RU2783878C1 - Реассортантный штамм вируса гриппа А/17/Виктория/2019/276 (H1N1) pdm09 для производства живой гриппозной интраназальной вакцины для взрослых и для детей - Google Patents
Реассортантный штамм вируса гриппа А/17/Виктория/2019/276 (H1N1) pdm09 для производства живой гриппозной интраназальной вакцины для взрослых и для детей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2783878C1 RU2783878C1 RU2022110452A RU2022110452A RU2783878C1 RU 2783878 C1 RU2783878 C1 RU 2783878C1 RU 2022110452 A RU2022110452 A RU 2022110452A RU 2022110452 A RU2022110452 A RU 2022110452A RU 2783878 C1 RU2783878 C1 RU 2783878C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pdm09
- victoria
- vaccine
- strain
- influenza
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 208000006572 Human Influenza Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 206010022000 Influenza Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 8
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 7
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 6
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 6
- 101710043164 Segment-4 Proteins 0.000 description 6
- 101700038759 VP1 Proteins 0.000 description 6
- 101700005460 hemA Proteins 0.000 description 6
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 5
- 230000000890 antigenic Effects 0.000 description 5
- 210000002257 embryonic structures Anatomy 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 229960003971 Influenza vaccines Drugs 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- 101700079760 EFCB Proteins 0.000 description 2
- 101710005090 ERVFC1-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100014722 ERVS71-1 Human genes 0.000 description 2
- 101710013371 ERVS71-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 101700016463 pls Proteins 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 241000252870 H3N2 subtype Species 0.000 description 1
- 108090000745 Immune Sera Proteins 0.000 description 1
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 1
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000003067 hemagglutinative Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 200000000003 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000004301 light adaptation Effects 0.000 description 1
- 229960001226 live attenuated influenza Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к медицинской вирусологии. Предложен вакцинный А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09 - реассортант, полученный путем скрещивания эпидемического вируса А/Виктория/2570/2019 (H1N1)pdm09 с холодоадаптированным температуро-чувствительным вирусом А/Ленинград/134/17/57 (H2N2) - донором аттенуации, безвредным для людей. Предложенный штамм может быть использован для производства живой гриппозной интраназальной вакцины для взрослых и детей. 1 ил., 5 табл.
Description
Изобретение относится к медицинской вирусологии и может быть использовано в здравоохранении для профилактики заболеваемости гриппом среди взрослых и детей с помощью живой гриппозной интраназальной вакцины из штамма вируса гриппа А, семейства Orthomyxoviridae, рода Influenzavirus А, А/17/Виктория/2019/276 (H1N)pdm09.
В сентябре 2020 ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) дала рекомендации по замене A/H1N1pdm09 компонента в составе противогриппозных вакцин для Южного полушария на 2021 эпидемический сезон на А/Виктория/2570/2019 (H1N1)pdm09-подобные вирусы [WHO. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2021 southern hemisphere influenza season. 25 September 2020. https://wvm.who.int/influenza/vaccines/virus/recommendations/2021_south/en/]. В феврале 2021 года этот вирус был рекомендован в качестве A/H1N1pdm09 компонента в составе противогриппозных вакцин и для Северного полушария на эпидемический сезон 2021-2022 [WHO. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2021 - 2022 northern hemisphere influenza season. 26 February 2021. https://www.who.int/influenza/vaccines/virus/recommendations/2021-22_north/en/].
В результате появления в циркуляции нового эпидемического штамма вируса гриппа, А/Виктория/2570/2019 (H1N1)pdm09, известный вакцинный штамм А/17/Брисбен/2018/8175 (H1N1)pdm09 - прототип [Степанова Е.А., Крутикова Е.В., Баженова Е.А., Киселева И.В., Матюшенко В.А., Исакова-Сивак И.Н., Ларионова Н.В., Руденко Л.Г. Вакцинный штамм вируса гриппа А/17/Брисбен/2018/8175 (H1N1)pdm09 для производства живой гриппозной интраназальной вакцины для взрослых и для детей. Патент РФ №2735291. Опубликовано: 29.10.2020 Бюл. №31] - утратил свою актуальность.
Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является получение антигенно актуального А/Виктория/2570/2019 (H1N1)pdm09-подобного вакцинного штамма живой гриппозной вакцины для взрослых и для детей на основе холодоадаптированного донора аттенуации А/Ленинград/134/17/57 (H2N2) и нового эпидемического вируса А/Виктория/2570/2019 (H1N1)pdm09.
Применяемые в настоящее время штаммы для живых гриппозных вакцин получают методом генетической реассортации эпидемически актуальных вирусов с холодоадаптированными штаммами - донорами аттенуации [Shcherbik, S.; Pearce, N.; Kiseleva, I.; Larionova, N.; Rudenko, L.; Xu, X.; Wentworth, D.E.; Bousse, T. Implementation of new approaches for generating conventional reassortants for live attenuated influenza vaccine based on Russian master donor viruses. J Virol Methods 2016, 227, 33-39, doi: 10.1016/j.jviromet.2015.10.009].
Донор аттенуации А/Ленинград/134/17/57 (H2N2) - холодоадаптированный (са) и температурочувствительный (ts) штамм вируса гриппа, разрешенный Минздравом РФ для получения безвредных живых интраназальных вакцин для взрослых и детей [Александрова Г.И. Новое в эпидемиологии и профилактике вирусных инфекций. Л., 1968. С. 66-83].
Цель реассортации - получить штамм с вакцинной формулой генома 6:2. Гены, кодирующие поверхностные белки вируса гриппа гемагглютинин (НА) и нейраминидазу (NA), наследуются от антигенно актуального циркулирующего эпидемического штамма, а шесть генов, кодирующих внутренние и неструктурные белки (РВ2, РВ1, PA, NP, М, NS), от безвредного донора аттенуации. На основе донора аттенуации А/Ленинград/134/17/57 (H2N2) был создан вакцинный штамм А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09.
Получение вакцинного штамма. Вакцинный штамм А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09 получен методом генетической реассортации эпидемического вируса А/Виктория/2570/2019 (H1N1)pdm09 с донором аттенуации А/Ленинград/134/17/57 (H2N2) путем одновременного инфицирования развивающихся куриных эмбрионах (РКЭ) смесью родительских вирусов в эквивалентных инфекционных дозах, с последующей селекцией клонов с заданными свойствами при пониженной до 26°С температуре инкубации в присутствии антисыворотки к донору аттенуации. Клоны дополнительно очищены тремя последовательными клонированиями методом предельных разведений в присутствии антисыворотки к донору аттенуации при пониженной (26°С) и оптимальной (32°С) температурах инкубации. Чистый клон проверен по фенотипическим характеристикам (ts, и са-фенотип) и по формуле генома на соответствие требованиям, предъявляемым к реассортантному вакцинному штамму.
Антигенная характеристика вакцинного штамма.
Изучение антигенных свойств вакцинного штамма А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09 показало, что:
- ответственный за антигенную специфичность поверхностный белок вакцинного штамма - гемагглютинин (НА) - в перекрестной РТГА с гомологичными сыворотками антигенно идентичен эпидемическому вирусу А/Виктория/2570/2019 (H1N1)pdm09, поскольку показатели взаимодействия реассортанта А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09 и родительского штамма А/Виктория/2570/2019 (H1N1)pdm09 с крысиными антисыворотками, полученными к эпидемическому вирусу А/Виктория/2570/2019 (H1N1)pdm09 и к вакцинному штамму А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09, полностью совпадали (табл.1). Соответствие последовательности белка вакцинного реассортанта А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09 и родительского вируса А/Виктория/2570/2019 (H1N1)pdm09 подтверждено секвенированием соответствующего сегмента генома;
- генетическая последовательность второго ответственного за антигенную специфичность поверхностного белка вакцинного штамма -нейраминидазы (NA) - была определена методом полного секвенирования соответствующего сегмента генома и было показано соответствие последовательности соответствующему генетическому сегменту вируса А/Виктория/2570/2019 (H1N1)pdm09.
Для анализа состава генома полученных реассортантов использовали метод пиросеквенирования ДНК копий генов, аналогичный описанному [Степанова Е.А., Крутикова Е.В., Киселева И.В., Руденко Л.Г. Разработка протокола пиросеквенирования для анализа происхождения генов реассортантов при подготовке штаммов живой гриппозной вакцины.// «Молекулярная генетика, микробиология и вирусология» - №2. - 2018. - с. 101-107] с использованием комплекта высокоспецифичных олигонуклеотидов, разработанных в программе PSQ Assay Design для анализа генома современных штаммов подтипа H3N2 и донора аттенуации А/Ленинград/134/17/57 (H2N2).
Формула генома 6:2 соответствует требованиям, предъявляемым к штаммам живой гриппозной вакцины: гены, кодирующие поверхностные белки гемагглютинин (НА) и нейраминидазу (NA), принадлежат пандемическому родительскому вирусу А/Виктория/2570/2019 (H1N1)pdm09, а гены, кодирующие внутренние белки (РВ2, РВ1, PA, NP, М, NS), - донору аттенуации А/Ленинград/134/17/57 (H2N2). Результаты анализа всех генов вакцинного штамма А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09 представлены в табл. 2.
Данные, полученные при первичном отборе вакцинного кандидата, были подтверждены полным секвенированием его генома и показали, что вакцинный штамм А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09 унаследовал все 6 генов, кодирующих внутренние и неструктурные белки, от донора аттенуации А/Ленинград/134/17/57 (H2N2) (табл. 2).
Таким образом, полное секвенирование генома штамма А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09 подтвердило его вакцинную формулу генома.
Генетическая стабильность кодирующих мутаций. Генетическую стабильность вакцинного штамма А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09 изучали определением сохранности кодирующих мутаций во внутренних генах до и после пятикратного пассирования вакцинного штамма, подготовленного на основе донора аттенуации А/Ленинград/134/17/57, в куриных эмбрионах. Определение последовательности соответствующих фрагментов генома производилось с использованием метода пиросеквенирования. Для данного анализа были разработаны специфические праймеры, позволяющие оценивать наличие данных мутаций с использованием пиросеквенатора PyroMark Q24. Праймеры разработаны с использованием компьютерной программы PSQ Assay Design.
На фиг. 1 приведен пример пирограммы, полученной для фрагмента гена РА, содержащего аттенуирующую мутацию в позиции Т-107-С у донора аттенуации А/Ленинград/134/17/57 (H2N2), приводящую к замене Leu-28-Pro. Чтение нуклеотидов происходит с комплементарной цепи. Присутствие замены характеризуется отсутствием пика во второй позиции и увеличенным пиком в третьей позиции. Фрагмент А - пиросеквенирование гена РА «дикого» варианта вируса, не содержащего замены. Фрагмент Б - пиросеквенирование гена РА донора аттенуации А/Ленинград/134/17/57. Фрагмент В - пиросеквенирование гена РА вакцинного штамма А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09.
В результате пиросеквенирования вируса А/Ленинград/134/57 (H2N2) - эпидемического предшественника донора аттенуации, не обладающего аттенуирующей мутацией, пики во второй (А) и третьей (G) позициях одинаковой высоты (фиг. 1, фрагмент А). Наличие аттенуирующей мутации Т-107-С характеризуется пиком увеличенной высоты в третьей позиции (G) и отсутствием пика во второй позиции (А), что можно увидеть на пирограмме, полученной для донора аттенуации
А/Ленинград/134/17/57 (H2N2) (фиг. 1, фрагмент Б), а также на пирограмме, полученной для гена РА вакцинного штамма А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09 (фиг. 1, фрагмент В).
Полученные данные пиросеквенирования подтвердили наличие всех кодирующих нуклеотидных замен, охарактеризованных для донора аттенуации А/Ленинград/134/17/57 (H2N2) как ответственных за его аттенуацию, во внутренних генах реассортантного штамма А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09 до и после его пятикратного пассирования (табл. 3).
Фенотипические характеристики пассажного варианта также не претерпели никаких изменений (табл. 4).
Все вышесказанное подтверждает высокую генетическую стабильность вакцинного штамма А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09.
Оценку фенотипических свойств вакцинного штамма А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09 проводили путем его параллельного титрования в развивающихся куриных эмбрионах при разных температурах инкубации. Вакцинный штамм А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09 обладает фенотипом, идентичным фенотипу донора аттенуации А/Ленинград/134/17/57 (H2N2). Установлено, что вакцинный вирус является температурочувствительным (ts фенотип) - его инфекционная активность при температуре 40°С составила менее ≤1.2 log10 ЭИД50/мл, и холодоадаптированным (са фенотип) - инфекционная активность при пониженной до 26°С температуре инкубации составила 6.2 log10 ЭИД50/мл, что свидетельствует о его безвредности для человека, поскольку по этим показателям он идентичен донору аттенуации А/Ленинград/134/17/57 (H2N2). Все результаты фенотипического анализа представлены в табл. 4.
Безвредность для мышей. Доклинические исследования острой токсичности вакцинного штамма А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09 проводили на белых беспородных мышах в соответствии с Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (Иммунобиологические лекарственные препараты); Часть вторая. - М.: Гриф и К, 2012. - 536 с] и с «Правилами надлежащей лабораторной практики» [Правила надлежащей лабораторной практики. Приказ Минздрава РФ №199н от 01.04. 2016. https://cdnimg.rg.ru/pril/130/25/64/43232.pdf].
Мышам вводили однократно одну человеческую дозу (0,5 мл), вакцинного вируса внутрибрюшинно в титре 7.0 lg ЭИД50/мл. Животным контрольной группы вводили внутрибрюшинно фосфатно-солевой буферный раствор (PBS). Ежедневно в течение всего исследования (7 дней) проводился контроль общего состояния каждого животного.
Данные физиологического исследования (подвижность, поведенческие реакции, кинетика массы тела) показали, что внутрибрюшинное введение вакцинного штамма не вызывало гибели экспериментальных животных (табл. 5) и не приводило к изменению их внешнего вида, поведения, не отражалось на потреблении ими пищи и воды, что свидетельствует о безвредности вакцинного препарата.
В результате исследований установлено, что заявляемый вакцинный штамм живой гриппозной вакцины А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09 характеризуется сочетанием полезных признаков, необходимых вакцинному штамму: антигенной специфичностью эпидемического вируса А/Виктория/2570/2019 (H1N1)pdm09, структурой генома 6:2, оптимальной для реассортантных вакцинных штаммов, а также характерной для донора аттенуации температурочувствительностью и холодоадаптированностью и безвредностью для лабораторных животных, что коррелирует с аттенуацией для человека. Заявляемый штамм по основным биологическим свойствам, изученным в доклинических экспериментах in vitro и in vivo, соответствует требованиям, предъявляемым к вакцинным штаммам Фармакопейной статьей (ФСП: PN003224/01-270313) на Ультравак®, вакцину гриппозную алланто-исную живую для интраназального применения для взрослых и для детей.
Полученный штамм А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09 депонирован 11.11.2020 г в Государственную коллекцию вирусов Института вирусологии им. Д.И. Ивановского ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России под №2964.
ХАРАКТЕРИСТИКА ШТАММА
Инфекционная активность штамма А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09 при репродукции в развивающихся куриных эмбрионах при 32°С в течение 48 часов составляет 8.7 log10 ЭИД50/мл. Гемагглютинирующая активность - 1:128.
Штамм проявляет генетическую стабильность и стабильность фенотипических признаков после 5 пассажей на куриных эмбрионах (при использовании больших заражающих доз).
Полезным свойством вакцинного штамма вируса гриппа А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09 является его пригодность для наработки живой гриппозной вакцины. Предлагаемый вакцинный штамм вируса гриппа А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09 может быть использован для профилактики гриппа как у взрослых, так и у детей с трехлетнего возраста.
Claims (1)
- Реассортантный штамм вируса гриппа А/17/Виктория/2019/276 (H1N1)pdm09, депонированный в Государственную коллекцию вирусов Института вирусологии им. Д.И. Ивановского ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России под №2964, для производства живой гриппозной интраназальной вакцины для взрослых и для детей.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2783878C1 true RU2783878C1 (ru) | 2022-11-21 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2724706C1 (ru) * | 2019-09-02 | 2020-06-25 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Институт экспериментальной медицины" (ФГБНУ "ИЭМ") | Вакцинный штамм вируса гриппа А/17/СЛОВЕНИЯ/2015/1121 (H1N1)pdm09 для производства живой гриппозной интраназальной вакцины для взрослых и для детей |
| RU2735291C1 (ru) * | 2019-12-17 | 2020-10-29 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Институт экспериментальной медицины" (ФГБНУ "ИЭМ") | Вакцинный штамм вируса гриппа А/17/БРИСБЕН/2018/8175 (H1N1) pdm09 для производства живой гриппозной интраназальной вакцины для взрослых и для детей |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2724706C1 (ru) * | 2019-09-02 | 2020-06-25 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Институт экспериментальной медицины" (ФГБНУ "ИЭМ") | Вакцинный штамм вируса гриппа А/17/СЛОВЕНИЯ/2015/1121 (H1N1)pdm09 для производства живой гриппозной интраназальной вакцины для взрослых и для детей |
| RU2735291C1 (ru) * | 2019-12-17 | 2020-10-29 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Институт экспериментальной медицины" (ФГБНУ "ИЭМ") | Вакцинный штамм вируса гриппа А/17/БРИСБЕН/2018/8175 (H1N1) pdm09 для производства живой гриппозной интраназальной вакцины для взрослых и для детей |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАЛЫШЕВ Н.А. и др. Особенности пандемического гриппа А(H1N1) pdm09. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение, 2013, N2(3), С. 12-18. SHCHERBIK S. ET AL. Implementation of new approaches for generating conventional reassortants for live attenuated influenza vaccine based on Russian master donor viruses. J Virol Methods. 2016 Jan;227:33-9. doi: 10.1016/j.jviromet.2015.10.009 Найдено онлайн: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4773654/ Дата обращения 07.10.2022. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Writing Committee of the Second World Health Organization Consultation on Clinical Aspects of Human Infection with Avian Influenza A (H5N1) Virus | Update on avian influenza A (H5N1) virus infection in humans | |
| Webster et al. | Continuing challenges in influenza | |
| Zhou et al. | The special neuraminidase stalk-motif responsible for increased virulence and pathogenesis of H5N1 influenza A virus | |
| Yuan et al. | Pathogenicity and transmission of H5N1 avian influenza viruses in different birds | |
| RU2318871C1 (ru) | Штамм вируса гриппа гкв 2389 для получения живой интраназальной и инактивированной гриппозной вакцины | |
| Pappas et al. | Assessment of transmission, pathogenesis and adaptation of H2 subtype influenza viruses in ferrets | |
| Qu et al. | Genetic characteristics, pathogenicity and transmission of H5N6 highly pathogenic avian influenza viruses in Southern China | |
| Guo et al. | Genetic and biological properties of H10N3 avian influenza viruses: a potential pandemic candidate? | |
| RU2746274C2 (ru) | Вакцинный штамм вируса гриппа В/60/Колорадо/2017/1 (Линия Виктория) для производства живой гриппозной интраназальной вакцины для взрослых и для детей | |
| Zhao et al. | Novel H7N7 avian influenza viruses detected in migratory wild birds in eastern China between 2018 and 2020 | |
| Liu et al. | Genetic and biological characterization of two reassortant H5N2 avian influenza A viruses isolated from waterfowl in China in 2016 | |
| Shi et al. | Novel influenza A (H7N2) virus in chickens, Jilin province, China, 2014 | |
| Bao et al. | Challenge and polymorphism analysis of the novel A (H1N1) influenza virus to normal animals | |
| RU2416640C1 (ru) | Вакцинный штамм вируса гриппа а/17/брисбен/07/1 (h3n2) для производства живой гриппозной интраназальной вакцины для взрослых и для детей | |
| RU2783878C1 (ru) | Реассортантный штамм вируса гриппа А/17/Виктория/2019/276 (H1N1) pdm09 для производства живой гриппозной интраназальной вакцины для взрослых и для детей | |
| Liu et al. | Pathogenicity and transmissibility of clade 2.3. 4.4 highly pathogenic avian influenza virus subtype H5N6 in pigeons | |
| RU2783876C1 (ru) | Реассортантный штамм вируса гриппа А/17/Сидней/2019/156 (H3N2) для производства живой гриппозной интраназальной вакцины для взрослых и для детей | |
| RU2783887C1 (ru) | Реассортантный штамм вируса гриппа А/17/Ньюкасл/2018/22 (H3N2) для производства живой гриппозной интраназальной вакцины для взрослых и для детей | |
| RU2605926C1 (ru) | ШТАММ ВИРУСА ГРИППА В/60/Пхукет/2013/26 ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЖИВОЙ ГРИППОЗНОЙ ИНТРАНАЗАЛЬНОЙ ВАКЦИНЫ ДЛЯ ВЗРОСЛЫХ И ДЛЯ ДЕТЕЙ | |
| RU2793387C1 (ru) | Реассортантный штамм вируса гриппа А/17/Гуандун-Маонань/2019/211 (H1N1)pdm09 для производства живой гриппозной интраназальной вакцины для взрослых и для детей | |
| RU2783877C1 (ru) | Реассортантный штамм вируса гриппа А/17/Южная Австралия/2019/122 (H3N2) для производства живой гриппозной интраназальной вакцины для взрослых и для детей | |
| RU2783894C1 (ru) | Реассортантный штамм вируса гриппа А/17/Гонконг/2019/2573 (H3N2) для производства живой гриппозной интраназальной вакцины для взрослых и для детей | |
| RU2683500C1 (ru) | Вакцинный штамм вируса гриппа а/17/сингапур/2016/3571 (h3n2) для производства живой гриппозной интраназальной вакцины для взрослых и для детей | |
| RU2735291C1 (ru) | Вакцинный штамм вируса гриппа А/17/БРИСБЕН/2018/8175 (H1N1) pdm09 для производства живой гриппозной интраназальной вакцины для взрослых и для детей | |
| Song et al. | A novel H1N2 influenza virus related to the classical and human influenza viruses from pigs in Southern China |