокислот со следующим порядком увеличения скорости транспорта: Phe > Trp > Leu > Ile > Met > His > Tyr > Val (см., KANAI et al., J. Biol. Chem., vol. 273, No. 37, pp. 23629-23632 (1998)). Однако, влияние модификации аминокислот присоединением бора неизвестно в данной области техники, и это описание представляет собой новаторский прорыв.
Терапевтический потенциал в BNCT в качестве эффективного лечения рака основано на селективном накоплении достаточного количества 10B в раковых клетках.
На основании вышеизложенного, специалисты в данной области техники показали, что белки-транспортеры незаменимых аминокислот, такие как LAT1, отвечают за поглощение определенных существующих в природе аминокислот. См., SCALISE et. al., Frontiers in Chem., Vol. 6, Art. 243 (June 2018). С учетом этого принципа, настоящее описание рассматривает синтез существующих в природе аминокислот через реакции борилирования для создания борилированных аминокислот («BAA») со свойствами поиска опухоли и локализации в опухоли для использования в качестве агента захвата нейтронов в бор-нейтронозахватной терапии («BNCT») и/или бор-протонозахватной терапии, широко известной как протонно-борная гибридная терапия («PBFT»). См., например, HATTORI et. al., J. Med. Chem., 55, 6980-6984 (2012).
(а)
BPA-тиоундекагидрододекаборан, т.е. BPA-BS
В одном варианте осуществления, композиция предшественника со следующей формулой входит в объем настоящего описания:
Как будет понятно специалисту в данной области техники, вышеуказанная композиция является предшественником для более сложных разветвленных BAA с использованием дополнительной существующей в природе аминокислоты, такой как фенилаланин, триптофан, тирозин и/или гистидин. Синтез BPA-BS, показанный на фигуре 1, может быть проведен в условиях пептидного сочетания с использованием Fmoc-защищенного BPA, с последующим снятием защиты для выявления материала-мишени.
(b)
BPA-аминоундекагидрододекаборан, т.е. BPA-BN
В одном варианте осуществления, вторая композиция предшественника со следующей формулой входит в объем настоящего раскрытия:
Как будет понятно специалисту в данной области техники, предшественником бисфенола BN является модификация BPA-BS, и является еще одним предшественником для более сложных разветвленных BAA с использованием дополнительных существующих в природе аминокислот, таких как фенилаланин, триптофан, тирозин и/или гистидин. Синтез проходит, как показано на фигуре 2. Дальнейшую ссылку см. в KIRIHATA et. al., 18th International BNCT Conference, Taipei (October 2018). Синтез этих соединений может быть проведен через пептидное сочетание между Fmoc-защищенной BPA и ундекагидрододекаборатом аммония с последующим снятием защиты для выявления материала-мишени.
Используя предшественники по настоящему изобретению, BAA, которые обладают функциональным захватом в определенных комплексах, могут быть синтезированы для доставки концентрированных количеств бора в раковую или иным образом больную клетку для использования в BNCT и/или других способах лечения рака. Для целей данного описания, в одном из вариантов осуществления аминокислота включает валин, лейцин, изолейцин, гистидин, триптофан, тирозин и любую аминокислоту, представленную в таблице I.
Принцип может быть достигнут через манипуляции с боковыми цепями, пептидные сочетания и декарбоксилирование-боролирование. См. LI et. al., Science 356, 1045 (2017); Synlett 1996(02): 167-168; и US2018/0155368 (Neuboron Medtech, Nanjing, China). Показано, что широкое разнообразие полезной реакционной способности, характерной для бороновых кислот, такой как перекрестное сочетание, окисление, аминирование и гомологизация, управляет ретросинтетическим анализом. В настоящем описании также рассматривается изменение растворимости и липофильности через применение сложных бороновых эфиров вместо кислоты. Вслед за модификацией(ями), описанной в настоящем документе, дополнительные комплексы антигена и транспортеры могут быть вовлечены через селективное боролирование их соответствующих молекулярных субстратов.
(c)
Аминокислотный состав(ы)
В одном варианте осуществления, BAA следующей формулы входит в объем настоящего описания («производное фенилаланина»):
Е=CO2H, CONHB12H11, B(OH)2 X=H, B(OH)2, B(OR)2, этиленгликоль B(OH)2, этиленгликоль B(OR)2, но может быть в положении 2, 3 или 4 |
Где E=CO2H, CONHB12H11, B(OH)2; и
Х=Н, В (ОН)2, Вpin, (-О-СН2СН2)2-O-B12H11.
В другом варианте осуществления, BAA со следующей формулой входит в объем настоящего описания («производное гистидина»):
Е=CO2H, CONHB12H11 или B(OH)2 X=H, B(OH)2, B(OR)2, этиленгликоль B(OH)2, этиленгликоль B(OR)2 |
Где E=CO2H, CONHB12H11, B(OH)2; и
X=H, B(OH)2, Bpin, (-O-CH2CH2)2-O-B12H11.
В еще одном варианте осуществления, BAA со следующей формулой входит в объем настоящего описания («тирозин»):
Е=CO2H, CONHB12H11 или B(OH)2 X=H, B(OH)2, B(OR)2, этиленгликоль B(OH)2, этиленгликоль B(OR)2, но может быть на углероде 2 или 3 |
Где E=CO2H, CONHB12H11, B (OH)2; и
X=H, B(OH)2, Bpin, (-O-CH2CH2)2-O-B12H11.
В еще одном варианте осуществления, BAA со следующей формулой входит в объем настоящего описания:
Е=CO2H, CONHB12H11 или B(OH)2 X=H, B(OH)2, B(OR)2, этиленгликоль B(OH)2, этиленгликоль B(OR)2, но может быть в положении 2, 4, 5, 6 или 7 |
(d)
BAA, содержащие фенилаланин
Фенилаланин является незаменимой аминокислотой со следующей химической формулой:
и является предшественником аминокислоты тирозина. Фенилаланин имеет высокую концентрацию в головном мозге и плазме человека. Высокие концентрации фенилаланина в плазме влияют на транспорт больших нейтральных аминокислот через гематоэнцефалический барьер. Высокие концентрации фенилаланина в плазме увеличивают поступление фенилаланина в мозг и ограничивают поступление других крупных нейтральных аминокислот. Было обнаружено, что фенилаланин влияет на работу различных ферментных систем головного мозга. Фенилаланин абсорбируется лучше, чем тирозин, и известно, что он вызывает меньше головных болей. Известно, что некоторые виды рака используют больше фенилаланина, чем другие виды рака. Например, было показано, что меланомы используют более высокие концентрации фенилаланина.
Соответственно, использование борилированного фенилаланина в качестве агента захвата нейтронов при некоторых раковых заболеваниях рассматривается в настоящем описании.
В одном варианте настоящего изобретения BAA, содержащий фенилаланин, имеет следующую химическую формулу:
I. | II. | III. | IV. |
Обратите внимание, что точки в структуре IV обозначают BH. Черная точка в одной вершине представляет B. Кластер B12H11 имеет чистый заряд -2.
(e)
BAA, содержащие триптофан
Триптофан является незаменимой аминокислотой со следующей химической формулой:
и является предшественником как серотонина, так и мелатонина. Мелатонин является гормоном, который вырабатывается шишковидной железой у млекопитающих, который регулирует сон и бодрствование. Серотонин является нейротрансмиттером головного мозга, фактором свертывания тромбоцитов и нейрогормоном, обнаруженным в органах по всему телу. Существует ряд состояний или заболеваний, которые характеризуются дефицитом триптофана.
Например, мальабсорбция фруктозы вызывает неправильную абсорбцию триптофана в кишечнике, что снижает уровень триптофана в крови и приводит к депрессии. Диеты с высоким содержанием злаковых или другие диеты с дефицитом триптофана могут вызвать привести к пеллагру, которая является заболеванием с дефицитом ниацина-триптофана с симптомами дерматита, диареи и деменции. Болезнь Хартнупа является заболеванием при котором триптофан и другие аминокислоты не абсорбируются должным образом. Симптомы болезни Хартнупа включают кожную сыпь, трудности с координацией движений (мозжечковую атаксию) и психиатрические симптомы, такие как депрессия или психоз. Триптофан играет роль в «застольной» сонливости. Прием пищи, богатой углеводами, вызывает выброс инсулина. Инсулин, в свою очередь, стимулирует поглощение крупных нейтральных аминокислот с разветвленной цепью (BCAA) мышцами, увеличивая соотношение триптофана и BCAA в кровотоке. Повышенное соотношение триптофана снижает конкуренцию с переносчиком больших нейтральных аминокислот (который транспортирует как BCAA, так и триптофан), что приводит к большему поглощению триптофана через гематоэнцефалический барьер в спинномозговую жидкость (CSF). Попадая в спинномозговую жидкость, триптофан превращается в серотонин, и полученный серотонин далее метаболизируется в мелатонин шишковидной железой, что способствует засыпанию.
Соответственно, использование борилированного триптофана в качестве агента захвата нейтронов при некоторых раковых заболеваниях рассматривается в настоящем описании.
В одном варианте настоящего изобретения, BAA, содержащая триптофан, имеет следующую химическую формулу:
I. | II. | III. | V. |
(е)
BAA, содержащие тирозин
Тирозин является незаменимой аминокислотой со следующей химической формулой:
и, как известно, легко преодолевает гематоэнцефалический барьер. Попадая в мозг, он является предшественником нейромедиаторов дофамина, норэпинефрина и эпинефрина, более известных как адреналин. Эти нейротрансмиттеры являются важной частью симпатической нервной системы организма, и их концентрации в организме и мозге напрямую зависят от пищевого тирозина. Тирозин быстро метаболизируется. Фолиевая кислота, медь и витамин C являются питательными кофакторами этих реакций. Тирозин также является предшественником гормонов щитовидной железы, катехолестрогенов, и основного пигмента человека, меланина. Тирозин является важной аминокислотой во многих белках, пептидах и даже энкефалинах, естественном обезболивающем тела. Валин и другие разветвленные аминокислоты и, возможно, триптофан и фенилаланин могут снижать абсорбцию тирозина. Возникает ряд генетических ошибок метаболизма тирозина, таких как хаукинсинурия и тирозинемия I. Чаще всего встречается повышенное количество тирозина в крови недоношенных детей, которое характеризуется сниженной двигательной активностью, летаргией и плохим кормлением. Могут возникнуть инфекции и интеллектуальный дефицит. У некоторых взрослых также повышается уровень тирозина в крови. Это указывает на необходимость в большем количестве витамина С. В общем, тирозин необходим при стрессе, и добавки тирозина предотвращают вызванное стрессом истощение норэпинефрина и могут вылечить биохимическую депрессию.
Соответственно, использование борилированного тирозина в качестве агента захвата нейтронов при некоторых видах рака рассматривается в настоящем описании.
В одном варианте настоящего изобретения BAA, содержащая тирозин, имеет следующую химическую формулу:
I. | II. | III. | IV. |
(g)
BAA, содержащие гистидин
Гистидин является альфа-аминокислотой с имидазольной функциональной группой со следующей химической формулой:
Он является одной из двадцати двух (22) протеиногенных аминокислот. Гистидин является незаменимой аминокислотой для человека и других млекопитающих. Гистидин является предшественником биосинтеза гистамина и карнозина. Существуют врожденные ошибки метаболизма гистидина, включая гистидинемию, синдром Менкеса, пропионовую ацидемию и тирозинемию I, которые характеризуются повышенным уровнем гистидина в крови. Повышенный уровень гистидина в крови сопровождается широким спектром симптомов, от умственной и физической отсталости до плохого интеллектуального функционирования, эмоциональной нестабильности, тремора, атаксии и психоза. Гистидин и другие соединения имидазола обладают антиоксидантными, противовоспалительными и антисекреторными свойствами. Эффективность L-гистидина в защите воспаленной ткани объясняется способностью имидазольного кольца улавливать активные формы кислорода (ROS), генерируемые клетками во время острого воспалительного ответа. Гистидин, при введении в терапевтических количествах, способен ингибировать цитокины и факторы роста, вовлеченные в повреждение тканей и клеток (см., патент США 6,150,392, THOMES et al.). Гистидин в медицинских терапиях был наиболее многообещающим в испытаниях при ревматоидном артрите, где у пациентов с тяжелыми заболеваниями эффективно применяли до 4,5 г в сутки. У пациентов с артритом был обнаружен низкий уровень гистидина в сыворотке крови, по-видимому, из-за очень быстрого удаления гистидина из крови. Другие пациенты, помимо пациентов с артритом, у которых был обнаружен низкий уровень гистидина в сыворотке, включают пациентов с хронической почечной недостаточностью. Уровни гистидина в моче снижены у педиатрических пациентов с пневмонией. У пациентов с астмой наблюдается повышенный уровень гистидина в сыворотке крови по сравнению с нормальным контролем. Уровни гистидина в сыворотке ниже и отрицательно связаны с воспалением и окислительным стрессом у полных женщин. Было показано, что добавка гистидина снижает резистентность к инсулину, снижает ИМТ и жировую массу, а также подавляет воспаление и окислительный стресс у полных женщин с метаболическим синдромом. Гистидин, по-видимому, подавляет экспрессию провоспалительных цитокинов, возможно, через путь NF-κB в адипоцитах. Низкие концентрации гистидина в плазме связаны с потерей белковой энергии, воспалением, окислительным стрессом и большей смертностью у пациентов с хроническим заболеванием почек. Гистидин может иметь много других возможных функций, потому что он является предшественником повсеместно распространенного нейрогормона-нейротрансмиттера гистамина. Гистидин увеличивает содержание гистамина в крови и, возможно, в головном мозге. Низкий уровень гистамина в крови и низкий уровень гистидина в сыворотке наблюдается у пациентов с ревматоидным артритом. Низкий уровень гистамина в крови также встречается у некоторых групп психиатрических пациентов с маниакальным состоянием, шизофренией, высоким содержанием меди и гиперактивностью.
Соответственно, использование борилированного гистидина в качестве агента захвата нейтронов при некоторых видах рака рассматривается в настоящем описании.
В одном варианте настоящего изобретения, BAA, содержащий гистидин, имеет следующую химическую формулу:
I. | II. | III. | IV. |
VII.) Бор-нейтронозахватная терапия с использованием BAA
Одним аспектом настоящего изобретения является применение BAA с в качестве средства для бор-нейтронозахватной терапии (BNCT) и/или бор-протонозахватной терапии («BPCT»). Коротко, BNCT является бинарным средством лечения, в котором ни один из компонентов по отдельности не является летальным или токсичным к опухоли. Эти два компонента включают (i) инфузию или доставку захватывающего соединения, которое предпочтительно концентрируется в опухоли, и (ii) облучение участка опухоли нейтронами или протонами. При BNCT, учитывая большое поперечное сечение взаимодействия тепловых нейтронов с 10В, существует последовательно высокая вероятность расщепления ядра бора на 4He2+ и 7Li+. Учитывая то, что ионизирующая способность He2+ и Li+ высока, и проходимые расстояния коротки, то клетки, предпочтительно обогащенные бором, уничтожаются, и здоровые клетки повреждаются гораздо меньше благодаря отсутствию высокой концентрации бора. Учитывая это, преимуществом BNCT является разрушение опухолевых клеток без высокой травматической хирургической процедуры. Однако, как будет понятно специалисту в данной области техники, успех обеспечивается высокой концентрацией и селективной локализацией 10В в опухолевых клетках.
В одном варианте осуществления, 10B сконцентрирован на BAA. BAA затем дают пациенту, и ВАА локализуется в опухолевой клетке. BAA, содержащая 10B, концентрируется в опухоли, и опухоль облучают с применением эпитермальных нейтронов. Опухолевые клетки разрушаются.
VIII. Протонно-борная гибридная терапия с использованием ВАА
Другим аспектом настоящего изобретения является применение BAA в качестве средства для протонно-борной гибридной терапии (PBFT). Коротко, реакция слияния протона с бором была введена в 1960-х годах. Три альфа-частицы испускаются после реакции между протоном (1H) и частицей бора (11B). Эти три альфа-частицы вызывают повреждение опухолевой клетки, как и в случае альфа-частиц в BNCT. Теоретически, в случае PBFT, эффективность терапии на падающую частицу в три раза (3x) выше, чем у BNCT. Кроме того, поскольку протонный пучок обладает преимуществом характеристики пика Брэгга, повреждение нормальных тканей может быть уменьшено. В общем, было проведено множество исследований лечения опухолей с помощью альфа-частиц. Чтобы использовать преимущество альфа-частиц для доставки дозы, следует учитывать два ключевых момента. Во-первых, необходимо точно указать поглощение бора целевой клеткой. Как упоминалось ранее, альфа-частицы образуются там, где накапливается соединение бороната. Если это происходит в нормальной ткани рядом с областью опухоли, альфа-частицы повреждают здоровую ткань также, как опухолевую клетку. Во-вторых, количество генерируемых альфа-частиц также является важным фактором для эффективной терапии. Используя PBFT, можно реализовать более эффективную терапию по сравнению с BNCT или традиционной только протонной терапией.
В одном варианте осуществления, 10B и/или 11В сконцентрирован на BAA. BAA затем вводят пациенту, и BAA локализуется в опухолевой клетке. BAA, содержащая 10B и/или 11B, сконцентрирована в опухоли, и опухоль облучают с помощью эпитермальных нейтронов. Опухолевые клетки разрушаются.
IX. Способы доставки ВAA в клетку
Специалисту в данной области техники будет понятно, что способность эффективно доставлять высокие концентрации бора в клетку является преимуществом настоящего изобретения.
Показано, что ВАА по настоящему описанию позволяют безопасно вводить более высокое количество бора в клетку млекопитающих. Коротко, BAA по описанию получают, как изложено в описании. Полученные BAA поглощаются опухолевой клеткой через повышенный LAT-1 белок-транспортер.
X.) Наборы/готовые изделия
Для использования в лабораторных, прогностических, профилактических, диагностических и терапевтических целях, описанных в настоящем документе, наборы входят в объем изобретения. Такие наборы могут включать носитель, упаковку или контейнер, который разделен на отсеки для приема одного или нескольких контейнеров, таких как флаконы, пробирки и подобные, где каждый из контейнеров содержит один из отдельных элементов, используемых в способе, вместе с этикеткой или вкладышем, содержащими инструкции по применению, например, по применению, описанному в настоящем документе. Например, контейнер(ы) может содержать BAA или несколько BAA по описанию. Наборы могут включать в себя контейнер, содержащий стандартную дозу лекарственного средства. Набор может включать в себя все или часть ВАА и/или диагностические анализы для обнаружения рака и/или других иммунологических нарушений.
Набор по изобретению обычно включает контейнер, описанный выше, и один или несколько других контейнеров, связанных с ним, которые содержат материалы, желательные с коммерческой и пользовательской точки зрения, включая буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы; этикетки на носителе, упаковке, контейнере, флаконе и/или тюбике с указанием содержимого и/или инструкциями по применению, а также вкладыши в упаковку с инструкциями по применению.
Этикетка может присутствовать на или с контейнером, и указывает, что композиция используется для специфической терапии или для не терапевтического применения, например для прогностического, профилактического, диагностического или лабораторного применения, а также может указывать направления либо in vivo, либо in vitro применения, такого, как описано в настоящем документе. Указания и/или другая информация также может быть указана на вкладыше(ах) или этикетке(ах), которые предоставляются с или на наборе. Этикетка может быть на контейнере или быть связана с ним. Этикетка может быть на контейнере, когда буквы, цифры или другие символы, образующие этикетку, отформованы или вытравлены на самом контейнере; этикетка может быть связана с контейнером, когда он присутствует в емкости или носителе, который также удерживает контейнер, например, в виде вкладыша в упаковку. Этикетка может указывать на то, что композиция используется для диагностики, лечения, профилактики или прогнозирования состояния, такого как рак или другое иммунологическое нарушение.
Термины «набор» и «готовое изделие» могут использоваться как синонимы.
В другом варианте осуществления изобретения, готовое изделие(я) содержит композиции, такие как BAA по описанию. Готовое изделие обычно включает, по меньшей мере, один контейнер и, по меньшей мере, одну этикетку. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, флаконы, шприцы и пробирки. Контейнеры могут быть изготовлены из различных материалов, таких как стекло, металл или пластик. Контейнер может содержать одну или несколько BAA и/или одну или несколько терапевтических доз BAA.
В качестве альтернативы контейнер может содержать композицию, которая эффективна для лечения, диагностики, прогнозирования или профилактики состояния, и может иметь стерильный порт доступа (например, контейнер может представлять собой пакет с раствором для внутривенного введения или флакон с пробкой, которую можно проткнуть иглой для подкожных инъекций). Активные агенты в композиции могут быть BAA по настоящему описанию.
Готовое изделие может дополнительно содержать второй контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как физиологический раствор с фосатным буфером, раствор Рингера и/или раствор декстрозы. Он может дополнительно включать другие материалы, желательные с коммерческой и пользовательской точки зрения, включая другие буферы, разбавители, фильтры, мешалки, иглы, шприцы и/или вкладыши в упаковки с показаниями и/или инструкциями по применению.
Другие варианты осуществления описания в настоящем документе включают варианты осуществления, описанные в следующих пунктах:
Пункт 1 является вариантом осуществления композиции, имеющей следующую химическую структуру:
Е=CO2H, CONHB12H11 или B(OH)2 X=H, B(OH)2, B(OR)2, этиленгликоль B(OH)2, этиленгликоль B(OR)2, но может на углероде 2 или 3 |
где E=CO2H, CONHB12H11, B(OH)2; и X=H, B(OH)2, Bpin, (-O-CH2CH2)2-O-B12H11.
Пункт 2 является вариантом осуществления композиции, где композиция содержит:
Пункт 3 является вариантом осуществления композиции, содержащей следующую химическую структуру:
Е=CO2H, CONHB12H11 или B(OH)2 X=H, B(OH)2, B(OR)2, этиленгликоль B(OH)2, этиленгликоль B(OR)2 |
где E=CO2H, CONHB12H11, B(OH)2; и X=H, B(OH)2, Bpin, (-O-CH2CH2)2-O-B12H11.
Пункт 4 является вариантом осуществления композиции, где композиция содержит:
Пункт 4 является вариантом осуществления композиции, имеющей следующую химическую структуру:
Е=CO2H, CONHB12H11, B(OH)2 X=H, B(OH)2, B(OR)2, этиленгликоль B(OH)2, этиленгликоль B(OR)2, но может быть в положении 2, 3 или 4 |
где E=CO2H, CONHB12H11, B(OH)2; и X=H, B(OH)2, Bpin, (-O-CH2CH2)2-O-B12H11.
Пункт 5 является вариантом осуществления композиции, где композиция содержит:
Пункт 6 является вариантом осуществления набора, содержащего композицию по пункту 1.
Пункт 7 является вариантом осуществления набора, содержащего композицию по пункту 2.
Пункт 8 является вариантом осуществления набора, содержащего композицию по пункту 3.
Пункт 9 является вариантом осуществления набора, содержащего композицию по пункту 4.
Пункт 10 является вариантом осуществления набора, содержащего композицию по пункту 5.
Пункт 11 является вариантом осуществления набора, содержащего композицию по пункту 6.
Пункт 12 является вариантом осуществления стандартной дозированной формы, содержащей композицию по пункту 1.
Пункт 13 является вариантом осуществления стандартной дозированной формы, содержащей композицию по пункту 2.
Пункт 14 является вариантом осуществления стандартной дозированной формы, содержащей композицию по пункту 3.
Пункт 15 является вариантом осуществления стандартной дозированной формы, содержащей композицию, по пункту 4.
Пункт 16 является вариантом осуществления стандартной дозированной формы, содержащей композицию, по пункту 5.
Пункт 17 является вариантом осуществления стандартной дозированной формы, содержащей композицию, по пункту 6.
Пункт 18 является вариантом осуществления дозированной формы для человека по пункту 12, где дозированная форма для человека используется в бор-нейтронозахватной терапии (BNCT).
Пункт 19 является вариантом осуществления дозированной формы для человека по пункту 13, где дозированная форма для человека используется в бор-нейтронозахватной терапии (BNCT).
Пункт 20 является вариантом осуществления дозированной формы для человека по пункту 14, где дозированная форма для человека используется в бор-нейтронозахватной терапии (BNCT).
Пункт 21 является вариантом осуществления дозированной формы для человека по пункту 15, где дозированная форма для человека используется в бор-нейтронозахватной терапии (BNCT).
Пункт 22 является вариантом осуществления дозированной формы для человека по пункту 16, где дозированная форма для человека используется в бор-нейтронозахватной терапии (BNCT).
Пункт 23 является вариантом осуществления дозированной формы для человека по пункту 17, где дозированная форма для человека используется в бор-нейтронозахватной терапии (BNCT).
Пункт 24 является вариантом осуществления способа получения композиции по пункту 1.
Пункт 25 является вариантом осуществления способа производства композиции, по пункту 2.
Пункт 26 является вариантом осуществления способа получения композиции, по пункту 3.
Пункт 27 является вариантом осуществления способа получения композиции по пункту 4.
Пункт 28 является вариантом осуществления способа получения композиции по пункту 5.
Пункт 29 является вариантом осуществления способа получения композиции по пункту 6.
Пункт 30 является вариантом осуществления, включающим борилированную аминокислоту («BAA») следующей формулы:
Е=CO2H, CONHB12H11 или B(OH)2 X=H, B(OH)2, B(OR)2, этиленгликоль B(OH)2, этиленгликоль B(OR)2, но может быть в положении 2, 4, 5, 6 или 7 |
Пункт 31 является вариантом осуществления способа производства композиции по пункту 30.
Пункт 32 является вариантом осуществления способа проведения бор-нейтронозахватной терапии («BNCT») у млекопитающего, включающего концентрацию BAA в клетке, содержащий (i) введение в BAA субъекту, и (iii) облучение клетки нейтронами.
Пункт 33 является вариантом осуществления способа проведения бор-нейтронозахватной терапии («BNCT») у млекопитающего, включающего концентрацию BAA в клетке, содержащий (i) введение в BAA субъекту, и (iii) облучение клетки нейтронами, где BAA содержит композицию по пункту 1.
Пункт 34 является вариантом осуществления способа проведения бор-нейтронозахватной терапии («BNCT») у млекопитающего, включающего концентрацию BAA в клетке, содержащий (i) введение в BAA субъекту, и (iii) облучение клетки нейтронами, где BAA содержит композицию по пункту 2.
Пункт 35 является вариантом осуществления способа проведения бор-нейтронозахватной терапии («BNCT») у млекопитающего, включающего концентрацию BAA в клетке, содержащий (i) введение в BAA субъекту, и (iii) облучение клетки нейтронами, где BAA содержит композицию по пункту 3.
Пункт 36 является вариантом осуществления способа проведения бор-нейтронозахватной терапии («BNCT») у млекопитающего, включающего концентрацию BAA в клетке, содержащий (i) введение в BAA субъекту, и (iii) облучение клетки нейтронами, где BAA содержит композицию по пункту 4.
Пункт 37 является вариантом осуществления способа проведения бор-нейтронозахватной терапии («BNCT») у млекопитающего, включающего концентрацию BAA в клетке, содержащий (i) введение в BAA субъекту, и (iii) облучение клетки нейтронами, где BAA содержит композицию по пункту 5.
Пункт 38 является вариантом осуществления способа проведения бор-нейтронозахватной терапии («BNCT») у млекопитающего, включающего концентрацию BAA в клетке, содержащий (i) введение в BAA субъекту, и (iii) облучение клетки нейтронами, где BAA содержит композицию по пункту 6.
Пункт 39 является вариантом осуществления способа проведения бор-нейтронозахватной терапии («BNCT») у млекопитающего, включающего концентрацию BAA в клетке, содержащий (i) введение в BAA субъекту, и (iii) облучение клетки нейтронами, где BAA содержит композицию по пункту 30.
Пункт 40 является вариантом осуществления способа проведения нейтронозахватной терапии при лечении рака человека, включающего: (а) синтез дозированной формы для человека композиции борилированной аминокислоты (BAA); (b) введение BAA в опухоль инъекцией, где BAA накапливается в клетке; и (с) облучение BAA нейтронами.
Пункт 41 является вариантом осуществления способа проведения нейтронозахватной терапии при лечении рака человека, включающего: (а) синтез дозированной формы для человека композиции борилированной аминокислоты (BAA); (b) введение BAA в опухоль инъекцией, где BAA накапливается в клетке; и (с) облучение BAAAA нейтронами, где BAA содержит композицию по пункту 1.
Пункт 42 является вариантом осуществления способа проведения нейтронозахватной терапии при лечении рака человека, включающего: (а) синтез дозированной формы для человека композиции борилированной аминокислоты (BAA); (b) введение BAA в опухоль инъекцией, где BAA накапливается в клетке; и (с) облучение BAA нейтронами, где BAA содержит композицию по пункту 2.
Пункт 43 является вариантом осуществления способа проведения нейтронозахватной терапии при лечении рака человека, включающего: (а) синтез дозированной формы для человека композиции борилированной аминокислоты (BAA); (b) введение BAA в опухоль инъекцией, где BAA накапливается в клетке; и (с) облучение BAA нейтронами, где BAA содержит композицию по пункту 3.
Пункт 44 является вариантом осуществления способа проведения нейтронозахватной терапии при лечении рака человека, включающего: (а) синтез дозированной формы для человека композиции борилированной аминокислоты (BAA); (b) введение BAA в опухоль инъекцией, где BAA накапливается в клетке; и (с) облучение BAA нейтронами, где BAA содержит композицию по пункту 4.
Пункт 45 является вариантом осуществления способа проведения нейтронозахватной терапии при лечении рака человека, включающего: (а) синтез дозированной формы для человека композиции борилированной аминокислоты (BAA); (b) введение BAA в опухоль инъекцией, где BAA накапливается в клетке; и (с) облучение BAA нейтронами, где BAA содержит композицию по пункту 5.
Пункт 46 является вариантом осуществления способа проведения нейтронозахватной терапии при лечении рака человека, включающего: (а) синтез дозированной формы для человека композиции борилированной аминокислоты (BAA); (b) введение BAA в опухоль инъекцией, где BAA накапливается в клетке; и (с) облучение BAA нейтронами, где BAA содержит композицию по пункту 6.
Пункт 47 является вариантом осуществления способа проведения нейтронно-захватной терапии при лечении рака человека, включающего: (а) синтез дозированной формы для человека композиции борилированной аминокислоты (BAA); (b) введение BAA в опухоль инъекцией, где BAA накапливается в клетке; и (с) облучение BAA нейтронами, где BAA содержит композицию по пункту 30.
Пункт 48 является вариантом осуществления способа проведения нейтронозахватной терапии по любому из пунктов 40-47, где нейтронозахватной терапией является бор-нейтронозахватная терапия.
Пункт 49 является вариантом осуществления способа проведения нейтронозахватной терапии по любому из пунктов 40-47, в котором облучение включает эпитермальные нейтроны.
Пункт 50 является вариантом осуществления способа проведения протонно-борной гибридной терапии при лечении рака человека, включающего: (а) синтез дозированной формы для человека композиции борилированной аминокислоты (BAA); (b) введение BAA в опухоль инъекцией, где BAA накапливается в клетке; и (с) облучение BAA протонами.
Пункт 51 является вариантом осуществления способа проведения протонно-борной гибридной терапии при лечении рака человека, включающего: (а) синтез дозированной формы для человека композиции борилированной аминокислоты (BAA); (b) введение BAA в опухоль инъекцией, где BAA накапливается в клетке; и (с) облучение BAA протонами, где BAA включает композицию, по пункту 1.
Пункт 52 является вариантом осуществления способа проведения протонно-борной гибридной терапии при лечении рака человека, включающего: (а) синтез дозированной формы для человека композиции борилированной аминокислоты (BAA); (b) введение BAA в опухоль инъекцией, где BAA накапливается в клетке; и (с) облучение BAA протонами, где BAA включает композицию, по пункту 2.
Пункт 53 является вариантом осуществления способа проведения протонно-борной гибридной терапии при лечении рака человека, включающего: (а) синтез дозированной формы для человека композиции борилированной аминокислоты (BAA); (b) введение BAA в опухоль инъекцией, где BAA накапливается в клетке; и (с) облучение BAA протонами, где BAA включает композицию, по пункту 3.
Пункт 54 является вариантом осуществления способа проведения протонно-борной гибридной терапии при лечении рака человека, включающего: (а) синтез дозированной формы для человека композиции борилированной аминокислоты (BAA); (b) введение BAA в опухоль инъекцией, где BAA накапливается в клетке; и (с) облучение BAA протонами, где BAA включает композицию, по пункту 4.
Пункт 55 является вариантом осуществления способа проведения протонно-борной гибридной терапии при лечении рака человека, включающего: (а) синтез дозированной формы для человека композиции борилированной аминокислоты (BAA); (b) введение BAA в опухоль инъекцией, где BAA накапливается в клетке; и (с) облучение BAA протонами, где BAA включает композицию, по пункту 5.
Пункт 56 является вариантом осуществления способа проведения протонно-борной гибридной терапии при лечении рака человека, включающего: (а) синтез дозированной формы для человека композиции борилированной аминокислоты (BAA); (b) введение BAA в опухоль инъекцией, где BAA накапливается в клетке; и (с) облучение BAA протонами, где BAA включает композицию, по пункту 6.
Пункт 57 является вариантом осуществления способа проведения протонно-борной гибридной терапии при лечении рака человека, включающего: (а) синтез дозированной формы для человека композиции борилированной аминокислоты (BAA); (b) введение BAA в опухоль инъекцией, где BAA накапливается в клетке; и (с) облучение BAA протонами, где BAA включает композицию, по пункту 30.
ПРИМЕРЫ
Различные аспекты изобретения далее описаны и проиллюстрированы посредством нескольких следующих ниже примеров, ни один из которых не предназначен для ограничения объема изобретения.
Пример 1. Синтез BАА № 1, содержащей фенилаланин
BAA №1, содержащую фенилаланин, синтезируют следующим образом. Защищенный BPA подвергают декарбоксилированию-борилированию с последующим снятием защиты для восстановления целевого продукта.
BAA №1, содержащая фенилаланин, имеет следующую химическую структуру:
Пример 2. Синтез BAA № 2, содержащей гистидин
BAA №2, содержащую гистидин, синтезируют следующим образом. Защищенный гистидин подвергают декарбоксилированию-борилированию с последующим снятием защиты для восстановления целевого продукта.
BAA № 2, содержащая гистидин, имеет следующую химическую структуру:
Пример 3. Синтез BAA № 3, содержащей гистидин
BAA № 3, содержащую гистидин, синтезируют следующим образом. Защищенный сукцинат гистидина подвергают нуклеофильному добавлению через BNH, с последующим снятием защиты для восстановления целевого продукта.
BAA №3, содержащая гиститдин, имеет следующую химическую структуру:
Пример 4. Синтез BAA №4, содержащей гистидин
BAA №4, содержащую гистидин, синтезируют следующим образом. Защищенный гистидин подвергают органо-литиированию, с последующим добавлением в триметилборат, с последующим снятием защиты для восстановления целевого продукта.
BAA №4, содержащая гиститдин, имеет следующую химическую структуру:
Пример 5. Синтез TLS00192
Соединение ВАА, известное как TLS00192, синтезируют с применением следующего протокола (см. фигуру 3). Сначала к раствору метилового эфира тирозина в дихлорметане добавляют триэтиламин, затем ди-трет-бутилдикарбонат. После завершения реакции, непрореагировавший исходный материал удаляют в кислой промывке, затем растворитель удаляют при пониженном давлении.
Затем, выделенный boc-тирозинметиловый эфир добавляют к раствору ДМФ и карбоната калия, затем добавляют метилйодид. После завершения реакции, смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным водным NaCl и сушат над безводным сульфатом натрия.
Затем к смеси йода и сульфата серебра в метаноле добавляют защищенное соединение тирозина. После завершения реакции, осадок удаляют фильтрацией. Фильтрат промывают 10% водным раствором бисульфита натрия, затем водой. После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель удаляют при пониженном давлении. Продукт выделяют колоночной хроматографией на силикагеле.
Затем в ДМСО добавляют катализатор Pd(dppf)Cl2, бис(пинаколато)диборон и ацетат калия, затем систему продувают азотом. Затем к реакционной смеси добавляют раствор йод-тирозина в ДМСО и доводят температуру до 80°C. Продукт экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом магния и, после фильтрации, растворитель удаляют при пониженном давлении.
Затем, пинаколборированный тирозин солюбилизируют в ацетоне, к которому добавляют NaIO4. После перемешивания реакционной смеси в течение пятнадцати (15) мин добавляют один (1) М HCl, и реакционную смесь перемешивают в течение четырех (4) ч. Полученную смесь экстрагируют EtOAc, промывают деионизированной водой и, наконец, промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO4. После фильтрации органический растворитель удаляют под вакуумом.
Затем раствор вышеупомянутого синтезированной метилового эфира тирозина бороновой кислоты в ДХМ доводят до -78°С и продувают азотом. К этой смеси добавляют по каплям трибромид бора и подвергают взаимодействию в течение двенадцати (12) ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют, сушат над сульфатом магния с последующим удалением растворителя в вакууме.
Наконец, метиловый эфир тирозина бороновой кислоты помещают в раствор ТГФ в воде в соотношении три (3) к одному (1). Туда добавляют LiOH и подвергают взаимодействию до тех пор, пока не наблюдается только целевой продукт. Раствор нейтрализуют HCl, и растворитель удаляют при пониженном давлении.
TLS00192 имеет следующую химическую структуру:
Пример 6. Синтез TLS00178
Соединение ВАА, известное как TLS00178, синтезируют с применением следующего протокола (см. фигуру 4). Во- первых, при 0°С к раствору ДМФ добавляют 1-амминундекагидрододекаборат, затем порциями добавляют гидрид натрия. После того, как выделение газа прекратится, добавляют сукцинимидный эфир Boc-защищенного гистидина. После концентрирования продукт материал выдвигают вперед. К продукту добавляют четырех (4) молярную HCl в диоксане, а также 12% объемных воды. После полного превращения реакции по данным ЖХМС растворители удаляют при пониженном давлении. Целевой материал получают растиранием с этанолом.
TLS00178 имеет следующую химическую структуру:
Пример 7. Синтез TLS00190
Соединение ВАА, известное как TLS00190, синтезируют с применением следующего протокола (см. фигуру 5). Во-первых, при 50°C к раствору смеси ацетонитрил/вода, 20% об./об., добавляют Boc-защищенный метиловый эфир тирозина. Затем к этому раствору добавляют карбонат калия и оставляют реагировать в течение пятнадцати (15) минут. 1-(1,4-диоксан)ундекагидрододекаборат. Реакцию проводят в течение ночи. Растворитель заменяют на MeOH/воду, 20% об./об. Гидроксид лития добавляют, и раствор доводят до кипения с обратным холодильником. Как только метиловый эфир не наблюдают, реакцию нейтрализуют HCl и удаляют растворитель. Продукт помещают в четырех (4) молярную HCl в диоксане, к которому добавляют 20% об./об. воды. Целевой материал получают препаративной жидкостной хроматографией.
TLS00190 имеет следующую химическую структуру:
Пример 8. Чистота по ЖХМС и подтверждение массы TLS00192, TLS00178 и TLS00190
Подтверждение чистоты по ЖХ/МС для TLS00192, TLS00178 и TLS00190 проводят с помощью ЖХМС. Коротко, ЖХМС с использованием системы Acquity H-class (Waters, Miford, MA), оборудованной колонкой Acquity BEH C18 (50×2,1 мм, 1,7 мкм) или колонкой C18 Peptide CSH (100×2,1 мм, 1,7 мкм), поддерживаемой при 40° или 60° с градиентом подвижной фазы ацетонитрилом, содержащим 0,1% муравьиной кислоты. Определение проводят с применением масс-спектрометра QDA ESI.
Результаты на фигурах 6-8 показывают следы УФ ВЭЖХ, демонстрирующие чистоту и подтверждение массы TLS00192 (фигура 6); TLS00178 (фигура 7) и TLS00190 (фигура 8). Все соединения получены с чистотой, соответствующей или превышающей 90%; режим ионизации МС оптимизирован для каждого соединения. Кроме того, на фигуре 9 представлена сводная информация о подтверждении чистоты и массы TLS00192, TLS00178 и TLS00190.
Пример 9. Кинетические параметры TLS00192 и BPA-фруктозы
Чтобы исследовать способность TLS00192 доставлять в клетки носоглоточной плоскоклеточной карциномы FaDu, был перепроверен ряд концентраций методом крайних вариантов, которые предположительно являются физиологически соответствующими количествами для боронофениоаланина (BPA), в настоящее время наиболее широко изученного лекарственного средства на основе бора в клинической практике BNCT.
Клеточная линия FaDu представляет собой клеточную линию носоглоточной карциномы. Клеточную линию получают из American Type Culture Collection («АТСС»), расположенной по адресу 10801 University Boulevard Manassas, VA 20110-2209 USA, в 2019 году. Она имеет обозначение АТСС HTB-43™ и номер партии 70014320. Клетки FaDu размножают в культуральной среде DMEM с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки с обычным пассажем путем трипсинизации и повторного посева. Клеточную линию замораживают в жидком азоте.
Дополнительно, измерение бора проводят с помощью ИСП-ОЭС на Agilent 5110 ICP-OES. Данные анализируют с применением программного обеспечения Agilent ICP Expert, версия 7.4.2.10790. Бор измеряют аксиально на длине волны 249,772 нм, и внутренний стандарт бериллий измеряют аксиально на длине волны 313,042 нм. Внутренний стандарт бериллий добавляют в раствор со скоростью потока 1:5, затем вводят в распылительную камеру через Т-соединитель. Наконец, стандартную кривую с использованием 1000, 100, 10, 1 и 0 ч./млрд бора используют для расчета концентрации бора в каждом образце.
Для определения кинетических параметров TLS00192 к клеткам FaDu добавляют соединения бора в конечной концентрации 2,5 мМ в HBSS и клетки инкубируют при 37°C в увлажненной атмосфере с 5% CO2 в течение двух (2) часов при встряхивании. После двух (2) часов инкубации клетки собирают и суспендируют в ледяном PBS и лизируют в буфере RIPA, и определяют содержание белка с помощью анализа BCA. Часть также подвергают измерениям содержания бора с применением ИСП-ОЭС. Результаты выражают в нг бора/мг клеточного белка/минуту. Кинетические параметры, скорость и Km определяют нелинейной регрессией Михаэлиса-Ментона с применением программного обеспечения Prism (GraphPad).
Полученные результаты показывают, что насыщение поглощения достигается при концентрациях субстрата, превышающих 5 мМ и достигающих плато при приблизительно 10 мМ. И TLS00192, и соединения BPA-фруктозы проявляют зависимое от концентрации клеточное поглощение, которое было эффективным и насыщаемым в соответствии с типичной кинетикой Михаэлиса-Ментона. Подгонка кривой нелинейной регрессии Михаэлиса-Ментона показала, что Km для TLS00192 составляет примерно 50% от такового для BPA-фруктозы (1,97 мМ против 0,84 мМ соответственно) предполагая, что BPA может быть предпочтительным LAT-1 субстратом. (Фигура 10).
Необходимо отметить, что данные согласуются с данными, сообщенными для не борилированных аминокислот. См. KANAI et al. J. Biol. Chem. 1998, 273, 23629-23632. Тем не менее, видимая Vmax для TLS00192 выше (8,91 против 15,87 нг бора мг-1 мин-1). Более высокая скорость накопления бора в клеточной линии для TLS00192 указывает либо на (i) более высокую скорость поглощения, либо на (ii) более медленный отток (т.е. лучшее удержание TLS00192 по сравнению с BPA-фруктозой).
Пример 10. Клеточное удержание TLS00192 и BPA-фруктозы в клетках FaDu
Затем, для определения того, является ли отток, опосредованный LAT1 или LAT2 или другими транспортерами, равным для ВРА-фруктозы по сравнению с TLS00192 в тестах по удерживанию в клетках на клетках FaDu. Образец «нулевой момент времени» немедленно собирали после первых двух (2) часов инкубирования с соединениями. Клетки затем собирают в указанные моменты времени и подвергают лизису, измерению бора и содержания белка. Данные представлены в % остаточного содержания бора от нулевого количества времени.
Результаты на фигуре 11 показывают постепенное удаление бора из клеток в оба момента времени. Тем не менее, удаление TLS00192 значительно медленнее по сравнению с BPA-фруктозой. Следует отметить, что к шестнадцати (16) часам остается более 40% остаточного TLS00192 по сравнению с примерно 10% остаточного BPA. Эти результаты показывают отличительный признак TLS00192 по сравнению с ВРА, который улучшает количество бора, доставленное в клетки.
Пример 11. LAT-1 опосредованный конкурентный анализ для TLS00192
Было показано, что системный L транспортер (LAT-1) опосредует транспорт L-аминокислот в клетки и играет важную роль в поглощении BPA в BNCT на основе BPA (WONGTHAI et. al. Cancer Sci Vol. 106, pg. 279-286, 2015). Для оценки того, переносится ли TLS00192 посредством LAT-1-зависимого механизма, исследуют его способность вытесняться субстратом LAT1. L-Phe. Клетки FaDu инкубируют в среде HBSS в течение двух (2) часов при 37°C с 0,5 мМ либо TLS00192, либо BPA-фруктозой в отсутствие (подгруппа A) или в присутствии возрастающих концентраций конкурента Phe (подгруппа B), антагониста L-системы BCH (подгруппа C) или специфического ингибитора LAT-1 JPH203 (подгруппа D). Клетки собирают, и количество каждого соединения, связанного с борилированными клетками, определяют с помощью ИСП-ОЭС. Также указаны значения IC50 для соответствующего ингибитора для каждого соединения. BPA используют в качестве положительного контроля для LAT-1-опосредованного поглощения.
Результаты на фигуре 12А показывают поглощение чистых соединений в отсутствие конкурента. Для этого и последующих исследований TLS00192 поддерживают на уровне 0,5 мМ. Повышенные концентрации Phe в диапазоне от 0,01 до 20 мМ показали снижение поглощения для обоих ВРА и TLS00192 (см. фигуру 12В). Отмечается неожиданный результат, что приблизительно на один log более высокая концентрация L-Phe конкурента требуется, чтобы ингибировать LAT1-опосредованный транспорт TLS00192. IC50 составляет 0,04 и 0,43 мМ для L-Phe в присутствии BPA-фруктозы и TLS00192, соответственно. В результате показано, что TLS00192 способен более успешно конкурировать с эндогенными аминокислотами и эффективно использовать LAT-1, чтобы увеличить клеточное накопление, по сравнению с ВРА.
Затем проводят оценку пан-LAT антагониста 2-аминобицикло-(2,2,1)-гептан-2-карбоновой кислоты (ВСН) (фигура 12С) и специфического LAT-1 ингибитора JPH203 (фигура 12D) в конкурентном анализе. Подобно результатам на фигуре 12B, ВСН ингибирует поглощение бора зависимым от концентрации образом. ВСН легче конкурирует с BPA, чем с TLS00192 (0,14 и 0,80 мМ для BPA и TLS00192 соответственно). JPH203 является даже более сильным ингибитором LAT1-опосредованного поглощения TLS00192 и BPA, чем BCH, например 0,19 и 0,78 мкМ, соответственно (фигура 12D). Результаты показывают, что (i) поглощение TLS00192 является LAT-1-опосредованным и (ii) требуется более высокая концентрация конкурента, чтобы вытеснить TLS00192 из связывающего кармана LAT-1.
Пример 12. Поглощение бора TLS00190 и TLS00178 в клетках FaDu
Эффективность поглощения бора в TLS00190 и TLS00178 определяют с помощью клеток FaDu. После двух (2) часов инкубирования, клетки собирают и суспендируют в ледяном PBS, и часть лизируют в буфере RIPA и определяют содержание белка с помощью анализа BCA. Оставшуюся часть подвергают измерениям содержания бора, которые проводят с применением ИСП-ОЭС. В качестве контроля используют BPA-фруктозу. После двух (2) часов инкубирования, количество поглощенных соединений определяют на основе измерений бора.
Результаты, выраженные как нг бора на мг белка, показаны на фигуре 13. TLS00190 имеет борный кластер B12H11 2-, связанный с фенилаланиновой боковой цепью. TLS00178 имеет борный кластер B12H11 2, связанный с С-концом гистидина. Показано, что оба этих соединения модифицированы 12 борными кластерами либо на их соответствующих боковых цепях, либо на С-конце, сохраняют способность к транспорту в раковые клетки FaDu.
Кроме того, удерживание TLS00190 и TLS00178 после 2 первых часов поглощения по сравнению с BPA-фруктозой также изучают на клетках FaDu. Как показано на фигуре 14, ВРА-фруктоза была удалена из клеток до уровня примерно 8% через двадцать (20) часов, аналогично тому, что было ранее, однако TLS00190 и TLS00178 удерживались на уровнях 43% и 57%. Следует отметить, что клеточные уровни TLS00190 снизились до уровней 14% через два (2) часа, но поднялись обратно до 43% через двадцать (20) часов, позволяя предположить способность к повторному накоплению обратно в клетках после выведения. Эти характеристики TLS00190 и TLS0078 свидетельствуют о возможности для лучшего накопления и удержания в раковых клетках BNCT пациентов по сравнению с BPA-фруктозой.
Пример 13. Клинические испытания на человеке для лечения карцином человека с применением BAA
В соответствии с настоящим изобретением синтезируют ВАА, которые специфически накапливаются в опухолевой клетке, и используют при лечении некоторых опухолей и других иммунологических нарушений и/или других заболеваний. В отношении каждого из этих показаний успешно применяют два клинических подхода.
I.) Адъюнктивная терапия. В адъюнктивной терапии пациентов лечат BAA в комбинации с химиотерапевтическим или фармацевтическим или биофармацевтическим агентом или их комбинацией. Первичные раковые мишени лечат по стандартным протоколам путем добавления BAA, а затем облучают. Дизайн протоколов направлен на эффективность, оцениваемую с помощью следующих примеров, включая, но не ограничиваясь ими, уменьшение опухолевой массы первичных или метастатических поражений, увеличенную выживаемость без прогрессирования, общую выживаемость, улучшение здоровья пациентов, стабилизацию заболевания, а также возможность уменьшить обычные дозы стандартной химиотерапии и других биологических агентов. Эти снижения дозировки позволяют проводить дополнительную и/или пролонгированную терапию за счет снижения дозозависимой токсичности химиотерапевтического или биологического агента.
II). Монотерапия: В связи с использованием BAA в монотерапии опухолей, BAA вводят пациентам без химиотерапевтического или фармацевтического или биологического агента. В одном варианте осуществления, монотерапию проводят клинически у пациентов с терминальной стадией рака с обширным метастатическим заболеванием. Дизайн протоколов направлен на эффективность, оцениваемую следующими примерами, включая, помимо прочего, уменьшение массы опухоли первичных или метастатических поражений, увеличение выживаемости без прогрессирования, общую выживаемость, улучшение здоровья пациентов, стабилизацию заболевания, а также способность к уменьшению обычных доз стандартной химиотерапии и других биологических агентов.
Дозировка
Схемы дозирования могут быть скорректированы для обеспечения оптимального желаемого ответа. Например, можно вводить одну инъекцию BAA, можно вводить несколько разделенных доз с течением времени или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена, что диктуется терапевтической ситуацией. «Стандартная дозированная форма» в контексте настоящего описания относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для субъектов-млекопитающих, подлежащих лечению; каждая единица содержит заранее определенное количество активного соединения, рассчитанное для достижения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Спецификация для стандартных дозированных форм по изобретению продиктована и напрямую зависит от (а) уникальных характеристик BAA, индивидуальной механики механизма облучения (реактора) и конкретного терапевтического или профилактического эффекта, который должен быть достигнут, и (b) ограничений, присущих области техники приготовления такого соединения для лечения чувствительности у индивидуумов.
План клинического развития (CDP)
CDP отслеживает и разрабатывает методы лечения рака(ов) и/или иммунологических нарушений с использованием BAA по описанию, которые затем облучают с использованием нейтронозахватной терапии в сочетании с дополнительной терапией или монотерапией. Испытания сначала демонстрируют безопасность, а затем подтверждают эффективность при повторных дозах. Испытания являются открытыми, сравнивают стандартную химиотерапию со стандартной терапией плюс BAA которые затем облучают с применением бор-нейтронозахватывающей терапией. Как будет понятно, одним из неограничивающих критериев, который может применяться в связи с вовлечением пациентов, является концентрация ВАА в опухоли, как определено стандартными способами определения, известными в данной области техники.
Настоящее изобретение не должно быть ограничено в объеме описанными в настоящем документе вариантами осуществления, которые предназначены в качестве отдельных иллюстраций отдельных аспектов изобретения, и любые, которые являются функционально эквивалентными, находятся в пределах объема изобретения. Различные модификации моделей, способов и методологии жизненного цикла изобретения, в дополнение к описанным в настоящем документе, станут очевидны специалистам в данной области техники из предшествующего описания и идей, и аналогично предполагается, что они включены в объем изобретения. Такие модификации или другие варианты осуществления могут быть осуществлены на практике не выходя за истинный объем и сущность изобретения.
Таблица I.
Существующие в природе аминокислоты
ОДНА БУКВА | ТРИ БУКВЫ | ПОЛНОЕ НАИМЕНОВАНИЕ |
F | Phe | фенилаланин |
L | Leu | лейцин |
S | Ser | серин |
Y | Tyr | тирозин |
C | Cys | цистеин |
W | Trp | триптофан |
P | Pro | пролин |
H | His | гистидин |
Q | Gln | глутамин |
R | Arg | аргинин |
I | Ile | изолейцин |
M | Met | метионин |
T | Thr | треонин |
N | Asn | аспарагин |
K | Lys | лизин |
V | Val | валин |
A | Ala | аланин |
D | Asp | аспарагиновая кислота |
E | Glu | глутаминовая кислота |
G | Gly | глицин |
Claims (12)
1. Композиция для использования в бор-нейтронозахватной терапии, содержащая борилированные аминокислоты, где борилированные аминокислоты имеют следующую химическую структуру:
,
где E = CONHB12H11; и
X=H.
2. Композиция по п. 1, где борилированные аминокислоты имеют следующую химическую структуру:
.
3. Набор, содержащий композицию по п. 1.
4. Набор, содержащий композицию по п. 2.
5. Стандартная дозированная форма, содержащая композицию по п. 1.
6. Стандартная дозированная форма, содержащая композицию по п. 2.
7. Дозированная форма для человека по п. 5, где дозированная форма для человека используется в бор-нейтронозахватной терапии (BNCT) для лечения рака.
8. Дозированная форма для человека по п. 6, где дозированная форма для человека используется в бор-нейтронозахватной терапии (BNCT) для лечения рака.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/919,244 | 2019-03-04 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2024111419A Division RU2024111419A (ru) | 2019-03-04 | 2020-03-04 | Борилированные аминокислотные композиции для применения в бор-нейтронозахватной терапии и их способы |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021128649A RU2021128649A (ru) | 2023-04-04 |
RU2818817C2 true RU2818817C2 (ru) | 2024-05-06 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000027853A1 (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-18 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Hydroboronation process |
RU2432157C2 (ru) * | 2005-11-01 | 2011-10-27 | Вайет | Состав хлорида натрия для восстановления или разбавления лекарственных препаратов |
US20160024122A1 (en) * | 2012-01-18 | 2016-01-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Bioreversible boronates for delivery of molecules into cells |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000027853A1 (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-18 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Hydroboronation process |
RU2432157C2 (ru) * | 2005-11-01 | 2011-10-27 | Вайет | Состав хлорида натрия для восстановления или разбавления лекарственных препаратов |
US20160024122A1 (en) * | 2012-01-18 | 2016-01-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Bioreversible boronates for delivery of molecules into cells |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
LAWRENCE J.M. et al. Chemical and Biological Evaluation of Dipeptidyl Boronic Acid Proteasome Inhibitors for Use in Prodrugs and Pro-Soft Drugs Targeting Solid Tumors, Journal of Medicinal Chemistry, 2011, v. 54, no. 13, p. 4365-4377. * |
MATSUDA M. et al. Dose distribution and clinical response of glioblastoma treated with boron neutron capture therapy, Applied Radiation and Isotopes, 2009, v. 67, no. 7-8, p. S19-S21. PRIKAZNOV A.V. et al. Synthesis of boron[containing tyrosine derivatives based on the closo-decaborate and closo-dodecaborate anions, Russian Chemical Bulletin, International Edition, 2011, v. 60, no. 12, p. 2550-2554. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230295190A1 (en) | Borylated amino acid compositions for use in boron neutron capture therapy and methods thereof | |
AU2003226408B2 (en) | Combination therapy for the treatment of cancer | |
JP2001507369A (ja) | 光活性薬剤としてのモノヒドロベンゾポルフィリン誘導体のエチレングリコールエステル | |
EP3424561B1 (en) | Boron neutron capture treating system and alpha-amino acid-like boron trifluoride compounds for use in treating tumors | |
US20240092808A1 (en) | Dosage Unit Form(s) Comprising BTS and BTS(OMe) For Use In Boron Neutron Capture Therapy and Methods Thereof | |
JP2023516993A (ja) | 腫瘍診断治療一体型のホウ素担体、その調製方法及び用途 | |
KR20190084291A (ko) | 암 치료를 위한 제약 조성물 및 방법 | |
TW202021591A (zh) | B細胞惡性腫瘤之治療 | |
CN112972679B (zh) | 一种多肽偶联硼携带剂及其制备方法和药物制剂 | |
RU2818817C2 (ru) | Борилированные аминокислотные композиции для применения в бор-нейтронозахватной терапии и их способы | |
CN113616818B (zh) | 一种用于肿瘤的靶向放射与免疫联合治疗的药物组合物 | |
WO2023029935A1 (zh) | 肿瘤诊疗一体化的硼携带剂、其制备方法和用途 | |
US20230357312A1 (en) | Borylated Di-Peptide Amino Acid compositions for use in Boron Neutron Capture Therapy and methods thereof | |
WO2022084325A1 (en) | Metallic trans-(n-heterocyclic carbene)-amine-platinum complexes and uses thereof for treating cancer | |
JP7154528B2 (ja) | ホウ素含有葉酸誘導体 | |
Carvalho et al. | Comparison of the effects of cationic and anionic porphyrins in tumor cells under illumination of argon ion laser | |
Luderer | Development of Novel Tumor-Targeted Compounds for Boron Neutron Capture Therapy | |
US9327025B2 (en) | Enriched 10-boron composition for cancer therapy and a method of synthesizing the same | |
Ali-Osman et al. | Potential antiglioma activity of 9-hydroxy-2-N-methylellipticine as determined by pharmacological and human tumor clonogenic cell studies | |
Skaripa-Koukelli | Towards the synthesis and delivery of a halogenated MCT1 substrate | |
Macias | Carborane-Appended Levodopa For Prostate-Specific Membrane Antigen and Boron Neutron Capture Therapy | |
Sarode | Synthesis, Characterization and In-vivo Testing of Photoactivatable Insulin Depots for Continuously Variable and Minimally Invasive Insulin Delivery | |
EP3811980A1 (en) | Accumulative boron 10 medicine for boron neutron capture therapy for selectively or locally targeting tumor tissues in short time | |
Barth et al. | Pre-clinical studies on boron neutron capture therapy | |
Wang et al. | Construction of targeted 10B delivery agents and their uptake in gastric and pancreatic cancer cells |