CN107875149A - 一种治疗耐药细菌所致尿路感染的透皮吸收制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，特别涉及一种治疗耐药细菌所致尿路感染的透皮吸收制剂，该透皮吸收制剂的活性成分为美罗培南、戈米辛A和/或维伯巴坦。优选为美罗培南和戈米辛A，其中美罗培南和戈米辛A的重量份比为：美罗培南160～240重量份、戈米辛A 13～24重量份。本发明的戈米辛A可降低细菌对美罗培南的耐药性，从而提高美罗培南的抗菌作用。

Description

一种治疗耐药细菌所致尿路感染的透皮吸收制剂
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗耐药细菌所致尿路感染的透皮吸收制剂。
背景技术
尿路感染也称为泌尿系统感染，是细菌侵入尿路上皮导致的感染性疾病，通常伴随有菌尿或脓尿。尿路感染分为上尿路感染和下尿路感染，其中上尿路感染是指细菌感染所致肾盂肾炎，下尿路感染包括细菌性尿道炎和膀胱炎。
尿路感染是临床常见的感染性疾病，对于伴有复杂因素的患者，其尿路感染的发生率较正常者高12倍。泌尿外科手术也常并发细菌感染。其病原体较为广泛，包括:大肠埃希菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、臭鼻克雷伯菌、柠檬酸杆菌、黏质沙雷菌等等。尿路感染的病原菌以革兰阴性杆菌为主，占63.0%。革兰阳性球菌约占27.9%，所有分离的病原菌中，居前3位的为大肠埃希菌、粪肠球菌和肺炎克雷伯菌，分别占42.5%、17.2%及8.1%(陈栋, 刘智勇, 陈亮, 等. 2011年尿路感染病原菌分布及其耐药性分析. 中华医院感染学杂志, 2012 , 22 (20): 4658-4660.)。下尿路感染的病原菌中革兰阴性菌约占66.3%，革兰阳性菌约占33.7%，大肠埃希菌占比超过40%（乔庐东, 陈山, 杨勇, 等. 国内不同类型下尿路感染患者尿路病原菌构成及药敏分析的多中心研究. 中华泌尿外科杂志,2015,36(9):690.）。
抗生素是目前治疗尿路感染的主要手段，此外需要采用积极手术治疗引起或加重尿路感染的尿路梗阻性疾病，包括结石、肿瘤、狭窄、先天性畸形或神经源性膀胱等。在施行手术前要控制感染以免手术时继发尿源性脓毒血症。
感染患者通常采用如下药物进行治疗（尿路感染诊断与治疗中国专家共识编写组. 尿路感染诊断与治疗中国专家共识（2015版）—复杂性尿路感染. 中华泌尿外科杂志.2015,36(04):241-244.）：
(1)氟喹诺酮类抗菌药：可选择左氧氟沙星，500mg静脉或口服，每日1次。该药具有高尿液浓度的特点，抗菌谱覆盖尿路感染常见病原菌，对铜绿假单胞菌具有较强的杀菌效果，同时对于部分超广谱β-内酰胺酶阳性大肠埃希菌、粪肠球菌也有一定的效果。患者也可使用环丙沙星，200mg静滴，每日2次。对大肠埃希菌和铜绿假单胞菌具有良好的杀菌效果。
(2)头孢菌素：相比第一代头孢菌素而言，第二代头孢菌素(如头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多)对革兰阴性菌的杀菌活性显著提高，并保持了对葡萄球菌较高的杀菌活性。而第3a代头孢菌素对革兰阴性菌有更高的杀菌活性，对葡萄球菌活性较弱。第3b代头孢菌素进一步提高了对假单胞菌的抗菌活性，如头孢他啶等。
(3)磷霉素氨丁三醇：对复杂性尿路感染的大肠埃希菌、粪肠球菌、肺炎克雷伯菌等均有较好的抗菌活性。
(4)脲基青霉素(哌拉西林)+β内酰胺酶抑制剂：可选用哌拉西林/他唑巴坦，该药属于广谱抗菌剂，对大多数铜绿假单胞菌、肠杆菌科、肠球菌具有抗菌效果，因为同时带有β内酰胺酶抑制剂，对产超广谱β-内酰胺酶阳性的肠杆菌有更好的抗菌作用。
(5)碳青霉烯类：如亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及比阿培南等，可用于敏感菌所致的各类感染，亚胺培南的剂量为0.5g；美罗培南为0.5～1.0 g静脉滴注，其中亚胺培南在临床应用中易被肾脏脱氢肽酶-I水解，对中枢神经系统及肾脏的毒性较大。而美罗培南在C-1位存在甲基，不易被肾脏脱氢肽酶-I水解，因此肾毒性较小。且美罗培南水溶性高于亚胺培南。
（6）多肽抗生素：病情严重且尿培养提示革兰阳性球菌的患者，可选择万古霉素静脉滴注。
近年国内抗菌药物的滥用，导致尿路感染病原体的分布发生改变，并导致了耐药菌的产生。大肠埃希氏菌对氨苄西林及磺胺甲恶唑/甲氧苄啶耐药率达80%以上。第三代头孢菌素耐药有上升趋势,喹诺酮类的耐药率也在59%以上(张凤春.泌尿系感染细菌的分布及其耐药性分析.中国实用医药,2014, 9(27):179.)。即使大分子糖肽类抗生素也已产生耐药性。
铜绿假单胞菌对生存环境要求很低，在自然界分布广泛，其具有多药耐药性及耐药机制：（1）产生破坏抗菌药物活性的灭活酶、钝化酶和修饰酶。（2）基因突变，作用靶位变异。（3）细胞膜通透性降低。（4）主动泵出抗菌药物。（5）阻隔白细胞、抗体及抗菌药物进入细胞内。大肠埃希菌也具有多重耐药性：（1）通过β-内酰胺酶对抗β-内酰胺类抗生素；（2）药物作用靶位的改变；（3）主动外排；4）外膜通透性的下降。肺炎克雷伯杆菌耐药机制主要是产抗菌药物灭活酶，如β-内酰胺酶等。
除传统化学药物外，中药中的某些提取物和化学成分也已被发现具有抗菌活性，成为抗菌治疗的另一选择。多种中药中的挥发油、生物碱、有机酸、黄酮、蒽醌、鞣制类物质已被发现具有体外抗菌活性。如连翘、五味子、佛手的挥发油成分被发现具有抗菌活性；小檗碱、黄连碱、药根碱及巴马亭这4种生物碱的抑菌谱及抑菌活性进行了研究，发现抑菌活性最强的是小檗碱，其次是黄连碱、巴马亭，最弱的是药根碱；金银花中含量较大的绿原酸、菊科植物枝花中提取出的咖啡酸、樟科植物肉桂中提取的桂皮酸、龙胆中的龙胆酸、甘草中的甘草次酸及棉马中的黄棉马酸等抑菌活性也均较强；苦参中的黄酮类化合物能够有效抑制细菌、真菌的生长，且对革兰氏阳性菌的抑制作用比革兰氏阴性菌强；马齿苋子多糖能够有效抑制大肠杆菌、痢疾杆菌及金黄色葡萄糖球菌这几种细菌的生长；大黄中有5种羟基蒽醌能够有效抑制金黄色葡萄糖球菌的生长，大黄酸的抑菌活性最强，其次是大黄素、芦荟大黄素，再次是大黄酚；五倍子中鞣花酸对于细菌的代谢及生长有着较强的抑制作用，还使黏附在唾液羟基磷灰石上的变形链球菌大大减少(陈佳佳, 廖森泰, 孙远明, 刘凡. 中草药抑菌活性成分研究进展.中药材, 2011 (8) :1313-1317.)。
其中中药五味子的有机溶剂提取物及水提取物已被发现具有抗菌活性。五味子水煮液在体外对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌有抑制作用。五味子水煎液对多种皮肤癣菌有很好的抑菌效果，可抑制肠道有害菌，金黄色葡萄球菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌、伤寒杆菌、白色念珠菌等肠道致病菌和条件致病菌具有较强的抑菌作用（刘丽芳.五味子药理作用研究.中国社区医师:综合版, 2006 (18) :13-13）。
对五味子挥发油的具体抗菌活性部位也已进行了较为细致的探索研究。2014年韩国TengHui等，分别采用索氏提取、微波辅助提取、同步蒸馏萃取方式侧从五味子提取挥发油成分，然后进行色谱分析。结果显示，索氏提取和微波辅助提取的挥发油成分中均含有戈米辛A，而同步蒸馏萃取成分中不含有戈米辛A。三种提取方式中，仅有同步蒸馏萃取的挥发油具有抗菌活性，说明戈米辛A（Gomisin A）不具有抗菌活性。目前的中药抗菌药物研究对于抑制细菌耐药成分的研究较少，忽略了抗菌药物辅助药物这一重要的研发方向(HuiTeng, Won Y. Lee.Antibacterial and antioxidant activities andchemicalcompositions of volatile oils extractedfrom SchisandrachinensisBaill. seedsusingsimultaneous distillation extraction method, andcomparison with Soxhletand microwave-assistedextraction.Bioscience, Biotechnology, andBiochemistry.2014,78(1):79-85)。
因此，目前新的抗菌药物或抑制细菌产生耐药的抗菌辅助药物仍是抗菌治疗领域主要的研发方向。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种治疗耐药细菌所致尿路感染的透皮吸收制剂。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种治疗耐药细菌所致尿路感染的透皮吸收制剂，由以下成分制成：
(1)医药学上可接受的药用辅料；
(2)美罗培南；
(3)以下活性成分中的至少一种：维伯巴坦、戈米辛A。
优选的，所述治疗耐药细菌所致尿路感染的透皮吸收制剂由以下成分制成：
(1)医药学上可接受的药用辅料；
(2)美罗培南；
(3)戈米辛A；
所述美罗培南、戈米辛A的重量份比为：美罗培南160～240重量份、戈米辛A
13～24重量份。
优选的，所述美罗培南、戈米辛A的重量份比为：美罗培南200重量份、戈米辛A 20重量份。
优选的，所述美罗培南、戈米辛A的重量份比为：美罗培南180重量份、戈米辛A 22重量份。
优选的，所述美罗培南、戈米辛A的重量份比为：美罗培南170重量份、戈米辛A 16重量份。
优选的，所述美罗培南、戈米辛A的重量份比为：美罗培南200重量份、戈米辛A 14重量份。
优选的，所述透皮吸收制剂为凝胶透皮吸收制剂。
优选的，所述医药学上可接受的药用辅料包括：羟丙基甲基纤维素、甘油、聚乙二醇400、亚硫酸氢钠、95%乙醇和蒸馏水。
优选的，所述凝胶透皮吸收制剂通过包括如下步骤的制备方法制备：
（1）取羟丙基甲基纤维素加蒸馏水，静置8小时溶胀，制成凝胶基质；
（2）取美罗培南加蒸馏水溶解制成液态分散体系A；
（3）取戈米辛A加入甘油、聚乙二醇400、亚硫酸氢钠、95%乙醇搅拌均匀，制成液态
分散体系B；
（4）将液态分散体系A和液态分散体系B加入凝胶基质中，边加边研磨，加蒸馏水稀释
搅拌均匀，得凝胶透皮吸收制剂。
优选的，所述步骤（3）中，聚乙二醇400的用量为戈米辛A重量的3倍。
上述医药学上可接受的药用辅料是指，被中华人民共和国药典及其他国家政府药典收录的药用辅料。如增溶剂、凝胶骨架剂、保湿剂、透皮吸收促进剂等。
上述美罗培南英文名称为:Meropenem，CAS号为：96036-03-2，是一种碳青霉烯类抗生素。
上述维伯巴坦英文名称为Vaborbactam，CAS号为：1360457-46-0，是一种环状硼酸药效团β-内酰胺酶抑制剂，可降低细菌β-内酰胺酶破坏抗菌药物的β-内酰胺结构。
上述戈米辛A英文名称为Gomisin A，CAS号为：58546-54-6，是从中药五味子挥发油中发现的活性成分，已被发现具有肝脏保护、抗肿瘤等活性。
其中，美罗培南、维伯巴坦的复方注射用冻干粉制剂已被美国药品监督管理部门批准上市用于治疗复杂尿路感染，借助美罗培南的抗菌活性和维伯巴坦的抗β-内酰胺酶活性发挥抗菌和抗耐药作用，但其透皮给药制剂尚未见报道。
上述液态分散体系是一种物质或者几种物质高度分散到另一种作为分散介质的物质中所
形成的体系叫做液体分散体系。包括溶液、混悬液等。这是本领域技术人员所公知的。
上述组方中，羟丙基甲基纤维素根据中国药典规定，含甲氧基应为19%～30%、含羟丙氧基应为4%～12%，作为一种高分子材料，常用作凝胶骨架材料。
上述组方中，聚乙二醇400为环氧乙烷和水缩聚而成的混合物，可用作溶剂、助溶剂、O/W型乳化剂和稳定剂，用于乳剂、注射剂、软膏基质、凝胶剂辅料等。在水或乙醇中易溶，在乙醚中不溶。根据中华人民共和国药典规定，聚乙二醇400的运动黏度在40℃时应 为37～45mm/s。相对密度为1.110 ～1.140。
上述组方中，美罗培南可与维伯巴坦、戈米辛A中的一种或两种联合使用。发明人在研究中发现，戈米辛A具有抗细菌耐药作用。
在原辅料组方给定的前提下，本领域技术人员根据现有技术，不需要创造性劳动即可通过常规的工艺参数优选实验得到凝胶透皮给药制剂的制备工艺。关于凝胶制备工艺可参见暨南大学出版社出版的薛巍、张渊明主编的《生物医用水凝胶》以及化学工业出版社的梁秉文、黄胜炎、叶祖光等主编的《新型药物制剂处方与工艺》等公开书籍。
上述透皮吸收制剂可涂抹与人体下腹部以便于药物透皮吸收后在尿路系统发挥药效。
本发明的发明人在研究中发现，戈米辛A具有抗细菌耐药作用，与美罗培南联合使用可提高耐药菌株对美罗培南的敏感性，从而降低美罗培南用量，降低耐药菌产生的几率。解决当前抗生素滥用导致的抗生素耐药问题。局部透皮给药可发挥对病灶局部的抗菌作用，耐药性产生的几率更低，且患者可自行给药，方便患者使用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1 凝胶透皮吸收制剂的制备
制备方法：
（1）取羟丙基甲基纤维素加蒸馏水，静置8小时溶胀，制成凝胶基质；
（2）取美罗培南加蒸馏水溶解制成液态分散体系A；
（3）取戈米辛A加入甘油、聚乙二醇400、亚硫酸氢钠、95%乙醇搅拌均匀，制成液态分散体系B；
（4）将液态分散体系A和液态分散体系B加入凝胶基质中，边加边研磨，加余量蒸馏水稀释搅拌均匀，得凝胶透皮吸收制剂。
实施例2 凝胶透皮吸收制剂的制备
制备方法：
（1）取羟丙基甲基纤维素加蒸馏水，静置8小时溶胀，制成凝胶基质；
（2）取美罗培南加蒸馏水溶解制成液态分散体系A；
（3）取戈米辛A加入甘油、聚乙二醇400、亚硫酸氢钠、95%乙醇搅拌均匀，制成液态分散体系B；
（4）将液态分散体系A和液态分散体系B加入凝胶基质中，边加边研磨，加余量蒸馏水稀释搅拌均匀，得凝胶透皮吸收制剂。
实施例3凝胶透皮吸收制剂的制备
制备方法：
（1）取羟丙基甲基纤维素加蒸馏水，静置8小时溶胀，制成凝胶基质；
（2）取美罗培南加蒸馏水溶解制成液态分散体系A；
（3）取戈米辛A加入甘油、聚乙二醇400、亚硫酸氢钠、95%乙醇搅拌均匀，制成液态分散体系B；
（4）将液态分散体系A和液态分散体系B加入凝胶基质中，边加边研磨，加余量蒸馏水稀释搅拌均匀，得凝胶透皮吸收制剂。
实施例4凝胶透皮吸收制剂的制备
制备方法：
（1）取羟丙基甲基纤维素加蒸馏水，静置8小时溶胀，制成凝胶基质；
（2）取美罗培南加蒸馏水溶解制成液态分散体系A；
（3）取戈米辛A加入甘油、聚乙二醇400、亚硫酸氢钠、95%乙醇搅拌均匀，制成液态分散体系B；
（4）将液态分散体系A和液态分散体系B加入凝胶基质中，边加边研磨，加余量蒸馏水稀释搅拌均匀，得凝胶透皮吸收制剂。
实施例5 体外抗菌实验
1.菌株及培养
体外实验选用万古霉素耐药粪肠球菌菌株（ATCC51299,上海子起生物科技有限公司）、大肠埃希菌ATCC35218菌株(产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌，上海北诺生物科技有限公司)、肺炎克雷伯菌ATCC700603菌株(产超广谱β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌，上海宝录生物科技有限公司)，考察美罗培南、戈米辛A对尿路感染常见耐药菌株的抗菌作用。细菌采用LB肉汤培养基（广东环凯微生物科技有限公司）接种培养，进行常规扩增。
2.药物及配制
美罗培南干粉购自美国Sigma公司，戈米辛A购自上海子起生物科技有限公司。
精密称取美罗培南，溶于二甲基亚砜，按倍数稀释成不同浓度梯度，作为阳性对照。
精密称取戈米辛A，溶于二甲基亚砜，按倍数稀释成不同浓度梯度，作为阳性对照。
按照实施例1的比例即10:1的比例，称取美罗培南和戈米辛A，混合后溶于二甲基亚砜，按倍数稀释成不同浓度梯度，作为实验药物。
3.检测指标
通过测定不同药物对不同耐药菌的最小抑菌浓度（Minimum inhibitoryconcentration，MIC）比较药物的抗菌活性。
实验前细菌用MH培养基肉汤稀释，采用美国临床和实验室标准化协会（Clinicaland Laboratory Standards Institute）敏试验标准中的微量肉汤稀释法测定最小抑菌浓度。采用美国Dada 公司生产的Microscan试剂盒进行测定严格按照试剂盒说明进行操作。每种菌株每种药物均平行测定6次，取均值进行比较。
其中最小抑菌浓度以MIC90进行比较，即抑制90%细菌生长的最低药物浓度。
美罗培南、戈米辛A以及美罗培南与戈米辛A的组合物均测定对不同耐药菌株的MIC90即抑制90%细菌生长的最低药物浓度。实验结果见下表，表中MIC90的单位为微克/毫升：
a：与美罗培南单独使用相比，p<0.01.
由上表可见，戈米辛A对耐药菌株无抑菌效果，但可显著降低美罗培南对三种尿路感染
常见耐药菌株的MIC90值，说明戈米辛A可能具有对抗细菌耐药机制的效果，降低耐药细菌对美罗培南的耐药性。
实施例6 体内抗耐药性细菌所致尿路感染的药效学实验
1.造模
采用SPF级雄性SD大鼠造模，体重230～260g，随机分为4组，每组6只。细菌选用大肠埃希菌ATCC35218菌株(产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌，上海北诺生物科技有限公司)，术前1天取大肠埃希菌接种于MH培养基肉汤培养基， 37℃孵育过夜，手术当天以无菌生理盐水稀释制备大肠埃希菌悬浮液，浓度为1.5×108～2×108个/ml。各组大鼠均采用同一大肠埃希菌悬浮液，等体积接种，以确保各组大鼠细菌接种量的一致性。
大鼠禁水18小时后，氯胺酮麻醉，皮肤消毒后，沿下腹正中线切开腹腔，切口长度为2cm。打开腹腔后定位左侧输尿管位置，以动脉夹夹闭阴茎防止接种过程中细菌悬浮液排出。左侧输尿管中段位置采用缝合线束扎后，将缝合线两端引出。采用TB针经输尿管向膀胱内注射大肠埃希菌悬浮液0.5mL。注射完毕后拆除缝合线，逐层关闭腹腔，去除动脉夹。
2.实验药物及给药
2.1实验药物：采用实施例1的凝胶。
2.2阳性对照：采用含美罗培南或戈米辛A的凝胶作为阳性对照
2.2.1美罗培南凝胶及其制备：
制备方法：
（1）取羟丙基甲基纤维素加蒸馏水，静置8小时溶胀，制成凝胶基质；
（2）取美罗培南加蒸馏水溶解制成液态分散体系A；
（3）取甘油、聚乙二醇400、亚硫酸氢钠、95%乙醇搅拌均匀，制成液态分散体系B；
（4）将液态分散体系A和液态分散体系B加入凝胶基质中，边加边研磨，加余量蒸馏水稀释搅拌均匀，得凝胶透皮吸收制剂。
2.2.2戈米辛A凝胶及其制备
（1）取羟丙基甲基纤维素加蒸馏水，静置8小时溶胀，制成凝胶基质；
（2）取戈米辛A加入甘油、聚乙二醇400、亚硫酸氢钠、95%乙醇搅拌均匀，制成液态分散体系；
（3）将液态分散体系加入凝胶基质中，边加边研磨，加余量蒸馏水稀释搅拌均匀，得凝胶透皮吸收制剂。
2.3 空白对照 采用不含药物的空白凝胶作为空白对照。
（1）取羟丙基甲基纤维素加蒸馏水，静置8小时溶胀，制成凝胶基质；
（2）取甘油、聚乙二醇400、亚硫酸氢钠、95%乙醇搅拌均匀，制成液态分散体系；
（3）将液态分散体系加入凝胶基质中，边加边研磨，加余量蒸馏水稀释搅拌均匀，得空白凝胶。
2.4 给药
大鼠背部脱毛，脱毛面积为2x2 cm2，各组分别于脱毛区域涂抹相应的凝胶，给药量为每次0.1g凝胶，每日1次，连续给药5日。
3.考察指标及结果
末次给药后24小时，将各大鼠分别放于大鼠代谢笼中，收集末次给药后26～30小时的尿
液，生理盐水稀释100倍。每只大鼠取1mL尿液稀释液通过胰酪胨大豆羊血琼脂平板（广东环凯微生物科技有限公司）培养48小时，计数菌落数量。结果见下表：
a:与戈米辛A凝胶相比P<0.01; b:与美罗培南凝胶相比P<0.01。
由上表可见，实施例1凝胶给药后，耐药菌感染大鼠尿液中的细菌总数显著低于戈米辛A凝胶和美罗培南凝胶。戈米辛A凝胶组与空白对照组无显著差异，说明空白对照组无体内抗菌活性。
结合实施例5、6的数据可见，戈米辛A对耐药菌缺乏抗菌活性，但戈米辛A在体内外均对美罗培南的抗耐药菌活性有增强作用。

Claims (10)

1.一种治疗耐药细菌所致尿路感染的透皮吸收制剂，其特征在于，所述治疗耐药细菌所致尿路感染的透皮吸收制剂由以下成分制成：
(1)医药学上可接受的药用辅料；
(2)美罗培南；
(3)以下活性成分中的至少一种：维伯巴坦、戈米辛A。
2.根据权利要求1所述的治疗耐药细菌所致尿路感染的透皮吸收制剂，其特征在于,所述治疗耐药细菌所致尿路感染的透皮吸收制剂由以下成分制成：
(1)医药学上可接受的药用辅料；
(2)美罗培南；
(3)戈米辛A；
所述美罗培南、戈米辛A的重量份比为：美罗培南160～240重量份、戈米辛A 13～24重量份。
3.根据权利要求2所述的治疗耐药细菌所致尿路感染的透皮吸收制剂，其特征在于,所述美罗培南、戈米辛A的重量份比为：美罗培南200重量份、戈米辛A 20重量份。
4.根据权利要求2所述的治疗耐药细菌所致尿路感染的透皮吸收制剂，其特征在于,所述美罗培南、戈米辛A的重量份比为：美罗培南重量份180、戈米辛A 22重量份。
5.根据权利要求2所述的治疗耐药细菌所致尿路感染的透皮吸收制剂，其特征在于,所述美罗培南、戈米辛A的重量份比为：美罗培南重量份170、戈米辛A 16重量份。
6.根据权利要求2所述的治疗耐药细菌所致尿路感染的透皮吸收制剂，其特征在于,所述美罗培南、戈米辛A的重量份比为：美罗培南200重量份、戈米辛A 14重量份。
7.根据权利要求1至6所述的治疗耐药细菌所致尿路感染的透皮吸收制剂，其特征在于,所述透皮吸收制剂为凝胶透皮吸收制剂。
8.根据权利要求7所述的治疗耐药细菌所致尿路感染的透皮吸收制剂，其特征在于，所述医药学上可接受的药用辅料包括：羟丙基甲基纤维素、甘油、聚乙二醇400、亚硫酸氢钠、95%乙醇和蒸馏水。
9.根据权利要求8所述的治疗耐药细菌所致尿路感染的透皮吸收制剂，其特征在于，所述凝胶透皮吸收制剂通过包括如下步骤的制备方法制备：
（1）取羟丙基甲基纤维素加蒸馏水，静置8小时溶胀，制成凝胶基质；
（2）取美罗培南加蒸馏水溶解制成液态分散体系A；
（3）取戈米辛A加入甘油、聚乙二醇400、亚硫酸氢钠、95%乙醇搅拌均匀，制成液态分散体系B；
（4）将液态分散体系A和液态分散体系B加入凝胶基质中，边加边研磨，加蒸馏水稀释搅拌均匀，得凝胶透皮吸收制剂。
10.根据权利要求9所述的治疗耐药细菌所致尿路感染的透皮吸收制剂，其特征在于，所述步骤（3）中，聚乙二醇400的用量为戈米辛A重量的3倍。
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