WO2020101526A1 - Местное применение диоксидина при отоларингологических заболеваниях - Google Patents

Местное применение диоксидина при отоларингологических заболеваниях Download PDF

Info

Publication number
WO2020101526A1
WO2020101526A1 PCT/RU2018/000756 RU2018000756W WO2020101526A1 WO 2020101526 A1 WO2020101526 A1 WO 2020101526A1 RU 2018000756 W RU2018000756 W RU 2018000756W WO 2020101526 A1 WO2020101526 A1 WO 2020101526A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
solution
dioxidine
drug according
drug
otolaryngological
Prior art date
Application number
PCT/RU2018/000756
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Антон Петрович ПЕРЕВЕРЗЕВ
Original Assignee
Акционерное Общество "Валента Фармацевтика"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" filed Critical Акционерное Общество "Валента Фармацевтика"
Priority to EA202191387A priority Critical patent/EA202191387A1/ru
Priority to PCT/RU2018/000756 priority patent/WO2020101526A1/ru
Publication of WO2020101526A1 publication Critical patent/WO2020101526A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention relates to pharmacology, in particular to a new topical use of dioxidine (hydroxymethylquinoxalindioxide) in the form of a 0.001-0.4% solution for the treatment of infectious otolaryngological diseases such as otitis media, sinusitis, tonsillitis, pharyngitis, tonsillopharyngitis or tonsillitis.
  • infectious otolaryngological diseases such as otitis media, sinusitis, tonsillitis, pharyngitis, tonsillopharyngitis or tonsillitis.
  • Acute ENT diseases most often occur in the autumn-spring period and accompany viral seasonal diseases.
  • Environmental degradation negatively affects the protective forces of the mucous membrane of the respiratory tract, which contributes to an increase in the prevalence of otolaryngological diseases [Chernykh AM, Elkin AI, Pozdeev VN "Environmental health threats human exposure to electro-and abnormal geomagnetic fields ”// Military Medical Journal - 2005.- Ne6.- P.46-50].
  • acute rhinosinusitis is an acute inflammation of the mucous membrane of the nasal cavity and paranasal sinuses (appearing suddenly and lasting no more than 12 weeks), characterized by nasal congestion and / or the presence of discharge from the nose or along the back of the throat.
  • the concept of "acute rhinosinusitis" covers a wide range of various nosological conditions, ranging from banal SARS to severe bacterial infection.
  • Acute tonsillitis along with acute rhinosinusitis is also a widespread disease.
  • Acute tonsillitis is an acute inflammation of mainly the tonsils, accompanied by swelling, hyperemia, the presence of exudate, as well as an increase in body temperature and the reaction of peripheral lymph nodes.
  • a rare isolated lesion of the tonsils without at least minimal involvement of the pharyngeal mucosa served as the basis for the combination of the terms “tonsillitis” and “pharyngitis” into the term “tonsillopharyngitis”, which is often enough found in both foreign and Russian-language literature.
  • BHCA b-hemolytic group A streptococcus
  • ABT Systemic antibiotic therapy
  • (hydroxymethyl) quinoxaline 1, 4-di-] -oxide) is a domestic synthetic broad-spectrum antimicrobial drug.
  • Dioxidin is a derivative of quinoxaline di-M-oxide, has antibacterial and antiprotozoal activity, is characterized by high reaction properties, increased ability to polarize and redox reactions.
  • Derivatives of quinoxaline di-M-oxide have been intensively developed and studied since the 1960s. both in Russia and in other countries [Nikiforova GN, Svistushkin VM, Dedova MG “Possibilities of local therapy of infectious and inflammatory diseases of the ENT organs” // BC, 2015, T.23, JVb6, pp. 346-349]. The drug was approved for medical use in 1976.
  • hydroxymethylquinoxalindioxide Dioxidine is an odorless, greenish-yellow crystalline powder; sparingly soluble in water, ethanol and chloroform.
  • Pharmacological action - bactericidal, antibacterial broad spectrum. It is active against Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Shigella dysenteria spp., Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Salmonella spp., Klebsiella pneumoniae (Friedlander bacillus), Staphylocococcus spppprepprept, Strept. ) It acts on strains of bacteria resistant to other chemotherapy drugs, including antibiotics.
  • dioxidine The activity of dioxidine is enhanced in the anaerobic environment due to the induction of the formation of reactive oxygen species [Degtiareva I.N., Fadeeva N.I., Gerasina S.F., Pershin G.N., Permogorov V.I. “Effect of dioxidine on DNA and RNA synthesis in Staphylococcus aureus” // Farmakol Toksikol. 1981; 44 (2): 217-20].
  • dioxidine is contraindicated in case of individual intolerance to the drug, adrenal insufficiency, pregnancy and lactation. Dioxidine is also not approved for use in children, without clear age restrictions. As the disadvantages of the existing dosage forms of dioxidine indicate a small therapeutic breadth [Padeiskaya EN “Antibacterial preparation dioxidine: features of biological action and significance in the treatment of various forms of purulent infection” // Infections and antimicrobial therapy. 2001, T. 5: 150-155].
  • the following dosage forms of dioxidine are known and introduced into clinical practice: 0.5% and 1% solutions for injection and 5% ointment. It is known to use these dosage forms of dioxidine as a topical agent for the treatment of a number of infectious and inflammatory processes in otorhinolaryngology [Nikiforova GN, Svistushkin VM, Dedova MG "The possibilities of local therapy infectious and inflammatory diseases of the ENT organs ”// breast cancer, 2015, T.23, Sh6, p. 346-349].
  • chronic tonsillitis which consists of immunocorrective therapy with simultaneous debridement of the tonsils, characterized in that derinat is used as an immunomodulator, which is administered 5 drops in each nasal passage 3 times a day, and palatine tonsils are sanitized 5 ml 0, 5% solution of dioxidine, the course of treatment is 7 days, and such treatment is carried out at least once every six months [RF Patent N 2418597, publ. 05/20/2011].
  • the disadvantages of the proposed method can also include the use of too high a concentration of dioxidine, since a significant drawback of the drug is dose-dependent toxicity. It is obvious that with an overdose of dioxidine in humans, side effects associated with impaired glucocorticoid synthesis (adrenal toxicity) are possible, which requires immediate drug withdrawal and appropriate hormone replacement therapy.
  • a known method of treating acute tonsillitis [RF Patent No. 2456986, publ. 07/27/2012], in which the course antibiotic therapy is supplemented by gargling three to four times a day with an antiseptic solution (furatsilin - 4 tablets per glass of water, dioxidine - 10 ml of 1% solution per glass of water, potassium permanganate - a pale pink solution) and the appointment of vitamins (ascorbic acid, B vitamins) against the background of heavy drinking.
  • an antiseptic solution furatsilin - 4 tablets per glass of water, dioxidine - 10 ml of 1% solution per glass of water, potassium permanganate - a pale pink solution
  • vitamins ascorbic acid, B vitamins
  • Dioxidin is characterized by sensitivity to light [Tetenchuk K.P., Dvoryantseva G.G., Musatova I.S., Elina A.S. "A study of the photochemical reactions of dioxidine” // Chemical-Pharmaceutical Journal, Volume 18, N212 (1984), p. 1493-1499; Dvoryantseva G.G., Tetenchuk K.P., Polypakov V.I., Elina A.S. “Photochemical reactions of biologically important N-oxides of quinoxalines” // Journal of Pharmaceutical Chemistry, 1986, Vol. 20, N ° 4, p. 399-408] and at the same time is an oxidizing agent, which makes it difficult to obtain stable solutions with it and the selection of excipients.
  • the authors of the present invention for the first time managed to find the optimal concentration of dioxidine for its local use for the treatment of otolaryngological diseases and create a stable finished dosage form for the treatment of such diseases.
  • the resulting solutions with a selected concentration of dioxidine are also characterized by optimal stability compared to more concentrated and more diluted solutions, resistance to self-oxidation, and reduced photolability.
  • the authors also developed the most effective new dosage form of dioxidine for the treatment of otolaryngological diseases - the spray form.
  • the objective of the present invention is to develop a stable during storage, economically feasible, industrially feasible, preparative composition of dioxidine for local use in the treatment of otolaryngological diseases.
  • the subject of the present invention is the use of dioxidine in the form of a 0.001-0.4% solution for the treatment of infectious otolaryngological diseases, more preferably in the form of a 0.01-0.4% solution, more preferably in the form of a 0.05-0.40% solution, more preferably in the form of a 0.095-0.40% solution, more preferably in the form of a 0.10-0.40% solution, more preferably in the form of 0.10-0.35% the solution is more preferably in the form of a 0.10-0.30% solution, more preferably in the form of a 0.10-0.25% solution, more preferably in the form of a 0.10-0.20% solution, more preferably in as a 0.10-0.15% solution, for example, 0.01% solution, 0.05% solution, 0.10% solution, 0.15% solution, 0.20% solution, 0.25% solution, 0 , 30% solution, 0.35% solution or 0.40% solution.
  • otolaryngological disease is sinusitis, tonsillitis, pharyngitis, tonsillopharyngitis or tonsillitis
  • otolaryngological disease is an exacerbation of chronic tonsillitis.
  • otolaryngological disease is acute tonsillopharyngitis.
  • otolaryngological disease is otitis media.
  • otolaryngological disease is acute purulent otitis media with perforation and exacerbation of chronic purulent otitis media
  • otolaryngological disease is acute suppurative otitis media. More preferred is an application where acute purulent otitis media is acute purulent otitis media with perforation.
  • otolaryngological disease is an exacerbation of chronic suppurative otitis media.
  • the ina solution is a 0.1% solution.
  • the dioxidine solution is a 0.25% solution.
  • the solution is used as a spray or liquid to rinse or rinse the mouth and throat.
  • More preferred is an application where the solution is applied 2 to 4 times a day.
  • More preferred is an application where the solution is applied 3 times a day.
  • More preferred is an application where the solution is applied in the form of drops.
  • More preferred is an application where 5 drops of the solution are instilled into the external auditory canal.
  • More preferred is an application where the solution is instilled into the patient 3 times a day. More preferred is an application where the duration of the course of treatment is 6-10 days.
  • the solution is a solution of dioxidine in water for injection.
  • the solution is an isotonic dioxidine solution.
  • the isotonic solution is a solution of dioxidine in an isotonic sodium chloride solution.
  • Another subject of the present invention is a medicament for treating infectious otolaryngological diseases, which is an aqueous 0.001-0.40% solution of dioxidine, more preferably 0.01-0.40% solution, more preferably 0.05-0.40% solution more preferably 0.10-0.40% solution, more preferably 0.10-0.35% solution more preferably 0.10-0.30% solution, more preferably 0.10-0.25% solution, more preferably 0.10-0.20% solution, more preferably 0.10-0.15% solution, for example, 0.01% solution, 0.05% solution, 0.10% solution, 0, 15% solution, 0.20% solution, 0.25% solution, 0.30% solution, 0.35% solution, 0.40% solution.
  • a drug which is an aqueous 0.1% dioxidine solution. More preferred is a drug, which is an aqueous 0.25% solution of dioxidine.
  • More preferred is a drug that is a solution of dioxidine in water for injection.
  • More preferred is a medicament wherein the solution is an isotonic dioxidine solution.
  • the isotonic solution is a solution of dioxidine in an isotonic sodium chloride solution.
  • otolaryngological disease is sinusitis, tonsillitis, pharyngitis, tonsillopharyngitis or tonsillitis.
  • More preferred is a medicament where the otolaryngological disease is an exacerbation of chronic tonsillitis.
  • More preferred is a medicament where the otolaryngological disease is acute tonsillopharyngitis.
  • More preferred is a medicament where the otolaryngological disease is otitis media.
  • More preferred is a medicament where the otolaryngological disease is acute suppurative otitis media.
  • More preferred is a medicament where acute purulent otitis media is acute purulent otitis media with perforation. More preferred is a medicament where the otolaryngological disease is an exacerbation of chronic suppurative otitis media.
  • a medicament comprising a spray or rinse or rinse of the mouth and throat.
  • More preferred is a drug intended for use from 2 to 4 times a day.
  • More preferred is a drug intended for use 3 times a day.
  • More preferred is a drug intended for use within 7 days.
  • More preferred is a drug intended for use in the form of drops.
  • More preferred is a drug intended for instillation into the external auditory canal of 5 drops of a solution.
  • More preferred is a drug intended to be instilled into a patient 3 times a day.
  • More preferred is a drug intended for use by a course of treatment for 6-10 days.
  • More preferred is a drug intended for use by a course of treatment for 6-8 days.
  • the subject of the present invention is a medicament for the treatment of infectious otolaryngological diseases, which is an aqueous 1% dioxidine solution, intended for the preparation of a dilute dioxin solution before use by a patient.
  • a 1% dioxidine solution before use by the patient to a dioxidine concentration of 0.001-0.40%.
  • Instructions for diluting the solution may be contained in the instructions for medical use of the drug.
  • More preferred is a drug intended for dilution before use by the patient to the desired concentration with a sterile 0.9% sodium chloride solution or water for injection.
  • More preferred is a medicament where the diluted dioxidine solution is a 0.1% solution.
  • More preferred is a medicament where the diluted dioxidine solution is a 0.25% solution.
  • kits comprising a medicament of the present invention, a diluent and instructions for use.
  • kits in which a sterile 0.9% sodium chloride solution or water for injection is used as a diluent.
  • a sterile 0.9% sodium chloride solution or water for injection is used as a diluent.
  • Example 1 Obtaining solutions of dioxidine.
  • a ready-made dioxidine solution of 10 mg / ml (1%), a manufacturer of Valenta Pharm JSC, 10 ml ampoules is purchased and diluted with water for injection, isotonic 0.9% NaCl solution or isotonic glucose solution to dioxidine concentrations of 0.001, 0.01, 0.1, 0.25, 0.3, 0.4 and 0.5%.
  • Example 2 The study of the photostability of dioxidine solutions.
  • Photostability is studied on a series of dioxidine solutions of 0.001, 0.01, 0.1, 0.25, 0.3, 0.4, 0.5 and 1.0%, placed in chemically inert transparent containers with a volume of 10 ml.
  • UV visible and ultraviolet
  • Samples are exposed to light providing illumination of at least 1.2 million lux / h and a total near-UV ultraviolet energy of at least 200 Wh / h during the day [L. I. Mitkina, E.L. Kovaleva, I. A. Prokopov, “Stress Studies and Photo Stability as Part of the Data on Pharmaceutical Drug Development,” Drug Examination, Ne 2, 2015, p. 9-12].
  • the chromatogram registration time is at least 6 times the retention time of the main peak of hydroxymethylquinoxylindioxide.
  • the retention time of hydroxymethyl quinoxylindioxide is about 4.4 minutes.
  • the solutions of the present invention have better chemical purity in comparison with solutions with currently used concentrations of 0.5 and 1.0%.
  • Example 3 The study of the antimicrobial activity of dioxidine solutions against potential pathogens of infections in the field of surgery and otorhinolaryngology.
  • the study is carried out on a panel of 32 strains of bacteria and mushrooms (table 2) on a series of dioxidine solutions.
  • the preparations were sequentially diluted twice in an experimental medium, starting from the highest final concentration of 128 ⁇ g / ml of the active substance to the lowest concentration of 0.125 ⁇ g / ml.
  • the concentration of the main active substance was 256, 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0.5, 0.25 and 0 ⁇ g / ml.
  • tablets with a working solution were prepared under normal conditions. Then the tablets were transferred to an anaerobic workstation 3 hours before sowing bacteria to balance.
  • the resulting plates were incubated under appropriate conditions for each strain of bacteria / fungus. BMD was recorded as the lowest concentration that completely or significantly inhibited the growth of bacteria / fungi upon visual observation.
  • solutions of the dioxidine preparation in very low concentrations exhibit high antibacterial activity, comparable to the currently used solutions with concentrations of 0.5 and 1.0%.
  • Example 4 The study of the anti-inflammatory activity of dioxidine solutions in a model of acute rhinosinusitis.
  • the study used 90 Wistar rats of both sexes, which were randomly divided into 9 groups, each experimental group of 10 animals: dioxidine 0.001, 0.01, 0.1, 0.25, 0.3, 0.4, 0.5 and 1.0%, as well as the control group.
  • the induction of acute rhinosinusitis is carried out by dosed intranasal injection of 20 ⁇ l of formalin solution into each nasal passage at a dose of 12 mg / kg.
  • the most pronounced inflammatory response develops within 7 days: on the eighth day after administration of formalin 12 mg / kg into the nasal passages in the experimental animals of the control group, pronounced clinical manifestations of acute rhinosinusitis were noted: shortness of breath, sneezing, redness of the mucous membrane and skin around the external nasal passages , wetting of the hair around the nasal passages, discharge from the nose of a serous or purulent character [Khodko SV, Makarova MN, Makarov VG, et al. Study of the specific pharmacological activity of the new FN preparation in an experimental model of acute rhinosinusitis in rats // Clinical and experimental studies, 2013, T. 3, N ”48, p. 58-64].
  • the studied drug solutions are administered to animals 3 times a day for 7 days from the moment of induction of acute rhinosinusitis in a dose of 50 ⁇ l / 100 g of body weight in each nasal passage.
  • Control (with pathology without treatment) animals were injected with saline.
  • the introduction of drugs was carried out by dosed instillation using mechanical dispensers with plastic tips.
  • mice with acute rhinosinusitis estimated the number of goblet cells containing acidic mucus, as well as infiltration of the mucous membrane and submucosal layer with leukocytes (Table 4).
  • Table 4 The number of goblet cells of the mucous membrane of the nasal septum and leukocyte infiltration of the mucous membrane and submucosal layer.
  • a histological examination of the nasal passages of rats revealed a pronounced anti-inflammatory effect of the dioxidine solutions of the present invention, which was characterized by regeneration of the epithelium, a decrease in the number of goblet cells and the severity of the infiltration of the mucous membrane and submucosal layer by leukocytes.
  • Example 5 The study of the antibacterial activity of dioxidine solutions in a model of acute otitis media.
  • the studied drug solutions are administered to animals on the 4th day from the moment of injection 3 times a day for 7 days at a dose of 50 ⁇ l / 100 g of body weight in each nasal passage.
  • Control (with pathology without treatment) animals were injected with saline.
  • the introduction of drugs was carried out by dosed instillation using mechanical dispensers with plastic tips.
  • Example 6 The study of the antibacterial and anti-inflammatory activity of dioxidine solutions in a model of cervical lymphadenitis.
  • the experimental model of cervical lymphadenitis in rats is as close as possible to human angina [Tesakova SV, et al.
  • the induction of acute inflammatory process in lymphoid tissue in the experiment was carried out by introducing a 1% solution carrageenin directly into the lymph node.
  • Pronounced pathological changes were obtained in the control group of animals, characterizing the development of aseptic lymphadenitis in the affected lymph nodes.
  • the pathology caused was characterized by a sharp increase in the level of the most important pro-inflammatory cytokines (TNF-a and INF-g) in response to the administration of an inflammatory agent, and a dynamic increase in the content of C-reactive protein was also observed.
  • TNF-a and INF-g pro-inflammatory cytokines
  • 0.001, 0.01, 0.1, 0.25, 0.3, 0.4, 0.5 and 1.0% were administered to animals 3 times a day for 3 days after induction.
  • the introduction of drugs was carried out using a special aerosoller for endotracheal administration in a volume of 0.2 ml.
  • Control (with pathology without treatment) animals were injected with saline in a volume of 0.2 ml.
  • Example 7 Clinical studies of a 0.1% solution of dioxidine in patients with chronic tonsillitis in the acute stage or acute tonsillopharyngitis.
  • Visual analogue scale is a method of subjective pain assessment, consisting in the fact that the patient is asked to mark a point on the ungraded line 10 cm long that corresponds to severity of pain. The left border of the line corresponds to the definition of “no pain,” the right - “the worst pain you can imagine.”
  • a paper, cardboard or plastic ruler with a length of 10 cm is used. Centimeter divisions are applied on the back of the ruler, according to which the doctor (and in foreign clinics this is the responsibility of the nursing staff) notes the value obtained and puts it on the observation sheet.
  • the undoubted advantages of this scale include its simplicity and convenience [Huskisson E.S. “Measurement of pain” // Lancet, 1974, 2 (7889), pp. 1127-1131].
  • a clinical study showed no less efficacy of a 0.25% solution of the drug Dioxidin® compared with the drug ciprofloxacin, ear drops, 0.3%.
  • the invention can be used in medicine, chemistry, pharmaceutical industry.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармакологии, а именно: к новому местному применению диоксидина (гидроксиметилхиноксалиндиоксида) в виде 0,001-0,4% раствора для лечения инфекционных отоларингологических заболеваний, таких как отит, синусит, тонзиллит, фарингит, тонзиллофарингит или тонзиллит.

Description

МЕСТНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДИОКСИДИНА ПРИ ОТОЛАРИНГОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Изобретение относится к фармакологии, а именно к новому местному применению диоксидина (гидроксиметилхиноксалиндиоксида) в виде 0,001-0,4% раствора для лечения инфекционных отоларингологических заболеваний, таких как отит, синусит, тонзиллит, фарингит, тонзиллофарингит или тонзиллит.
Заболевания уха, горла и носа широко распространены среди жителей различных социальных и возрастных групп разных географических широт, стран и континентов [Отвагин И.В. «Хронические заболевания верхних дыхательных путей и органа слуха у населения Центрального федерального округа» // Вестник оториноларингологии.- 2004.-N26. - С.38-40]. Основная медицинская проблема при этом состоит в том, что процент рецидивирования острых воспалительных заболеваний и переход их в хронические формы не снижается, а даже имеет некоторую тенденцию к увеличению [Шулаев А.В., Сватко Л.Г. «Концептуальные подходы непрерывного повышения качества оториноларингологической помощи населению в условиях модернизации муниципального здравоохранения» // Российская оториноларингология. - 2008.- Приложение JM2I .-C. 172-175].
Острые ЛОР заболевания чаще всего возникают в осеннее- весенний период и сопровождают вирусные сезонные заболевания. Ухудшение экологической обстановки отрицательно влияет на защитные силы слизистой оболочки дыхательных путей, что способствует росту уровня распространенности отоларингологических болезней [Черных А.М., Елькин А.И., Поздеев В.Н. «Экологические угрозы здоровью человека при воздействии электро- и аномальных геомагнитных полей» // Военно-медицин.журн - 2005.- Ne6.- С.46-50].
Например, согласно Европейским рекомендациям по риносинуситу [Fokkens W., Lund V., Mullol J., Bachert C. et al.“European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyposis” // Rhinology, 2012, Vol.50, Suppl. 23], острый риносинусит - острое воспаление слизистой оболочки полости носа и придаточных пазух (появившееся внезапно и продолжающееся не более 12 недель), характеризующееся заложенностью носа и/или наличием выделений из носа или по задней стенке глотки. Понятие «острый риносинусит» охватывает широкий спектр различных нозологических состояний, начиная от банальной ОРВИ до тяжелой бактериальной инфекции. Около 5% ОРВИ осложняются острым бактериальным риносинуситом, при котором в 30% случаев назначаются антибактериальные препараты [Gill J.M., Fleischut Р., Haas S., Pellini В., Crawford A., Nash D.B.“Use of antibiotics for adult upper respiratory infections in outpatient settings: a national ambulatory network study” // Fam Med., 2006, 38(5): 349-354].
Острый тонзиллит наряду с острым риносинуситом также является широко распространенным заболеванием. Острый тонзиллит - острое воспаление преимущественно небных миндалин, сопровождающееся их отеком, гиперемией, наличием экссудата, а также повышением температуры тела и реакцией периферических лимфатических узлов. Редкое изолированное поражение небных миндалин без хотя бы минимального участия слизистой оболочки глотки послужило основанием для объединения терминов «тонзиллит» и «фарингит» в термин «тонзиллофарингит», что достаточно часто встречается как в зарубежной, так и в русскоязычной литературе. Ведущую позицию среди вирусных возбудителей занимают аденовирус, вирус Эпштейна-Барра и энтеровирус, однако к воспалению лимфоидного глоточного кольца могут приводить и другие респираторные вирусы. Основной и наиболее значимый бактериальный возбудитель острого тонзиллита - b-гемолитический стрептококк группы А (БГСА), значительно уступающий по частоте вирусным возбудителям. Еще реже в качестве этиологического фактора выступает грибковая инфекция [Hsieh Т.Н., et al.“Are empiric antibiotics for acute exudative tonsillitis needed in children?” // J Microbiol Immunol Infect. 2011, Vol. 44 (5). P. 328-332].
Системная антибактериальная терапия (АБТ) не эффективна в отношении вирусных тонзиллитов; не предотвращая бактериальную суперинфекцию, она потенцирует размножение бактериальной флоры, не чувствительной к данному противомикробному препарату, а также грибов. Поэтому в настоящее время в мировой литературе этот вопрос практически не дискутируется, и рекомендуется вести основную массу пациентов с острым тонзиллитом без антибиотиков. Применение АБТ рекомендуется ограничить только доказанными случаями стрептококковых тонзиллитов, несмотря на высокую вероятность их самопроизвольного разрешения. Это обусловлено тем, что пропущенный или неадекватно леченый стрептококковый тонзиллит чреват как гнойными (лимфаденит, абсцессы глотки), так и системными (острая ревматическая лихорадка, гломерулонефрит, PANDAS-синдром) осложнениями [Tewfik T.L., Al Garni М. “Tonsillopharyngitis: clinical highlights” И J. Otolaryngol. 2005. Vol. 34 (1). P. 45^19]. На сегодняшний день наиболее широко применяемыми препаратами для лечения заболеваний верхних дыхательных путей являются антибактериальные препараты и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Для эффективного лечения антибактериальными препаратами требуются дополнительные исследования, которые зачастую требуют времени, а использование НПВС влечет за собой развитие побочных эффектов. Поэтому сегодня остается актуальным поиск новых эффективных и безопасных лекарственных средств для лечения отоларингологических заболеваний, Диоксидин (гидроксиметилхиноксалиндиоксид, или 2,3 -бис-
(гидроксиметил)хиноксалина 1 ,4-ди-] -оксид) - отечественный синтетический антимикробный препарат широкого спектра действия. Диоксидин является производным ди-М-окиси хиноксалина, обладает антибактериальной и антипротозойной активностью, характеризуется высокими реакционными свойствами, повышенной способностью к поляризации и окислительно-восстановительным реакциям. Производные ди-М-окиси хиноксалина интенсивно разрабатывались и изучались еще с 1960-х гг. как в России, так и в других странах [Никифорова Г.Н., Свистушкин В.М., Дедова М.Г. «Возможности местной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов» // РМЖ, 2015, Т.23, JVb6, стр. 346-349]. Препарат был разрешен для медицинского применения в 1976 г.
Figure imgf000005_0001
гидроксиметилхиноксалиндиоксид Диоксидин - зеленовато-желтый кристаллический порошок без запаха; малорастворим в воде, этаноле и хлороформе. Фармакологическое действие - бактерицидное, антибактериальное широкого спектра. Активен в отношении Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Shigella dysenteria spp., Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Salmonella spp., Klebsiella pneumoniae (палочка Фридлендера), Staphylococcus spp., Streptococcus spp., патогенных анаэробов ( Clostridium perfringens ). Действует на штаммы бактерий, устойчивых к другим химиопрепаратам, включая антибиотики.
При внутривенном введении хорошо и быстро проникает в органы и ткани, терапевтические концентрации в крови сохраняются в течение 4-6 ч. Максимальная концентрация достигается через 1-2 ч после однократного введения. Практически не подвергается метаболизму. Экскретируется почками. При повторных введениях не накапливается.
При применении для лечения инфицированных ран способствует более быстрому очищению раневой поверхности, стимулирует репаративную регенерацию, краевую эпителизацию, благоприятно влияет на течение раневого процесса.
Активность диоксидина усиливается в анаэробной среде за счет индукции образования активных форм кислорода [Degtiareva I.N., Fadeeva N.I., Gerasina S.F., Pershin G.N., Permogorov V.I. “Effect of dioxidine on DNA and RNA synthesis in Staphylococcus aureus” // Farmakol Toksikol. 1981; 44(2): 217-20].
Однако в экспериментальных исследованиях на животных было продемонстрировано наличие тератогенного, эмбриотоксического и мутагенного действия препарата. Поэтому ранее препарат рекомендовался к местному применению с целью системного действия только в стационаре как препарат резерва при тяжелых формах инфекционных заболеваний или при неэффективности других антибактериальных препаратов: раневая и ожоговая инфекция, поверхностные и глубокие гнойные раны различной локализации, длительно незаживающие раны и трофические язвы, флегмоны мягких тканей, инфицированные ожоги, гнойные раны при остеомиелите, гнойные процессы в тазовой клетчатке, мастит, гнойничковые заболевания кожи.
Исходя из токсикологических свойств, диоксидин противопоказан при индивидуальной непереносимости препарата, недостаточности функции надпочечников, беременности и кормлении грудью. Диоксидин также не разрешен для применения у детей, причем без четких возрастных ограничений. В качестве недостатков существующих лекарственных форм диоксидина указывают малую терапевтическую широту [Падейская Е.Н. «Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции» // Инфекции и антимикробная терапия. 2001, Т. 5: 150-155].
Известны и внедрены в клиническую практику следующие лекарственные формы диоксидина: 0,5% и 1% растворы для инъекций и 5% мазь. Известно использование этих лекарственных форм диоксидина в качестве топического средства для лечения ряда инфекционно- воспалительных процессов в оториноларингологии [Никифорова Г.Н., Свистушкин В.М., Дедова М.Г. «Возможности местной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов» // РМЖ, 2015, Т.23, Ш6, стр. 346-349].
Явным недостатком предложенных терапевтических подходов является слишком высокая концентрация диоксидина в применяемых растворах для наружного применения, которая может приводить к побочным эффектам.
Известен способ лечения хронического тонзиллита, заключающийся в иммунокорригирующей терапии с одновременной санацией небных миндалин, отличающийся тем, что в качестве иммуномодулятора используют препарат деринат, который вводят по 5 капель в каждый носовой ход 3 раза в сутки, а санацию небных миндалин осуществляют 5 мл 0,5%-ного раствора диоксидина, курс лечения составляет 7 дней, причем такое лечение проводят не реже одного раза в шесть месяцев [Патент РФ N 2418597, опубл. 20.05.2011].
К недостаткам предложенного способа также можно отнести применение слишком высокой концентрации диоксидина, поскольку существенным недостатком препарата является дозозависимая токсичность. Очевидно, что при передозировке диоксидина у человека возможны побочные явления, связанные с нарушением синтеза глюкокортикоидов (адреналовая токсичность), что требует немедленной отмены препарата и соответствующей заместительной гормонотерапии.
Известен способ лечения острой ангины (острого тонзиллита) [Патент РФ No 2456986, опубл. 27.07.2012], при котором курсовая антибиотикотерапия дополняется полосканием горла три-четыре раза в сутки раствором антисептика (фурацилин - 4 таблетки на стакан воды, диоксидин - 10 мл 1% раствора на стакан воды, перманганат калия - бледно-розовый раствор) и назначением витаминов (аскорбиновая кислота, витамины группы В) на фоне обильного питья.
В предложенном способе лечения тонзиллита предлагается применять разбавленные растворы диоксидина, однако, исходя из приведенного описания способа, не представляется возможным установить, какую именно концентрацию раствора диоксидина необходимо применять. Не описаны также стабильные готовые к применению лекарственные формы растворов диоксидина с концентрацией менее 1%, так как разбавленный раствор диоксидина по патенту необходимо разводить самостоятельно.
Диоксидин характеризуется чувствительностью к свету [Тетенчук К.П., Дворянцева Г.Г., Мусатова И.С., Елина А.С. «Исследование фотохимических реакций диоксидина» // Химико-фармацевтический журнал, том 18, N212 (1984), с. 1493-1499; Дворянцева Г.Г., Тетенчук К.П., Полыпаков В. И., Елина А.С. «Фотохимические реакции биологически важных N-окисей хиноксалинов» // Химико- фармацевтический журнал, 1986, Т.20, N°4, с. 399-408] и одновременно является окислителем, что затрудняет получение стабильных растворов с ним и подбор вспомогательных веществ.
Авторам настоящего изобретения впервые удалось подобрать оптимальные концентрации диоксидина для его местного применения для лечения отоларингологических заболеваний и создания стабильной готовой лекарственной формы для лечения таких заболеваний.
Неожиданно подобранные диапазоны концентраций характеризуются необычно высокой противомикробной и противовоспалительной активностью при значительно сниженных побочных эффектах, увеличенной безопасностью.
Полученные растворы с подобранной концентрацией диоксидина также характеризуются оптимальной стабильностью по сравнению с более концентрированными и более разбавленными растворами, устойчивостью к самоокислению и пониженной фотолабильностью.
Авторы также разработали наиболее эффективную новую лекарственную форму диоксидина для лечения отоларингологических заболеваний - форму спрея.
Задачей настоящего изобретения является разработка стабильного при хранении, экономически целесообразного, промышленно реализуемого, препаративного состава диоксидина для местного применения при лечении отоларингологических заболеваний.
Технические результаты:
- повышение противомикробной и противовоспалительной активности при значительно сниженных побочных эффектах и увеличенной безопасности препарата;
расширения арсенала противоинфекционных и противовоспалительных средств местного применения для лечения отоларингологических заболеваний.
Предметом настоящего изобретения является применение диоксидина в виде 0,001-0,4% раствора для лечения инфекционных отоларингологических заболеваний, более предпочтительно, в виде 0,01- 0,4% раствора, более предпочтительно в виде 0,05-0,40% раствора, более предпочтительно, в виде 0,095-0,40% раствора, более предпочтительно, в виде 0,10-0,40% раствора, более предпочтительно, в виде 0,10-0,35% раствора более предпочтительно, в виде 0,10-0,30% раствора, более предпочтительно, в виде 0,10-0,25% раствора, более предпочтительно, в виде 0,10-0,20% раствора, более предпочтительно, в виде 0,10-0,15% раствора, например, 0,01% раствора, 0,05% раствора, 0,10% раствора, 0,15% раствора, 0,20% раствора, 0,25% раствора, 0,30% раствора, 0,35% раствора или 0,40% раствора.
Более предпочтительным является применение, где отоларингологическое заболевание представляет собой синусит, тонзиллит, фарингит, тонзиллофарингит или тонзиллит
Более предпочтительным является применение, где отоларингологическое заболевание представляет собой обострение хронического тонзиллита.
Более предпочтительным является применение, где отоларингологическое заболевание представляет собой острый тонзиллофарингит.
Более предпочтительным является применение, где отоларингологическое заболевание представляет собой отит.
Более предпочтительным является применение, где отоларингологическое заболевание представляет собой острого гнойного среднего отита с перфорацией и обострения хронического гнойного среднего отита
Более предпочтительным является применение, где отоларингологическое заболевание представляет собой острый гнойный средний отит. Более предпочтительным является применение, где острый гнойный средний отит представляет собой острый гнойный средний отит с перфорацией.
Более предпочтительным является применение, где отоларингологическое заболевание представляет собой обострение хронического гнойного среднего отита.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксид ина представляет собой 0,1% раствор.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина представляет собой 0,25% раствор.
Более предпочтительным является применение, где раствор применяют в виде спрея или жидкости для полоскания или промывания полости рта и глотки.
Более предпочтительным является применение, где раствор применяют от 2 до 4 раз в день.
Более предпочтительным является применение, где раствор применяют 3 раза в день.
Более предпочтительным является применение, где раствор применяют в течение 7 дней.
Более предпочтительным является применение, где раствор применяют в виде капель.
Более предпочтительным является применение, где раствор закапывают в наружный слуховой проход по 5 капель раствора.
Более предпочтительным является применение, где раствор закапывают пациенту 3 раза в день. Более предпочтительным является применение, где длительность курса лечения составляет 6-10 дней.
Более предпочтительным является применение, где длительность курса лечения составляет 6-8 дней.
Более предпочтительным является применение, где длительность курса лечения составляет 10 дней.
Более предпочтительным является применение, где раствор представляет собой раствор диоксидина в воде для инъекций.
Более предпочтительным является применение, где раствор представляет собой изотонический раствор диоксидина.
Более предпочтительным является применение, где изотонический раствор представляет собой раствор диоксидина в изотоническом растворе хлорида натрия.
Также предметом настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения инфекционных отоларингологических заболеваний, представляющее собой водный 0,001-0,40% раствор диоксидина, более предпочтительно, 0,01-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,05-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,35% раствор более предпочтительно, 0,10-0,30% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,25% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,20% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,15% раствор, например, 0,01% раствор, 0,05% раствор, 0,10% раствор, 0,15% раствор, 0,20% раствор, 0,25% раствор, 0,30% раствор, 0,35% раствор, 0,40% раствор.
Более предпочтительным является лекарственное средство, представляющее собой водный 0,1% раствор диоксидина. Более предпочтительным является лекарственное средство, представляющее собой водный 0,25% раствор диоксидина.
Более предпочтительным является лекарственное средство, представляющее собой раствор диоксидина в воде для инъекций.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор представляет собой изотонический раствор диоксидина.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где изотонический раствор представляет собой раствор диоксидина в изотоническом растворе хлорида натрия.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где отоларингологическое заболевание представляет собой синусит, тонзиллит, фарингит, тонзиллофарингит или тонзиллит.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где отоларингологическое заболевание представляет собой обострение хронического тонзиллита.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где отоларингологическое заболевание представляет собой острый тонзиллофарингит.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где отоларингологическое заболевание представляет собой отит.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где отоларингологическое заболевание представляет собой острый гнойный средний отит.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где острый гнойный средний отит представляет собой острый гнойный средний отит с перфорацией. Более предпочтительным является лекарственное средство, где отоларингологическое заболевание представляет собой обострение хронического гнойного среднего отита.
Более предпочтительным является лекарственное средство, представляющее собой спрей или жидкость для полоскания или промывания полости рта и глотки.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для применения от 2 до 4 раз в день.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для применения 3 раза в день.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для применения в течение 7 дней.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для применения в виде капель.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для закапывания в наружный слуховой проход по 5 капель раствора.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для закапывания пациенту 3 раза в день.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для применения курсом лечения в течение 6-10 дней.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для применения курсом лечения в течение 6-8 дней.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для применения курсом лечения в течение 10 дней. Предметом настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения инфекционных отоларингологических заболеваний, представляющее собой водный 1% раствор диоксидина, предназначенный для получения разбавленного раствора диоксидина перед использованием пациентом.
Более предпочтительным является разведение 1% раствора диоксидина перед использованием пациентом до концентрации диоксидина 0,001-0,40%. Инструкции по разведению раствора могут содержаться в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для разведения перед использованием пациентом до нужной концентрации стерильным 0,9% раствором натрия хлорида или водой для инъекций.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где разбавленный раствор диоксидина представляет собой 0,1% раствор.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где разбавленный раствор диоксидина представляет собой 0,25% раствор.
Также предметом данного изобретения является набор, включающий лекарственное по настоящему изобретению, разбавитель и инструкцию по применению.
Более предпочтительным является набор, в котором качестве разбавителя используют стерильный 0,9% раствор натрия хлорида или воду для инъекций. Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты осуществления изобретения и не ограничивают изобретение.
Пример 1. Получение растворов диоксидина.
Смешивают 10 г диоксидина с 1000 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и разбавляют водой для инъекции, изотоническим 0,9% раствором NaCl или изотоническим раствором глюкозы до концентраций диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4 и 0,5 %. Полученные растворы фильтруют и помещают по 10 мл в ампулы, которые запаивают.
Приобретают готовый раствор диоксидина 10 мг/мл (1%), производитель АО «Валента Фарм», ампулы 10 мл, и разбавляют водой для инъекции, изотоническим 0,9% раствором NaCl или изотоническим раствором глюкозы до концентраций диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4 и 0,5%.
Пример 2. Исследование фотостабильности растворов диоксидина.
Фотостабильность изучают на сериях растворов диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0 %, помещённых в химически инертные прозрачные контейнеры объёмом 10 мл.
В качестве источника света используют флуоресцентную лампу искусственного дневного света, излучающую в видимом и ультрафиолетовом (УФ) диапазонах, эквивалентных эмиссионному стандарту D65/ID65. Образцы подвергают воздействию света, обеспечивающего освещение не менее 1,2 млн. люкс/ч и суммарную энергию ультрафиолета ближнего спектра не менее 200 Втх ч/м в течении суток [Л. И. Митькина, Е.Л. Ковалева, И. А. Прокопов "Стресс- исследования и фотостабильность как часть данных по фармацевтической разработке лекарственного средства", Экпертиза лекарственных средств, Ne 2, 2015, с. 9-12].
Концентрацию диоксидина определяют методом ВЭЖХ
(Таблица 1).
Последовательно хроматографируют по 0,02 мл испытуемого раствора и раствора сравнения, получая не менее пяти хроматограмм для каждого из растворов со статистическим уровнем значимости р<0,05. Время регистрации хроматограммы - не менее 6-кратного времени удерживания основного пика гидроксиметилхиноксилиндиоксида. Время удерживания гидроксиметил-хиноксилиндиоксида составляет около 4,4 мин.
Таблица 1. Количество диоксидина в % от начального содержания по данным ВЭЖХ.
Figure imgf000018_0001
Установлено, что после суток облучения растворы по настоящему изобретению обладают лучшими показателями химической чистоты по сравнению с растворами с используемыми в настоящее время концентрациями 0,5 и 1 ,0 %.
Пример 3. Исследование противомикробной активности растворов диоксидина в отношении потенциальных возбудителей инфекций в области хирургии и оториноларингологии.
Исследование проводят на панели из 32 штаммов бактерий и ш грибов (Таблица 2) на сериях растворов диоксидина.
Таблица 2. Протестированные штаммы микроорганизмов
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Примечания: * MRS А (метициллин-устойчивый золотистый стафилококк)
Препараты последовательно разводили в два раза, в экспериментальной среде, начиная с самой высокой конечной концентрации 128 мкг/мл активного вещества до низшей концентрации 0,125 мкг/мл. Таким образом, с 1-й по 12-ю лунки 96-луночного планшета
(Coming-3960) концентрация основного активного вещества составляла 256, 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0,5, 0,25 и 0 мкг/мл. Для тестирования анаэробных бактерий, планшеты с рабочим раствором готовили при нормальных условиях. Затем планшеты переносили в анаэробную рабочую станцию за 3 ч до посева бактерий для уравновешивания.
Аликвоты по 100 мкл суспензии культуры бактерий/грибов добавляли в каждую лунку тестируемого планшета. Каждое исследуемое вещество/антибиотик испытывали в 3 планшетах для каждого штамма бактерии/гриба.
Полученные планшеты инкубировали при соответствующих условиях для каждого штамма бактерии/гриба. МПК регистрировали как самую низкую концентрацию, которая полностью или в значительной мере ингибировала рост бактерий/грибков при визуальном наблюдении.
Все серии растворов диоксидина были высоко активны в отношении двух протестированных анаэробных бактерий P.anaerobius и B.fragilis с МПК ниже самой низкой конечной протестированной концентрации (МПК <0,125). Все серии растворов диоксидина были умеренно активны в отношении грам-отрицательных бактерий (МПК: 8- 64 мкг/мл) кроме Р. aeruginosa (МПК> 128 мкг/мл), и наиболее близкого к ней штамма, используемого в данном исследовании, С. maltophilia (МПК> 128 мкг/мл). Для факультативных и аэробных грам- положительных бактерий МПК всех серии растворов диоксидина были в диапазоне от 64 - 128 мкг/мл в аэробных условиях. Грибы были устойчивы к диоксидину.
Таким образом растворы препарата диоксидина в очень низких концентрациях проявляют высокую антибактериальную активность, сравнимую с используемыми в настоящее время растворами с концентрациями 0,5 и 1,0 %.
Пример 4. Исследование противовоспалительной активности растворов диоксидина на модели острого риносинусита.
В исследовании использовали 90 крыс линии Вистар обоих полов, которых рандомизированно делили на 9 групп, в каждой экспериментальной группе по 10 животных: диоксидин 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0%, а также группа контроля.
Индукцию острого риносинусита проводят путем дозированного интраназального введения 20 мкл раствора формалина в каждый носовой ход в дозе 12 мг/кг. Наиболее выраженный воспалительный ответ развивается в течение 7 дней: на восьмые сутки после введения в носовые ходы формалина 12 мг/кг у экспериментальных животных контрольной группы были отмечены выраженные клинические проявления острого риносинусита: затрудненное дыхание, чихание, покраснение слизистой оболочки и кожи вокруг наружных носовых ходов, намокание шерсти вокруг носовых ходов, выделения из носа серозного или гнойного характера [Ходько С.В., Макарова М.Н., Макаров В.Г., и др. Изучение специфической фармакологической активности нового препарата FN на экспериментальной модели острого риносинусита у крыс // Клинические и экспериментальные исследования, 2013, Т. 3, N» 48, с. 58-64].
Исследуемые растворы препаратов вводят животным 3 раза в сутки на протяжении 7-и дней с момента индукции острого риносинусита в дозе 50 мкл/100 г массы тела в каждый носовой ход. Контрольным (с патологией без лечения) животным вводили физиологический раствор. Введение препаратов проводили путем дозированного закапывания с использованием механических дозаторов с пластиковыми наконечниками.
Для оценки специфической фармакологической активности препарата Диоксидин в концентрации 0,01, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0% была проведена макроскопическая оценка изменений слизистой оболочки носовых ходов и гистологическая и гистохимическая оценка влияния препаратов на количество бокаловидных клеток, а также оценка степени выраженности инфильтрации слизистой оболочки и подслизистого слоя мононуклеарами и лейкоцитами.
В контрольной группе у 20% животных из группы наблюдался слизистый катар, а у 80% животных - более тяжелая форма воспаления, слизисто-гнойный катар носовых ходов, что характеризует картину острого гнойного ринита (Таблица 3).
Таблица 3. Сравнительная макроскопическая характеристика изменений слизистой носовых ходов у крыс различных групп.
Figure imgf000023_0001
Из Таблицы 3 следует, что препарат диоксидин в концентрациях 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0% одинаково хорошо справляется с поражениями слизистой носовых ходов, характерными для картины острого гнойного ринита.
При микроскопической оценке экссудативных форм катарального воспаления, которые развивались у животных при остром риносинусите, оценивалось количество бокаловидных клеток, содержавших кислую слизь, а также инфильтрация слизистой оболочки и подслизистого слоя лейкоцитами (Таблица 4).
Таблица 4. Количество бокаловидных клеток слизистой оболочки носовой перегородки и инфильтрация лейкоцитами слизистой оболочки и подслизистого слоя.
Figure imgf000024_0001
* - уровень значимости р < 0,05 в сравнении с контрольной группой по критерию Стьюдента.
Представленные в таблице 4 данные свидетельствуют о том, что при использовании в качестве терапии исследуемого препарата диоксидин в концентрациях 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0% был показан выраженный противовоспалительный эффект в отношении количества бокаловидных клеток.
Инфильтрация клеточными элементами при воспалении характеризует неспецифические факторы защиты слизистых. На фоне применения всех исследуемых концентраций 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0% препарата диоксидин было показано выраженное снижение инфильтрации слизистой оболочки и подслизистого слоя лейкоцитами. Во всех группах данный показатель был статистически значимо снижен по сравнению с контрольными животными. Такие данные свидетельствуют о наличии у всех исследуемых концентраций 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0% препарата диоксидин способности снижать лейкоцитарную инфильтрацию слизистой оболочки и подслизистого слоя.
Таким образом при гистологическом исследовании носовых ходов крыс был выявлен выраженный противовоспалительный эффект растворов препарата диоксидин по настоящему изобретению, что характеризовалось регенерацией эпителия, снижением количества бокаловидных клеток и степенью выраженности инфильтрации слизистой оболочки и подслизистого слоя лейкоцитами.
Пример 5. Исследование антибактериальной активности растворов диоксидина на модели острого среднего отита.
Исследование проводили на 90 крысах линии Wistar обоего пола, которые рандомизированно делили на 9 групп, в каждой экспериментальной группе по 10 животных: диоксидин 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0%, а также группа контроля.
В среднее ухо экспериментальных мышей методом инъекции в буллу было введено 5 мкл суспензии микроорганизма Streptococcus
у
pneumoniae (S.pn.) в концентрации 1 10 КОЕ/мл. Уровень воспалительных реакций достигал своего максимума на 3-и сутки после иннокуляции микроорганизма с выраженной экссудацией, лейкоцитарной инфильтрацией и утолщением слизистой оболочки [Huang Y., Jin С., Xiang Y., at al. A mouse model for acute otitis media via transbullar injection. Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi, 2015; 50(4): p. 318-323]. Исследуемые растворы препаратов вводят животным на 4-е сутки с момента инъекции 3 раза в день на протяжении 7-и дней в дозе 50 мкл/100 г массы тела в каждый носовой ход. Контрольным (с патологией без лечения) животным вводили физиологический раствор. Введение препаратов проводили путем дозированного закапывания с использованием механических дозаторов с пластиковыми наконечниками.
Для оценки специфической фармакологической активности препарата диоксидин 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0% была проведена гистологическая и гистохимическая оценка влияния препаратов на количество бокаловидных клеток, уровня С-реактивного белка в крови, а также оценка степени выраженности инфильтрации слизистой оболочки среднего уха, что особенно важно, поскольку контакт слизистой оболочки среднего уха с твердой мозговой оболочкой делает возможным распространение инфекции в полость черепа.
Таблица 5. Оценка влияния растворов диоксидина в модели острого среднего отита.
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
* - уровень значимости р < 0,05 в сравнении с контрольной группой по критерию Стьюдента.
Представленные данные свидетельствуют о том, что при использовании в качестве терапии растворов исследуемого препарата диоксидин в концентрациях 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0% был выявлен выраженный противовоспалительный эффект препарата Диоксидин, что характеризовалось снижением количества бокаловидных клеток, степенью выраженности инфильтрации слизистой оболочки лейкоцитами и снижением уровня С-реактивного белка. Во всех группах данный показатель был одинаково статистически значимо снижен по сравнению с контрольными животными.
Пример 6. Исследование антибактериальной и противовоспалительной активности растворов диоксидина на модели шейного лимфаденита.
Экспериментальная модель шейного лимфаденита у крыс максимально приближена по клинической картине к ангине человека [Тесакова С.В., и др. Экспериментальная модель шейного лимфаденита у крыс для оценки противовоспалительной эффективности препаратов. Профилактическая и клиническая медицина, N» 1 (38), 2011, с. 57-62].
В эксперименте использованы 90 крыс-самок линии Wistar. которые рандомизированно делили на 9 групп, в каждой экспериментальной группе по 10 животных: диоксидин 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0%, а также группа контроля.
Индукцию острого воспалительного процесса в лимфоидной ткани в эксперименте осуществляли путем введения 1% раствора каррагенина непосредственно в лимфатический узел. Получены выраженные патологические изменения в контрольной группе животных, характеризующие развитие асептического лимфаденита в пораженных лимфатических узлах. Вызванная патология характеризовалась резким увеличением уровня важнейших провоспалительных цитокинов (TNF-a и INF-g) в ответ на введение воспалительного агента, а также наблюдалось динамическое увеличение содержания С-реактивного белка. При оценке биометрических параметров показано выраженное проявление отека в поврежденных лимфатических узлах.
Растворы исследуемого препарата диоксидин в концентрациях
0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0% вводили животным 3 раз в сутки на протяжении 3-х дней после индукции. Введение препаратов осуществляли с помощью специального аэрозоллера для эндотрахеального введения в объеме 0,2 мл. Контрольным (с патологией без лечения) животным вводили физиологический раствор в объеме 0,2 мл.
Для оценки системного влияния растворов исследуемого препарата диоксидин в концентрациях 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0% на организм в крови экспериментальных животных оценивали уровень TNF-a через 4 ч и INF-g через 16 ч, уровень СРВ через 72 часа от момента введения препаратов. Полученные данные представлены в таблице 6.
Таблица 6. Активность растворов диоксидина в модели шейного лимфаденита.
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
* - уровень значимости р < 0,05 в сравнении с контрольной группой по критерию Стьюдента.
Таким образом, в ходе эксперимента было показано, что при использовании в качестве терапии растворов исследуемого препарата диоксидин в концентрациях 0,001%, 0,01%, 0,1%, 0,25%, 0,3%, 0,4%,
0,5% и 1,0% был выявлен значимый выраженный противовоспалительный эффект, что позволяет их применять в терапии заболеваний верхних дыхательных путей не только в качестве антибактериального, но и противовоспалительного средства
Пример 7. Клинические исследования 0,1% раствора диоксидина на пациентах с хроническим тонзиллитом в стадии обострения или острым тонзиллофарингитом.
В исследование было включено 140 пациентов с установленным клиническим диагнозом хронический тонзиллит в стадии обострения или острый тонзиллофарингит, которых рандомизированно делили на две равные группы: использующих 0,1% раствор препарата Диоксидин и препарат сравнения 0,02% раствор фурацилина.
Пациенты осуществляли процедуру полоскания рта и горла 0,1% раствором препарата Диоксидин® или препаратом сравнения 0,02% раствором фурацилина 3 раза в день (объем раствора на каждую процедуру - 50 мл; интервал между каждой процедурой - 8±1 ч) в течение 7 дней.
В исследование включались пациенты с хроническим тонзиллитом в стадии обострения, компенсированная форма (с преобладанием местных воспалительных процессов в миндалинах ротоглотки над общими реакциями организма) или острым тонзиллофарингитом
Результаты оценки эффективности
Первичная конечная точка:
• Доля пациентов с ответом на терапию к визитам 2, 3 и 4, под ответом на терапию понимается исчезновение всех исходных и отсутствие появления новых признаков, оцениваемых по данным фарингоскопии.
Вторичные конечные точки:
• Динамика степени выраженности местных признаков основного заболевания по данным фарингоскопии, оцениваемых по 4- балльной шкале, к визитам 2, 3 и 4.
• Динамика степени выраженности клинических симптомов основного заболевания, оцениваемых по 4-балльной шкале, к визитам 2, 3 и 4.
• Динамика симптома «боль в горле», оцениваемого по ВАШ, к визитам 2, 3 и 4 (для пациентов, у которых был отмечен симптом «боль в горле» на визите 1).
Визуальная аналоговая шкала (ВАШ) - метод субъективной оценки боли, заключающийся в том, что пациента просят отметить на неградуированной линии длиной 10 см точку, которая соответствует степени выраженности боли. Левая граница линии соответствует определению «боли нет», правая - «худшая боль, какую можно себе представить». Как правило, используется бумажная, картонная или пластмассовая линейка длиной 10 см. С обратной стороны линейки нанесены сантиметровые деления, по которым врач (а в зарубежных клиниках это обязанность среднего медперсонала) отмечает полученное значение и заносит в лист наблюдения. К безусловным преимуществам этой шкалы относятся ее простота и удобство [Huskisson Е.С. “Measurement of pain” // Lancet, 1974, 2(7889), pp. 1127-1131].
В результате сравнительного анализа были установлены статистически значимые различия между группами лечения по частоте ответа на визитах 3 и 4, свидетельствующие о значительной эффективности терапии исследуемым 0,1% раствором препарата Диоксидин. В результате сравнительного анализа результатов оценки степени выраженности местных признаков основного заболевания у пациентов групп по данным фарингоскопии, оцениваемых по 4-балльной шкале, к визитам 2, 3 и 4, значимых различий не наблюдалось, за исключением значимых различий по показателю «оценка гиперемии и валикообразных утолщений краев небных дужек» на визите 3 (р = 0,008) и на визите 4 (р = 0,005) и по показателю «оценка отечности небных дужек» на визите 4 (р = 0,005). Выявленные различия свидетельствовали о превосходстве эффективности терапии препаратом Диоксидин над терапией препаратом Фурацилин.
Для пациентов, у которых был отмечен симптом «боль в горле» на визите 1, проводилась оценка динамики симптома «боль в горле», оцениваемого по ВАШ, к визитам 2, 3 и 4 (Таблица 5). Таблица 7. Динамики симптома «боль в горле» по шкале ВАШ.
Figure imgf000032_0001
В результате множественных внутригрупповых сравнений результатов оценки боли в горле по ВАШ у пациентов групп на визитах 1, 2, 3 и 4 в обоих группах были выявлены значимые различия, свидетельствующие об эффективности терапии исследуемым препаратом. В результате сравнительного анализа результатов оценки боли в горле по ВАШ у пациентов групп наблюдают различие по показателю «симптом боль в горле в покое» на визите 3 (р = 0,049). Так как на визите 1 боль в горле в покое у пациентов группы, использующих Диоксидин, значимо превышала боль в горле в покое у пациентов группы, использующих Фурацилин, а на визите 3 боль в горле в покое у пациентов группы, использующих Диоксидин, была значимо меньше боли в горле в покое у пациентов группы, использующих Фурацилин, то выявленные различия свидетельствуют о превосходстве эффективности терапии препаратом Диоксидин над терапией препаратом Фурацилин.
Не обнаружено отрицательной динамики по результатам оценки витальных функций, биохимического и клинического анализа крови, клинического анализа мочи. Выявленные отклонения от нормальных значений лабораторных показателей были расценены врачами- исследователями как клинически не значимые. Пример 8. Клинические исследования 0,25% раствора диоксидина на пациентах со средним отитом.
В исследовании участвуют 164 пациента с установленным клинически диагнозом одностороннего острого гнойного среднего отита с перфорацией или обострением хронического гнойного среднего отита, которых рандомизированно делили на две равные группы: использующих 0,25% раствор препарата Диоксидин и препарат сравнения ципрофлоксацин, ушные капли, 0,3 %.
В исследование включались пациенты с установленным клинически диагнозом - односторонний острый гнойный средний отит с перфорацией или обострение хронического гнойного среднего отита со всеми следующими симптомами: боль в ухе;- гиперемия барабанной перепонки; гнойные выделения из уха; перфорация барабанной перепонки.
Схема введения 0,25% раствора препарата Диоксидин® или препарата сравнения ципрофлоксацина, ушные капли, 0,3 %: местно, по 5 капель 3 раза в день, 10 дней ежедневно.
Доля пациентов с отсутствием боли в ухе по Визуальной аналоговой шкале к Визиту 4 составила 89,9% в группе, принимающей Диоксидин, и 88,60% в группе, принимающей Ципромед.
В группе, принимающей Диоксидин, доля пациентов с уменьшением боли в ухе на 2 балла и более по 4-х балльной шкале составила на визите 2 - 37,8%.
В группе, принимающей ципрофлоксацин, доля пациентов с уменьшением боли в ухе на 2 балла и более по 4-х балльной шкале составила на визите 2 - 35,4%. В результате сравнительного анализа доли пациентов групп с уменьшением боли в ухе на 2 балла и более по 4-х балльной шкале к Визитам 2, 3, 4 и Визиту завершения терапии значимых различий не наблюдалось.
Пациенты с рецидивом заболевания во время проведения клинического исследования не выявлены. Не обнаружено отрицательной динамики по результатам оценки витальных функций, биохимического и клинического анализа крови, клинического анализа мочи. Выявленные отклонения от нормальных значений лабораторных показателей были расценены врачами-исследователями как клинически не значимые.
Проведенное клиническое исследование продемонстрировало не меньшую эффективность 0,25% раствора препарата Диоксидин® по сравнению с препаратом ципрофлоксацин, ушные капли, 0,3 %. Изобретение может быть использовано в медицине, химии, фармацевтической промышленности.

Claims

Формула изобретения
1. Применение диоксидина в виде 0,001-0,4% раствора для лечения инфекционных отоларингологических заболеваний.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что отоларингологическое заболевание представляет собой синусит, тонзиллит, фарингит, тонзиллофарингит или тонзиллит.
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что отоларингологическое заболевание представляет собой обострение хронического тонзиллита.
4. Применение по п.1, отличающееся тем, что отоларингологическое заболевание представляет собой острый тонзиллофарингит.
5. Применение по п.1 , отличающееся тем, что отоларингологическое заболевание представляет собой отит.
6. Применение по п.1, отличающееся тем, что отоларингологическое заболевание представляет собой острый гнойный средний отит.
7. Применение по п.6, отличающееся тем, что острый гнойный средний отит представляет собой острый гнойный средний отит с перфорацией.
8. Применение по п.1, отличающееся тем, что отоларингологическое заболевание представляет собой обострение хронического гнойного среднего отита.
9. Применение по п.1 , отличающееся тем, что раствор диоксидина представляет собой 0,1% раствор.
10. Применение по п.1, отличающееся тем, что раствор диоксидина представляет собой 0,25% раствор.
11. Применение по п.1, отличающееся тем, что раствор диоксидина применяют в виде спрея или жидкости для полоскания или промывания полости рта и глотки.
12. Применение по пп. 2-4, отличающееся тем, что раствор диоксидина применяют от 2 до 4 раз в день.
13. Применение по п.12, отличающееся тем, что раствор применяют 3 раза в день.
14. Применение по пп. 2-4, отличающееся тем, что раствор применяют в течение 7 дней.
15. Применение по п.п. 5-9, отличающееся тем, что раствор применяют в виде капель.
16. Применение по п.15, отличающееся тем, что раствор закапывают в наружный слуховой проход по 5 капель раствора.
17. Применение по п.15, отличающееся тем, что раствор закапывают пациенту 3 раза в день.
18. Применение по п.15, отличающееся тем, что длительность курса лечения составляет 6-10 дней.
19. Применение по п.18, отличающееся тем, что длительность курса лечения составляет 6-8 дней.
20. Применение по п.18, отличающееся тем, что длительность курса лечения составляет 10 дней.
21. Применение по п.1, отличающееся тем, что раствор представляет собой раствор диоксидина в воде для инъекций.
22. Применение по п.1, отличающееся тем, что раствор представляет собой изотонический раствор диоксидина.
23. Применение по п.23, отличающееся тем, что изотонический раствор представляет собой раствор диоксидина в изотоническом растворе хлорида натрия.
24. Лекарственное средство для лечения инфекционных отоларингологических заболеваний, представляющее собой водный 0,001-0,4% раствор диоксидина.
25. Лекарственное средство по п.24, представляющее собой водный 0,1% раствор диоксидина.
26. Лекарственное средство по п.24, представляющее собой водный 0,25% раствор диоксидина.
27. Лекарственное средство по п.24, представляющее собой раствор диоксидина в воде для инъекций.
28. Лекарственное средство по п.24, отличающееся тем, что раствор представляет собой изотонический раствор диоксидина.
29. Лекарственное средство по п.28, отличающееся тем, что изотонический раствор представляет собой раствор диоксидина в изотоническом растворе хлорида натрия.
30. Лекарственное средство по п.25, отличающееся тем, что отоларингологическое заболевание представляет собой синусит, тонзиллит, фарингит, тонзиллофарингит или тонзиллит.
31. Лекарственное средство по п.30, отличающееся тем, что отоларингологическое заболевание представляет собой обострение хронического тонзиллита.
32. Лекарственное средство по п.30, отличающееся тем, что отоларингологическое заболевание представляет собой острый тонзиллофарингит.
33. Лекарственное средство по п.24, отличающееся тем, что отоларингологическое заболевание представляет собой отит.
34. Лекарственное средство по п.ЗЗ, отличающееся тем, что отоларингологическое заболевание представляет собой острый гнойный средний отит.
35. Лекарственное средство по п.34, отличающееся тем, что острый гнойный средний отит представляет собой острый гнойный средний отит с перфорацией.
36. Лекарственное средство по п.ЗЗ, отличающееся тем, что отоларингологическое заболевание представляет собой обострение хронического гнойного среднего отита.
37. Лекарственное средство по п.24, отличающееся тем, что упомянутое средство представляет собой спрей или жидкость для полоскания или промывания полости рта и глотки.
38. Лекарственное средство по п.37, отличающееся тем, что упомянутое средство предназначено для применения от 2 до 4 раз в день.
39. Лекарственное средство по п.38, отличающееся тем, что упомянутое средство предназначено для применения 3 раза в день.
40. Лекарственное средство по п.37, отличающееся тем, что упомянутое средство предназначено для применения в течение 7 дней.
41. Лекарственное средство по п.24, отличающееся тем, что упомянутое средство предназначено для применения в форме капель.
42. Лекарственное средство по п.41, отличающееся тем, что упомянутое средство предназначено для закапывания в наружный слуховой проход по 5 капель раствора.
43. Лекарственное средство по п.41, отличающееся тем, что упомянутое средство предназначено для закапывания пациенту 3 раза в день.
44. Лекарственное средство по п.43, отличающееся тем, что упомянутое средство предназначено для применения курсом лечения в течение 6-10 дней.
45. Лекарственное средство по п.44, отличающееся тем, что упомянутое средство предназначено для применения курсом лечения в течение 6-8 дней.
46. Лекарственное средство по п.44, отличающееся тем, что упомянутое средство предназначено для применения курсом лечения в течение 10 дней.
47. Лекарственное средство для лечения инфекционных отоларингологических заболеваний, представляющее собой водный 1% раствор диоксидина, предназначенный для получения разбавленного раствора диоксидина перед использованием пациентом
48. Лекарственное средство по п.47, отличающееся тем, что разведение упомянутого средства перед использованием пациентом осуществляют до концентрации диоксидина 0,001-0,4%.
49. Лекарственное средство по п.48, отличающееся тем, что разведение упомянутого средства перед использованием пациентом до нужной концентрации осуществляют стерильным 0,9% раствором натрия хлорида или водой для инъекций.
50. Лекарственное средство по п.48, отличающееся тем, что разбавленный раствор диоксидина представляет собой 0,1% раствор.
51. Лекарственное средство по п.48, отличающееся тем, что разбавленный раствор диоксидина представляет собой 0,25% раствор.
52. Набор, включающий лекарственное средство по пп. 47-51, разбавитель и инструкцию по применению.
53. Набор по п. 52, отличающееся тем, что в качестве разбавителя используют стерильный 0,9% раствор натрия хлорида или воду для инъекций.
PCT/RU2018/000756 2018-11-16 2018-11-16 Местное применение диоксидина при отоларингологических заболеваниях WO2020101526A1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA202191387A EA202191387A1 (ru) 2018-11-16 2018-11-16 Местное применение диоксидина при отоларингологических заболеваниях
PCT/RU2018/000756 WO2020101526A1 (ru) 2018-11-16 2018-11-16 Местное применение диоксидина при отоларингологических заболеваниях

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2018/000756 WO2020101526A1 (ru) 2018-11-16 2018-11-16 Местное применение диоксидина при отоларингологических заболеваниях

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020101526A1 true WO2020101526A1 (ru) 2020-05-22

Family

ID=70730548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2018/000756 WO2020101526A1 (ru) 2018-11-16 2018-11-16 Местное применение диоксидина при отоларингологических заболеваниях

Country Status (2)

Country Link
EA (1) EA202191387A1 (ru)
WO (1) WO2020101526A1 (ru)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1718935A1 (ru) * 1988-05-30 1992-03-15 Киевский государственный институт усовершенствования врачей Способ лечени пародонтита
RU2163794C1 (ru) * 2000-06-28 2001-03-10 Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи Способ лечения хронического среднего отита
RU2456986C1 (ru) * 2011-04-26 2012-07-27 Федеральное государственное учреждение здравоохранения "Клиническая больница № 122 им. Л.Г. Соколова Федерального медико-биологического агентства России" Способ лечения острой ангины (острого тонзиллита)
RU2563256C1 (ru) * 2014-04-11 2015-09-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ β-МОДИФИКАЦИЯ 2,3-БИС-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)ХИНОКСАЛИН-N,N'-ДИОКСИДА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ
US20160317556A1 (en) * 2013-12-23 2016-11-03 Socpra Sciences Et Genie S.E.C. Atp synthase inhibitors and steroid alkaloids and uses thereof as antimicrobial agents and as potentiators for aminoglycosides against pathogenic bacteria
RU2602692C1 (ru) * 2015-10-28 2016-11-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" Способ лечения хронического фарингита

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1718935A1 (ru) * 1988-05-30 1992-03-15 Киевский государственный институт усовершенствования врачей Способ лечени пародонтита
RU2163794C1 (ru) * 2000-06-28 2001-03-10 Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи Способ лечения хронического среднего отита
RU2456986C1 (ru) * 2011-04-26 2012-07-27 Федеральное государственное учреждение здравоохранения "Клиническая больница № 122 им. Л.Г. Соколова Федерального медико-биологического агентства России" Способ лечения острой ангины (острого тонзиллита)
US20160317556A1 (en) * 2013-12-23 2016-11-03 Socpra Sciences Et Genie S.E.C. Atp synthase inhibitors and steroid alkaloids and uses thereof as antimicrobial agents and as potentiators for aminoglycosides against pathogenic bacteria
RU2563256C1 (ru) * 2014-04-11 2015-09-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ β-МОДИФИКАЦИЯ 2,3-БИС-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)ХИНОКСАЛИН-N,N'-ДИОКСИДА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ
RU2602692C1 (ru) * 2015-10-28 2016-11-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" Способ лечения хронического фарингита

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ENTSIKLOPEDIYA LEKARSTV M., OOO "RLS-2002", ARTIKLE DIOKSIDIN, vol. 9, pages 305 *
KULIKOV J.S. ET AL.: "Mestnoe primenenie dioksidina v lechenii gnoinykh ran i profilaktike nagnoitelnykh protsessov.", NOVYE ANTIBAKTERIALNYE PREPARATY M., MINISTERSTVO MEDITSINSKOI PROMYSHLENNOSTI, 1974, pages 24 - 25 *
MASHKOVSKY M.D.: "Lekarstvennye sredstva", MEDITSINA 1985, 1985, pages 298 - 299 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA202191387A1 (ru) 2021-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3422186A (en) Methods for the removal of cerumen and the methods for the treatment of ear disease
Jawetz Infections with Pseudomonas aeruginosa treated with polymyxin B
Nagl et al. Tolerability and efficacy of N‐chlorotaurine in comparison with chloramine T for the treatment of chronic leg ulcers with a purulent coating: a randomized phase II study
CN108420789B (zh) 一种苯扎氯铵外用溶液及其制备方法
US20170136086A1 (en) Topical Compositions And Methods For Treating Wounds
CN115969960A (zh) 一种Caerin1.1/1.9肽在制备抑制/治疗细菌生物膜生长的药物中的应用
US20230405044A1 (en) Antiseptic composition
Ma et al. The liquid Kangfuxin (KFX) has efficient antifungal activity and can be used in the treatment of vulvovaginal candidiasis in mice
RU2801300C2 (ru) Местное применение диоксидина при отоларингологических заболеваниях
RU2809120C1 (ru) Местное применение диоксидина при отоларингологических заболеваниях
WO2020101526A1 (ru) Местное применение диоксидина при отоларингологических заболеваниях
Buzia¹ et al. Antibacterial action of certain tretinoin and benzoyl peroxide liposomes. Case study
Jaswal et al. Novel treatment of atrophic rhinitis: early results
US10285938B2 (en) Composition for the treatment of burns, diabetic wounds, other types of wounds and subsequently greatly reduced scarring
Newman et al. Fusidic acid: laboratory and clinical assessment
Meyers et al. Bacteriological, pharmacological, and clinical studies of carbenicillin
Azizli et al. Evaluation of ciprofloxacin used as an intranasal antibiotic.
WO2002022147A1 (en) Antibacterial combination comprising neem plant extract
Li et al. Medical management of paraquat induced oral mucositis: A systematic Review
Bajwa et al. Topical vs combination ofloxacin in the management of discharging chronic suppurative otitis media
EP3616687B1 (en) Preparation for the treatment and/or prophylaxis of inflammatory infectious diseases
RU2754102C2 (ru) Местное применение диоксидина при инфекционно-воспалительных заболеваниях половых органов и органов малого таза
CN107875149A (zh) 一种治疗耐药细菌所致尿路感染的透皮吸收制剂
US11351192B2 (en) De-colonization drug, preparation method therefor, and application thereof
Nawasreh et al. Topical ciprofloxacin versus topical gentamicin for chronic otitis media

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18940382

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18940382

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1