RU2816359C1 - Способ получения фармацевтической композиции, обладающей нейропротекторной активностью при хронической ишемии головного мозга - Google Patents
Способ получения фармацевтической композиции, обладающей нейропротекторной активностью при хронической ишемии головного мозга Download PDFInfo
- Publication number
- RU2816359C1 RU2816359C1 RU2023119436A RU2023119436A RU2816359C1 RU 2816359 C1 RU2816359 C1 RU 2816359C1 RU 2023119436 A RU2023119436 A RU 2023119436A RU 2023119436 A RU2023119436 A RU 2023119436A RU 2816359 C1 RU2816359 C1 RU 2816359C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- granulate
- cerebral ischemia
- pharmaceutical composition
- tablet
- citicoline
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 20
- OXOPZJSRBKSRBY-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;4-ethyl-3-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=CC=NC(O)=C1C OXOPZJSRBKSRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims abstract description 8
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 8
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 8
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M CDP-choline(1-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M 0.000 claims abstract 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 238000010410 dusting Methods 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-N CDP-choline Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 8
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 229960004774 citicoline sodium Drugs 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- YWAFNFGRBBBSPD-OCMLZEEQSA-M sodium;[[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound [Na+].O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 YWAFNFGRBBBSPD-OCMLZEEQSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- -1 Metostabil Chemical compound 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 2
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- MSYQJZMDTZWNQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]acetic acid;morpholine Chemical compound C1COCC[NH2+]1.CC1=NC(SCC([O-])=O)=NN1 MSYQJZMDTZWNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010004053 Bacterial toxaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 208000013222 Toxemia Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000002930 anti-sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001517 counterregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000032405 negative regulation of neuron apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000008756 pathogenetic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- AFEHBIGDWIGTEH-AQRCPPRCSA-N semax Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CNC=N1 AFEHBIGDWIGTEH-AQRCPPRCSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M sodium;heptane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCS([O-])(=O)=O REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции, обладающей нейропротекторной активностью, а также к способу ее получения и применению. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей нейропротекторной активностью при хронической ишемии головного мозга, в форме таблетки, характеризуется тем, что смешивают в течение 10-15 минут субстанции цитиколина, этилметилгидроксипиридина сукцината с микрокристаллической целлюлозой при частоте вращения мешалки 55-65 об/мин, затем перемешивают смесь в течение 1-2 минут, при частоте вращения 1400-1600 об/мин, добавляют 10% водный раствор повидона К-25 в качестве гранулирующей жидкости, перемешивают в течение 2-4 минут при частоте вращения мешалки 25-35 об/мин, полученную массу гранулируют, используя сито с диаметром отверстий 2 мм, сушат гранулят в сушилке псевдоожиженного слоя до температуры 35-40°С, контролируя в процессе сушки содержание влаги в грануляте от 0,8 до 1,5%, проводят калибровку гранулята, используя сито с диаметром отверстий 2,0 мм, просеянный гранулят опудривают высокодисперсным кремнием диоксидом, кроскармеллозой натрия и солью стеариновой кислоты, выбранной из магния стеарата и/или кальция стеарата, до однородного состояния и прессуют, при этом полученная таблетка включает следующие компоненты, масс. %: цитиколин 45-55, этилметилгидроксипиридина сукцинат 22,5-27,5, микрокристаллическая целлюлоза 9-11, повидон К-25 4,5-5,5, кроскармеллоза натрия 4,5-5,5, кремния диоксид высокодисперсный 3,6-4,4, магния стеарат и/или кальция стеарат 0,9-1,1. Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторной активностью при хронической ишемии головного мозга, в форме таблетки, полученная вышеуказанным способом, характеризуется тем, что включает вышеуказанные компоненты в вышеуказанном соотношении. Применение указанной фармацевтической композиции, обладающей нейропротекторной активностью, в форме таблетки, полученной указанным способом, для лечения хронической ишемии головного мозга. Использование группы изобретений обеспечивает получение пероральных форм с комбинированным фиксированным активным началом, которое проявляет высокую эффективность при лечении хронической ишемии головного мозга и при этом является стабильным. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины, и касается нейропротекторных средств, эффективных при хронической ишемии головного мозга.
Хроническая ишемия головного мозга - самый распространенный диагноз у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. Терапия данного заболевания сложный процесс, обусловленный наличием у пациентов коморбидных состояний (артериальной гипертензии, сахарного диабета, сосудистой патологии мозга, когнитивных расстройств, головокружений, повышенной возбудимости, тревожности и др.), которые сами по себе требуют медикаментозной коррекции. Поэтому нередко одновременно назначаются одному больному до 5 и более препаратов различных групп с различным механизмом действия, что имеет своим следствием целый ряд негативных моментов:
- «перекрещивание» путей биотрансформации различных препаратов в организме, что приводит к значительному усилению или ослаблению их действия и в результате - к росту числа побочных эффектов и неконтролируемости клинического ответа;
- возможность потенцирования побочных эффектов отдельных средств и в итоге - усиление их токсического действия, прежде всего на желудочно-кишечный тракт, печень, почки и головной мозг;
- сложность для врача подбора адекватного дозового режима для каждого препарата, а для пациента - его соблюдения.
Результатом попыток оптимизации фармакотерапии неврологических заболеваний явилось создание комбинированных лекарственных средств, содержащих в своем составе два и реже более компонентов с различным механизмом действия, по-разному влияющих на патогенез и клинические проявления конкретных форм патологии.
Наиболее часто одновременно назначаются антиоксидант и нейромедиаторный препарат.
В частности, известен отечественный препарат тиоцетам, представляющий собой комбинацию в 1 таблетке ноотропного средства пирацетама и тиотриазолина, обладающего противоишемическим, мембраностабилизирующим и антиоксидантным действием (Тиоцетам® в лечении больных с ишемическим инсультом, Мищенко Т.С.и др., Международный неврологический журнал, 2015). Однако прием данного препарата зачастую сопровождается проявлением различных побочных эффектов.
Наиболее безопасными в плане приема могут считаться нейропротекторы. Одним из наиболее изученных нейропротекторных препаратов в настоящее время является цитиколин. Препарат цитиколина нейпилепт выпускается в виде раствора для внутривенного и внутримышечного введения (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия), раствора для приема внутрь (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия), а также в твердой лекарственной форме для приема внутрь (АО «Рафарма», Россия). Цитиколин характеризуется ноотропным эффектом, который проявляется за счет мембраностабилизирующего действия, влияния на процессы апоптоза клеток (https://www.vidal.ru/drugs/citicolinum). Во многих странах мира цитиколин используется как пищевая добавка. Цитиколин, как лекарственное средство, применяется для лечения болезни Паркинсона, в терапии цереброваскулярных нарушений. Считается, что цитиколин оказывает нейропротекторное действие при церебральной ишемии и нейродегенеративном состоянии (Akasaki K, et al., Neuroprotective effects of citidine-5-diphosphocholine on impaired spatial memory in a rat model of cerebrovascular dementia. J Pharmacol Sci, 2011; 116(2): 232-237; Secades J, Frontera G. CDP-choline: Pharmacological and clinical review. Methods Find Exp Clin Pharmacol, 1995 Oct; 17 Suppl B. 1-54).
В качестве антиоксиданта, используемого для нейропротекции, широко используется препарат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (ЭМГПС). Средство оказывает антигипоксическое, мембранопротекторное, ноотропное, противосудорожное, анксиолитическое действие, повышает устойчивость организма к стрессу. Повышает резистентность организма к воздействию основных повреждающих факторов, при кислородзависимых патологических состояниях (шоке, гипоксии и ишемии, нарушении мозгового кровообращения, интоксикации алкоголем и нейролептиками). Улучшает мозговой метаболизм и кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию и реологические свойства крови, агрегацию тромбоцитов.
Стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроциты и тромбоциты) при гемолизе. Оказывает гиполипидемическое действие, уменьшает уровень общего холестерина (Хс) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Уменьшает ферментативную токсемию и эндогенную интоксикацию при остром панкреатите (https://www.rlsnet.ru/drugs/meksidol-638).
В уровне техники раскрывается исследование совместного применения указанных препаратов ЭМГПС (нейрокса) и цитиколина (нейпилепта) в группе пациентов с хронической церебральной ишемией в стадии декомпенсации с сопутствующей артериальной гипертензией и/или аритмией. Показано, что в группе пациентов с совместным применением комбинации нейрокс и нейпилепт активность супероксиддисмутазы в сыворотке крове достоверно выше по сравнению с группой пациентов, принимающих только нейрокс (Solovyeva E.Yu. et al., The individual and combined antioxidant effects of citicoline and ethylmethylhydroxypyridini succinas, Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova, 2016,116(11), 78-85).
Раскрытые в уровне техники исследования касаются раздельного внутривенного введения препаратов ЭМГПС и цитиколина. Внутривенное введение несомненно эффективно, особенно при острых состояниях. Однако для больных с хроническими заболеваниями, которым, как правило, показано длительное введение лекарств именно пероральное введение является более безопасным, удобным и менее травматичным.
При этом, одной из стратегий, направленных на улучшение приверженности пациентов к лечению и, как результат, на повышение эффективности терапии, могло бы быть использование фиксированной комбинации этих препаратов в одной лекарственной форме.
ЭМГПС выпускается различными производителями под различными наименованиями: Мексидол, Метостабил, Мексиприм, Мексифин, Армадин и др., в виде таблеток в дозировке, как правило, составляющей 125 мг на таблетку (https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3049.htm#torgovye-nazvaniya).
Основные проблемы, которые пытаются решить специалисты при разработке или усовершенствовании препаратов антиоксидантов, к которым относится и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, и цитиколин, связаны с обеспечением стабильности при хранении и их специфическим вкусом.
Известен способ получения таблеток, содержащих ЭМГПС, который заключается в том, что в гранулятор-сушилку после предварительного просеивания загружают ЭМГПС, лактозы моногидрат, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, компоненты перемешивают и обрабатывают путем нагревания и перемешивания на фильтрах входящим воздухом с температурой 60-65°С. После достижения температуры в слое продукта от 38 до 40°С подают увлажнитель и после окончания орошения сушат гранулят до остаточной влаги от 1,7 до 3,2%. Гранулят охлаждают, опудривают магния стеаратом. Из полученной массы готовят таблетки, которые затем покрывают оболочкой на основе пленкообразующей суспензии Опадрай II белого (RU 2428177 С1).
Известен способ получения таблетированной формы этилметилгидроксипиридина сукцината - препарата антиоксидантного действия форте, характеризующийся тем, что получают гранулят методом гранулирования в кипящем (псевдоожиженом) слое из смеси предварительно просеянных субстанций этилметилгидроксипиридина сукцината, каолина, микрокристаллической целлюлозы и увлажнителя - 5-7% водного раствора повидона, опудривают гранулят смесью кремния диоксида коллоидного, кальция стеарата, талька, карбоксиметилкрахмала натрия, полученную смесь подвергают сухой грануляции с последующим прессованием в таблетки, нанесением на них оболочки распылением суспензии пленкообразователя на основе гипромеллозы (RU 2749718 С1).
Указанные источники не раскрывают комбинированный препарат для лечения хронической ишемии головного мозга.
Известен также способ получения комбинированной композиции в твердом дозированном виде, обладающей нейропротективной, антиамнестической, противогипоксической, антиоксидантной и противоишемической активностью, включающей в качестве активных компонентов метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин и этилметилгидроксипиридин сукцинат, которую можно использовать для профилактики или лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения с минимальными побочными эффектами (RU 2465002 С1). Однако данное техническое решение не решает проблемы стабильности формы.
Известен способ получения таблеток цитиколина натрия для лечения последствий поражения нервной системы, вызванных черепно-мозговой травмой или нарушением мозгового кровообращения, содержащих от 100,0 до 300,0 г цитиколина натрия, от 20,0 до 70,0 г крахмала, от 50,0 до 160,0 г микрокристаллической целлюлозы, от 0,6 до 3 г гидроксипропилметилцеллюлозы, от 1,7 до 5,5 г стеарата магния, от 0 до 10 г гликолята натрия и от 0 до 6,0 г прежелатинизированного крахмала. Способ приготовления таблеток цитиколина натрия включает этапы просеивания, взвешивания, дозирования, предварительного смешивания, приготовления мягкого материала, приготовления влажных гранул, сушки, гранулирования, смешивания, таблетирования (CN 102028664 А). В источнике отмечается, что таблетки, приготовленные данным способом, обладают такими преимуществами как относительно стабильные лекарственные физико-химические свойства. Не раскрывается возможность комбинирования в одной форме. И с учетом относительной стабильности одного цитиколина при включении еще одного антиоксиданта маловероятно обеспечение необходимой стабильности, что и было подтверждено нами практически.
Таким образом, несмотря на попытки стабилизации отдельных таблетированных форм этилметилгидроксипиридина сукцината и цитиколина, до сих пор не удалось создать их фиксированную форму, и до сих пор попытки комбинирования ограничивались парентеральным введением.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является получение пероральных форм с комбинированным фиксированным активным началом, которое проявляет высокую эффективность при лечении хронической ишемии головного мозга, и при этом является стабильным.
Задача решается предложенным новым способом получения фармацевтической композиции, обладающей нейропротекторной активностью при хронической ишемии головного мозга, и фармацевтической композицией, полученной данным способом, а также способом лечения хронической ишемии головного мозга с помощью данной композиции.
Способ характеризуется тем, что смешивают 10-15 минут субстанции цитиколина, этилметилгидроксипиридина сукцината и микрокристаллической целлюлозы при частоте вращении мешалки 55-65 об/мин, затем перемешивают смесь в течение 1-2 минут, при частоте вращения чоппера 1400-1600 об/мин, добавляют 10% водный раствор повидона К-25 в качестве гранулирующей жидкости, перемешивают смесь в течение 2-4 минуты при частоте вращения мешалки 25-35 об/минуту, полученную массу гранулируют, используя сито с диаметром отверстий 2 мм, сушат гранулят в сушилке псевдоожиженного слоя до температуры 35-40°С, контролируя в процессе сушки содержание влаги в грануляте, от 0,8 до 1,5%, проводят калибровку с использованием сита с диаметром отверстий 2,0 мм, просеянный гранулят опудривают высокодисперсным кремнием диоксидом, выбранным из коллоидного кремния диоксида или орисила, кроскармеллозой натрия и солью стеариновой кислоты, выбранной из магния стеарата и/или кальция стеарата, до однородного состояния и прессуют в таблетки.
Предпочтительно процесс опудривания проводят при перемешивании со скоростью вращения от 6 до 8 об/мин в течение 10-15 минут.
Предпочтительно высокодисперсный кремний диоксид может быть выбран из коллоидного кремния диоксида или орисила.
При необходимости, но не обязательно, может быть нанесена водорастворимая пленочная оболочка. В частности, может быть использован поливиниловый спирт, который является водорастворимым полимером, свойства которого не зависят от рН, и гарантируют сохранение времени распадаемости таблетки независимо от толщины покрытия. Например, может быть использована готовая композиция на основе поливинилового спирта низкомолекулярного под торговым названием Opadry АМВ Фирма «Со1огсоп» (США). Также для улучшения внешнего вида таблеток, защиты от механических повреждений, от воздействия влаги воздуха может быть нанесено пленочное покрытие из поливинилпирролидона, которое наносится в виде 20-30% растворов в 50-90% этиловом или изопропиловом спирте.
Фармацевтическая композиция, полученная данным способом включает следующие компоненты, масс. %:
Цитиколин | 45-55 |
Этилметилгидроксипиридина сукцинат | 22,5-27,5 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 9-11 |
Повидон-К25 | 4,5-5,5 |
Кроскармеллоза натрия | 4,5-5,5 |
Кремния диоксид высокодисперсный | 3,6-4.4 |
Магния стеарат или кальция стеарат | 0,9-1,1 |
При этом таблетки предпочтительно включают 500 мг цитиколина и 250 мг Этилметилгидроксипиридина сукцината, что является наиболее эффективным для использования в качестве разовой дозы при лечении.
Пример 1.
Получение таблеток
В смеситель последовательно загружают отвешенное количество цитиколина, этилметилгидроксипиридина сукцината и микрокристаллической целлюлозы и перемешивают компоненты в течении 10 минут при частоте вращении мешалки 60 об/мин, затем включают чоппер и проводят перемешивание смеси в течение 1 минуты, при частоте вращения чоппера 1500 об/мин. Затем в смеситель загружают расчетное количество приготовленной гранулирующей жидкости (10% раствор повидона), перемешивают смесь в течении 2 минут, частота вращения мешалки 30 об/минуту. После смешения компонентов и увлажнении смеси, полученную массу продавливают через ячейки гранулятора, используя сито с диаметром отверстий 2 мм. Затем влажный гранулят сушат в сушилке псевдоожиженного слоя до температуры 40°С, контролируя в процессе сушки содержание влаги в грануляторе до 1%. Далее высушенный гранулят загружают в калибратор и измельчают до однородного размера частиц, пропуская через сито с диаметром отверстий 2 мм. Сухой просеянный гранулят опудривают кремния диоксидом коллоидным, кроскармеллозой натрия и магния стеаратом. Процесс ведут в смесителе, время перемешивания 15 минут, скорость вращения конуса от 6 до 8 об/мин. Гранулят прессуют на таблеточном прессе. Получают таблетки белого цвета, продолговатой формы. При внешнем осмотре поверхность таблеток должна быть ровной и однородной, таблетки должны обладать высокой прочностью на истирание. Полученные таблетки имеют среднюю массу 1000 мг.
Пример 2.
Составы таблеток
Предлагаемые составы таблеток представлены в Таблице 1.
Пример 3.
Оценка стабильности при хранении
Данные по стабильности определялись в условиях ускоренных испытаний (40±2)°С и относительной влажности (75±5)%.
Определение примесей проводили методом ВЭЖХ. Буферный раствор рН 3,5. Около 0,5 г натрия гептансульфоната помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют в 950 мл воды, прибавляют 4,2 мл триэтиламина, перемешивают. Доводят рН полученного раствора до значения 3,5±0,05 фосфорной кислотой концентрированной, доводят водой до метки, перемешивают. Растворитель. Смешивают ацетонитрил и воду в соотношении 1:1. Испытуемый раствор. 50,0 мг (точная навеска) измельченной таблетки помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в воде, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают.
Стандартный раствор этилметилгидроксипиридина сукцината. Около 50,0 мг (точная навеска) этилметилгидроксипиридина сукцината помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в воде, доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают.
Стандартный раствор цитиколина. Около 50,0 мг (точная навеска) цитиколин мононатриевой соли помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в воде, доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают. Подвижная фаза. Буферный раствор рН 3,5: Ацетонитрил (90: 10).
Режим хроматографирования: изократический.
Детектор: УФ, 297 нм.
Содержание примесей до и после хранения определяли для образцов примеров 1-4 хроматографически. Содержание единичной примеси составляло не более 0,2%, суммарное содержание всех примесей в конце хранения не превышало 0,5%, по примерам 3 и 4 - не более 0,7%.
Пример 4.
Фармакологическое действие
1) Оценка нейропротекторного действия комбинации этилметилгидроксипиридина сукцината (ЭМГПС) и цитоколина.
Комбинированный полученный препарат оказывает стабилизирующее действие на мембраны нейронов. Нейропротекторное действие композиции ЭМГПС и цитиколина оценивали с помощью клеточной модели глутаматного стресса. В работе использовались 7-8-суточные культуры зернистых нейронов, полученные методом ферментно-механической диссоциации мозжечка 7-дневных крыс. Культивирование производили в 96-луночных пластиковых планшетах в течение 7 дней в инкубаторе, заполненном газовой смесью (95% воздух +5% CO2), при температуре 35,5°С и относительной влажности 98%. Измельченные таблетки в виде суспензии добавляли на 3- день in vitro к культурам клеток мозжечка 7-дневных крыс в концентрации 1 мМ и оставляли до индукции окислительного стресса обработкой глутаматом 100 мкМ. Количественную оценку выживаемости клеток производили с помощью прямого подсчета нейронов с неизмененной морфологией в 5 полях зрения. Количество нейронов с неизмененной морфологией в контрольных культурах принимали за 100% выживаемости. Выживаемость нейронов повышалась в среднем на 28%, в то время как в сходной модели при введении только ЭМГПС - на 20%.
2) Оценка терапевтических эффектов.
При рассмотрении комбинации ЭМГПС+цитиколин можно выделить три основных эффекта, которые усиливаются при использовании данной комбинации лекарств: лечение острых неврологических нарушений, церебральный антиишемический эффект и лечение когнитивных расстройств. Все эти эффекты известны для обоих лекарств в уровне техники. Однако сочетание этих лекарств оказалось эффективней, чем использование их по-отдельности. При этом неожиданно для группы пациентов с хронической ишемией головного мозга комбинация оказалась наиболее эффективна. Способ лечения осуществляли путем введения 2-3 таблеток перорально 2 раза в сутки из расчета, что таблетка содержит 500 мг цитиколина и 250 мг ЭМГПС. Группа добровольцев составила 30 больных с хронической ишемией мозга (ХИМ), в возрасте 55-70 лет, сходных по характеру факторов риска и выраженности неврологических проявлений. Пациенты получали базовую терапию, в зависимости от сопутствующих заболеваний, включающую антигипертензивные, антидиабетические, антитромбоцитарные и противосклеротические препараты. Неврологический статус пациентов оценивали на момент включения в исследование, применяя шкалы оценки двигательной активности у пожилых (ШОДА), выраженности депрессии Бека, качества жизни SF-36; скрининг-оценка психического статуса (MMSE), самооценки Шихана (PGI-I). Исследование проводилось в течение 2-х месяцев.
Динамика исследуемых показателей от начала - к концу исследования на фоне лечения:
Шкала MMSE от 25,1±1,1 до 36,3±0,1 Шкала ШОДА от 26,2±1,6 до 40,6±0,9 Шкала SF-36 от 0,5±0,07 до 1,1±0,2
Таким образом, предложенная фиксированная комбинация проявляет значительно улучшенный клинический эффект.
Разработанная форма удобна для пациента, врач имеет возможность титрования дозы. Обеспечиваются повышение эффективности за счет воздействия компонентов на разные патогенетические механизмы и нейтрализации контррегуляторных механизмов, уменьшена частоты и ослабление побочных эффектов, более низкая стоимость лечения.
Claims (8)
1. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей нейропротекторной активностью при хронической ишемии головного мозга, в форме таблетки, характеризующийся тем, что смешивают в течение 10-15 минут субстанции цитиколина, этилметилгидроксипиридина сукцината с микрокристаллической целлюлозой при частоте вращения мешалки 55-65 об/мин, затем перемешивают смесь в течение 1-2 минут, при частоте вращения 1400-1600 об/мин, добавляют 10% водный раствор повидона К-25 в качестве гранулирующей жидкости, перемешивают в течение 2-4 минут при частоте вращения мешалки 25-35 об/мин, полученную массу гранулируют, используя сито с диаметром отверстий 2 мм, сушат гранулят в сушилке псевдоожиженного слоя до температуры 35-40°С, контролируя в процессе сушки содержание влаги в грануляте от 0,8 до 1,5%, проводят калибровку гранулята, используя сито с диаметром отверстий 2,0 мм, просеянный гранулят опудривают высокодисперсным кремнием диоксидом, кроскармеллозой натрия и солью стеариновой кислоты, выбранной из магния стеарата и/или кальция стеарата, до однородного состояния и прессуют, при этом полученная таблетка включает следующие компоненты, масс. %:
2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что процесс опудривания проводят при перемешивании со скоростью вращения от 6 до 8 об/мин в течение 10-15 минут.
3. Способ по любому из пп. 1, 2, характеризующийся тем, что на таблетки наносят водорастворимую пленочную оболочку.
4. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что водорастворимая пленочная оболочка представляет собой оболочку на основе поливинилового спирта или поливинилпирролидона.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторной активностью при хронической ишемии головного мозга, в форме таблетки, полученная способом по любому из пп. 1, 2, характеризующаяся тем, что включает следующие компоненты, масс. %:
6. Применение фармацевтической композиции, обладающей нейропротекторной активностью, в форме таблетки по п. 5, полученной способом по пп. 1, 2, для лечения хронической ишемии головного мозга.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2816359C1 true RU2816359C1 (ru) | 2024-03-28 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2155039C1 (ru) * | 1999-12-14 | 2000-08-27 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Фармацевтический состав для улучшения мозгового кровообращения и способ его получения |
RU2453310C1 (ru) * | 2010-12-09 | 2012-06-20 | Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") | Средство, обладающее нейропротекторным действием в условиях ишемического поражения мозга и гипоксии, представляющее собой 2-аминоэтансульфонат магния, фармацевтические композиции |
RU2465002C1 (ru) * | 2011-08-08 | 2012-10-27 | Градстейн Инвестментс Лимитед | Средство, обладающее нейропротективной, антиамнестической, противогипоксической, антиоксидантной и противоишемической активностью, и способ профилактики и лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения |
CN106913628A (zh) * | 2015-12-24 | 2017-07-04 | 宁夏医科大学 | 基于胡椒和荜拔的治疗脑缺血活性部位药物及制备方法 |
RU2759654C1 (ru) * | 2020-12-14 | 2021-11-16 | Частное учреждение образовательная организация высшего образования "Медицинский университет "Реавиз" | Способ интраоперационной профилактики гипоксии головного мозга во время проведения каротидной эндартерэктомии |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2155039C1 (ru) * | 1999-12-14 | 2000-08-27 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Фармацевтический состав для улучшения мозгового кровообращения и способ его получения |
RU2453310C1 (ru) * | 2010-12-09 | 2012-06-20 | Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") | Средство, обладающее нейропротекторным действием в условиях ишемического поражения мозга и гипоксии, представляющее собой 2-аминоэтансульфонат магния, фармацевтические композиции |
RU2465002C1 (ru) * | 2011-08-08 | 2012-10-27 | Градстейн Инвестментс Лимитед | Средство, обладающее нейропротективной, антиамнестической, противогипоксической, антиоксидантной и противоишемической активностью, и способ профилактики и лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения |
CN106913628A (zh) * | 2015-12-24 | 2017-07-04 | 宁夏医科大学 | 基于胡椒和荜拔的治疗脑缺血活性部位药物及制备方法 |
RU2759654C1 (ru) * | 2020-12-14 | 2021-11-16 | Частное учреждение образовательная организация высшего образования "Медицинский университет "Реавиз" | Способ интраоперационной профилактики гипоксии головного мозга во время проведения каротидной эндартерэктомии |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI765157B (zh) | 含葡萄糖激酶啟動劑和α-葡萄糖苷酶抑制劑的藥物組合及其製備方法和用途 | |
MX2008006888A (es) | Formulas y metodos para la manufactura y uso de la ganaxolona. | |
AU2019280026B2 (en) | Galenic formulations of organic compounds | |
KR20130099914A (ko) | 날부핀-기재 제제 및 그것의 용도 | |
MX2009002336A (es) | Composiciones de imatinib. | |
CN101442990A (zh) | 消旋卡多曲的新型给药形式 | |
US10792262B1 (en) | Stabilized formulations of 4-amino-3-substituted butanoic acid derivatives | |
ES2380010T3 (es) | Composición farmacéutica mejorada que contiene un anticonvulsivante derivado de la pirrolidona y método para su preparación | |
US20090270358A1 (en) | Pharmaceutical formulation of clavulanic acid | |
KR20110117199A (ko) | 유기 화합물의 생약 제제 | |
US8460702B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
RU2816359C1 (ru) | Способ получения фармацевтической композиции, обладающей нейропротекторной активностью при хронической ишемии головного мозга | |
HUE034564T2 (en) | Prasugrel-containing, immediate release, stable, oral pharmaceutical formulation | |
KR20010114227A (ko) | 직접 압착에 의한 정제의 제조에 적합한, 고 함량의l-카르니틴 또는 알카노일 l-카르니틴 함유 과립 | |
US11654124B2 (en) | Stabilized formulations of 4-amino-3-substituted butanoic acid derivatives | |
US10722471B2 (en) | Galenic formulations of organic compounds | |
BRPI0621739A2 (pt) | formulação estável que consiste em drogas sensìveis à umectação e seu procedimento de fabricação | |
RU2786073C1 (ru) | Фармацевтическая композиция в форме таблетки, покрытой оболочкой | |
JP2016503782A (ja) | N−[5−[2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル]−2h−ピラゾール−3−イル]−4−[(3r,5s)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]ベンズアミドの医薬製剤 | |
RU2772875C1 (ru) | Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и блокатор к-атф-каналов, способ их приготовления и их применение | |
US20220401425A1 (en) | Chidamide pharmaceutical composition, preparation method therefor and application thereof | |
JPH115739A (ja) | ベザフィブラート含有持続性製剤およびその製造方法 | |
RU2254854C2 (ru) | Анальгезирующий, жаропонижающий, противовоспалительный препарат и способ его получения | |
TR2022013356A2 (tr) | Oral terapöti̇k formülasyonlar | |
RU2286150C1 (ru) | Лекарственная форма пролонгированного действия, обладающая диуретической, вазодилатирующей и гипотензивной активностью, и способ ее изготовления |