RU2786528C1 - Средство, снижающее относительное содержание низкодифференцированных и повышающее относительное содержание высокодифференцированных клеток в инвазивной карциноме молочной железы неспецифического типа - Google Patents
Средство, снижающее относительное содержание низкодифференцированных и повышающее относительное содержание высокодифференцированных клеток в инвазивной карциноме молочной железы неспецифического типа Download PDFInfo
- Publication number
- RU2786528C1 RU2786528C1 RU2022117412A RU2022117412A RU2786528C1 RU 2786528 C1 RU2786528 C1 RU 2786528C1 RU 2022117412 A RU2022117412 A RU 2022117412A RU 2022117412 A RU2022117412 A RU 2022117412A RU 2786528 C1 RU2786528 C1 RU 2786528C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- differentiated cells
- relative content
- cells
- peptide
- arg
- Prior art date
Links
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title abstract description 7
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 title abstract description 5
- 210000002264 Mammary Glands, Animal Anatomy 0.000 title abstract description 4
- 210000004293 Mammary Glands, Human Anatomy 0.000 title abstract description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001131 transforming Effects 0.000 abstract description 3
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003412 degenerative Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 16
- 108010034664 threonyl-glycyl-glutamyl-asparaginyl-histidylarginine Proteins 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 239000002609 media Substances 0.000 description 14
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 14
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M ethanimidate Chemical group CC([O-])=N DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 6
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N Fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 5
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 5
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000002397 Granulocyte Precursor Cells Anatomy 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001640 apoptogenic Effects 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003483 Chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 2
- 229960001727 Tretinoin Drugs 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 2
- 239000003636 conditioned culture media Substances 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003562 morphometric Effects 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective Effects 0.000 description 2
- 230000001777 nootropic Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- WEERVPDNCOGWJF-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(ethenyl)benzene Chemical compound C=CC1=CC=C(C=C)C=C1 WEERVPDNCOGWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCTDLKNWRTWDEV-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-4-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC2=C1N=NN2 KCTDLKNWRTWDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 Blood Cells Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000000409 Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006232 Breast disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 210000003714 Granulocytes Anatomy 0.000 description 1
- WZUVPPKBWHMQCE-VYIIXAMBSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2C[C@@]2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-VYIIXAMBSA-N 0.000 description 1
- LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N Hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 208000003747 Lymphoid Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001652 Memory Disorders Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N Pyroglutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N Thr-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- -1 acetamidomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic Effects 0.000 description 1
- 125000000511 arginine group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002380 cytological Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- 102000035362 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005600 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003899 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000006439 lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cells Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- XKHUUPWVDVIRHM-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CS(C)=O XKHUUPWVDVIRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003525 myelopoietic Effects 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 1
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001775 protein parts Proteins 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармакологии. Предложено применение пептида формулы Ac-Thr-Gly-Glu-Asn-His-Arg-NH2 в качестве средства, повышающего относительное содержание высокодифференцированных клеток и снижающего относительное содержание низкодифференцированных в инвазивной карциноме молочной железы неспецифического типа человека, причем указанное снижение происходит путем трансформации клеток с повышением их дифференцировки, а не путем их разрушения. При применении Ac-Thr-Gly-Glu-Asn-His-Arg-NH2 отсутствует цитотоксический эффект, не происходит усиления дистрофически дегенеративных изменений, а также усиления процессов апоптоза. 1 табл.
Description
Проблема создания веществ, способных оказывать влияние на развитие опухолевых злокачественных новообразований и в тоже время не обладающих существенным токсическим действием на клетки организма, является весьма актуальной. В настоящее время известны описанные ниже вещества, полученные путем химического синтеза, обладающие противоопухолевой активностью.
1. Так, в качестве вещества, обладающего противоопухолевой активностью, был предложен гексапептид формулы OCH-Leu-Val-Val-Tyr-Pro-Trp (патент РФ №2064935), который можно получить методом твердофазного синтеза. Гексапептид активизирует процессы, противодействующие развитию опухоли, нейтрализует токсический эффект опухолевых клеток на функциональную активность Т-лимфоцитов и стимулирует продукцию ими эндогенных медиаторов (интерлейкина-2). Однако не известно его влияние непосредственно на клетки злокачественной опухоли.
2. Известно применение производных пептидов общей формулы X-Glu-Cys(Acm)-LysOH, где Х=Н или Glp (5-Oxoproline), Acm - ацетамидометильная группа, ингибирующих пролиферацию миелопоэтических клеток (патент РФ №2037499) и показывающих избирательную активность в отношении различных клеток костного мозга (миелобластов, промиелоцитов и миелоцитов). Однако не известно его влияние на злокачественные клетки и солидные опухоли.
3. Известен фактор дифференцировки HLDF (Human Leukemia Differentiation Factor), выделенный из культуральной среды клеток линии HL-60 (линия клеток промиелоцитарного лейкоза человека), получение которого описано в статье «Новый фактор дифференцировки из культуральной среды клеток линии HL-60, обработанных ретиноевой кислотой. Выделение и определение первичной структуры» авторов Костанян И.А., Астаповой М.В., Старовойтовой Е.В., Драницыной С.М., Липкина В.М. (Биоорган, химия. 1995. Т.21. С. 243-248).
Данный фактор представляет собой гликозилированный белок с молекулярной массой 8,2 кДа, содержащий 54 аминокислотных остатка (а.о.), который получается при гликозилировании и протеолитическом процессинге, в результате чего от N-конца экспрессированного белка отщепляется 43 аминокислотных остатка при расщеплении связи Q43 - А44 (данный фактор еще называют «полноразмерным HLDF» в отличие от описываемого ниже его шестичленного фрагмента).
HLDF способен индуцировать дифференцировку клеток HL-60 в фенотипически зрелые гранулоциты (Костанян И.А., Астапова М.В., Старовойтова Е.В., Драницына С.М., Липкин В.М. // Биоорган, химия. 1995. Т.21. С. 243-248). Данный фактор дифференцировки обнаруживается в организме человека в норме и при патологии (Соснина А.В., Морозов Д.В., Вараксин Н.А., Вонаршенко А.В., Байдакова Л.К., Аутеншлюс А.И., Липкин В.М. Способность фактора дифференцировки HLDF регулировать цитокинпродуцирующую функцию клеток крови при аденокарциномах желудка // ДАН. 2014. Т. 454. №5. С.603-605).
Описана способность HLDF к снижению относительного содержания низкодифференцированных клеток, а также повышению относительного содержания высокодифференцированных клеток инвазивной карциномы молочной железы неспецифического типа (патент РФ №2743710).
4. При изучении фактора дифференцировки HLDF был идентифицирован его фрагмент длиной 6 аминокислотных остатков, а именно: Thr-Gly-Glu-Asn-His-Arg (TGENHR), обладающий дифференцирующей активностью и получивший название «HLDF-6». Данный пептид был получен методом твердофазного пептидного синтеза (патент РФ №2213747).
При изучении его свойств было установлено, что пептид HLDF-6 обладает способностью индуцировать дифференциацию в культуре клеток промиелоцитарного лейкоза HL-60 и эритромиелоцитарного лейкоза К-562, а также ингибировать пролиферацию в культуре клеток промиелоцитарного лейкоза HL-60.
Данный пептид обладает способностью протекторного и нормализующего действия в отношении процессов жизнедеятельности клетки млекопитающего. Исследования, проведенные на клетках линии HL-60 и К-562 показали, что пептид формулы Thr-Gly-Glu-Asn-His-Arg является неиммуногенным, нецитотоксичным соединением.
Известна нейропротективная и ноотропная активность пептида HLDF-6 (Bogachouk АР, Storozheva ZI, Solovjeva OA, Sherstnev W, Zolotarev YA, Azev VN, Rodionov IL, Surina EA, Lipkin VM. Comparative study of the neuroprotective and nootropic activities of the carboxylate and amide forms of the HLDF-6 peptide in animal models of Alzheimer's disease //J Psychopharmacol. 2016 Jan;30(l):78-92. doi: 10.1177/0269881115616393). Отмечается возможность потенциального применения HLDF-6 при нарушениях памяти, связанных с нейродегенеративными заболеваниями (Sewell RD, Gruden MA, Pache DM, Storogeva ZI, Kostanyan IA, Proshin AT, Yurasov VV, Sherstnev VV. Does the human leukaemia differentiation factor fragment HLDF6 improve memory via brain DNA and protein synthesis?//J Psychopharmacol. 2005 Nov;19(6):602-8; Богачук А.П., Сторожева З.И., Телегин Г.Б., Чернов А.С., Прошин А.Т., Шерстнев В.В., Золотарев Ю.А., Липкин В.М. Специфическая активность амидной формы пептида HLDF-6: изучение на трансгенной модели болезни Альцгеймера // Acta Naturae (русскоязычная версия). 2017. Т. 9. №3 (34). С.68-74).
На модели карциномы легких Льюиса установлено, что шестичленный пептид HLDF-6 обладает антиметастатическим и иммуномодулирующим действием (Сысоева Г.М., Фадина В.А., Даниленко Е.Д. и др. Противоопухолевое и иммуномодулирующее действие фрагмента фактора дифференцировки клеточной линии HL-60 на мышах с карциномой легких Льюис//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Том: 147. Номер: 2. Год: 2009. Стр.: 190-193). При этом авторы отмечают, что пептид HLDF-6 не обладал способностью тормозить рост первичного опухолевого узла, но проявлял выраженные антиметастатические свойства. Отмечается наличие у пептида HLDF-6 иммуномодулирующей активности, которой, по мнению авторов, и объясняется антиметастатическое действие препарата.
5. В работе Батеневой А.В., Бабенко А., Даниленко Е.Д. и др. «Исследование противоопухолевых свойств липосомальной формы фрагмента фактора дифференцировки HLDF в культуре клеток» (Экспериментальная и клиническая фармакология. Том: 73. Номер: 2. Год: 2010. Стр.: 18-21) на первичной культуре клеток лимфосаркомы мышей показано, что липосомальная форма пептида HLDF6 обладает способностью ингибировать пролиферацию и усиливать гибель клеток лимфосаркомы штаммов LS и RLS.
Вместе с тем отмечается, что возможность использования пептида формулы Thr-Gly-Glu-Asn-His-Arg в качестве лекарственного препарата ограничивается его быстрой биодеградацией в тканях организма (патент РФ №2682039). Ввиду данного обстоятельства был предложен пептид формулы Ac-Thr-Gly-Glu-Asn-His-Arg-NH2 (Ac-TGENHR-NH2), являющийся ацетил-амидной формой HLDF6 и более стойкий к биодеградации. В результате проведенного исследования было установлено, что Ac-Thr-Gly-Glu-Asn-His-Arg-NH2 обладает высокой устойчивостью к гидролизу в плазме крови.
Ac-TGENHR-NH2 обладает противоопухолевым действием в отношении клеток миеломы линии SP2/0, заключающемся в торможении пролиферации злокачественных клеток. Торможение роста опухоли было показано in vivo на модельной опухоли миеломы линии SP2/0, которая была привита мышам-самцам линии Balb/c. Аналогичные результаты были получены при изучении противоопухолевой активности ацетил-амидной формы пептида у мышей BDF1c лимфолейкозом Р388. Кроме того, был показан эффект торможения метастазирования на модели солидной опухоли рака шейки матки РШМ5.
Таким образом, из литературы известно свойство пептида HLDF-6 и его ацетил-амидной формы ингибировать пролиферативную активность ряда культур злокачественных клеток, а также оказывать на них цитотоксическое действие.
Кроме ацетил-амидной формы, существует пептид HLDF6 с формулой Thr-Gly-Glu-Asn-His-Arg-NH2, обладающий анксиолитическим свойством, а также нейропротекторной и ноотропной активностью (патент РФ №2557003).
Наряду с противоопухолевым действием пептид HLDF6 и его формы обладают антиметастатическим и иммуномодулирующим действием. Вместе с тем, источников, которые свидетельствовали бы о действии пептида HLDF-6 или его ацетил-амидной формы на опухолевой процесс в молочной железе, не обнаружено. Тем более отсутствуют сведения о влиянии данного препарата на инвазивную карциному молочной железы неспецифического типа.
Несмотря на то, что ацетил-амидная форма пептида обладает противоопухолевым действием, обусловленным торможением роста опухоли, отсутствуют сведения о том, что при этом происходит изменение уровня дифференцировки злокачественных клеток.
Из выше изложенного следует, что изученные в настоящий момент эффекты, которые оказывает полноразмерный фактор дифференцировки HLDF и его формы (ацетил-амидная форма пептида Ac-Thr-Gly-Glu-Asn-His-Arg-NH2 и амидная форма пептида Thr-Gly-Glu-Asn-His-Arg-NH2), не совсем идентичны. Это приводит к выводу о том, что свойства HLDF, в частности, свойство снижать относительное содержание низкодифференцированных клеток, а также повышать относительное содержание высокодифференцированных клеток инвазивной карциномы молочной железы неспецифического типа, до настоящего времени не обнаруженные у HLDF-6 или его форм, в том числе и ацетил-амидной формы, нельзя считать a priori им присущими.
Раскрытие изобретения
В качестве средства, снижающего относительное содержание низкодифференцированных и повышающего относительное содержание высокодифференцированных клеток в инвазивной карциноме молочной железы неспецифического типа человека предлагается применение синтетического пептида Ac-TGENHR-NH2, являющегося ацетил-амидной формой пептида HLDF-6, имеющей формулу Ac-Thr-Gly-Glu-Asn-His-Arg-NH2 (Ac-TGENHR-NH2) и молекулярную массу 753 Да.
Технические результаты предлагаемого изобретения:
1) снижение относительного содержания низкодифференцированных и повышение относительного содержания высокодифференцированных клеток в инвазивной карциноме молочной железы неспецифического типа человека;
2) снижение относительного содержания низкодифференцированных клеток происходит путем трансформации клеток с повышением их дифференцировки, а не путем их разрушения;
3) отсутствие цитотоксического эффекта в связи с тем, что механизм действия Ac-TGENHR-NH2 связан с трансформацией клеток, что доказывается отсутствием статистически значимого различия между количеством опухолевых клеток, общим количестве митозов, количеством патологических и физиологических митозов при его применении;
4) Ac-TGENHR-NH2 не вызывает усиления дистрофически-дегенеративных изменений, а также усиления процессов апоптоза;
5) при сравнении Ac-TGENHR-NH2 с полноразмерным HLDF (гликопротеином, белковая часть которого имеет 54 аминокислотных основания), важно указать на следующее. Ac-TGENHR-NH2 является синтетическим пептидом, получение которого не связано с выращиванием культуры клеток промиелоцитарной лейкемической линии клеток человека HL-60, воздействием на нее ретиноевой кислоты, получением HLDF и очисткой полученного фактора дифференцировки. Метод твердофазного синтеза пептида, состоящего из 6 аминокислотных остатков, позволяет исключить влияния неучтенных факторов, связанных с получением нативного HLDF, что позволяет добиться более высокой степени очистки вещества, а, следовательно, более точной его дозировки.
Получение Ac-TGENHR-NH2
Схема синтеза, разработанная для получения фармацевтической субстанции, включает в себя поэтапное наращивание пептидной цепи, начиная с С-концевого остатка аргинина, закрепленного на смоле. Все аминокислотные остатки, которыми наращивается растущая пептидная цепь, имеют защитные группы на своих боковых цепях для предотвращения протекания побочных реакций. Химический синтез целевого продукта осуществляется твердофазным методом посредством Fmoc/tBu методологии на полимерной подложке Ринка, представляющей собой химически модифицированный полистирол кросс-сшитый 1,4-дивинилбензолом.
I. Первый этап синтеза - получение растворов бензотриазолиловых активированных эфиров.
1. В реактор загружают по отдельности аминокислоты (Arg, His, Glu, Asn, Gly, Thr) с Fmoc (флуоренилметильная) защитными группами (25,8 ммоль), бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинфосфония гексафторфосфат (13,4 г, 25,8 ммоль), 1-гидроксибензотриазола моногидрат (3,95 г, 24,8 ммоль).
2. В реактор вводят 30 мл диметилформамида. Перемешивают до растворения.
3. В реактор при перемешивании вводят 2,8 мл N-метилморфолина.
4. Смесь перемешивают 5 минут. После чего сливают из реактора для использования на стадиях основного синтеза.
II. Синтез Fmoc-Arg(Pbf)-NH-PR (инициация цепи).
1. В реактор при перемешивании вводят раствор Fmoc- Arg(Pbf)-OBt в диметилформамиде, полученный на стадии I.
2. Перемешивают 1 час.
3. В реактор добавляют 20 мл диметилформамида.
4. Перемешивают 5 минут.
5. Сливают содержимое реактора и удаляют остатки диметилформамида с помощью насоса.
III. Синтез Arg(Pbf)-NH-PR (снятие защиты Fmoc)
1. В реактор при перемешивании вводят 40 мл 20% раствора 4-метилпиперидина в диметилформамиде.
2. Перемешивают 10 минут.
3. Сливают содержимое реактора и удаляют остатки раствора диэтиламина.
4. Повторяют операции 1-3, только перемешивают 50 минут.
5. Для промывки пептидилполимера в реактор вводят 20 мл диметилформамида. Перемешивают 5 минут.
6. Остатки диметилформамида удаляют.
7. Повторяют операции 5-7.
Далее пептидная цепь наращивается путем присоединения по одной аминокислоте с последующей стадией снятия защитной группировки.
IV. Синтез Fmoc-His(Trt)-Arg(Pbf)-NH-PR (наращивание цепи)
1. В реактор вводят раствор Fmoc-His(Trt)-OBt в диметилформамиде, полученный на стадии I.
2. Перемешивают 1 час.
3. Повторяют операции 5-7, проводимые на стадии III.
V. Синтез His(Trt)-Arg(Pbf)-NH-PR (Снятие защиты Fmoc) Проводят операции 1-7 стадии III.
VI. Синтез Fmoc-Asn(Trt)-His(Trt)-Arg(Pbf)-NH-PR (наращивание
цепи)
1. В реактор вводят раствор Fmoc-Asn(Trt)-OBt в диметилформамиде, полученный на стадии I.
2. Повторяют операции 2-3, проводимые на стадии IV.
VII. Синтез Asn(Trt)-His(Trt)-Arg(Pbf)-NH-PR (Снятие защиты Fmoc). Проводят операции 1-7 стадии III.
VIII. Синтез Fmoc-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-His(Trt)-Arg(Pbf)-NH-PR (наращивание цепи)
1. В реактор вводят раствор Fmoc-Glu(OtBu)-OBt в диметилформамиде, полученный на стадии I.
2. Повторяют операции 2-3, проводимые на стадии IV.
IX. Синтез Glu(OtBu)-Asn(Trt)-His(Trt)-Arg(Pbf)-NH-PR (снятие защиты).
1. Проводят операции 1-7 стадии III
X. Синтез Fmoc-Gly-Glu(aBu)-Asn(Trt)-His(Trt)-Arg(Pbf)-NH-PR (наращивание цепи)
1. В реактор вводят раствор Fmoc-Gly-OBt в диметилформамиде, полученный на стадии I.
2. Повторяют операции 2-3, проводимые на стадии IV.
XI. Синтез Gly-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-His(Trt)-Arg(Pbf)-NH-PR (снятие защиты).
1. Проводят операции 1-7 стадии III.
XII. Синтез Fmoc-Thr(tBu)-Gly-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-His(Trt)-Arg(Pbf)-NH-PR (наращивание цепи).
1. В реактор вводят раствор Fmoc-Thr(tBu)-OBt в диметилформамиде, полученный на стадии I.
2. Повторяют операции 2-3, проводимые на стадии IV.
XIII. Синтез Thr(tBu)-Gly-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-His(Trt)-Arg(Pbf)-NH-PR (снятие защиты).
1. Проводят операции 1-7 стадии III.
Синтез Ac-Thr-Gly-Glu-Asn-His-Arg-NH2
1. В реактор помещают Thr-Gly-Glu-Asn-His-Arg-NH2 диацетат.
2. В мерной пробирке отмеряют 4 мл безводного диметилсульфоксида и сливают в реактор.
3. Перемешивают до полного растворения пептида.
4. К раствору пептида добавляют ацетилбензотриазол (0,23 г).
5. Перемешивают 2 часа.
6. В реактор добавляют 10 мл изопропанола.
7. Перемешивают 10 минут.
8. Содержимое реактора фильтруют.
9. Маточный раствор сливают в отдельную емкость №1.
10. Отмеряют 7 мл смеси диметилсульфоксид-изопропанол (2 мл и 5 мл)
11. Смесь помещают в реактор и перемешивают 5 минут, после чего фильтруют
12. Маточный раствор помещают в ту же емкость №1.
13. Повторяют операции 10-12
14. 5 мл изопропанола вливают в реактор, перемешивают 5 минут, после чего суспензию из реактора фильтруют
15. Маточный раствор сливают в емкость №1.
16. Повторяют операции 14-15 еще два раза.
17. 5 мл ацетонитрила вливают в реактор. Перемешивают 5 минут.
18. Фильтруют суспензию из реактора.
19. Сливают маточный раствор в емкость №1.
20. В реактор вливают 54 мл этилацетата. Перемешивают 5 минут.
21. Фильтруют суспензию из реактора.
22. Маточный раствор помещают в емкость №1.
23. В реактор вливают 5 мл диэтилового эфира. Перемешивают 5 минут.
24. Фильтруют суспензию из реактора.
25. Маточный раствор помещают в емкость №1.
26. Повторяют операции 23-25.
27. Сушат получившийся продукт в потоке аргона в течение 1 часа. Выход 0,93 г (ок. 80%).
28. Высушенный продукт растворяют в 1М уксусной кислоте (100 мл).
29. Полученный раствор пептида замораживают в стерильных условиях в 50-мл стерильных пластиковых пробирках и подвергают процессу лиофилизациии.
30. Лиофилизация проводится при значении вакуума 0,018 мбар в течение 12 часов.
31. После высушивания пептид собирают в стерильную апирогенную пробирку, которую герметично закупоривают.
32. Пробирки с полученным пептидом хранятся при температуре -20°С.
Обоснование изобретения
Материалом исследования служили образцы опухолей 14 женщин с инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа. От каждой из пациенток три образца опухоли каждый объемом 8 мм3 помещали в 3 флакона, в первом из которых находилась только питательная среда DMEM-F12 в объеме 1 мл (1-я группа), во втором- питательная среда в таком же объеме с HLDF (предоставленным Институтом биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН) в концентрации 20 мкг/мл (2-я группа), в третьем - питательная среда в объеме 1 мл с Ас-TGENHR-NH2 в концентрации 40 мкг/мл, предоставленным Институтом биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (3-я группа).
После инкубирования при 37°С в течение 72 ч образцы опухолей извлекали из среды и фиксировали в 10% растворе формалина. Из залитых в парафин объектов делали серийные срезы толщиной 7 мкм, которые окрашивали гематоксилином Гаррисона и эозином. Морфометрический анализ осуществлялся на базе микроскопа «Микмед 6», цифровой камеры DCM510 и программного обеспечения ImageJ 1.42g (Национальный институт здоровья, США).
Морфометрический анализ инвазивной карциномы молочной железы неспецифического типа каждого образца (3 образца от каждого пациента) проводили по 8 микрофотографиям (площадь каждой составляла 97200 мкм).
Определение степени дифференцировки клеток проводилось на основании анализа клеточного и ядерного полиморфизма (Шабалова И.П., Джангирова Т.В., Волченко Н.Н., Пугачев К.К. Цитологический атлас: Диагностика заболеваний молочной железы. - М.-Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2005. - 119 с; Рак молочной железы: практическое руководство для врачей / [Ю.Ю. Андреева и др.], под ред. Г.А. Франка, Л.Э. Завалишиной, К.М. Пожарисского. - М.: Практическая медицина, 2014.- 176 с). Кроме того, на микрофотографиях определялось количество опухолевых клеток, общее количество митозов, из них - количество физиологических и патологических митозов.
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием программного пакета для статистической обработки SPSS v 17.0 for Windows. Для сравнения зависимых групп использовали критерий Вилкоксона. Различия между значениями сравниваемых параметров расценивали как статистически значимые при р<0,05. Полученные в ходе исследования данные представлены как медиана (Me) и интерквартильный размах (Q1; Q3).
Результаты исследования
При изучении образцов опухолей, культивирование которых осуществлялось без добавления в среду нативного (HLDF) или синтетического (Ac-TGENHR-NH2) факторов дифференцировки, было отмечено, что инвазивная карцинома неспецифичного типа характеризовалась типичным строением с формированием гнезд, кластеров и трабекул. Участков некроза опухоли не наблюдалось, отмечались умеренные дегенеративно-дистрофические изменения клеточных элементов, апоптотические тельца отсутствовали.
При морфометрическом анализе было выявлено, что низкодифференцированные опухолевые клетки, для которых характерны крупные ядра неправильной формы, в том числе с выростами, неровными контурами, с грубым хроматином, одним или несколькими ядрышками, составляли 20,6% (9,5; 28,6) (таблица 1). Умеренно дифференцированные клетки, для которых характерно умеренное увеличение размеров клеток, умеренный клеточный и ядерный полиморфизм, составляли 69,7% (58,1; 83,3). Высокодифференцированные клетки, имеющие мелкие одноморфные ядра с дисперсным распределением хроматина без ядрышек, составили 8,2% (5,4; 12,4) от общего количества опухолевых клеток.
При изучении образцов опухолей, культивирование которых осуществлялось с добавлением в среду HLDF, было отмечено, что инвазивная карцинома неспецифичного типа характеризовалась типичной картиной, присущей этому гистологическому варианту рака молочной железы. Так же, как и при культивировании без добавления HLDF, участков некроза клеток не отмечалось, наблюдались умеренные дистрофически-дегенеративные изменения опухолевых клеток, апоптотические тельца отсутствовали. Вместе с тем обращал на себя внимание меньший клеточный и ядерный полиморфизм клеток опухоли, значительно реже выявлялись клетки, ядра которых имели укрупненные ядрышки.
При морфометрическом анализе было выявлено, что низкодифференцированные опухолевые клетки составили 7,8% (3,2; 9,4), что достоверно отличалось от аналогичного показателя образцов, которые культивировались без добавления в среду HLDF (таблица 1). Умеренно дифференцированные клетки составляли 72,9% (60,8; 77,6), что статистически значимо не отличалось от их относительного содержания при культивировании без добавления среду HLDF. Высокодифференцированные клетки составили 20,0% (15,3; 29,7) от общего количества опухолевых клеток, что было достоверно выше, чем при культивировании без добавления среду фактора дифференцировки HLDF.
При изучении образцов опухолей, культивирование которых осуществлялось с добавлением в среду Ac-TGENHR-NH2, было отмечено, что инвазивная карцинома неспецифичного типа характеризовалась типичным строением с формированием гнезд, кластеров и трабекул. Так же, как и в двух предыдущих группах, участков некроза клеток не отмечалось, выраженность дистрофически-дегенеративных изменений была умеренной, апоптотические тельца отсутствовали.
При морфометрическом анализе было выявлено, что низкодифференцированные опухолевые клетки составили 7,3% (3,5; 9,7), что достоверно отличалось от аналогичного показателя образцов, которые культивировались без добавления в среду Ac-TGENHR-NH2 (таблица 1). Умеренно дифференцированные клетки составляли 75,9% (63,4; 78,0), что статистически значимо не отличалось от их относительного содержания при культивировании без добавления среду синтетического пептида. Высокодифференцированные клетки составили 20,7% (13,0; 27,8) от общего количества опухолевых клеток, что было достоверно выше, чем при культивировании без добавления среду Ac-TGENHR-NH2.
Обращает на себя внимание то обстоятельство, что общее количество опухолевых клеток на тестируемой площади во всех трех группах статистически значимо не отличалось, что свидетельствует о том, что добавление в среду как HLDF, так и Ac-TGENHR-NH2 не оказывает цитотоксического действия на опухолевые клетки молочной железы, но влияет на соотношение клеток с различной степенью дифференцировки, приводя к снижению относительного содержания
низкодифференцированных и увеличению относительного содержания высокодифференцированных клеток.
Кроме того, общее количество митозов в поле зрения, количество физиологических и патологических митозов достоверно не различались в образцах, которые культивировались без добавления и с добавлением как HLDF, так и Ac-TGENHR-NH2, что также свидетельствует в пользу того, что изменения относительного содержания низко- и
высокодифференцированных клеток связаны не с появлением новой популяции клеток, а обусловлены изменением соотношения между клетками с различной степенью дифференцировки.
Примечателен тот факт, что изученные морфометрические показатели опухолей, культивируемых в кондиционной среде с добавлением в нее Ас-TGENHR-NH2 достоверно не отличаются от аналогичных морфометрических показателей опухолей, культивируемых в кондиционной среде с добавлением в нее HLDF. Это позволяет сделать вывод о тождественности влияния нативного фактора дифференцировки HLDF и синтетического пептида Ас-TGENHR-NH2 на злокачественную опухоль молочной железы.
Таким образом, синтетический пептид Ac-TGENHR-NH2 вызывает снижение относительного содержания низкодифференцированных клеток и повышение относительного содержания высокодифференцированных клеток инвазивной карциномы молочной железы неспецифического типа, аналогичные тем, что наблюдаются при воздействии фактора дифференцировки HLDF (Human Leukemia Differentiation Factor).
--->
Перечень последовательностей
<110>Федеральное государственное бюджетное образовательное
учреждение высшего образования «Новосибирский государственный
медицинский университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации (ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России);
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение
"Федеральный исследовательский центр фундаментальной и
трансляционной медицины" (ФИЦ ФТМ);
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
«Институт биоорганической химии им. Академиков М.М. Шемякина и
Ю.А. Овчинникова Российской академии наук» (ИБХ РАН).
<120>Средство, снижающее относительное содержание низкодифференцированных
и повышающее относительное содержание высокодифференцированных клеток
в инвазивной карциноме молочной железы неспецифического типа
<160>1
<210>1
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>
Ac-Thr-Gly-Glu-Asn-His-Arg-NH2
<---
Claims (1)
- Применение пептида формулы Ac-Thr-Gly-Glu-Asn-His-Arg-NH2 в качестве средства, снижающего относительное содержание низкодифференцированных и повышающего относительное содержание высокодифференцированных клеток в инвазивной карциноме молочной железы неспецифического типа человека.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2786528C1 true RU2786528C1 (ru) | 2022-12-21 |
Family
ID=
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2213747C2 (ru) * | 1999-03-11 | 2003-10-10 | Институт биоорганической химии им. акад. М.М.Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН | Пептид, обладающий противоопухолевой, протекторной и нормализующей активностью, и фармацевтическая композиция |
RU2557003C2 (ru) * | 2014-07-25 | 2015-07-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) | Пептид, обладающий нейропротекторной и ноотропной активностью, и фармацевтическая композиция на его основе |
RU2580311C1 (ru) * | 2014-12-26 | 2016-04-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной генетики Российской академии наук | Анксиолитическое средство и фармацевтическая композиция анксиолитического действия |
RU2682039C1 (ru) * | 2018-05-23 | 2019-03-14 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) | Пептид, обладающий противоопухолевой и антиметастатической активностью, и готовая лекарственная форма на его основе |
RU2704621C1 (ru) * | 2018-08-01 | 2019-10-30 | Евгений Владимирович Зиновьев | Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения ожоговых поражений кожи |
RU2743710C1 (ru) * | 2019-12-11 | 2021-02-24 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России) | Средство, снижающее относительное содержание низкодифференцированных и повышающее относительное содержание высокодифференцированных клеток в инвазивной карциноме молочной железы неспецифического типа |
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2213747C2 (ru) * | 1999-03-11 | 2003-10-10 | Институт биоорганической химии им. акад. М.М.Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН | Пептид, обладающий противоопухолевой, протекторной и нормализующей активностью, и фармацевтическая композиция |
RU2557003C2 (ru) * | 2014-07-25 | 2015-07-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) | Пептид, обладающий нейропротекторной и ноотропной активностью, и фармацевтическая композиция на его основе |
RU2580311C1 (ru) * | 2014-12-26 | 2016-04-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной генетики Российской академии наук | Анксиолитическое средство и фармацевтическая композиция анксиолитического действия |
RU2682039C1 (ru) * | 2018-05-23 | 2019-03-14 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) | Пептид, обладающий противоопухолевой и антиметастатической активностью, и готовая лекарственная форма на его основе |
RU2704621C1 (ru) * | 2018-08-01 | 2019-10-30 | Евгений Владимирович Зиновьев | Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения ожоговых поражений кожи |
RU2743710C1 (ru) * | 2019-12-11 | 2021-02-24 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России) | Средство, снижающее относительное содержание низкодифференцированных и повышающее относительное содержание высокодифференцированных клеток в инвазивной карциноме молочной железы неспецифического типа |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2008273813B2 (en) | Bioactive peptides and method of using same | |
WO2024109878A1 (zh) | 具有抗衰老作用的肽及其组合物和用途 | |
CN104024271B (zh) | 基质金属蛋白酶活性抑制肽及其用途 | |
CN105531284A (zh) | 细胞穿透肽和包含其的缀合物 | |
Li et al. | A strong CD8+ T cell-stimulating supramolecular hydrogel | |
WO2014104974A2 (en) | Self-assembling ultrashort peptides modified with bioactive agents by click chemistry | |
CN108676073B (zh) | 一种抗肥胖十肽llvvypwtqr及其应用 | |
CN112386678A (zh) | 多肽或其衍生物的应用 | |
CN105524142B (zh) | 一种十六肽qtddnhsnvlwagfsr及其应用 | |
CN108201515B (zh) | 一类生物活性肽在护肤和皮肤美白中的应用 | |
CN105408351A (zh) | 破骨细胞分化抑制用肽及其用途 | |
RU2786528C1 (ru) | Средство, снижающее относительное содержание низкодифференцированных и повышающее относительное содержание высокодифференцированных клеток в инвазивной карциноме молочной железы неспецифического типа | |
CN107417772B (zh) | 一种可拮抗hnRNPU蛋白RNA结合活性的多肽HIP-20及其应用 | |
CN107056889B (zh) | 棕榈酰化六肽、及其纯化方法和应用 | |
CN106518971B (zh) | 一种抗肥胖十肽canphelpnk | |
CN106749524B (zh) | 一种抗肥胖七肽npvwkrk | |
CN102558298A (zh) | 一种利用固相多肽合成法合成四肽异构体的方法及其应用 | |
CN105237624B (zh) | 一种七肽emlqppl及其应用 | |
CN109627289B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的bh3多肽类似物 | |
EP0310887B1 (en) | Vasoconstrictor peptide | |
CN102596904A (zh) | 蛋白酶抑制剂、组合物及使用方法 | |
CN105131089B (zh) | 一种十三肽及其应用 | |
CN113234128B (zh) | 一种抗肿瘤活性多肽及其应用 | |
CN108949730A (zh) | 一种重组变构胶原酶的制备方法及其应用 | |
CN106084011B (zh) | 一种十二肽vpgtpknldspr及其应用 |