RU2815974C1 - Способ получения (±)-(12r*,13ar*,13bs*)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-октагидро-1h-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij]нафтиридин-12-ола - Google Patents
Способ получения (±)-(12r*,13ar*,13bs*)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-октагидро-1h-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij]нафтиридин-12-ола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2815974C1 RU2815974C1 RU2023114875A RU2023114875A RU2815974C1 RU 2815974 C1 RU2815974 C1 RU 2815974C1 RU 2023114875 A RU2023114875 A RU 2023114875A RU 2023114875 A RU2023114875 A RU 2023114875A RU 2815974 C1 RU2815974 C1 RU 2815974C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- vindeburnol
- mixture
- formula
- isomers
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 60
- KOIGYXJOGRVNIS-LYRGGWFBSA-N vindeburnolum Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@H]4C[C@@H](O)N5C2=C1 KOIGYXJOGRVNIS-LYRGGWFBSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 229950000222 vindeburnol Drugs 0.000 claims abstract description 50
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 9
- 210000000627 locus coeruleus Anatomy 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MBBOMCVGYCRMEA-UHFFFAOYSA-N tryptophol Chemical compound C1=CC=C2C(CCO)=CNC2=C1 MBBOMCVGYCRMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- -1 Dihydromuconic Acid Diesters Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 4
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- AEMXNRIHRLEYAK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=N1 AEMXNRIHRLEYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 2
- NTLAICDKHHQUGC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(CCBr)=CNC2=C1 NTLAICDKHHQUGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- OURDZMSSMGUMKR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizine Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCCCC33)=C3NC2=C1 OURDZMSSMGUMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011818 5xFAD mouse Methods 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical class C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001966 cerebroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- KOIGYXJOGRVNIS-HAIWGOBWSA-N dihydrodinoreburnameninol Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@H]3[C@H]4CC(O)N5C2=C1 KOIGYXJOGRVNIS-HAIWGOBWSA-N 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- VBIIVGBTLSTVPH-UHFFFAOYSA-N ethanol propan-2-ol Chemical compound CCO.CCO.CC(C)O.CC(C)O VBIIVGBTLSTVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPWXYCRIAGBAGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-3-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CN=C1 RPWXYCRIAGBAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000007037 hydroformylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 1
- KOIGYXJOGRVNIS-UHFFFAOYSA-N vindeburnol Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4CC(O)N5C2=C1 KOIGYXJOGRVNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к методу получения (±)-(12R*,13aR*,13bS*)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-октагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij]нафтиридин-12-ола, представляющего собой смесь (±)-изомеров виндебурнола формулы (I), используемых для лечения различных неврологических патологий. Способ включает взаимодействие технического продукта формулы (II) с 2-20 мас.% раствором гидроксида калия или гидроксида натрия в этаноле и изопропаноле или их смеси, где выделение смеси целевых (±)-изомеров виндебурнола осуществляется без их экстракции. Техническим результатом изобретения является обеспечение простого для реализации в промышленных масштабах метода получения виндебурнола из смеси виндебурнола с его эпимером с большим выходом и оптической чистотой. 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 12 пр.
Формула (I)
Формула (II)
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается нового способа получения (±)-(12R*,13aR*,13bS*)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-октагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij]нафтиридин-12-ола, представляющего собой смесь (±)-изомеров виндебурнола. Предложенный способ получения характеризуется высоким выходом, химической и оптической чистотой полученного продукта, а также простотой осуществления для реализации в промышленных масштабах. Полученный данным способом виндебурнол может использоваться в качестве средства для лечения различных неврологических патологий.
Уровень техники
С химической точки зрения виндебурнол представляет собой рацемическую смесь двух транс 14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14-олов, представленных ниже.
С физической точки зрения виндебурнол представляет собой белое мелкокристаллическое соединение малорастворимое в воде и хорошо растворимое в сильных кислотах и щелочных растворах.
Виндебурнол при неврологических патологиях
Развитие деменции в настоящее время является актуальной и далекой от разрешения проблемой. Этот синдром может развиваться как самостоятельное заболевание, так и вторично к целому ряду тяжелых патологий, в первую очередь - при болезни Альцгеймера, при старении, ДЦП, рассеянном склерозе, а также при аутизме, депрессии и т.д.
По данным ВОЗ, в 2015 году во всём мире насчитывалось более 46 миллионов людей с деменцией. К 2021 году это число увеличилось до 55 миллионов. Ежегодно регистрируются около 7,7 миллиона новых случаев деменции, каждый из которых становится тяжким бременем для семей и систем здравоохранения. Ожидается, что это число увеличится до 131,5 млн к 2050 году.
Существует ограниченное количество вариантов лечения деменции, при этом большинство подходов сосредоточено на управлении или уменьшении отдельных симптомов. Не существует доступных вариантов лечения, которые могли бы отсрочить начало деменции. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы часто используются на ранних стадиях заболевания; однако польза, как правило, невелика. Более половины людей с деменцией могут испытывать психологические или поведенческие симптомы, включая возбуждение, проблемы со сном, агрессию и/или психоз. Лечение этих симптомов направлено на уменьшение страданий человека и обеспечение его безопасности. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил, могут быть полезны при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, деменции, ДЦП или сосудистой деменции. Качество доказательств низкое, а польза небольшая. Однако, такие препараты могут вызывать побочные реакции, включая замедление сердечного ритма и обмороки. Ривастигмин рекомендуется для лечения симптомов деменции при болезни Паркинсона.
Согласно систематическому обзору, опубликованному в 2021 году («Anticholinergic drug use and risk of mortality for people with dementiain Northern Ireland» AGING & MENTAL HEALTH 2021, VOL. 25, NO. 8, 1475-1482), лекарства, обладающие антихолинергическим действием, повышают смертность от всех причин у людей с деменцией, хотя влияние этих лекарств на когнитивные функции остается неопределенным.
Таким образом, лечение деменции можно считать «неудовлетворенной медицинской потребностью», учитывая тенденцию к старению населения, а также постоянно возрастающее количество пациентов с депрессией, рассеянным склерозом и т.д.
Последние годы интерес к виндебурнолу значительно возрос, поскольку было показано уникальное влияние этого алкалоида на активность тирозингидроксилазы (фермента, обеспечивающего синтез норадреналина в нейроне), активность МОА (фермента, разрушающего норадреналин в нервном синапсе), выработку ДОФА, а также на передачу нервного импульса в целом. Необходимо отметить, что данные эффекты виндебурнола имеют место выборочно - т.е. на уровне Голубого пятна (locus coeruleus - LC) - локусе ствола головного мозга, который ответственен за мотивации, эмоции, реакции на стресс и боль, регуляцию сердечно-сосудистой системы и дыхания.
Количество клеток, способных синтезировать тирозингидроксилазу в голубом пятне ограничено (у человека их всего 20-30 тыс.) и физиологически снижается с возрастом, при «больших» неврологических заболеваниях - рассеянном склерозе, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера (снижение синтезирующих клеток на 80%!) депрессиях; при травмах головы и т.д. Однако, в голубом пятне находится пул «спящих клеток» - по типу стволовых клеток организма. Доказано, что виндебурнол способен «пробуждать» эти «спящие клетки» голубого пятна и способствовать дифференцировке их в недостающие клетки, синтезирующие тирозингидроксилазу. Из этого вытекает уникальный патогномоничный эффект виндебурнола на вышеперечисленные неврологические заболевания.
В статье «ВЛИЯНИЕ ВИНДЕБУРНОЛА НА НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ КРЫС В МОДЕЛИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ЭНЦЕФАЛОМИЕЛИТА», Современные проблемы науки и образования. - 2018. - № 1, на модели экспериментального аллергического энцефаломиелита было изучено влияние виндебурнола на экспрессию тирозингидроксилазы, предшественника норадреналина, в голубом пятне, это позволило предположить, что препараты, подобные виндебурнолу, активируя норадренергическую медиацию в Locus coeruleus, могут способствовать снижению симптоматики рассеянного склероза.
Схожего результата об эффективности виндебурнола на модели рассеянного склероза добились в статье «The vincamine derivative vindeburnol provides benefit in a mouse model of multiple sclerosis: effects on the Locus coeruleus», J Neurochem. 2012 Apr;121(2):206-16.
В работе «The locus coeruleus neuroprotective drug vindeburnol normalizes behavior in the 5xFAD transgenic mouse model of Alzheimer's disease», Brain Res 2019 Jan 1;1702:29-37, продемонстрировали эффективность виндебурнола на модели болезни Альцгеймера.
Кроме вышеперечисленных неврологических заболеваний, виндебурнол показал себя в качестве средства против депрессии (US5034396), церебрального сосудорасширяющего средства (US4291038), средства для лечения нарушения цикла бодрствования и сна (US20070155769).
В источнике «Карболины: Химия и биологическая активность», ICSPF, Москва 2006, под ред. В.Г. Карцева отмечаются кардиотоническое и церебропротекторное действия виндебурнола.
Несмотря на многочисленные позитивные эффекты виндебурнола при лечении различных патологий головного мозга, применение виндебурнола ограничено сложностью его получения.
Получение виндебурнола
К сложностям получения виндебурнола необходимо отнести создание пятициклической системы виндебурнола, а также выделение изомеров виндебурнола из смеси с другими изомерами (эпимерами), получаемыми при формировании структуры виндебурнола.
В статье «Total Synthesis of (±)-Eburnaminol and (±)-Larutensine», Heterocycles; vol. 36; no. 4; (1993); p. 751 - 760 была предпринята попытка получить виндебурнол при формировании пятого цикла структуры виндебурнола, согласно схеме, приведенной ниже.
Данный подход является достаточно неудачным, поскольку приводит к смеси продуктов, разделение которых затруднительно, имеет небольшие выходы.
В статье «Desymmetrizing Hydroformylation of Dihydromuconic Acid Diesters: Application to the Synthesis of (±)-Vindeburnol», The Journal of Organic Chemistry, 2017, 82(4), 2257-2262 удалось получить пятициклическую систему виндебурнола в виде специфического амида, восстановление которого давало смесь виндебурнола и эпимера виндебурнола, как это представлено на схеме ниже.
Данный подход требует специфических исходных реагентов, катализаторов, а также осложнен необходимостью отделять виндебурнол от его эпимера.
В статье «Total Synthesis of (±)-Deethyleburnamonine and Vindeburnol (RU 24722) with the Corresponding Nitriles as Starting Material», Heterocycles; vol. 51; no. 5; (1999); p. 1125 - 1130 удалось получить виндебурнол из специфического нитрила по схеме, приведенной ниже.
Недостатком данного подхода является использование специфического нитрила с определенной изомерией оптических центров, что нельзя использовать для промышленных количеств. Хотя в данном подходе очень любопытна последняя стадия, где при циклизации происходит образование смеси виндебурнола и его эпимера, причем эпимер в кислых условиях переходит в виндебурнол.
Механизм получения виндебурнола из его эпимера в водных кислых условиях подробно изучен в статье «Acid-catalysed epimerization of indolo[2,3-a]quinolizidine derivatives: Role of the nitrogen lone pairs in the mechanism.» Tetrahedron, vol. 54, n. 34, (1998), p. 10205 - 10216. Данный подход позволяет получать виндебурнол из смеси с его эпимером с выходами около 85%.
В свете возможности получения виндебурнола из его эпимера основной подход к синтезу виндебурнола свелся к получению виндебурнона, например, как это описано в патенте US3755335, либо по следующей схеме
Полученный виндебурнон восстанавливают в смесь виндебурнола и эпимера виндебурнола по следующей схеме.
Полученную смесь виндебурнола с его эпимером преобразуют в сам виндербурнол как в ранее упомянутых кислых условиях, так и в щелочных условиях, но известные подходы не дают выходы более 84-86%, а также требуют дополнительные экстракции и/или хроматографические разделения. В патенте US4291038 (примеры 2 и 3) смесь виндебурнола с его эпимером переводили в виндебурнол при помощи водного раствора NaOH, либо водно-метанольного раствора NaOH, выходы составили не более 86%, а также требовалась дополнительная экстракция виндебурнола. В патенте US5034396 (примеры 3-4) и заявке US20070155769 (примеры В3-В4) смесь виндебурнола с его эпимером переводили в виндебурнол при помощи водного раствора HCl, выходы не превышали 62%, а также требовалась дополнительная хроматография.
Таким образом, существует потребность в улучшении подходов по получению виндебурнола из смеси виндебурнола с его эпимером с большим выходом и оптической чистотой, которые были бы более просты для реализации в промышленных масштабах.
Раскрытие изобретения
Поставленная задача решается тем, что авторами изобретения разработан способ получения (±)-(12R*,13aR*,13bS*)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-октагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij]нафтиридин-12-ола, представляющего собой смесь (±)-изомеров виндебурнола формулы (I)
Формула (I),
включающий взаимодействие технического продукта формулы (II)
Формула (II)
с раствором гидроксида калия или гидроксида натрия в С2-С3алканоле или их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения С2-С3алканол представляет собой этанол, пропанол-1 или изопропанол.
В более предпочтительно варианте изобретения этанол, пропанол-1 или изопропанол могут содержать до 10% масс. воды в качестве примеси.
В еще одном предпочтительно варианте изобретения взаимодействие технического продукта формулы (II) с раствором гидроксида калия или гидроксида натрия в С2-С3алканоле или их смеси может длиться от 0,5 до 10 часов.
В предпочтительном варианте изобретения раствор гидроксида калия или гидроксида натрия в С2-С3алканоле или их смеси содержит соответственно от 2 до 20% масс. гидроксида калия или гидроксида натрия.
В наиболее предпочтительном варианте масса раствора гидроксида калия или гидроксида натрия в С2-С3алканоле или их смеси не менее чем в 5 раз превышает массу технического продукта формулы (II).
Краткое описание фигур и чертежей
На фигуре представлена элементарная ячейка кристалла (±)-изомеров виндебурнола (в соотношении 1:1), полученных в соответствии с настоящим изобретением.
Осуществление изобретения
В настоящем изобретении предложен способ получения (±)-(12R*,13aR*,13bS*)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-октагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij]нафтиридин-12-ола, представляющего собой смесь (±)-изомеров виндебурнола формулы (I)
Формула (I),
который включает взаимодействие технического продукта формулы (II), состоящего из (±)-изомеров виндебурнола и (±)-изомеров эпимера виндебурнола,
Формула (II)
с раствором гидроксида калия или гидроксида натрия в С2-С3алканоле или их смеси.
Предложенный способ уникален своей простотой, высокими химическими и оптическими выходами (технический результат). В частности, химические выходы превышают 95-97%, что, по меньшей мере, на 10-12% больше, чем удавалось достигнуть в уровне технике, при этом способ не требует дополнительных сложных процедур по выделению продукта (хроматография, экстрагирование).
Удивительным оказалось, что только гидроксид калия и гидроксид натрия в виде раствора в С2-С3алканоле или их смеси позволили осуществить вышеизложенный способ и привести к достижению технического результата изобретения. Использование другие гидроксидов щелочных металлов (гидроксид лития или гидроксид цезия), а также других спиртов (метанол и другие) не позволили достичь вышеназванный технический результат.
Используемые в способе по изобретению С2-С3алканолы (химический класс спирты) представляют собой этанол, пропанол-1 или изопропанол. Коммерчески доступные перечисленные спирты, в зависимости от класса чистоты, могут содержать примесные количества воды, например, изопропанол до 5% по массе, а этанол до 10% по массе. Однако использование указанных спиртов с содержанием примесной воды до 10% не повлияло на достижение технического результата изобретения, в частности, высокого выхода получения виндебурнола из его смеси с эпимером.
Раствор по настоящему изобретению может содержать подходящее количество гидроксида калия или гидроксида натрия в С2-С3алканоле или их смеси, при этом было обнаружено, что массовое содержание гидроксида калия или гидроксида натрия от 2 до 20% в растворе не влияет на достижение технического результата по изобретению.
При этом время осуществления взаимодействия по настоящему изобретению может составлять, приблизительно от 0,5 часа до 10 часов. Причем изначально реакционную смесь оставляли на 10 часов, но последующие эксперименты показали, что взаимодействие по настоящему изобретению протекает со всей полнотой уже приблизительно через 30 минут.
Что касается количества используемого раствора гидроксида калия или гидроксида натрия в С2-С3алканоле или их смеси, то его количество может быть любым подходящим по отношению к массе технического продукта формулы (II), поскольку желаемый продукт виндебурнол практически не растворяется в упомянутом растворе. Однако для скорейшего протекания превращения предпочтительно чтобы масса раствора гидроксида калия или гидроксида натрия в С2-С3алканоле или их смеси была не менее чем в 5 раз больше массы технического продукта формулы (II).
Полученную согласно заявленному способу смесь (±)-изомеров виндебурнола выделяют общепринятыми методами, например, отделяют от жидкой фазы при помощи фильтрования, при необходимости, сушат, например, в сушильном или вакуумном шкафу, предпочтительно, под вакуумом. Выделенную смесь (±)-изомеров виндебурнола при необходимости измельчают и используют для получения готовой лекарственной формы (ГЛФ), например, в виде таблетки или капсулы.
При получении ГЛФ в виде таблеток или желатиновых капсул смесь (±)-изомеров виндебурнола, полученную по настоящему изобретению, смешивают с фармацевтическими носителями, такими как желатины, крахмалы, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, производные винилпирролидона, стеариновая кислота и стеараты, тальк, кремния диоксид и другими. Кроме того, ГЛФ могут иметь пролонгированное или замедленное действие и, таким образом, непрерывно высвобождать определенное количество активного ингредиента. Полученные ГЛФ могут быть использованы для лечения различных неврологических патологий.
ПРИМЕРЫ
Представленные ниже примеры иллюстрируют (без ограничения объёма притязаний) наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения, а также подтверждают возможность получения структуры виндебурнола и выделения его изомеров, а также достижение заявленных технических результатов.
Технический продукт формулы (II), состоящий из (±)-изомеров виндебурнола и (±)-изомеров эпимера виндебурнола может быть получен в соответствии со следующей схемой:
Формула (II)
Пример 1. Получение 3-индолэтанола (триптофола)
В трехгорлой колбе снабженной механической мешалкой к 270 мл сухого ТГФ прибавляют в токе аргона порциями 4,56 г (0,12 моль) литий алюмогидрида и к полученной суспензии прикапывают раствор 10,5 грамм (0,06 моль) гетероауксина (индол-3-уксусной кислоты) в 30 мл ТГФ при 0°С. Реакционная масса представляет собой суспензию, которая через ~1 час превращается в смолу и потом закристаллизовывается в осадок. Выдерживают при комнатной температуре 16 часов. К реакционной массе медленно прикапывают раствор 36 мл 20% водного NaOH при 0°С, после этого перемешивают 30 минут при комнатной температуре. Сливают раствор с желеобразного бежевого осадка, промывают осадок 100 мл ТГФ. Объединенные маточные растворы упаривают и остаток затирают с 30 мл гексаном. Отфильтровывают светло коричневое кристаллическое вещество, и промывают гексаном (2 х 15 мл), получают 9,5 грамм триптофола (97%). Полученное вещество используют на следующей стадии без очистки.
Пример 2. Получение 3-(2-бромэтил)индола
Раствор 14,00 грамм (87,0 ммоль) триптофола в 200 мл диизопропилового эфира охлаждают до 0°С и к нему медленно прикапывают 4,0 мл (11,75 г, 43,5 моль) PBr3 в 10 мл диизопропилового эфира. При этом образуется красное густое масло и практически бесцветный эфир. Охлаждение снимают и реакционную массу перемешивают 17-18 часов (в течении ночи) при комнатной температуре. Реакционную массу выливают в 250 мл холодной воды, Оставшееся в колбе масло дополнительно промывают 40 мл диизопропилового эфира, органические фракции объединяют, промывают водой до рН 6-7 (примерно 4 раза по 150 мл), сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток после упаривания - твердое розоватое вещество, 14,4 грамм (75 %). Используют без дальнейшей очистки.
Пример 3. Получение 3-Этоксикарбонилметил-1-[2-(1Н-индол-3-ил)-этил]пиридиний бромида.
Смесь 10,0 г (44,6 ммоль) 3-(2-бромэтил)индола и 20,4 мл (22,15 г, 134 ммоль) этил-3-пиридилацетата, который может быть получен по способу из статьи ChemMedChem, 2015, 10(11), 1875, перемешивают и нагревают при температуре 80±2°С в течении 2 ч. После охлаждения реакционной массы до ~50°С ее разбавляют 140 мл тетрагидрофурана, густое масло перемешивают 15 мин, затирают и оно закристаллизовывается. Осадок отфильтровывают, переносят в колбу и перемешивают с 80 мл ТГФ не менее 30 мин и снова отфильтровывают, повторяют 1-2 раза (по 80 мл). Отсутствие исходного пиридилацетата контролируют ТСХ. Сушат в эксикаторе под вакуумом. Желтоватый порошок, 17,4 грамм (99 %). Продукт может «смокать» на открытом воздухе из-за высокой гигроскопичности, желательно хранить в эксикаторе над пятиокисью фосфора.
Тпл.= 165-166°C
1H-NMR (300 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 3.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 3.74 (s,2H); 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 4,79 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 6,90 (m, 2H); 7.00 (td, J = 7.6 and 0.9 Hz, 1H); 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 8.1 and 6.1 Hz, 1H); 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 8.62 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 9.02 (s, 1H); 9.86 (s, 1H, NH).
13C-NMR (75 MHz, CHCl3-d) δ ppm 14.1 (CH3); 27.5 (CH2); 37.1 (CH2); 62.0 (CH2); 108.2 (C); 112.1 (CH); 117.8 (CH); 119.6 (CH); 122.0 (CH); 124.1 (CH); 126.5 (C); 126.8 (CH); 135.3 (C);136. 1 (C); 142.8 (CH); 144.9 (CH); 145.8 (CH); 169.0 (CO).
LCMS (ионизация электрораспылением): 309,1 [M+H]+ (m/z)
Кроме того, весь непрореагировавший пиридилацетат можно выделить из промывных маточных растворов ТГФ. Промывные маточные растворы ТГФ объединяют, упаривают, добавляют этил ацетат, промывают водой в делительной воронке, перемешивают с активированным углем (~1 г), фильтруют, сушат сульфатом натрия, упаривают и возвращают исходный пиридилацетат, пригодный для повторного использования.
Пример 4. Получение этилового эфира {1-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил} уксусной кислоты.
К раствору 19,0 г (48,8 ммоль) соединения, полученного по примеру 3, в 200 мл абсолютного этанола при перемешивании и температуре 0-3°С (наблюдается экзотермическая реакция) прибавляют мелкими порциями 3,7 г (97,6 ммоль) боргидрида натрия в течение 1-1,5 ч. Перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. Этанол упаривают, к маслянистому остатку бежевого цвета добавляют 150 мл воды и экстрагируют этилацетатом (150 мл, 3 х 100 мл), объединенные этилацетатные фракции промывают водой до рН 7 (4 х 100 мл воды), сушат сульфатом натрия в течении 12 часов и упаривают. Остаток - 14,4 г (выход >90%) масла коричневого цвета, которое представляет собой смесь из целевого соединения (выход около 75%) и его изомера (выход около 15%). Масло используют без очистки и разделения, поскольку изомер целевого соединения не вступает в последующую реакцию.
1H-NMR (300 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 2.24 (m, 2H); 2.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 2.81 (m, 2H); 3.02 (m, 4H); 3.11 (m, 2H); 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 5.66 (broad s; 1H); 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 7.08 (td, J = 7.0 and 1.2 Hz, 1H); 7.16 (td, J = 7.0 and 1.2 Hz, 1H); 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 8.02 (broad s, 1H, NH)
13C-NMR (75 MHz, CHCl3-d) δ ppm 14.2 (CH3); 23.1 (CH2); 25.9 (CH2); 41.4 (CH2); 49.5 (CH2); 55.2 (CH2); 58.8 (CH2); 60.7 (CH2); 111.1 (CH); 114.3 (C); 118.8 (CH); 119.2 (CH);121.5 (CH); 122.0 (CH); 124.0 (CH); 127.5 (C); 129.4 (C); 136.3 (C); 174.4 (CO)
LCMS (ионизация электрораспылением): 313,2 [M+H]+, (m/z), время пика 4,05 мин.
Пример 5. Получение 14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14-она
В колбу из толстостенного стекла объемом 430 мл помещают раствор 14,3 г (45,8 ммоль) смеси соединения, полученного по примеру 4, в 150 мл сухого ацетонитрила, добавляют 55,6 мл (365,3 ммоль) 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (DBU), пробулькивают аргон в течение 15 минут, закрывают герметично и перемешивают при 110°С 5 сут. Темно-коричневую реакционную массу переносят в круглодонную колбу. Растворитель упаривают.
К темно-коричневому остатку (~72 грамма) добавляют 400 мл этилацетата и потом полученный этилацетатный раствор моют холодной водой до нейтральной среды (примерно 4 х 300 мл воды). Органическую фазу сушили сульфатом натрия и профильтровывают через подушку силикагеля, упаривают и остаток 9,98 грамм коричневого маслянистого остатка. Этот остаток кристаллизуют из этилацетата (минимальный объем) и получают 5,36 грамм светло-бежевого липкого продукта, который снова кристаллизовали из этилацетата. Получают светлый осадок 4,19 грамм целевого продукта. Все маточники после кристаллизации могут быть объединены, упарены и обработаны минимальным количеством ацетона с получением 0,9 грамм целевого продукта. Суммарный выход целевого соединения 5,09 (около 50%).
Тпл.= 128-133°C
1H-NMR (300 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.26 (m, 1H); 1.81-1.87 (m, 3H); 1.94 (m, 1H); 2.31 (m,1H); 2.35-3.02 (m, 6H); 3.12 (m, 1H), 3.14 (m, 1H); 7.23-7.29 (m, 2H); 7.42 (m, 1H); 8.34 (m,1H)
13C-NMR (75 MHz, CHCl3-d) δ ppm 21.5 (CH2); 25.6 (CH2); 30.2 (CH2); 38.0 (CH); 39.8 (CH2); 52.4 (CH2); 54.8 (CH2); 62.1 (CH); 112.0 (C); 116.3 (CH); 118.4 (CH); 124.0 (CH); 124.3 (CH); 130.1 (C); 134.3 (C); 135.3 (C); 167.9 (CO)
LCMS (ионизация электрораспылением): 267,1 [M+H]+, (m/z), время пика 3,64 мин.
ИК: 2793, 2823 cm-1 (полосы Больмана)
Рассчитано для C17H20N2O: C, 76.66; H, 6.81; N 10.52
Найдено C, 76.64; H, 6.87; N, 10.43
Пример 6. Получение 14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14-ола (технический продукт формулы (II))
К суспензии 1,7 г (45,2 ммоль) литий алюминий гидрида в 140 мл сухого тетрагидрофурана при перемешивании и комнатной температуре медленно приливают раствор 6,0 г (22,6 ммоль) соединения, полученного в примере 5, в 50 мл тетрагидрофурана. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течении 2 ч. Реакционную массу охлаждают до -5-0°С и осторожно прикапывают 8 мл 20% раствора NaOH, перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Образовавшийся светло серый осадок отфильтровывают, осадок переносят обратно в колбу и кипятят несколько минут с ТГФ (3 раза по 90 мл). Объединенные фильтраты упаривают. Получают 5,87 г целевого продукта (технический продукт формулы (II)), выход 97%.
Пример 7. Получение (±)-(12R*,13aR*,13bS*)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-октагидро-1H-индоло[3,2,1- de]пиридо[3,2,1-ij]нафтиридин-12-ола
К суспензии 12,48 г технического продукта формулы (II), полученного в пример 6, в 250 мл 95% этанола медленно и аккуратно прибавляют раствор 6,25 г гидроксида калия в 62 мл 95% этанола и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок фильтруют на воронке Шота, промывают 50% водным этанолом, холодной водой до нейтральной реакции, сушат на воздухе при комнатной температуре и получают 12,11 г продукта (97%), который был дополнительно кристаллизован из 1200 мл ТГФ. Выдерживают при -18°С в течение 3 часов и отфильтровывают конечный продукт. Получают 9,05 г (73%) смеси (±)-изомеров виндебурнола формулы (I). Смесь водно-спиртового маточного раствора и маточного раствора ТГФ упаривают, обрабатывают водой и фильтруют получившийся кристаллической осадок, который сушат на воздухе. Смесь водно-спиртового маточного раствора и маточного раствора ТГФ упаривают, обрабатывают водой и фильтруют получившийся кристаллической осадок, который сушат на воздухе. Получают 3,30 г технического продукта формулы (II) которую вновь подвергают процедуре, описанной выше и выделяют дополнительно 2,95 г смеси (±)-изомеров виндебурнола формулы (I). Суммарный выход смеси (±)-изомеров виндебурнола формулы (I) составил 12 г (96%). На фигуре представлена элементарная кристаллическая решетка закристаллизованной в ТГФ смеси (±)-изомеров виндебурнола формулы (I).
Тпл.= 244-46°C.
1H-NMR (300 MHz, pyridine-d5) δ ppm 1.02 (qd, JH17,16 = 4.0 Hz, 1H, H-17); 1.64 (m, 2H, H-18, H-18’); 1.67 (m, JH17’,16 ≈ 0 Hz, 1H, H-17’); 1.91 (td, JH15,15’ = JH15’,16 = 13.2 Hz, 1H, H-15’); 2.13 (td, JH19’,18 ≈ 0 Hz, 1H, H-19’); 2.17 (d, JH15,16 = 3.4 Hz, 1H, H-15); 2.36 (m,JH16,3 = 12.5 Hz, 1H, H-16); 2.46 (m, 1H, H-5’), 2.59 (d, 1H, H-3); 2.70 (m, 1H, H-6’); 2.91 (td, JH19,18 = 10.0 Hz, JH19, 18’ = 2.6 Hz, 1H, H-19); 2.95 (m, 1H, H-6); 3.03 (m, 1H, H-5); 6.24 (dd, JH14,15 = 0.3 Hz, JH14,15’ = 3.4 Hz, 1H, H-14); 7.22 (m, 2H, JH10.11= 8.0 Hz, H-10, H-11); 7.78 (d, JH9,10 = 8.0 Hz, 1H, H-9); 8.06 (d, JH12,11 = 8.0 Hz, 1H, H-12)
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ ppm 22.2 (CH2); 25.4 (CH2); 29.5 (CH2); 30.8 (CH); 38.7 (CH2); 52.6 (CH2); 54.5 (CH2); 63.7 (CH); 73.8 (CH); 103.7 (C); 111.3 (CH); 117.6 (CH); 119.2 (CH); 120.0 (CH); 128.2 (C); 134.3 (C); 136.0 (C)
LCMS (ионизация электрораспылением): 267,1 [M+H]+, (m/z), время пика 3,64 мин.
ИК: 2793, 2823 cm-1 (полосы Больмана)
Рассчитано для C17H20N2O: C, 76.66; H, 6.81; N 10.52
Найдено C, 76.64; H, 6.87; N, 10.43
Примеры 8-12. Получение (±)-(12R*,13aR*,13bS*)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-октагидро-1H-индоло[3,2,1- de]пиридо[3,2,1-ij]нафтиридин-12-ола при различных параметрах взаимодействия.
В данных примерах получают смесь (±)-изомеров виндебурнола формулы (I) по аналогии с методикой по примеру 7 при других параметрах взаимодействия технического продукта формулы (II) с раствором гидроксида калия или гидроксида натрия в С2-С3алканоле или их смеси. Результаты представлены в таблице ниже.
| Параметры | Пример 8 | Пример 9 | Пример 10 | Пример 11 | Пример 12 |
| С2-С3алканол | Изопропанол | Изопропанол | Этанол | Этанол | Этанол |
| Содержание воды, % | 0 | 0,8 | 5 | 4 | 8,4 |
| Основание | NaOH | KOH | KOH | KOH | KOH |
| Содержание основания, % | 4 | 9,1 | 5 | 18,2 | 10 |
| Время реакции, ч | 1 | 0,5 | 10 | 3 | 1 |
| Выход, % | 95,8 | 97,6 | 96,9 | 96,5 | 95,3 |
Как видно из вышеприведенной таблицы, различные параметры взаимодействия технического продукта формулы (II) с раствором гидроксида калия или гидроксида натрия в С2-С3алканоле или их смеси по существу не влияют на получение смеси (±)-изомеров виндебурнола формулы (I) и достижение технического результата.
Claims (10)
1. Способ получения (±)-(12R*,13aR*,13bS*)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-октагидро-1H-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij]нафтиридин-12-ола, представляющего собой смесь (±)-изомеров виндебурнола формулы (I),
Формула (I)
включающий взаимодействие технического продукта формулы (II)
Формула (II)
с 2-20 мас.% раствором гидроксида калия или гидроксида натрия в этаноле и изопропаноле или их смеси, где выделение смеси целевых (±)-изомеров виндебурнола осуществляется без их экстракции.
2. Способ по п.1, в котором этанол или изопропанол могут содержать до 10 мас.% воды.
3. Способ по п.1, в котором взаимодействие длится от 0,5 до 10 часов.
4. Способ по п.1, в котором масса раствора не менее чем в 5 раз больше массы технического продукта формулы (II).
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2815974C1 true RU2815974C1 (ru) | 2024-03-25 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4291038A (en) * | 1977-02-22 | 1981-09-22 | Roussel Uclaf | Cerebral vasodilating 20,21-dinoreburnamenine derivatives |
| US5034396A (en) * | 1987-11-19 | 1991-07-23 | Roussel Uclaf | Method of treating depression with optically active isomers of 20,21-dinoreburnamenines |
| US20070155769A1 (en) * | 2004-01-30 | 2007-07-05 | Biocortech | Use of 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenin-14-ol for the treatment and/or prevention of serious depression and sleep/waking cycle disorders |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4291038A (en) * | 1977-02-22 | 1981-09-22 | Roussel Uclaf | Cerebral vasodilating 20,21-dinoreburnamenine derivatives |
| US5034396A (en) * | 1987-11-19 | 1991-07-23 | Roussel Uclaf | Method of treating depression with optically active isomers of 20,21-dinoreburnamenines |
| US20070155769A1 (en) * | 2004-01-30 | 2007-07-05 | Biocortech | Use of 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenin-14-ol for the treatment and/or prevention of serious depression and sleep/waking cycle disorders |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Lounasmaa M. et al. Acid-catalysed epimerization of indolo[2,3-a]quinolizidine derivatives: Role of the nitrogen lone pairs in the mechanism //Tetrahedron, vol. 54 (34), 1998, p. 10205-10216. КАРБОЛИНЫ: ХИМИЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ICSPF, Москва, 2006, под ред. В.Г. Карцева. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2970101B1 (en) | Prodrugs of fumarates and their use in treating various deseases | |
| EP0050563B1 (fr) | Dérivés d'imidazo(1,2-a)pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EA036166B1 (ru) | Замещенное пиперидиновое соединение и его применение | |
| JPH0136819B2 (ru) | ||
| NO179175B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av kodeinsaltet av en substituert karboksylsyre | |
| CA3161497A1 (en) | Pde4 inhibitors, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications | |
| WO1999015516A1 (fr) | Nouveaux antagonistes des recepteurs de neuropeptides y | |
| CN114478450A (zh) | 苄氧基苯酞类化合物、其制备方法和用途 | |
| AU2016304862A1 (en) | Compositions and methods for treating and preventing neurodegenerative disorders | |
| RU2815974C1 (ru) | Способ получения (±)-(12r*,13ar*,13bs*)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-октагидро-1h-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij]нафтиридин-12-ола | |
| DE602004012146T2 (de) | Pyrazolopyrimidine | |
| DE3041097A1 (de) | Substituierte oxocarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
| KR20140105598A (ko) | [1,2,4]트리아졸로피리딘 및 포스포디에스테라제 억제제로서의 이의 용도 | |
| CN108017681B (zh) | O-芳基糖苷衍生物、其药物组合物及应用 | |
| US3467755A (en) | Compositions and methods for producing sedation and tranquilization with substituted 4,5,6,7- tetrahydro-4-oxindoles | |
| EP2231603B1 (en) | Substituted 3 -hydroxypyridines and pharmaceutical compositions thereof | |
| WO2003039439A2 (de) | Deuterierte pyrazolopyrimidinone sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0253171A1 (de) | Pyrido [1,8] naphthyridinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen | |
| EP2768307B1 (en) | Opsin-binding ligands, compositions and methods of use | |
| US3764684A (en) | Novel indolobenzazepine derivatives, useful as tranquilizers | |
| CA1089867A (fr) | Derives du benzofuranne | |
| JPS61500437A (ja) | ｎ−プロパノ−ルアミン誘導体のエ−テル | |
| AU2015218587B2 (en) | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases | |
| EP0167045A1 (de) | Benzo (c)(1,8)naphthyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen | |
| JP2680664B2 (ja) | ピロリジノン誘導体 |