RU2809120C1 - Местное применение диоксидина при отоларингологических заболеваниях - Google Patents
Местное применение диоксидина при отоларингологических заболеваниях Download PDFInfo
- Publication number
- RU2809120C1 RU2809120C1 RU2022131141A RU2022131141A RU2809120C1 RU 2809120 C1 RU2809120 C1 RU 2809120C1 RU 2022131141 A RU2022131141 A RU 2022131141A RU 2022131141 A RU2022131141 A RU 2022131141A RU 2809120 C1 RU2809120 C1 RU 2809120C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- drug
- dioxidine
- dioxidin
- acute
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 33
- DOIGHQCAQBRSKI-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-1-oxido-4-oxoquinoxalin-4-ium-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2N([O-])C(CO)=C(CO)[N+](=O)C2=C1 DOIGHQCAQBRSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 34
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title description 4
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 210000000613 ear canal Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 claims description 8
- 201000010354 chronic purulent otitis media Diseases 0.000 claims description 6
- PZLGAOXMPNXQBW-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CO)=CN=C21 PZLGAOXMPNXQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000002014 Suppurative Otitis Media Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 76
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 73
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 135
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 17
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 17
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 15
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 13
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 10
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 10
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010001076 Acute sinusitis Diseases 0.000 description 9
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 206010033079 Otitis media acute Diseases 0.000 description 7
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 201000009259 purulent acute otitis media Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 6
- 206010009152 Chronic tonsillitis Diseases 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 206010001093 acute tonsillitis Diseases 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 229960001907 nitrofurazone Drugs 0.000 description 6
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 5
- 206010014020 Ear pain Diseases 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 5
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 5
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033081 Otitis media chronic Diseases 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 201000009058 cervical adenitis Diseases 0.000 description 4
- 208000012751 cervical lymphadenitis Diseases 0.000 description 4
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 4
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 4
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 4
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 3
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000192035 Peptostreptococcus anaerobius Species 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- CKIHZSGJPSDCNC-UHFFFAOYSA-N Quindoxin Chemical class C1=CC=C2N([O-])C=C[N+](=O)C2=C1 CKIHZSGJPSDCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 206010044013 Tonsillitis streptococcal Diseases 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 2
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000005180 arcus palatinus Anatomy 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 2
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000003454 tympanic membrane Anatomy 0.000 description 2
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 2
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000421809 Brisaster fragilis Species 0.000 description 1
- 241000197194 Bulla Species 0.000 description 1
- 206010051548 Burn infection Diseases 0.000 description 1
- 241000321538 Candidia Species 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000949039 Citrobacter werkmanii Species 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025174 PANDAS Diseases 0.000 description 1
- 208000021155 Paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010067781 Pharyngeal abscess Diseases 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 206010037569 Purulent discharge Diseases 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 101100205323 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) nrs1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607766 Shigella boydii Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047480 Viral tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- CXWKUERQWZYVDY-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)quinoxalin-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2N=C(CO)C(CO)=NC2=C1 CXWKUERQWZYVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006701 autoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000011111 cardboard Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 231100000294 dose-dependent toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 231100000351 embryotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001779 embryotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 description 1
- 230000005358 geomagnetic field Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000000403 immunocorrecting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008752 local inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002433 mononuclear leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- 210000000492 nasalseptum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 229940074571 peptostreptococcus anaerobius Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012496 stress study Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 208000011479 upper respiratory tract disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к фармакологии. Раскрыто применение гидроксиметилхиноксалиндиоксида в виде 2,5 мг/мл раствора для лечения отита, причем упомянутый раствор представляет собой капли для закапывания в наружный слуховой проход. Изобретение обеспечивает высокую противомикробную и противовоспалительную активность, а также высокую стабильность препарата. 5 з.п. ф-лы, 7 табл., 8 пр.
Description
Изобретение относится к фармакологии, а именно к новому местному применению диоксидина (гидроксиметилхиноксалиндиоксида) в виде 0,001-0,4% раствора для лечения инфекционных отоларингологических заболеваний, таких как отит, синусит, тонзиллит, фарингит, тонзиллофарингит или тонзиллит.
Заболевания уха, горла и носа широко распространены среди жителей различных социальных и возрастных групп разных географических широт, стран и континентов [Отвагин И.В. «Хронические заболевания верхних дыхательных путей и органа слуха у населения Центрального федерального округа» // Вестник оториноларингологии.- 2004.-№6. - С.38-40]. Основная медицинская проблема при этом состоит в том, что процент рецидивирования острых воспалительных заболеваний и переход их в хронические формы не снижается, а даже имеет некоторую тенденцию к увеличению [Шулаев А.В., Сватко Л.Г. «Концептуальные подходы непрерывного повышения качества оториноларингологической помощи населению в условиях модернизации муниципального здравоохранения» // Российская оториноларингология. -2008.- Приложение №1.-С. 172-175].
Острые JIOP заболевания чаще всего возникают в осеннее-весенний период и сопровождают вирусные сезонные заболевания. Ухудшение экологической обстановки отрицательно влияет на защитные силы слизистой оболочки дыхательных путей, что способствует росту уровня распространенности отоларингологических болезней [Черных A.M., Елькин А.И., Поздеев В.Н. «Экологические угрозы здоровью человека при воздействии электро- и аномальных геомагнитных полей» // Военно-медицин.журн.-2005.- №6.- С.46-50].
Например, согласно Европейским рекомендациям по риносинуситу [Fokkens W., Lund V., Mullol J., Bachert C. et al. “European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyposis” // Rhinology, 2012, Vol.50, Suppl. 23], острый риносинусит - острое воспаление слизистой оболочки полости носа и придаточных пазух (появившееся внезапно и продолжающееся не более 12 недель), характеризующееся заложенностью носа и/или наличием выделений из носа или по задней стенке глотки. Понятие «острый риносинусит» охватывает широкий спектр различных нозологических состояний, начиная от банальной ОРВИ до тяжелой бактериальной инфекции. Около 5% ОРВИ осложняются острым бактериальным риносинуситом, при котором в 30% случаев назначаются антибактериальные препараты [Gill J.M., Fleischut P., Haas S., Pellini B., Crawford A., Nash D.B. “Use of antibiotics for adult upper respiratory infections in outpatient settings: a national ambulatory network study” // Fam Med., 2006, 38(5): 349-354].
Острый тонзиллит наряду с острым риносинуситом также является широко распространенным заболеванием. Острый тонзиллит - острое воспаление преимущественно небных миндалин, сопровождающееся их отеком, гиперемией, наличием экссудата, а также повышением температуры тела и реакцией периферических лимфатических узлов. Редкое изолированное поражение небных миндалин без хотя бы минимального участия слизистой оболочки глотки послужило основанием для объединения терминов «тонзиллит» и «фарингит» в термин «тонзиллофарингит», что достаточно часто встречается как в зарубежной, так и в русскоязычной литературе. Ведущую позицию среди вирусных возбудителей занимают аденовирус, вирус Эпштейна-Барра и энтеровирус, однако к воспалению лимфоидного глоточного кольца могут приводить и другие респираторные вирусы. Основной и наиболее значимый бактериальный возбудитель острого тонзиллита - β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА), значительно уступающий по частоте вирусным возбудителям. Еще реже в качестве этиологического фактора выступает грибковая инфекция [Hsieh T.H., et al. “Are empiric antibiotics for acute exudative tonsillitis needed in children?” // J Microbiol Immunol Infect. 2011, Vol. 44 (5). Р. 328-332].
Системная антибактериальная терапия (АБТ) не эффективна в отношении вирусных тонзиллитов; не предотвращая бактериальную суперинфекцию, она потенцирует размножение бактериальной флоры, не чувствительной к данному противомикробному препарату, а также грибов. Поэтому в настоящее время в мировой литературе этот вопрос практически не дискутируется, и рекомендуется вести основную массу пациентов с острым тонзиллитом без антибиотиков. Применение АБТ рекомендуется ограничить только доказанными случаями стрептококковых тонзиллитов, несмотря на высокую вероятность их самопроизвольного разрешения. Это обусловлено тем, что пропущенный или неадекватно леченый стрептококковый тонзиллит чреват как гнойными (лимфаденит, абсцессы глотки), так и системными (острая ревматическая лихорадка, гломерулонефрит, PANDAS-синдром) осложнениями [Tewfik T.L., Al Garni M. “Tonsillopharyngitis: clinical highlights” // J. Otolaryngol. 2005. Vol. 34 (1). Р. 45-49].
На сегодняшний день наиболее широко применяемыми препаратами для лечения заболеваний верхних дыхательных путей являются антибактериальные препараты и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Для эффективного лечения антибактериальными препаратами требуются дополнительные исследования, которые зачастую требуют времени, а использование НПВС влечет за собой развитие побочных эффектов. Поэтому сегодня остается актуальным поиск новых эффективных и безопасных лекарственных средств для лечения отоларингологических заболеваний.
Диоксидин (гидроксиметилхиноксалиндиоксид, или 2,3-бис-(гидроксиметил)хиноксалина 1,4-ди-N-оксид) - отечественный синтетический антимикробный препарат широкого спектра действия. Диоксидин является производным ди-N-окиси хиноксалина, обладает антибактериальной и антипротозойной активностью, характеризуется высокими реакционными свойствами, повышенной способностью к поляризации и окислительно-восстановительным реакциям. Производные ди-N-окиси хиноксалина интенсивно разрабатывались и изучались еще с 1960-х гг. как в России, так и в других странах [Никифорова Г.Н., Свистушкин В.М., Дедова М.Г. «Возможности местной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов» // РМЖ, 2015, Т.23, №6, стр. 346-349]. Препарат был разрешен для медицинского применения в 1976 г.
гидроксиметилхиноксалиндиоксид
Диоксидин - зеленовато-желтый кристаллический порошок без запаха; малорастворим в воде, этаноле и хлороформе. Фармакологическое действие - бактерицидное, антибактериальное широкого спектра. Активен в отношении Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Shigella dysenteria spp., Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Salmonella spp., Klebsiella pneumoniae (палочка Фридлендера), Staphylococcus spp., Streptococcus spp., патогенных анаэробов (Clostridium perfringens). Действует на штаммы бактерий, устойчивых к другим химиопрепаратам, включая антибиотики.
При внутривенном введении хорошо и быстро проникает в органы и ткани, терапевтические концентрации в крови сохраняются в течение 4-6 ч. Максимальная концентрация достигается через 1-2 ч после однократного введения. Практически не подвергается метаболизму. Экскретируется почками. При повторных введениях не накапливается.
При применении для лечения инфицированных ран способствует более быстрому очищению раневой поверхности, стимулирует репаративную регенерацию, краевую эпителизацию, благоприятно влияет на течение раневого процесса.
Активность диоксидина усиливается в анаэробной среде за счет индукции образования активных форм кислорода [Degtiareva I.N., Fadeeva N.I., Gerasina S.F., Pershin G.N., Permogorov V.I. “Effect of dioxidine on DNA and RNA synthesis in Staphylococcus aureus” // Farmakol Toksikol. 1981; 44(2): 217-20].
Однако в экспериментальных исследованиях на животных было продемонстрировано наличие тератогенного, эмбриотоксического и мутагенного действия препарата. Поэтому ранее препарат рекомендовался к местному применению с целью системного действия только в стационаре как препарат резерва при тяжелых формах инфекционных заболеваний или при неэффективности других антибактериальных препаратов: раневая и ожоговая инфекция, поверхностные и глубокие гнойные раны различной локализации, длительно незаживающие раны и трофические язвы, флегмоны мягких тканей, инфицированные ожоги, гнойные раны при остеомиелите, гнойные процессы в тазовой клетчатке, мастит, гнойничковые заболевания кожи.
Исходя из токсикологических свойств, диоксидин противопоказан при индивидуальной непереносимости препарата, недостаточности функции надпочечников, беременности и кормлении грудью. Диоксидин также не разрешен для применения у детей, причем без четких возрастных ограничений. В качестве недостатков существующих лекарственных форм диоксидина указывают малую терапевтическую широту [Падейская Е.Н. «Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции» // Инфекции и антимикробная терапия. 2001, Т. 5: 150-155].
Известны и внедрены в клиническую практику следующие лекарственные формы диоксидина: 0,5% и 1% растворы для инъекций и 5% мазь. Известно использование этих лекарственных форм диоксидина в качестве топического средства для лечения ряда инфекционно-воспалительных процессов в оториноларингологии [Никифорова Г.Н., Свистушкин В.М., Дедова М.Г. «Возможности местной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов» // РМЖ, 2015, Т.23, №6, стр. 346-349].
Явным недостатком предложенных терапевтических подходов является слишком высокая концентрация диоксидина в применяемых растворах для наружного применения, которая может приводить к побочным эффектам.
Известен способ лечения хронического тонзиллита, заключающийся в иммунокорригирующей терапии с одновременной санацией небных миндалин, отличающийся тем, что в качестве иммуномодулятора используют препарат деринат, который вводят по 5 капель в каждый носовой ход 3 раза в сутки, а санацию небных миндалин осуществляют 5 мл 0,5%-ного раствора диоксидина, курс лечения составляет 7 дней, причем такое лечение проводят не реже одного раза в шесть месяцев [Патент РФ № 2418597, опубл. 20.05.2011].
К недостаткам предложенного способа также можно отнести применение слишком высокой концентрации диоксидина, поскольку существенным недостатком препарата является дозозависимая токсичность. Очевидно, что при передозировке диоксидина у человека возможны побочные явления, связанные с нарушением синтеза глюкокортикоидов (адреналовая токсичность), что требует немедленной отмены препарата и соответствующей заместительной гормонотерапии.
Известен способ лечения острой ангины (острого тонзиллита) [Патент РФ № 2456986, опубл. 27.07.2012], при котором курсовая антибиотикотерапия дополняется полосканием горла три-четыре раза в сутки раствором антисептика (фурацилин - 4 таблетки на стакан воды, диоксидин - 10 мл 1% раствора на стакан воды, перманганат калия - бледно-розовый раствор) и назначением витаминов (аскорбиновая кислота, витамины группы В) на фоне обильного питья.
В предложенном способе лечения тонзиллита предлагается применять разбавленные растворы диоксидина, однако, исходя из приведенного описания способа, не представляется возможным установить, какую именно концентрацию раствора диоксидина необходимо применять. Не описаны также стабильные готовые к применению лекарственные формы растворов диоксидина с концентрацией менее 1%, так как разбавленный раствор диоксидина по патенту необходимо разводить самостоятельно.
Диоксидин характеризуется чувствительностью к свету [Тетенчук К.П., Дворянцева Г.Г., Мусатова И.С., Елина А.С. «Исследование фотохимических реакций диоксидина» // Химико-фармацевтический журнал, том 18, №12 (1984), с. 1493-1499; Дворянцева Г.Г., Тетенчук К.П., Польшаков В.И., Елина А.С. «Фотохимические реакции биологически важных N-окисей хиноксалинов» // Химико-фармацевтический журнал, 1986, Т.20, №4, с. 399-408] и одновременно является окислителем, что затрудняет получение стабильных растворов с ним и подбор вспомогательных веществ.
Авторам настоящего изобретения впервые удалось подобрать оптимальные концентрации диоксидина для его местного применения для лечения отоларингологических заболеваний и создания стабильной готовой лекарственной формы для лечения таких заболеваний.
Неожиданно подобранные диапазоны концентраций характеризуются необычно высокой противомикробной и противовоспалительной активностью при значительно сниженных побочных эффектах, увеличенной безопасностью.
Полученные растворы с подобранной концентрацией диоксидина также характеризуются оптимальной стабильностью по сравнению с более концентрированными и более разбавленными растворами, устойчивостью к самоокислению и пониженной фотолабильностью.
Авторы также разработали наиболее эффективную новую лекарственную форму диоксидина для лечения отоларингологических заболеваний - форму спрея.
Задачей настоящего изобретения является разработка стабильного при хранении, экономически целесообразного, промышленно реализуемого, препаративного состава диоксидина для местного применения при лечении отоларингологических заболеваний.
Технические результаты:
- повышение противомикробной и противовоспалительной активности при значительно сниженных побочных эффектах и увеличенной безопасности препарата;
- расширения арсенала противоинфекционных и противовоспалительных средств местного применения для лечения отоларингологических заболеваний.
Предметом настоящего изобретения является применение диоксидина в виде 0,001-0,4% раствора для лечения инфекционных отоларингологических заболеваний, более предпочтительно, в виде 0,01-0,4% раствора, более предпочтительно в виде 0,05-0,40% раствора, более предпочтительно, в виде 0,095-0,40% раствора, более предпочтительно, в виде 0,10-0,40% раствора, более предпочтительно, в виде 0,10-0,35% раствора более предпочтительно, в виде 0,10-0,30% раствора, более предпочтительно, в виде 0,10-0,25% раствора, более предпочтительно, в виде 0,10-0,20% раствора, более предпочтительно, в виде 0,10-0,15% раствора, например, 0,01% раствора, 0,05% раствора, 0,10% раствора, 0,15% раствора, 0,20% раствора, 0,25% раствора, 0,30% раствора, 0,35% раствора или 0,40% раствора.
Более предпочтительным является применение, где отоларингологическое заболевание представляет собой синусит, тонзиллит, фарингит, тонзиллофарингит или тонзиллит.
Более предпочтительным является применение, где отоларингологическое заболевание представляет собой обострение хронического тонзиллита.
Более предпочтительным является применение, где отоларингологическое заболевание представляет собой острый тонзиллофарингит.
Более предпочтительным является применение, где отоларингологическое заболевание представляет собой отит.
Более предпочтительным является применение, где отоларингологическое заболевание представляет собой острого гнойного среднего отита с перфорацией и обострения хронического гнойного среднего отита
Более предпочтительным является применение, где отоларингологическое заболевание представляет собой острый гнойный средний отит.
Более предпочтительным является применение, где острый гнойный средний отит представляет собой острый гнойный средний отит с перфорацией.
Более предпочтительным является применение, где отоларингологическое заболевание представляет собой обострение хронического гнойного среднего отита.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина представляет собой 0,1% раствор.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина представляет собой 0,25% раствор.
Более предпочтительным является применение, где раствор применяют в виде спрея или жидкости для полоскания или промывания полости рта и глотки.
Более предпочтительным является применение, где раствор применяют от 2 до 4 раз в день.
Более предпочтительным является применение, где раствор применяют 3 раза в день.
Более предпочтительным является применение, где раствор применяют в течение 7 дней.
Более предпочтительным является применение, где раствор применяют в виде капель.
Более предпочтительным является применение, где раствор закапывают в наружный слуховой проход по 5 капель раствора.
Более предпочтительным является применение, где раствор закапывают пациенту 3 раза в день.
Более предпочтительным является применение, где длительность курса лечения составляет 6-10 дней.
Более предпочтительным является применение, где длительность курса лечения составляет 6-8 дней.
Более предпочтительным является применение, где длительность курса лечения составляет 10 дней.
Более предпочтительным является применение, где раствор представляет собой раствор диоксидина в воде для инъекций.
Более предпочтительным является применение, где раствор представляет собой изотонический раствор диоксидина.
Более предпочтительным является применение, где изотонический раствор представляет собой раствор диоксидина в изотоническом растворе хлорида натрия.
Также предметом настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения инфекционных отоларингологических заболеваний, представляющее собой водный 0,001-0,40% раствор диоксидина, более предпочтительно, 0,01-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,05-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,35% раствор более предпочтительно, 0,10-0,30% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,25% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,20% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,15% раствор, например, 0,01% раствор, 0,05% раствор, 0,10% раствор, 0,15% раствор, 0,20% раствор, 0,25% раствор, 0,30% раствор, 0,35% раствор, 0,40% раствор.
Более предпочтительным является лекарственное средство, представляющее собой водный 0,1% раствор диоксидина.
Более предпочтительным является лекарственное средство, представляющее собой водный 0,25% раствор диоксидина.
Более предпочтительным является лекарственное средство, представляющее собой раствор диоксидина в воде для инъекций.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор представляет собой изотонический раствор диоксидина.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где изотонический раствор представляет собой раствор диоксидина в изотоническом растворе хлорида натрия.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где отоларингологическое заболевание представляет собой синусит, тонзиллит, фарингит, тонзиллофарингит или тонзиллит.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где отоларингологическое заболевание представляет собой обострение хронического тонзиллита.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где отоларингологическое заболевание представляет собой острый тонзиллофарингит.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где отоларингологическое заболевание представляет собой отит.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где отоларингологическое заболевание представляет собой острый гнойный средний отит.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где острый гнойный средний отит представляет собой острый гнойный средний отит с перфорацией.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где отоларингологическое заболевание представляет собой обострение хронического гнойного среднего отита.
Более предпочтительным является лекарственное средство, представляющее собой спрей или жидкость для полоскания или промывания полости рта и глотки.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для применения от 2 до 4 раз в день.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для применения 3 раза в день.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для применения в течение 7 дней.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для применения в виде капель.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для закапывания в наружный слуховой проход по 5 капель раствора.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для закапывания пациенту 3 раза в день.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для применения курсом лечения в течение 6-10 дней.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для применения курсом лечения в течение 6-8 дней.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для применения курсом лечения в течение 10 дней.
Предметом настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения инфекционных отоларингологических заболеваний, представляющее собой водный 1% раствор диоксидина, предназначенный для получения разбавленного раствора диоксидина перед использованием пациентом.
Более предпочтительным является разведение 1% раствора диоксидина перед использованием пациентом до концентрации диоксидина 0,001-0,40%. Инструкции по разведению раствора могут содержаться в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для разведения перед использованием пациентом до нужной концентрации стерильным 0,9% раствором натрия хлорида или водой для инъекций.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где разбавленный раствор диоксидина представляет собой 0,1% раствор.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где разбавленный раствор диоксидина представляет собой 0,25% раствор.
Также предметом данного изобретения является набор, включающий лекарственное по настоящему изобретению, разбавитель и инструкцию по применению.
Более предпочтительным является набор, в котором качестве разбавителя используют стерильный 0,9% раствор натрия хлорида или воду для инъекций.
Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты осуществления изобретения и не ограничивают изобретение.
Пример 1. Получение растворов диоксидина.
Смешивают 10 г диоксидина с 1000 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и разбавляют водой для инъекции, изотоническим 0,9% раствором NaCl или изотоническим раствором глюкозы до концентраций диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4 и 0,5 %. Полученные растворы фильтруют и помещают по 10 мл в ампулы, которые запаивают.
Приобретают готовый раствор диоксидина 10 мг/мл (1%), производитель АО «Валента Фарм», ампулы 10 мл, и разбавляют водой для инъекции, изотоническим 0,9% раствором NaCl или изотоническим раствором глюкозы до концентраций диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4 и 0,5%.
Пример 2. Исследование фотостабильности растворов диоксидина.
Фотостабильность изучают на сериях растворов диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0 %, помещённых в химически инертные прозрачные контейнеры объёмом 10 мл.
В качестве источника света используют флуоресцентную лампу искусственного дневного света, излучающую в видимом и ультрафиолетовом (УФ) диапазонах, эквивалентных эмиссионному стандарту D65/ID65. Образцы подвергают воздействию света, обеспечивающего освещение не менее 1,2 млн. люкс/ч и суммарную энергию ультрафиолета ближнего спектра не менее 200 Вт× ч/м2 в течении суток [Л.И. Митькина, Е.Л. Ковалева, И.А. Прокопов "Стресс-исследования и фотостабильность как часть данных по фармацевтической разработке лекарственного средства", Экпертиза лекарственных средств, № 2, 2015, с. 9-12].
Концентрацию диоксидина определяют методом ВЭЖХ (Таблица 1).
Последовательно хроматографируют по 0,02 мл испытуемого раствора и раствора сравнения, получая не менее пяти хроматограмм для каждого из растворов со статистическим уровнем значимости р<0,05. Время регистрации хроматограммы - не менее 6-кратного времени удерживания основного пика гидроксиметилхиноксилиндиоксида. Время удерживания гидроксиметил-хиноксилиндиоксида составляет около 4,4 мин.
Таблица 1. Количество диоксидина в % от начального содержания по данным ВЭЖХ | ||||||||
Время облучения, ч | Концентрация раствора диоксидина, % | |||||||
0,001 | 0,01 | 0,1 | 0,25 | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 1,0 | |
0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
4 | 88,0±0,2 | 90,1±0,1 | 95,0±0,1 | 93,2±0,1 | 89,6±0,1 | 86,0±0,2 | 87,6±0,2 | 81,2±0,2 |
8 | 86,5±0,2 | 87,1±0,1 | 91,6±0,1 | 88,0±0,2 | 85,0±0,2 | 82,4±0,3 | 77,8±0,2 | 73,6±0,3 |
12 | 80,2±0,3 | 84,2±0,2 | 87,4±0,2 | 86,2±0,2 | 82,8±0,2 | 79,2±0,2 | 74,8±0,2 | 68,4±0,6 |
18 | 77,8±0,3 | 81,9±0,3 | 85,6±0,2 | 83,4±0,2 | 81,4±0,2 | 77,2±0,3 | 71,2±0,2 | 66,0±0,5 |
24 | 75,1±0,5 | 80,6±0,3 | 85,0±0,3 | 82,0±0,3 | 80,2±0,2 | 75,0±0,3 | 70,4±0,4 | 65,0±0,9 |
Установлено, что после суток облучения растворы по настоящему изобретению обладают лучшими показателями химической чистоты по сравнению с растворами с используемыми в настоящее время концентрациями 0,5 и 1,0 %.
Пример 3. Исследование противомикробной активности растворов диоксидина в отношении потенциальных возбудителей инфекций в области хирургии и оториноларингологии.
Исследование проводят на панели из 32 штаммов бактерий и грибов (Таблица 2) на сериях растворов диоксидина.
Таблица 2. Протестированные штаммы микроорганизмов | |||
Виды бактерий (грам-+/-) | Код штамма | Виды бактерий (грам-+/-) | Код штамма |
Факультативные бактерии | Proteus mirabilis (-) | ATCC 29906 | |
Staphylococcus aureus (+) | ATCC 29213 | Serratia marcescens (-) | ATCC 29021 |
Staphylococcus aureus (+) | NRS384* | Citrobacter werkmanii (-) | ATCC 51114 |
Staphylococcus aureus (+) | NRS123* | ||
Staphylococcus aureus (+) | NRS100* | Аэробные бактерии | |
Staphylococcus aureus (+) | NRS70* | Haemophilus influenzae (-) | ATCC 49247 |
Staphylococcus aureus (+) | NRS382* | Pseudomonas aeruginosa (-) | ATCC 27853 |
Staphylococcus aureus (+) | NRS483* | Stenotrophomonas maltophilia (-) | ATCC 700267 |
Staphylococcus aureus (+) | NRS71 * | Acinetobacter baumannii (-) | ATCC 17978 |
Staphylococcus aureus (+) | NRS112* | Moraxella catarrhalis (-) | ATCC 43617 |
Staphylococcus aureus (+) | NRS1* | Neisseria meningitidis (-) | ATCC 13077 |
Staphylococcus epidermidis (+) | ATCC 35983 | ||
Streptococcus pneumoniae (+) | ATCC 49619 | Анаэробные бактерии | |
Streptococcus pyogenes (+) | ATCC BAA-572 | Peptostreptococcus anaerobius (+) | ATCC 27337 |
Enterococcus faecalis (+) | ATCC 29212 | Bacterioides fragilis (-) | ATCC 25285 |
Enterococcus faeclum (+) | ATCC 700221 | ||
Escherichia coli (-) | ATCC 25922 | ||
Klebsiella pneumoniae (-) | ATCC 43816 | Грибы | |
Enterobacter cloacae (-) | ATCC 222 | Candidia albicans | ATCC 10231 |
Enterobacter aerogenes (-) | ATCC 13048 | Aspergillus niger | ATCC 16404 |
Примечания: * MRSA (метициллин-устойчивый золотистый стафилококк) |
Препараты последовательно разводили в два раза, в экспериментальной среде, начиная с самой высокой конечной концентрации 128 мкг/мл активного вещества до низшей концентрации 0,125 мкг/мл. Таким образом, с 1-й по 12-ю лунки 96-луночного планшета (Corning-3960) концентрация основного активного вещества составляла 256, 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0,5, 0,25 и 0 мкг/мл. Для тестирования анаэробных бактерий, планшеты с рабочим раствором готовили при нормальных условиях. Затем планшеты переносили в анаэробную рабочую станцию за 3 ч до посева бактерий для уравновешивания.
Аликвоты по 100 мкл суспензии культуры бактерий/грибов добавляли в каждую лунку тестируемого планшета. Каждое исследуемое вещество/антибиотик испытывали в 3 планшетах для каждого штамма бактерии/гриба.
Полученные планшеты инкубировали при соответствующих условиях для каждого штамма бактерии/гриба. МПК регистрировали как самую низкую концентрацию, которая полностью или в значительной мере ингибировала рост бактерий/грибков при визуальном наблюдении.
Все серии растворов диоксидина были высоко активны в отношении двух протестированных анаэробных бактерий P.anaerobius и B.fragilis с МПК ниже самой низкой конечной протестированной концентрации (МПК ≤0,125). Все серии растворов диоксидина были умеренно активны в отношении грам-отрицательных бактерий (МПК: 8-64 мкг/мл) кроме P. aeruginosa (МПК> 128 мкг/мл), и наиболее близкого к ней штамма, используемого в данном исследовании, С. maltophilia (МПК> 128 мкг/мл). Для факультативных и аэробных грам-положительных бактерий МПК всех серии растворов диоксидина были в диапазоне от 64 - 128 мкг/мл в аэробных условиях. Грибы были устойчивы к диоксидину.
Таким образом растворы препарата диоксидина в очень низких концентрациях проявляют высокую антибактериальную активность, сравнимую с используемыми в настоящее время растворами с концентрациями 0,5 и 1,0 %.
Пример 4. Исследование противовоспалительной активности растворов диоксидина на модели острого риносинусита.
В исследовании использовали 90 крыс линии Вистар обоих полов, которых рандомизированно делили на 9 групп, в каждой экспериментальной группе по 10 животных: диоксидин 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0%, а также группа контроля.
Индукцию острого риносинусита проводят путем дозированного интраназального введения 20 мкл раствора формалина в каждый носовой ход в дозе 12 мг/кг. Наиболее выраженный воспалительный ответ развивается в течение 7 дней: на восьмые сутки после введения в носовые ходы формалина 12 мг/кг у экспериментальных животных контрольной группы были отмечены выраженные клинические проявления острого риносинусита: затрудненное дыхание, чихание, покраснение слизистой оболочки и кожи вокруг наружных носовых ходов, намокание шерсти вокруг носовых ходов, выделения из носа серозного или гнойного характера [Ходько С.В., Макарова М.Н., Макаров В.Г., и др. Изучение специфической фармакологической активности нового препарата FN на экспериментальной модели острого риносинусита у крыс // Клинические и экспериментальные исследования, 2013, Т. 3, № 48, c. 58-64].
Исследуемые растворы препаратов вводят животным 3 раза в сутки на протяжении 7-и дней с момента индукции острого риносинусита в дозе 50 мкл/100 г массы тела в каждый носовой ход. Контрольным (с патологией без лечения) животным вводили физиологический раствор. Введение препаратов проводили путем дозированного закапывания с использованием механических дозаторов с пластиковыми наконечниками.
Для оценки специфической фармакологической активности препарата Диоксидин в концентрации 0,01, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0% была проведена макроскопическая оценка изменений слизистой оболочки носовых ходов и гистологическая и гистохимическая оценка влияния препаратов на количество бокаловидных клеток, а также оценка степени выраженности инфильтрации слизистой оболочки и подслизистого слоя мононуклеарами и лейкоцитами.
В контрольной группе у 20% животных из группы наблюдался слизистый катар, а у 80% животных - более тяжелая форма воспаления, слизисто-гнойный катар носовых ходов, что характеризует картину острого гнойного ринита (Таблица 3).
Таблица 3. Сравнительная макроскопическая характеристика изменений слизистой носовых ходов у крыс различных групп | |||
Концентрация раствора диоксидина, % | Макроскопическая характеристика изменений слизистой носовых ходов у крыс, % | ||
Нет изменений | Слизистый катар | Слизисто-гнойный катар | |
Контроль | 20 | 80 | |
0,001 | 100 | 0 | 0 |
0,01 | 100 | 0 | 0 |
0,1 | 100 | 0 | 0 |
0,3 | 100 | 0 | 0 |
0,4 | 100 | 0 | 0 |
0,5 | 100 | 0 | 0 |
1,0 | 100 | 0 | 0 |
Из Таблицы 3 следует, что препарат диоксидин в концентрациях 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0% одинаково хорошо справляется с поражениями слизистой носовых ходов, характерными для картины острого гнойного ринита.
При микроскопической оценке экссудативных форм катарального воспаления, которые развивались у животных при остром риносинусите, оценивалось количество бокаловидных клеток, содержавших кислую слизь, а также инфильтрация слизистой оболочки и подслизистого слоя лейкоцитами (Таблица 4).
Таблица 4. Количество бокаловидных клеток слизистой оболочки носовой перегородки и инфильтрация лейкоцитами слизистой оболочки и подслизистого слоя | |||
Концентрация раствора диоксидина, % | Количество бокаловидных клеток слизистой оболочки носа на 1 мм2 | Лейкоциты слизистой оболочки, количество клеток на 1 мм2 | Лейкоциты подслизистого слоя, количество клеток на 1 мм2 |
Контроль | 21,3±0,3 | 2,0±0,2 | 1,8±0,2 |
0,001 | 9,1±0,3 * | 0,6±0,1 * | 0,6±0,1 * |
0,01 | 7,6±0,2 * | 0,5±0,1 * | 0,4±0,1 * |
0,1 | 7,4±0,2 * | 0,4±0,1 * | 0,3±0,1 * |
0,25 | 7,3±0,1 * | 0,4±0,1 * | 0,2±0,1 * |
0,3 | 7,3±0,2 * | 0,4±0,1 * | 0,2±0,1 * |
0,4 | 7,2±0,1 * | 0,4±0,1 * | 0,2±0,1 * |
0,5 | 7,1±0,1 * | 0,4±0,1 * | 0,2±0,1 * |
1,0 | 7,0±0,1 * | 0,3±0,1 * | 0,2±0,1 * |
* - уровень значимости р < 0,05 в сравнении с контрольной группой по критерию Стьюдента. |
Представленные в таблице 4 данные свидетельствуют о том, что при использовании в качестве терапии исследуемого препарата диоксидин в концентрациях 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0% был показан выраженный противовоспалительный эффект в отношении количества бокаловидных клеток.
Инфильтрация клеточными элементами при воспалении характеризует неспецифические факторы защиты слизистых. На фоне применения всех исследуемых концентраций 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0% препарата диоксидин было показано выраженное снижение инфильтрации слизистой оболочки и подслизистого слоя лейкоцитами. Во всех группах данный показатель был статистически значимо снижен по сравнению с контрольными животными. Такие данные свидетельствуют о наличии у всех исследуемых концентраций 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0% препарата диоксидин способности снижать лейкоцитарную инфильтрацию слизистой оболочки и подслизистого слоя.
Таким образом при гистологическом исследовании носовых ходов крыс был выявлен выраженный противовоспалительный эффект растворов препарата диоксидин по настоящему изобретению, что характеризовалось регенерацией эпителия, снижением количества бокаловидных клеток и степенью выраженности инфильтрации слизистой оболочки и подслизистого слоя лейкоцитами.
Пример 5. Исследование антибактериальной активности растворов диоксидина на модели острого среднего отита.
Исследование проводили на 90 крысах линии Wistar обоего пола, которые рандомизированно делили на 9 групп, в каждой экспериментальной группе по 10 животных: диоксидин 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0%, а также группа контроля.
В среднее ухо экспериментальных мышей методом инъекции в буллу было введено 5 мкл суспензии микроорганизма Streptococcus pneumoniae (S.pn.) в концентрации 1·107 КОЕ/мл. Уровень воспалительных реакций достигал своего максимума на 3-и сутки после иннокуляции микроорганизма с выраженной экссудацией, лейкоцитарной инфильтрацией и утолщением слизистой оболочки [Huang Y., Jin C., Xiang Y., at al. A mouse model for acute otitis media via transbullar injection. Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi, 2015; 50(4): p. 318-323].
Исследуемые растворы препаратов вводят животным на 4-е сутки с момента инъекции 3 раза в день на протяжении 7-и дней в дозе 50 мкл/100 г массы тела в каждый носовой ход. Контрольным (с патологией без лечения) животным вводили физиологический раствор. Введение препаратов проводили путем дозированного закапывания с использованием механических дозаторов с пластиковыми наконечниками.
Для оценки специфической фармакологической активности препарата диоксидин 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0% была проведена гистологическая и гистохимическая оценка влияния препаратов на количество бокаловидных клеток, уровня С-реактивного белка в крови, а также оценка степени выраженности инфильтрации слизистой оболочки среднего уха, что особенно важно, поскольку контакт слизистой оболочки среднего уха с твердой мозговой оболочкой делает возможным распространение инфекции в полость черепа.
Таблица 5. Оценка влияния растворов диоксидина в модели острого среднего отита | |||
Концентрация раствора диоксидина, % | Количество бокаловидных клеток слизистой оболочки среднего уха на 1 мм2 | Количество лейкоцитов слизистой оболочки среднего уха на 1 мм2 | С-реактивный белок, мг/л |
Контроль | 22,5±0,3 | 2,4±0,2 | 34,8±0,4 |
0,001 | 8,0±0,4 * | 0,6±0,1 * | 18,2±0,3 * |
0,01 | 8,4±0,3 * | 0,4±0,1 * | 17,3±0,3 * |
0,1 | 8,0±0,2 * | 0,4±0,1 * | 16,6±0,3 * |
0,25 | 7,2±0,1 * | 0,2±0,1 * | 15,2±0,3 * |
0,3 | 7,5±0,1 * | 0,3±0,1 * | 16,4±0,2* |
0,4 | 7,7±0,1 * | 0,4±0,1 * | 18,2±0,3 * |
0,5 | 7,6±0,1 * | 0,4±0,1 * | 17,4±0,2 * |
1,0 | 7,6±0,1 * | 0,4±0,1 * | 16,5±0,2 * |
* - уровень значимости р < 0,05 в сравнении с контрольной группой по критерию Стьюдента. |
Представленные данные свидетельствуют о том, что при использовании в качестве терапии растворов исследуемого препарата диоксидин в концентрациях 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0% был выявлен выраженный противовоспалительный эффект препарата Диоксидин, что характеризовалось снижением количества бокаловидных клеток, степенью выраженности инфильтрации слизистой оболочки лейкоцитами и снижением уровня С-реактивного белка. Во всех группах данный показатель был одинаково статистически значимо снижен по сравнению с контрольными животными.
Пример 6. Исследование антибактериальной и противовоспалительной активности растворов диоксидина на модели шейного лимфаденита.
Экспериментальная модель шейного лимфаденита у крыс максимально приближена по клинической картине к ангине человека [Тесакова С.В., и др. Экспериментальная модель шейного лимфаденита у крыс для оценки противовоспалительной эффективности препаратов. Профилактическая и клиническая медицина, № 1 (38), 2011, с. 57-62].
В эксперименте использованы 90 крыс-самок линии Wistar. которые рандомизированно делили на 9 групп, в каждой экспериментальной группе по 10 животных: диоксидин 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0%, а также группа контроля.
Индукцию острого воспалительного процесса в лимфоидной ткани в эксперименте осуществляли путем введения 1% раствора каррагенина непосредственно в лимфатический узел. Получены выраженные патологические изменения в контрольной группе животных, характеризующие развитие асептического лимфаденита в пораженных лимфатических узлах. Вызванная патология характеризовалась резким увеличением уровня важнейших провоспалительных цитокинов (TNF-α и INF-γ) в ответ на введение воспалительного агента, а также наблюдалось динамическое увеличение содержания С-реактивного белка. При оценке биометрических параметров показано выраженное проявление отека в поврежденных лимфатических узлах.
Растворы исследуемого препарата диоксидин в концентрациях 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0% вводили животным 3 раз в сутки на протяжении 3-х дней после индукции. Введение препаратов осуществляли с помощью специального аэрозоллера для эндотрахеального введения в объеме 0,2 мл. Контрольным (с патологией без лечения) животным вводили физиологический раствор в объеме 0,2 мл.
Для оценки системного влияния растворов исследуемого препарата диоксидин в концентрациях 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0% на организм в крови экспериментальных животных оценивали уровень TNF-α через 4 ч и INF-γ через 16 ч, уровень СРБ через 72 часа от момента введения препаратов. Полученные данные представлены в таблице 6.
Таблица 6. Активность растворов диоксидина в модели шейного лимфаденита | |||
Концентрация раствора диоксидина, % | TNF-α, пг/мл | INF-γ, нг/мл | С-реактивный белок, мг/л |
Контроль | 245±5 | 69±3 | 33,9±0,3 |
0,001 | 181±5 * | 55±6 * | 20,2±0,4* |
0,01 | 177±5 * | 53±5 * | 19,9±0,3* |
0,1 | 175±5 * | 50±6 * | 19,6±0,4* |
0,25 | 168±2 * | 48±2 * | 18,8±0,3 * |
0,3 | 164±2 * | 46±2 * | 18,6±0,3 * |
0,4 | 159±3 * | 45±3 * | 18,2±0,2 * |
0,5 | 152±2 * | 44±2 * | 17,8±0,2 * |
1,0 | 140±5 * | 39±3 * | 17,1±0,1 * |
* - уровень значимости р < 0,05 в сравнении с контрольной группой по критерию Стьюдента. |
Таким образом, в ходе эксперимента было показано, что при использовании в качестве терапии растворов исследуемого препарата диоксидин в концентрациях 0,001%, 0,01%, 0,1%, 0,25%, 0,3%, 0,4%, 0,5% и 1,0% был выявлен значимый выраженный противовоспалительный эффект, что позволяет их применять в терапии заболеваний верхних дыхательных путей не только в качестве антибактериального, но и противовоспалительного средства.
Пример 7. Клинические исследования 0,1% раствора диоксидина на пациентах с хроническим тонзиллитом в стадии обострения или острым тонзиллофарингитом.
В исследование было включено 140 пациентов с установленным клиническим диагнозом хронический тонзиллит в стадии обострения или острый тонзиллофарингит, которых рандомизированно делили на две равные группы: использующих 0,1% раствор препарата Диоксидин и препарат сравнения 0,02% раствор фурацилина.
Пациенты осуществляли процедуру полоскания рта и горла 0,1% раствором препарата Диоксидин® или препаратом сравнения 0,02% раствором фурацилина 3 раза в день (объем раствора на каждую процедуру - 50 мл; интервал между каждой процедурой - 8±1 ч) в течение 7 дней.
В исследование включались пациенты с хроническим тонзиллитом в стадии обострения, компенсированная форма (с преобладанием местных воспалительных процессов в миндалинах ротоглотки над общими реакциями организма) или острым тонзиллофарингитом
Результаты оценки эффективности
Первичная конечная точка:
• Доля пациентов с ответом на терапию к визитам 2, 3 и 4, под ответом на терапию понимается исчезновение всех исходных и отсутствие появления новых признаков, оцениваемых по данным фарингоскопии.
Вторичные конечные точки:
• Динамика степени выраженности местных признаков основного заболевания по данным фарингоскопии, оцениваемых по 4-балльной шкале, к визитам 2, 3 и 4.
• Динамика степени выраженности клинических симптомов основного заболевания, оцениваемых по 4-балльной шкале, к визитам 2, 3 и 4.
• Динамика симптома «боль в горле», оцениваемого по ВАШ, к визитам 2, 3 и 4 (для пациентов, у которых был отмечен симптом «боль в горле» на визите 1).
Визуальная аналоговая шкала (ВАШ) - метод субъективной оценки боли, заключающийся в том, что пациента просят отметить на неградуированной линии длиной 10 см точку, которая соответствует степени выраженности боли. Левая граница линии соответствует определению «боли нет», правая - «худшая боль, какую можно себе представить». Как правило, используется бумажная, картонная или пластмассовая линейка длиной 10 см. С обратной стороны линейки нанесены сантиметровые деления, по которым врач (а в зарубежных клиниках это обязанность среднего медперсонала) отмечает полученное значение и заносит в лист наблюдения. К безусловным преимуществам этой шкалы относятся ее простота и удобство [Huskisson E.C. “Measurement of pain” // Lancet, 1974, 2(7889), pp. 1127-1131].
В результате сравнительного анализа были установлены статистически значимые различия между группами лечения по частоте ответа на визитах 3 и 4, свидетельствующие о значительной эффективности терапии исследуемым 0,1% раствором препарата Диоксидин. В результате сравнительного анализа результатов оценки степени выраженности местных признаков основного заболевания у пациентов групп по данным фарингоскопии, оцениваемых по 4-балльной шкале, к визитам 2, 3 и 4, значимых различий не наблюдалось, за исключением значимых различий по показателю «оценка гиперемии и валикообразных утолщений краев небных дужек» на визите 3 (р = 0,008) и на визите 4 (р = 0,005) и по показателю «оценка отечности небных дужек» на визите 4 (р = 0,005). Выявленные различия свидетельствовали о превосходстве эффективности терапии препаратом Диоксидин над терапией препаратом Фурацилин.
Для пациентов, у которых был отмечен симптом «боль в горле» на визите 1, проводилась оценка динамики симптома «боль в горле», оцениваемого по ВАШ, к визитам 2, 3 и 4 (Таблица 7).
Таблица 7. Динамики симптома «боль в горле» по шкале ВАШ | ||||
Визит | оценка боли в горле по ВАШ, мм | |||
в покое | при глотании | в покое | при глотании | |
Диоксидин | Фурацилин | |||
1 | 63,83±17,32 | 63,43±21,36 | 51,51±21,03 | 55,14±17,74 |
2 | 32,31±18,80 | 35,40±21,92 | 29,57±18,20 | 25,19±20,52 |
3 | 6,57±8,18 * | 9,42±11,58 | 10,62±9,76 | 11,05±11,32 |
4 | 0,00±0,00 | 0,23±1,52 | 0,62±2,66 | 0,50±2,33 |
В результате множественных внутригрупповых сравнений результатов оценки боли в горле по ВАШ у пациентов групп на визитах 1, 2, 3 и 4 в обеих группах были выявлены значимые различия, свидетельствующие об эффективности терапии исследуемым препаратом. В результате сравнительного анализа результатов оценки боли в горле по ВАШ у пациентов групп наблюдают различие по показателю «симптом боль в горле в покое» на визите 3 (р = 0,049). Так как на визите 1 боль в горле в покое у пациентов группы, использующих Диоксидин, значимо превышала боль в горле в покое у пациентов группы, использующих Фурацилин, а на визите 3 боль в горле в покое у пациентов группы, использующих Диоксидин, была значимо меньше боли в горле в покое у пациентов группы, использующих Фурацилин, то выявленные различия свидетельствуют о превосходстве эффективности терапии препаратом Диоксидин над терапией препаратом Фурацилин.
Не обнаружено отрицательной динамики по результатам оценки витальных функций, биохимического и клинического анализа крови, клинического анализа мочи. Выявленные отклонения от нормальных значений лабораторных показателей были расценены врачами-исследователями как клинически не значимые.
Пример 8. Клинические исследования 0,25% раствора диоксидина на пациентах со средним отитом.
В исследовании участвуют 164 пациента с установленным клинически диагнозом одностороннего острого гнойного среднего отита с перфорацией или обострением хронического гнойного среднего отита, которых рандомизированно делили на две равные группы: использующих 0,25% раствор препарата Диоксидин и препарат сравнения ципрофлоксацин, ушные капли, 0,3 %.
В исследование включались пациенты с установленным клинически диагнозом - односторонний острый гнойный средний отит с перфорацией или обострение хронического гнойного среднего отита со всеми следующими симптомами: боль в ухе;̶ гиперемия барабанной перепонки; гнойные выделения из уха; перфорация барабанной перепонки.
Схема введения 0,25% раствора препарата Диоксидин® или препарата сравнения ципрофлоксацина, ушные капли, 0,3 %: местно, по 5 капель 3 раза в день, 10 дней ежедневно.
Доля пациентов с отсутствием боли в ухе по Визуальной аналоговой шкале к Визиту 4 составила 89,9% в группе, принимающей Диоксидин, и 88,60% в группе, принимающей Ципромед.
В группе, принимающей Диоксидин, доля пациентов с уменьшением боли в ухе на 2 балла и более по 4-х балльной шкале составила на визите 2 - 37,8%.
В группе, принимающей ципрофлоксацин, доля пациентов с уменьшением боли в ухе на 2 балла и более по 4-х балльной шкале составила на визите 2 - 35,4%.
В результате сравнительного анализа доли пациентов групп с уменьшением боли в ухе на 2 балла и более по 4-х балльной шкале к Визитам 2, 3, 4 и Визиту завершения терапии значимых различий не наблюдалось.
Пациенты с рецидивом заболевания во время проведения клинического исследования не выявлены. Не обнаружено отрицательной динамики по результатам оценки витальных функций, биохимического и клинического анализа крови, клинического анализа мочи. Выявленные отклонения от нормальных значений лабораторных показателей были расценены врачами-исследователями как клинически не значимые.
Проведенное клиническое исследование продемонстрировало не меньшую эффективность 0,25% раствора препарата Диоксидин® по сравнению с препаратом ципрофлоксацин, ушные капли, 0,3 %.
Изобретение может быть использовано в медицине, химии, фармацевтической промышленности.
Claims (6)
1. Применение гидроксиметилхиноксалиндиоксида в виде 2.5 мг/мл раствора для лечения отита, причем упомянутый раствор представляет собой капли для закапывания в наружный слуховой проход.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что отит представляет собой острый гнойный средний отит с перфорацией или обострение хронического гнойного среднего отита.
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что в наружный слуховой проход закапывают по 5 капель раствора.
4. Применение по п.3, отличающееся тем, что в наружный слуховой проход закапывают по 5 капель раствора 3 раза в день.
5. Применение по п.1, отличающееся тем, что длительность курса лечения составляет 6-10 дней.
6. Применение по п.5, отличающееся тем, что длительность курса лечения составляет 6-8 дней.
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2021117308A Division RU2801300C2 (ru) | 2018-11-16 | Местное применение диоксидина при отоларингологических заболеваниях |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2809120C1 true RU2809120C1 (ru) | 2023-12-07 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2115419C1 (ru) * | 1997-07-09 | 1998-07-20 | Геннадий Иванович Марков | Лекарственное средство для адсорбционной терапии воспалительных заболеваний слизистых оболочек |
RU2174016C1 (ru) * | 2000-06-14 | 2001-09-27 | Оренбургская государственная медицинская академия | Способ получения тимпанопластического трансплантата |
RU2211059C1 (ru) * | 2002-03-11 | 2003-08-27 | Закрытое акционерное общество Научно-производственное объединение "Медприбор" | Способ лечения хронического гнойного среднего отита |
RU2641607C1 (ru) * | 2017-06-05 | 2018-01-18 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Антимикробная композиция для использования в оториноларингологии |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2115419C1 (ru) * | 1997-07-09 | 1998-07-20 | Геннадий Иванович Марков | Лекарственное средство для адсорбционной терапии воспалительных заболеваний слизистых оболочек |
RU2174016C1 (ru) * | 2000-06-14 | 2001-09-27 | Оренбургская государственная медицинская академия | Способ получения тимпанопластического трансплантата |
RU2211059C1 (ru) * | 2002-03-11 | 2003-08-27 | Закрытое акционерное общество Научно-производственное объединение "Медприбор" | Способ лечения хронического гнойного среднего отита |
RU2641607C1 (ru) * | 2017-06-05 | 2018-01-18 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Антимикробная композиция для использования в оториноларингологии |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
РЯБОВА М.А. и др. Ирригационная терапия хронического риносинусита в стадии обострения препаратом диоксидин // Folia Otorhinolaryngologiae et Pathologiae Respiratoriae, 2017, Т.23, N.4, стр.117-127. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101499822B1 (ko) | 산화 환원 전위 수용액을 사용한 부비동염의 치료 또는 예방 방법 | |
De Vries et al. | Prospective randomized study of once-daily versus thrice-daily netilmicin regimens in patients with intraabdominal infections | |
Jawetz | Infections with Pseudomonas aeruginosa treated with polymyxin B | |
CN108420789B (zh) | 一种苯扎氯铵外用溶液及其制备方法 | |
RU2809120C1 (ru) | Местное применение диоксидина при отоларингологических заболеваниях | |
RU2801300C2 (ru) | Местное применение диоксидина при отоларингологических заболеваниях | |
WO2020101526A1 (ru) | Местное применение диоксидина при отоларингологических заболеваниях | |
JP2020073475A (ja) | 生存菌類寄生微生物ピシウム・オリガンドラムを含む、皮膚および粘膜の皮膚糸状菌症および酵母感染症の処置用製剤、微生物ピシウム・オリガンドラムの細胞生存率を決定する方法ならびに該製剤の適用方法 | |
US10285938B2 (en) | Composition for the treatment of burns, diabetic wounds, other types of wounds and subsequently greatly reduced scarring | |
JP2022539518A (ja) | プロバイオティクスを含む抗菌および再上皮化作用を有する組成物 | |
CN107982282B (zh) | 一种用于缓解和治疗咽炎的含漱液 | |
EP2149374B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising the combinaton of the anti-microbial agent ciprofloxacin and the antioxidant agent ascorbic acid for the treatment of urinary infections | |
CN116173192B (zh) | 一种生物抑菌制剂及其应用 | |
US11351192B2 (en) | De-colonization drug, preparation method therefor, and application thereof | |
Bajwa et al. | Topical vs combination ofloxacin in the management of discharging chronic suppurative otitis media | |
RU2750668C2 (ru) | Местное применение диоксидина при инфекционно-воспалительных заболеваниях полости рта | |
Mujeeb et al. | Comparative study of recovery rate of topical clotrimazole and povidone-iodine for controlling superficial fungal skin infection | |
Kolmer | Bronchial Disinfection and Immunization: I. The Effects in Rabbits of Intrabronchial Injections of Various Chemical Disinfectants | |
US20230048954A1 (en) | Compositions for removing necrotic or infected tissues from body surface lesions | |
CN107496445B (zh) | 一种去定植药物及其制备方法与应用 | |
Otajevwo et al. | A study on resistance loss of multidrug resistant (MDR) Pseudomonas aeruginosa strains after treatment with dilutions of acrdine orange | |
RU2166314C2 (ru) | Лечебно-профилактическое средство "гексикон", обладающее антибактериальным и антисептическим действием | |
Esten et al. | Chlorophyll therapy and its relation to pathogenic bacteria | |
Li et al. | Medical management of paraquat induced oral mucositis: A systematic Review | |
JP2023547727A (ja) | 経鼻投与用消毒剤組成物 |