RU2769196C2 - Составы с аденоассоциированным вирусом - Google Patents
Составы с аденоассоциированным вирусом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2769196C2 RU2769196C2 RU2019116442A RU2019116442A RU2769196C2 RU 2769196 C2 RU2769196 C2 RU 2769196C2 RU 2019116442 A RU2019116442 A RU 2019116442A RU 2019116442 A RU2019116442 A RU 2019116442A RU 2769196 C2 RU2769196 C2 RU 2769196C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- buffer
- aav
- sodium chloride
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 348
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 title claims abstract description 43
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 119
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 319
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 265
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 169
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 159
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 156
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 150
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 150
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 148
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims abstract description 148
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims abstract description 87
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 78
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims abstract description 72
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 42
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 40
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 38
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 35
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 35
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 35
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 405
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 309
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 144
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 claims description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 51
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 45
- 241001164825 Adeno-associated virus - 8 Species 0.000 claims description 39
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 38
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 26
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical group O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 claims description 23
- 229940074409 trehalose dihydrate Drugs 0.000 claims description 23
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims description 22
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 7
- 241000702423 Adeno-associated virus - 2 Species 0.000 claims description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 241001634120 Adeno-associated virus - 5 Species 0.000 claims description 5
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 5
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241001655883 Adeno-associated virus - 1 Species 0.000 claims description 3
- 241000202702 Adeno-associated virus - 3 Species 0.000 claims description 3
- 241000580270 Adeno-associated virus - 4 Species 0.000 claims description 3
- 241000972680 Adeno-associated virus - 6 Species 0.000 claims description 3
- 241001164823 Adeno-associated virus - 7 Species 0.000 claims description 3
- 241000649045 Adeno-associated virus 10 Species 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims 2
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 62
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 128
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 82
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 66
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 36
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 32
- -1 amine salts Chemical class 0.000 description 31
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 30
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 28
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 23
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 22
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 18
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 18
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 18
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 17
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 15
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 13
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 13
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 13
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 11
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 11
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 238000012008 microflow imaging Methods 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 8
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 8
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 8
- 239000013647 rAAV8 vector Substances 0.000 description 8
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 7
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 7
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 7
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 241000070023 Phoenicopterus roseus Species 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 6
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 6
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002267 Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis Diseases 0.000 description 3
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229940099367 lanolin alcohols Drugs 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 3
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 3
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004812 Fluorinated ethylene propylene Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 2
- 239000004696 Poly ether ether ketone Substances 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000012611 container material Substances 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940018602 docusate Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VFPFQHQNJCMNBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl gallate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 VFPFQHQNJCMNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920009441 perflouroethylene propylene Polymers 0.000 description 2
- 229920011301 perfluoro alkoxyl alkane Polymers 0.000 description 2
- 229960005455 polacrilin Drugs 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920002530 polyetherether ketone Polymers 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 2
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 2
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Substances 0.000 description 2
- WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N β-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 2
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoroethane Chemical compound CC(F)F NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNZEZWIUMJCGF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1,1-difluoroethane Chemical compound CC(F)(F)Cl BHNZEZWIUMJCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVFYQBFGXTYSMW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-phenoxyethanol Chemical compound CC(O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 VVFYQBFGXTYSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OAAZUWWNSYWWHG-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxypropan-1-ol Chemical compound CCC(O)OC1=CC=CC=C1 OAAZUWWNSYWWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1Cl WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical compound CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N Bronopol Chemical compound OCC(Br)(CO)[N+]([O-])=O LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCZXFFBUYPCTSJ-UHFFFAOYSA-L Calcium propionate Chemical compound [Ca+2].CCC([O-])=O.CCC([O-])=O BCZXFFBUYPCTSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M Cetrimide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N D-delta tocopherol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N Dodecyl gallate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000004262 Ethyl gallate Substances 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241000701945 Parvoviridae Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004283 Sodium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000004163 Spermaceti wax Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002174 Styrene-butadiene Substances 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-QIKYXUGXSA-L Sunset Yellow FCF Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-QIKYXUGXSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038968 WAP four-disulfide core domain protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 description 1
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- XTPLQANXHDDXIH-UHFFFAOYSA-N azanium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate Chemical compound N.C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 XTPLQANXHDDXIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066595 beta tocopherol Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003168 bronopol Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N butadiene-styrene rubber Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1 MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010376 calcium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011692 calcium ascorbate Substances 0.000 description 1
- 229940047036 calcium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043202 calcium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- MCFVRESNTICQSJ-RJNTXXOISA-L calcium sorbate Chemical compound [Ca+2].C\C=C\C=C\C([O-])=O.C\C=C\C=C\C([O-])=O MCFVRESNTICQSJ-RJNTXXOISA-L 0.000 description 1
- 235000010244 calcium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004303 calcium sorbate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- ZOMBKNNSYQHRCA-UHFFFAOYSA-J calcium sulfate hemihydrate Chemical compound O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O ZOMBKNNSYQHRCA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L calcium-L-ascorbate Chemical compound [Ca+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- LNMAXKMUGYXKPJ-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-id-3-one Chemical compound [Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 LNMAXKMUGYXKPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 1
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 159000000006 cesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- 229960004504 chlorhexidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 238000010217 densitometric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- SOROIESOUPGGFO-UHFFFAOYSA-N diazolidinylurea Chemical compound OCNC(=O)N(CO)C1N(CO)C(=O)N(CO)C1=O SOROIESOUPGGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001083 diazolidinylurea Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 235000010386 dodecyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000555 dodecyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940080643 dodecyl gallate Drugs 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N elaidic acid methyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019277 ethyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- LFVPBERIVUNMGV-UHFFFAOYSA-N fasudil hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 LFVPBERIVUNMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 235000021433 fructose syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008233 hard water Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N heptafluoropropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)F UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOVKYUCEFPSRIJ-UHFFFAOYSA-D hexamagnesium;tetracarbonate;dihydroxide;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O UOVKYUCEFPSRIJ-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 1
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 229960003666 liquefied phenol Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940031958 magnesium carbonate hydroxide Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N methyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- 229940073769 methyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940102838 methylmethacrylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309711 non-enveloped viruses Species 0.000 description 1
- 239000008388 non-ionic emulsifying wax Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010387 octyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000574 octyl gallate Substances 0.000 description 1
- NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N octyl gallate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJMWVICAENGCRF-UHFFFAOYSA-N oxygen difluoride Chemical class FOF UJMWVICAENGCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric borate Chemical compound OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000306 polymethylpentene Polymers 0.000 description 1
- 239000011116 polymethylpentene Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 description 1
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004297 potassium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 229960003191 potassium methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BWILYWWHXDGKQA-UHFFFAOYSA-M potassium propanoate Chemical compound [K+].CCC([O-])=O BWILYWWHXDGKQA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010332 potassium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004331 potassium propionate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- HFTYFFXNUVBSII-UHFFFAOYSA-M potassium;4-ethoxycarbonylphenolate Chemical compound [K+].CCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 HFTYFFXNUVBSII-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOCBTMXJPWSHOD-UHFFFAOYSA-M potassium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [K+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 MOCBTMXJPWSHOD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUMYXYVXTFDMTJ-UHFFFAOYSA-M potassium;4-propoxycarbonylphenolate Chemical compound [K+].CCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 TUMYXYVXTFDMTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWSGLSZEOZQMSP-UHFFFAOYSA-N potassium;sodium Chemical compound [Na+].[K+] DWSGLSZEOZQMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000013608 rAAV vector Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 101150066583 rep gene Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000275 saponite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005368 silicate glass Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940118778 sodium propionate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- LROWVYNUWKVTCU-STWYSWDKSA-M sodium sorbate Chemical compound [Na+].C\C=C\C=C\C([O-])=O LROWVYNUWKVTCU-STWYSWDKSA-M 0.000 description 1
- 235000019250 sodium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- OGBHACNFHJJTQT-UHFFFAOYSA-M sodium;4-butoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 OGBHACNFHJJTQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QYNMSPKSYXPZHG-UHFFFAOYSA-M sodium;4-ethoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 QYNMSPKSYXPZHG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M sodium;4-propoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008234 soft water Substances 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019385 spermaceti wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008226 sterile water for inhalation Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000008229 sterile water for irrigation Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011115 styrene butadiene Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012751 sunset yellow FCF Nutrition 0.000 description 1
- 239000004173 sunset yellow FCF Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012756 tartrazine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K tartrazine Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K 0.000 description 1
- 229960000943 tartrazine Drugs 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 150000003625 trehaloses Chemical class 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N trimethyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)OC)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O3)[C@H](OC)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- XDWXRAYGALQIFG-UHFFFAOYSA-L zinc;propanoate Chemical compound [Zn+2].CCC([O-])=O.CCC([O-])=O XDWXRAYGALQIFG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
- 235000007680 β-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011590 β-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 1
- 239000002446 δ-tocopherol Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
В настоящем документе представлены жидкие и лиофилизированные фармацевтические композиции с аденоассоциированным вирусом. Согласно иллюстративным аспектам фармацевтические композиции содержат от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ L-гистидина, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 150 мМ хлорида натрия, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80) и от приблизительно 1% до приблизительно 10% (масса/объем) сахарозы, трегалозы или их комбинации с AAV. Согласно иллюстративным аспектам фармацевтические композиции дополнительно содержат глицин или маннит. Представлены способы получения фармацевтической композиции, содержащей AAV, способы лечения у субъекта нарушения свертываемости крови и способы хранения композиций с AAV. 5 н. и 48 з.п. ф-лы, 70 табл., 8 пр.
Description
Ссылка на родственные заявки
[0001] Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 62/417750, поданной 4 ноября 2016 года, которая настоящим полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
[0002] Аденоассоциированный вирус (AAV) представляет собой небольшой безоболочечный вирус, в котором упакован линейный одноцепочечный ДНК-геном. AAV принадлежит к семейству Parvoviridae и роду Dependovirus, поскольку продуктивное заражение посредством AAV происходит только в присутствии вируса-помощника, такого как, например, аденовирус или вирус герпеса. Даже в условиях отсутствия вируса-помощника AAV (2-го серотипа) может переходить в латентное состояние путем встраивания в хромосому 19q13.4 генома человека-хозяина. Это единственный ДНК-вирус млекопитающих, о котором известно, что он способен к сайт-специфическому встраиванию (Daya and Berns, Clinical Microbiology Reviews, pages 583–593 (2008)).
[0003] Для безопасного применения AAV в клинике AAV был подвергнут генетической модификации в нескольких местах его генома. Например, во многих вирусных векторах из генома AAV были удалены ген Rep, который необходим для репликации вируса, и элемент, необходимый для сайт-специфического встраивания. Такой рекомбинантный AAV (rAAV) существует во внехромосомном состоянии и обладает очень низкой эффективностью встраивания в геномную ДНК. Следовательно, снижена вероятность индуцируемого посредством rAAV случайного мутагенеза в клетке-хозяине, если не устранена полностью. Благодаря этим свойствам и отсутствию патогенности у rAAV был продемонстрирован большой потенциал в качестве вектора для генной терапии во многих аспектах доклинических и клинических применений. В клинике проходят испытания новые серотипы и самокомплементарные векторы. Наряду с этими продолжающимися разработками векторов постоянные усилия были сосредоточены на масштабируемых способах производства, с помощью которых можно эффективно создавать большие титры rAAV-векторов с высокой чистотой и эффективностью.
[0004] Исследование AAV также было сосредоточено на составах с AAV, предназначенных для введения людям. Понятно, что такие составы с AAV должны быть не только безопасными, стерильными и соответствовать критериям надлежащей производственной практики (GMP), эти составы также должны обладать и в большей степени высокой долгосрочной стабильностью AAV, минимизируя утрату активности AAV в ходе производства, процессов упаковки и хранения. Кроме того, составы должны предотвращать адсорбцию на поверхности емкостей, в которых упакованы и хранятся AAV, и оборудования, применяемого в ходе производства. Несмотря на то, что были предприняты большие усилия по разработке таких составов с AAV, все еще остается потребность в усовершенствованных составах с AAV.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
[0005] Настоящее раскрытие относится к составам, совместимым для введения человеку, которые удовлетворяют описанные выше неудовлетворенные потребности. Преимущественно, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, составы пригодны для долгосрочного хранения AAV, минимизируя утрату активности AAV, и преимущественно предотвращают образование видимых частиц и предотвращают адсорбцию на поверхности емкостей, в которых упакованы и хранятся AAV, и оборудования, применяемого в ходе производства. Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит аденоассоциированный вирус (AAV) и от приблизительно 5 до приблизительно 25 мМ буферного средства, от приблизительно 0 до приблизительно 150 мМ фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества и от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахара или сахароспирта. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав содержит от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав содержит от приблизительно 0 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав содержит от приблизительно 30 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав содержит от приблизительно 20 мМ до приблизительно 40 мМ фармацевтически приемлемой соли.
[0006] Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит AAV (например, AAV8), от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ L-гистидина, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 150 мМ хлорида натрия, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80) и от приблизительно 1% до приблизительно 10% (масса/объем) сахарозы, трегалозы, маннита или их комбинацию. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав содержит от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав содержит от приблизительно 0 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав содержит от приблизительно 30 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав содержит от приблизительно 20 мМ до приблизительно 40 мМ хлорида натрия.
[0007] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к жидкому составу. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав является лиофилизированным из жидкого состава.
[0008] Согласно определенному аспекту, лиофилизированная фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию является лиофилизированной из жидкого состава, содержащего: AAV (например, AAV8), от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ L-гистидина, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 150 мМ хлорида натрия, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), от приблизительно 30 мМ до приблизительно 70 мМ глицина и от приблизительно 1% до приблизительно 10% (масса/объем) сахарозы, трегалозы, маннита или их комбинации. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав содержит от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав содержит от приблизительно 0 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав содержит от приблизительно 30 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав содержит от приблизительно 20 мМ до приблизительно 40 мМ хлорида натрия.
[0009] Дополнительно в настоящем документе представлены способы получения фармацевтической композиции, содержащей AAV. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает объединение в комбинацию от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ L-гистидина, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 150 мМ хлорида натрия, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахарозы, трегалозы, маннита или их комбинации и AAV, таким образом получая фармацевтическую композицию, содержащую AAV. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав содержит от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав содержит от приблизительно 0 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав содержит от приблизительно 30 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав содержит от приблизительно 20 мМ до приблизительно 40 мМ хлорида натрия.
[0010] Настоящее раскрытие относится к способам лечения субъекта от нарушения, поддающегося лечению с помощью генной терапии. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает введение субъекту описываемой в настоящем документе фармацевтической композиции в количестве, эффективном для лечения нарушения.
[0011] В настоящем документе, помимо прочего, предложены способы хранения композиции, содержащей AAV. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает объединение в комбинацию от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ L-гистидина, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 150 мМ хлорида натрия, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахарозы, трегалозы, маннита или их комбинации и AAV. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав содержит от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав содержит от приблизительно 0 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав содержит от приблизительно 30 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав содержит от приблизительно 20 мМ до приблизительно 40 мМ хлорида натрия.
[0012] В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит AAV и приблизительно 20 мМ L-гистидина, приблизительно 70 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80) и приблизительно 5% (масса/объем) сахарозы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к жидкому составу. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав является лиофилизированным из жидкого состава.
[0013] В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит AAV и приблизительно 20 мМ L-гистидина, приблизительно 60 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 35 мМ трегалозы и приблизительно 110 мМ маннита. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к жидкому составу. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав является лиофилизированным из жидкого состава.
[0014] В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит AAV и приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 100 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к жидкому составу. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав является лиофилизированным из жидкого состава.
[0015] В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит AAV и приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 80 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к жидкому составу. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав является лиофилизированным из жидкого состава.
[0016] В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит AAV и приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 70 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к жидкому составу. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав является лиофилизированным из жидкого состава.
[0017] В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит AAV и приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 60 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к жидкому составу. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав является лиофилизированным из жидкого состава.
[0018] В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит AAV и приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 50 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к жидкому составу. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав является лиофилизированным из жидкого состава.
[0019] В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит AAV и приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 40 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к жидкому составу. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав является лиофилизированным из жидкого состава.
[0020] В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит AAV и приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 30 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к жидкому составу. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав является лиофилизированным из жидкого состава.
[0021] В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит AAV и приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 20 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к жидкому составу. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав является лиофилизированным из жидкого состава.
[0022] В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит AAV и приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 10 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к жидкому составу. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав является лиофилизированным из жидкого состава.
[0023] В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит AAV и приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 0 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к жидкому составу. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав является лиофилизированным из жидкого состава.
[0024] Как правило, представленные в настоящем документе составы с AAV являются подходящими для фармацевтического введения. В соответствии с определенными вариантами осуществления, AAV представляет собой AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9 или AAV10. В соответствии с определенными вариантами осуществления, AAV представляет собой AAV 2, AAV 5, AAV 8 или AAV 9. В соответствии с определенными вариантами осуществления, AAV представляет собой AAV8.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
[0025] Настоящее раскрытие относится к составам, например, фармацевтическим композициям, совместимым для введения человеку или животному, которые также пригодны для долгосрочного хранения AAV и минимизации утраты активности AAV. Представленные в настоящем документе составы обладают преимуществом, поскольку составы предотвращают образование видимых частиц, а также предотвращают адсорбцию на поверхности емкостей, в которых упакованы и хранятся AAV, и предотвращают адсорбцию на оборудовании, применяемом в ходе производства. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, сохраняют значительную активность AAV при хранении в течение продолжительных периодов времени. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, уменьшают или замедляют разрушение и/или агрегацию.
[0026] В соответствии с определенными вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к составам с AAV, содержащим терапевтически эффективное количество или терапевтически эффективную дозу AAV, фармацевтически приемлемую соль в субфизиологической - физиологической концентрации, один или несколько сахаров и/или сахароспиртов в стабилизирующей концентрации, неионогенное поверхностно-активное вещество, одно или несколько буферных средств, обеспечивающих нейтральный pH для состава, и, необязательно, аминокислоту, способствующую сохранению стабильности и облегчающую выделение AAV во время очистки и/или обработки. Как правило, представленные в настоящем документе составы с AAV являются подходящими для фармацевтического введения. В соответствии с определенными вариантами осуществления, AAV представляет собой AAV8.
[0027] В соответствии с определенными вариантами осуществления, композиция, которая содержит AAV, представляют собой дегидратированную композицию. В контексте настоящего документа дегидратированная композиция представляет собой композицию, которая включает воду в незначительном количестве, таком как 25% или менее, или 20% или менее, или 15% или менее, или 10% или менее, или 9% или менее, или 8% или менее, или 7% или менее, или 6% или менее, или 5% или менее, или 4% или менее, или 3% или менее, или 2% или менее, или 1% или менее воды, согласно результатам измерения с помощью титрования по методу Карла Фишера (KF). В соответствии с определенными вариантами осуществления, дегидратированная композиция содержит 3% или менее воды, согласно результатам измерения с помощью титрования по методу Карла Фишера. В соответствии с определенными вариантами осуществления, дегидратированная композиция содержит 2% или менее воды, согласно результатам измерения с помощью титрования по методу Карла Фишера. В соответствии с определенными вариантами осуществления, дегидратированная композиция содержит 1% или менее воды, согласно результатам измерения с помощью титрования по методу Карла Фишера. В соответствии с определенными вариантами осуществления, дегидратированная композиция содержит 0,9% или менее воды, согласно результатам измерения с помощью титрования по методу Карла Фишера. В соответствии с определенными вариантами осуществления, дегидратированная композиция содержит 0,8% или менее воды, согласно результатам измерения с помощью титрования по методу Карла Фишера. В соответствии с определенными вариантами осуществления, дегидратированная композиция содержит 0,7% или менее воды, согласно результатам измерения с помощью титрования по методу Карла Фишера. В соответствии с определенными вариантами осуществления, дегидратированная композиция содержит 0,6% или менее воды, согласно результатам измерения с помощью титрования по методу Карла Фишера. В соответствии с определенными вариантами осуществления, дегидратированная композиция содержит 0,5% или менее воды, согласно результатам измерения с помощью титрования по методу Карла Фишера. В соответствии с определенными вариантами осуществления, дегидратированная композиция содержит 0,4% или менее воды, согласно результатам измерения с помощью титрования по методу Карла Фишера. В соответствии с определенными вариантами осуществления, дегидратированная композиция содержит 0,3% или менее воды, согласно результатам измерения с помощью титрования по методу Карла Фишера. В соответствии с определенными вариантами осуществления, дегидратированная композиция содержит 0,2% или менее воды, согласно результатам измерения с помощью титрования по методу Карла Фишера. Для получения дегидратированной композиции можно применять любой удобный протокол, такой как повышение температуры композиции (например, нагревание), снижение давления, лиофилизация (также известная как сушка вымораживанием) и т.п. и их комбинации. Другие способы определения содержания влаги в композиции включают без ограничения потерю в массе при высушивании (LOD) (с помощью него измеряют количество воды и летучих веществ в образце при высушивании образца в определенных условиях), электролитические датчики (например, с использованием датчика P2O5), пьезоэлектрическую сорбцию, оксидные датчики, алюмооксидные датчики, абсорбционную спектроскопию и в ближней части инфракрасного диапазона (NIR).
[0028] Кроме того, было обнаружено, что снижение концентрации соли в лиофилизированном составе уменьшает остаточную влажность в лиофилизате и способствует формированию улучшенного лиофилизата.
[0029] Из-за низкого содержания воды в описанной выше лиофилизированной композиции лиофилизированная композиция может иметь форму твердого вещества. В некоторых случаях твердая лиофилизированная композиция представляет собой порошок. В некоторых случаях лиофилизированная композиция может облегчить хранение композиции в течение продолжительного периода времени (например, по сравнению с жидким составом той же композиции). Например, лиофилизированная композиция может быть стабильной при хранении композицией (например, лиофилизированной стабильной при хранении композицией), причем композиция остается практически стабильной в течение продолжительного периода времени. Под «стабильным» или «стабильным при хранении» или «практически стабильным» подразумевают композицию, которая не подвергается значительному разложению и/или у которой отсутствует значительная утрата активности в течение продолжительного периода времени. Например, стабильная при хранении композиция может не содержать значительных примесей, образующихся в результате разрушение композиции в течение продолжительного периода времени, как, например, 10% или менее примесей, или 9% или менее, или 8% или менее, или 7% или менее, или 6% или менее, или 5% или менее, или 4% или менее или 3% или менее, или 2% или менее, или 1% или менее продуктов разложения в течение продолжительного периода времени. В определенных случаях стабильная при хранении композиция содержит 5% или менее примесей в течение продолжительного периода времени. В некоторых случаях стабильная при хранении композиция практически сохраняет свою активность в течение продолжительного периода времени, например, сохраняет 100% своей активности или 99% или более, или 98% или более, или 97% или более, или 96% или более, или 95% или более, или 94% или более, или 93% или более, или 92% или более, или 91% или более, или 90% или более, или 85% или более, или 80% или более, или 75% или более своей активности в течение продолжительного периода времени. Например, стабильная при хранении композиция может сохранять 90% или более своей активности в течение продолжительного периода времени. В некоторых случаях стабильная при хранении композиция сохраняет 95% или более своей активности в течение продолжительного периода времени. Продолжительным периодом времени является такой период времени, как 1 неделя или более, или 2 недели или более, или 3 недели или более, или 1 месяц или более, или 2 месяца или более, или 3 месяца или более, или 4 месяца или более, или 6 месяцев или более, или 9 месяца или более, или 1 год или более, или 1,5 года (например, 18 месяцев) или более, или 2 года или более, или 2,5 года (например, 30 месяцев) или более, или 3 года или более, или 3,5 года (например, 42 месяца) или более, или 4 года или более, или 4,5 года (например, 54 месяца) или более или 5 лет или более. Например, продолжительный период времени может составлять 6 месяцев или более. В некоторых случаях продолжительный период времени составляет 9 месяцев или более. В некоторых случаях продолжительный период времени составляет 1 год (например, 12 месяцев) или более. В некоторых случаях продолжительный период времени составляет 1,5 года (например, 18 месяцев) или более. В некоторых случаях продолжительный период времени составляет 2 года (например, 24 месяца) или более. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, стабильная при хранении композиция является практически стабильной в течение продолжительного периода времени при температуре окружающей среды, такой как температура от 20 до 40°С, или от 25 до 35°С, или от 25 до 30°С. В некоторых случаях стабильная при хранении композиция является практически стабильной в течение продолжительного периода времени при температуре, ниже температуры окружающей среды, такой как температура от 0 до 20°C, или от 0 до 15°C, или от 0 до 10°C, или от 2 до 8°C.
[0030] Определения
[0031] Применяемый в контексте настоящего документа термин «AAV» обозначает аденоассоциированный вирус как в природных, так и в рекомбинантных формах (rAAV) и охватывает мутантные формы AAV. Термин AAV дополнительно включает без ограничения AAV 1-го типа, AAV 2-го типа, AAV 3-го типа, AAV 4-го типа, AAV 5-го типа, AAV 6-го типа, AAV 7-го типа, AAV 8-го типа, AAV 9-го типа, AAV 10-го типа, AAV птиц, AAV крупного рогатого скота, AAV собак, AAV лошадей, AAV овец, AAV приматов и AAV отличных от приматов животных. В соответствии с определенными вариантами осуществления, AAV представляет собой AAV8.
[0032] Фраза «фармацевтически приемлемый», применяемая в связи с описанными в настоящем документе композициями, относится к молекулярным частицам и другим ингредиентам таких композиций, которые являются физиологически переносимыми и обычно не вызывают неблагоприятных реакций при введении субъекту. Предпочтительно, термин «фармацевтически приемлемый» означает одобренный регуляторным органом федерального правительства или правительства штата или указанный в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для применения на млекопитающих и, в частности, на людях. «Фармацевтически приемлемая соль» представляет собой соль, которая может быть составлена в смесь или конъюгат для фармацевтического применения, включая, например, соли металлов (натрия, калия, магния, кальция и т.д.) и соли аммиака или органических аминов, которые безопасны для введения субъекту (например, человеку) в лекарственном составе (см., например, публикацию Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977; 66:1, которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте и для всех целей). К подходящим «фармацевтически приемлемым солям» относятся без ограничения соли металлов, такие как соли натрия, калия и цезия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния; соли органических аминов, такие как соли триэтиламина, гуанидина и N-замещенного гуанидина, соли ацетамидина и N-замещенного ацетамидина, пиридина, пиколина, этаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина и N,N’-дибензилэтилендиамина. К «фармацевтически приемлемым солям» (основных азотных центров) относятся без ограничения соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат; соли органических кислот, такие как трифторацетатные и малеатные соли; сульфонаты, такие как метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, камфорсульфонат и нафталинсульфонат; соли аминокислот, такие как аргинат, аланинат, аспаргинат и глутамат; и соли углеводов, такие как глюконат и галактуронат. Выбор и применение фармацевтически приемлемых солей хорошо известно в настоящей области техники, например, см. публикацию Stahl and Wermuth, Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd Revised edition, Wiley, Hoboken, N.J., которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте и для всех целей. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей включают без ограничения соли натрия, соли аммония, соли калия (например, хлорид натрия, аммония и калия; ацетат натрия, аммония и калия; цитрат натрия, аммония и калия; фосфат натрия, аммония и калия; фторид натрия, аммония и калия; бромид натрия, аммония и калия; и йодид натрия, аммония и калия).
[0033] Применяемый в контексте настоящего документа термин «физиологическая концентрация» соли обозначает концентрацию соли от приблизительно 100 до приблизительно 200 мМ фармацевтически приемлемой соли.
[0034] В контексте настоящего документа «субфизиологическая концентрация» соли обозначает концентрацию соли менее чем приблизительно 100 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, субфизиологическая концентрация соли составляет менее чем приблизительно 80 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с другим вариантом осуществления, субфизиологическая концентрация соли составляет менее чем приблизительно 70 мM, менее чем приблизительно 60 мМ, менее чем приблизительно 50 мМ, менее чем приблизительно 40 мМ, менее чем приблизительно 30 мМ, менее чем приблизительно 20 мМ, или менее чем приблизительно 10 мМ фармацевтически приемлемой соли.
[0035] Применяемые в контексте настоящего документа термины «лечить» или «лечение» статуса, нарушения или патологического состояния включают: (1) предупреждение, задержку или уменьшение частоты и/или вероятности появления по меньшей мере одного клинического или субклинического симптома статуса, нарушения или патологического состояния, развивающегося у субъекта, который может быть поражен статусом, нарушением или патологическим состоянием или предрасположен к развитию статуса, нарушения или патологического состояния, но еще не испытывает или у него не проявляются клинические или субклинические симптомы статуса, нарушения или патологического состояния; или (2) подавление статуса, нарушения или патологического состояния, т. е. купирование, уменьшение или замедление развития/прогрессирования заболевания или его рецидива или по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома; или (3) облегчение заболевания, т. е. индукцию регрессии статуса, нарушения или патологического состояния или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов. Такие применяемые в контексте настоящего документа термины не обязательно подразумевают 100% или полное излечение. Скорее, существуют различные степени излечения, которые рядовые специалисты в настоящей области техники признают как наличие потенциальной пользы или терапевтического эффекта. Польза для подлежащего лечению пациента является либо статистически значимой, либо по меньшей мере ощутимой для пациента или для врача. В этом отношении способы лечения нарушения, например, нарушения свертываемости крови, по настоящему раскрытию могут обеспечить любой объем или любой уровень лечения. Кроме того, лечение, обеспечиваемое способом по настоящему раскрытию, может включать лечение одного или нескольких патологических состояний или симптомов или признаков подвергаемого лечению нарушения.
[0036] В контексте настоящего документа «терапевтически эффективное количество или доза» или «достаточное количество или доза» обозначает дозу, которая производит эффекты, с целью достижения которых ее вводят. Точная доза будет зависеть от цели лечения и может быть установлена специалистом в настоящей области с применением известных методик (см., например, публикации Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
[0037] Термины «пациент» и «субъект» применяют взаимозаменяемо и применяют в их общепринятом смысле для обозначения живого организма, страдающего от или склонного к развитию патологического состояния, которое можно предупредить или вылечить путем введения композиции по настоящему раскрытию, и включает как людей, так и отличных от человека животных. Примеры субъектов включают без ограничения людей, шимпанзе и других видов высших и низших приматов; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, овцы, свиньи, козы и лошади; домашних млекопитающих, таких как собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как мыши, крысы и морские свинки; птиц, в том числе домашних, диких и охотничьих, такие как куры, индюки и другие куриные птицы, утки, гуси и т.п. Термин не обозначает конкретный возраст. Таким образом, интерес представляют взрослые, неполовозрелые и новорожденные.
[0038] В контексте настоящего документа «хранение» означает, что состав сразу не вводят субъекту после его приготовления, а хранят в течение некоторого времени в определенных условиях (например, при определенной температуре и т.д.) до его применения. Например, жидкую или лиофилизированную композицию можно хранить в течение нескольких дней, недель, месяцев или лет перед введением субъекту при различных температурах, например, в холодильнике (от 0 до 10°C) или при комнатной температуре (например, при температуре до 32°С).
[0039] Применяемый в контексте настоящего документа термин «приблизительно» обозначает примерный диапазон плюс или минус 10% от указанного значения. Например, формулировка «приблизительно 20%» охватывает диапазон 18-22%. В контексте настоящего документа «приблизительно» также включает точное количество. Следовательно, «приблизительно 20%» означает «приблизительно 20%», а также «20%».
[0040] Применяемый в контексте настоящего документа термин «и/или» обозначает и охватывает все возможные комбинации одного или нескольких связанных перечисленных элементов, а также отсутствие комбинаций при интерпретации в альтернативе («или»).
[0041] Применяемый в контексте настоящего документа термин «или» относится к любому одному представителю конкретного перечня, а также включает любую комбинацию представителей из этого перечня.
[0042] Применяемые в контексте настоящего документа формы единственного числа и аналогичные объекты отсылки в контексте описания настоящего раскрытия (особенно в контексте приведенной далее формулы изобретения) следует рассматривать как охватывающие формы как единственного, так и множественного числа, если в настоящем документе не указано иное или это явно не противоречит контексту. Термины «охватывающий», «имеющий», «включающий» и «содержащий» следует истолковывать как неограничивающие термины (т.е. означающие «включающий без ограничения»), если не указано иное.
[0043] Указание диапазонов значений в настоящем документе понимают лишь как служащее кратким способом индивидуального указания каждого отдельного значения, попадающего в диапазон, и каждой конечной точки, если в настоящем документе не указано иное, и каждое отдельное значение и конечная точка включены в настоящее описание, как если бы они были индивидуально указаны в настоящем документе.
[0044] Композиции и составы с AAV
[0045] Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит аденоассоциированный вирус (AAV) и от приблизительно 5 до приблизительно 25 мМ буферного средства, от приблизительно 0 до приблизительно 150 мМ фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества и от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахара или сахароспирта.
[0046] Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит аденоассоциированный вирус (AAV) и от приблизительно 5 до приблизительно 25 мМ буферного средства, от приблизительно 50 до приблизительно 150 мМ фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества и от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахара или сахароспирта.
[0047] Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит аденоассоциированный вирус (AAV) и от приблизительно 5 до приблизительно 25 мМ буферного средства, от приблизительно 0 до менее чем 100 мМ фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества и от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахара или сахароспирта.
[0048] Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит аденоассоциированный вирус (AAV) и от приблизительно 5 до приблизительно 25 мМ буферного средства, от приблизительно 30 до менее чем 100 мМ фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества и от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахара или сахароспирта.
[0049] В конкретных случаях композиция представляет собой стерильную композицию. Термин «стерильный» означает, что в композиции практически отсутствуют иммуногенные компоненты, так, например, практически полностью отсутствуют микробы (например, грибы, бактерии, вирусы, споровые формы и т.д.).
[0050] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к жидкому составу. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав является лиофилизированным из жидкого состава.
[0051] Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ, от приблизительно 5 мМ до приблизительно 15 мМ, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 20 мМ или от приблизительно 15 мМ до приблизительно 25 мМ буферного средства. Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция содержит приблизительно 5 мМ, приблизительно 6 мМ, приблизительно 7 мМ, приблизительно 8 мМ, приблизительно 9 мМ, приблизительно 10 мМ, приблизительно 11 мМ, приблизительно 12 мМ, приблизительно 13 мМ, приблизительно 14 мМ, приблизительно 15 мМ, приблизительно 16 мМ, приблизительно 17 мМ, приблизительно 18 мМ, приблизительно 19 мМ, приблизительно 20 мМ, приблизительно 21 мМ, приблизительно 22 мМ, приблизительно 23 мМ, приблизительно 24 мМ или приблизительно 25 мМ буферного средства.
[0052] Фармацевтически приемлемые буферные средства хорошо известны в данной области техники и включают без ограничения фосфатные буферы, гистидин, цитрат натрия, HEPES, трис, бицин, глицин, N-глицилглицин, ацетат натрия, карбонат натрия, глицилглицин, лизин, аргинин, фосфат натрия и их смеси. В соответствии с определенными вариантами осуществления, буфером является гистидин (например, L-гистидин).
[0053] Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ, от приблизительно 5 мМ до приблизительно 15 мМ, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 20 мМ или от приблизительно 15 мМ до приблизительно 25 мМ L-гистидина. Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция содержит приблизительно 5 мМ, приблизительно 6 мМ, приблизительно 7 мМ, приблизительно 8 мМ, приблизительно 9 мМ, приблизительно 10 мМ, приблизительно 11 мМ, приблизительно 12 мМ, приблизительно 13 мМ, приблизительно 14 мМ, приблизительно 15 мМ, приблизительно 16 мМ, приблизительно 17 мМ, приблизительно 18 мМ, приблизительно 19 мМ, приблизительно 20 мМ, приблизительно 21 мМ, приблизительно 22 мМ, приблизительно 23 мМ, приблизительно 24 мМ или приблизительно 25 мМ L-гистидина. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10 мМ L-гистидина. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит приблизительно 20 мМ L-гистидина.
[0054] Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит от приблизительно 0 мМ до приблизительно 150 мМ, от приблизительно 5 мМ до приблизительно 150 мМ, от приблизительно 5 мМ до приблизительно 100 мМ, от приблизительно 5 мМ до приблизительно 90 мМ, от приблизительно 5 мМ до приблизительно 80 мМ, от приблизительно 5 мМ до приблизительно 70 мМ, от приблизительно 5 мМ до приблизительно 60 мМ, от приблизительно 5 мМ до приблизительно 50 мМ, от приблизительно 5 мМ до приблизительно 40 мМ, от 5 мМ до приблизительно 30 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 100 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 90 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 80 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 70 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 60 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 50 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 40 мМ, от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, от 50 мМ до приблизительно 120 мМ, от приблизительно 55 мМ до приблизительно 100 мМ, от приблизительно 60 мМ до приблизительно 100 мМ, от приблизительно 60 мМ до приблизительно 80 мМ, от приблизительно 70 мМ до приблизительно 100 мМ или от приблизительно 70 мМ до приблизительно 80 мМ фармацевтически приемлемой соли (определение которой приведено ранее). В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит от приблизительно 80 мМ до приблизительно 120 мМ, от приблизительно 70 мМ до приблизительно 90 мМ, от приблизительно 50 мМ до приблизительно 70 мМ или от приблизительно 20 мМ до приблизительно 40 мМ фармацевтически приемлемой соли. Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит от приблизительно 0 мМ до приблизительно 100 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 80 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 70 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 60 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 50 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 40 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 30 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 20 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 10 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 5 мМ фармацевтически приемлемой соли. Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция содержит приблизительно 0 мМ, приблизительно 5 мМ, приблизительно 10 мМ, приблизительно 15 мМ, приблизительно 20 мМ, приблизительно 25 мМ, приблизительно 30 мМ, приблизительно 35 мМ, приблизительно 40 мМ, приблизительно 45 мМ, приблизительно 50 мМ, приблизительно 55 мМ, приблизительно 60 мМ, приблизительно 65 мМ, приблизительно 70 мМ, приблизительно 75 мМ, приблизительно 80 мМ, приблизительно 85 мМ, приблизительно 90 мМ, приблизительно 95 мМ, приблизительно 100 мМ, приблизительно 105 мМ, приблизительно 110 мМ, приблизительно 115 мМ, приблизительно 120 мМ, приблизительно 125 мМ, приблизительно 130 мМ, приблизительно 135 мМ, приблизительно 140 мМ, приблизительно 145 мМ, или приблизительно 150 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с другими вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ, от приблизительно 5 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ, от приблизительно 10 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ, от приблизительно 20 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ, от приблизительно 30 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ, от приблизительно 40 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ, от приблизительно 50 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ, от приблизительно 60 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ или от приблизительно 70 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 0 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 30 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 40 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 50 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 60 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 70 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 80 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 100 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль (например, хлорид натрия).
[0055] Преимущественно было обнаружено, что фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемую соль в субфизиологической концентрации, формируют компактные лиофилизаты с более низким содержанием влаги и способствуют формирования улучшенного лиофилизата. В соответствии с определенными вариантами осуществления, субфизиологическая концентрация фармацевтически приемлемой соли приводит к образованию белых, компактных и гомогенных лиофилизатов. Следовательно, в соответствии с определенными вариантами осуществления, настоящее раскрытие относится к фармацевтическим композициям с низким содержанием соли, содержащей фармацевтически приемлемую соль в субфизиологической концентрации, например, менее чем приблизительно 100 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с одним вариантом осуществления, представленный в настоящем документе состав с низким содержанием соли содержит менее чем приблизительно 100 мМ фармацевтической соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, представленная в настоящем документе фармацевтическая композиция с низким содержанием соли содержит менее чем приблизительно 80 мМ фармацевтической соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, представленная в настоящем документе фармацевтическая композиция с низким содержанием соли содержит менее чем приблизительно 70 мМ фармацевтической соли. В соответствии с другим вариантом осуществления, представленная в настоящем документе фармацевтическая композиция с низким содержанием соли содержит менее чем приблизительно 60 мМ фармацевтической соли. В соответствии с другим вариантом осуществления, представленная в настоящем документе фармацевтическая композиция с низким содержанием соли содержит менее чем приблизительно 50 мМ фармацевтической соли. В соответствии с другим вариантом осуществления, представленная в настоящем документе фармацевтическая композиция с низким содержанием соли содержит менее чем приблизительно 40 мМ фармацевтической соли. В соответствии с другим вариантом осуществления, представленная в настоящем документе фармацевтическая композиция с низким содержанием соли содержит менее чем приблизительно 30 мМ фармацевтической соли. В соответствии с другим вариантом осуществления, представленная в настоящем документе фармацевтическая композиция с низким содержанием соли содержит менее чем приблизительно 20 мМ фармацевтической соли. В соответствии с другим вариантом осуществления, представленная в настоящем документе фармацевтическая композиция с низким содержанием соли содержит менее чем приблизительно 10 мМ фармацевтической соли. В соответствии с другим вариантом осуществления, фармацевтическая композиция с низким содержанием соли содержит от приблизительно 30 мМ до приблизительно 60 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с еще другими вариантами осуществления, фармацевтическая композиция с низким содержанием соли содержит приблизительно 0 мМ, приблизительно 5 мМ, приблизительно 10 мМ, приблизительно 15 мМ, приблизительно 20 мМ, приблизительно 25 мМ, приблизительно 30 мМ, приблизительно 35 мМ, приблизительно 40 мМ, приблизительно 45 мМ, приблизительно 50 мМ, приблизительно 55 мМ, приблизительно 60 мМ, приблизительно 65 мМ, приблизительно 70 мМ, приблизительно 75 мМ, приблизительно 80 мМ, приблизительно 85 мМ, приблизительно 90 мМ, приблизительно 95 мМ или приблизительно 100 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 0 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 30 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 40 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 50 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 60 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 70 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 80 мМ фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, фармацевтическая композиция с низким содержанием соли представляет собой лиофилизированный состав. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, соль представляет собой натриевую соль (например, хлорид натрия).
[0056] Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит от приблизительно 0 мМ до приблизительно 150 мМ, от приблизительно 5 мМ до приблизительно 150 мМ, от приблизительно 5 мМ до приблизительно 100 мМ, от приблизительно 5 мМ до приблизительно 90 мМ, от приблизительно 5 мМ до приблизительно 80 мМ, от приблизительно 5 мМ до приблизительно 70 мМ, от приблизительно 5 мМ до приблизительно 60 мМ, от приблизительно 5 мМ до приблизительно 50 мМ, от приблизительно 5 мМ до приблизительно 40 мМ, от 5 мМ до приблизительно 30 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 100 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 90 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 80 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 70 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 60 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 50 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 40 мМ, от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, от 50 мМ до приблизительно 120 мМ, от приблизительно 55 мМ до приблизительно 100 мМ, от приблизительно 60 мМ до приблизительно 100 мМ, от приблизительно 60 мМ до приблизительно 80 мМ, от приблизительно 70 мМ до приблизительно 100 мМ или от приблизительно 70 мМ до приблизительно 80 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит от приблизительно 80 мМ до приблизительно 120 мМ, от приблизительно 70 мМ до приблизительно 90 мМ, от приблизительно 50 мМ до приблизительно 70 мМ или от приблизительно 20 мМ до приблизительно 40 мМ хлорида натрия. Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит от приблизительно 0 мМ до приблизительно 100 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 80 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 70 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 60 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 50 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 40 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 30 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 20 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 10 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 5 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит менее чем приблизительно 100 мМ, менее чем приблизительно 80 мМ, менее чем приблизительно 70 мМ или менее чем приблизительно 60 мМ хлорида натрия. В соответствии с другими вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ, от приблизительно 5 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ, от приблизительно 10 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ, от приблизительно 20 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ, от приблизительно 30 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ, от приблизительно 40 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ, от приблизительно 50 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ, от приблизительно 60 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ или от приблизительно 70 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ хлорида натрия. Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция содержит приблизительно 0 мМ, приблизительно 5 мМ, приблизительно 10 мМ, приблизительно 15 мМ, приблизительно 20 мМ, приблизительно 25 мМ, приблизительно 30 мМ, приблизительно 35 мМ, приблизительно 40 мМ, приблизительно 45 мМ, приблизительно 50 мМ, приблизительно 55 мМ, приблизительно 60 мМ, приблизительно 65 мМ, приблизительно 70 мМ, приблизительно 75 мМ, приблизительно 80 мМ, приблизительно 85 мМ, приблизительно 90 мМ, приблизительно 95 мМ, приблизительно 100 мМ, приблизительно 105 мМ, приблизительно 110 мМ, приблизительно 115 мМ, приблизительно 120 мМ, приблизительно 125 мМ, приблизительно 130 мМ, приблизительно 135 мМ, приблизительно 140 мМ, приблизительно 145 мМ или приблизительно 150 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 0 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 10 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 20 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 30 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 40 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 50 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 60 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 70 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 80 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 100 мМ хлорида натрия.
[0057] Также было обнаружено, что включение неионогенного поверхностно-активного вещества существенно снижает потери AAV на поверхностях и предотвращает формирование видимых частиц фармацевтических композиций. Следовательно, в соответствии с определенными вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим неионогенный детергент в стабилизирующей концентрации. Фармацевтически приемлемые неионогенные поверхностно-активные вещества, которые можно применять в составах, раскрытых в настоящем документе, известны в области фармацевтики и включают без ограничения полисорбат 80 (твин 80; PS80), полисорбат 20 (твин 20; PS20) и различные полоксамеры или плюроники, в том числе плюроник F-68 и BRIJ 35 или их смеси. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, неионогенным поверхностно-активным веществом, применяемым в настоящих фармацевтических композициях, является полисорбат 80. Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит Super Refined™ PS80, коммерчески доступный от Croda Health Care (Снейт, Великобритания).
[0058] В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) или от приблизительно 0,0025% (масса/объем) до приблизительно 0,0075% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества. Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция содержит приблизительно 0,001% (масса/объем), приблизительно 0,0015% (масса/объем), приблизительно 0,002% (масса/объем), приблизительно 0,0025% (масса/объем), приблизительно 0,003% (масса/объем), приблизительно 0,0035% (масса/объем), приблизительно 0,004% (масса/объем), приблизительно 0,0045% (масса/объем), приблизительно 0,005% (масса/объем), приблизительно 0,0055% (масса/объем), приблизительно 0,006% (масса/объем), приблизительно 0,0065% (масса/объем), приблизительно 0,007% (масса/объем), приблизительно 0,0075% (масса/объем), приблизительно 0,008% (масса/объем), приблизительно 0,0085% (масса/объем), приблизительно 0,009% (масса/объем), приблизительно 0,0095% (масса/объем), приблизительно 0,001% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 0,005% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества.
[0059] Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) или от приблизительно 0,0025% (масса/объем) до приблизительно 0,0075% (масса/объем) полисорбата 80 (например, Super Refined™ PS80). Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция содержит приблизительно 0,001% (масса/объем), приблизительно 0,0015% (масса/объем), приблизительно 0,002% (масса/объем), приблизительно 0,0025% (масса/объем), приблизительно 0,003% (масса/объем), приблизительно 0,0035% (масса/объем), приблизительно 0,004% (масса/объем), приблизительно 0,0045% (масса/объем), приблизительно 0,005% (масса/объем), приблизительно 0,0055% (масса/объем), приблизительно 0,006% (масса/объем), приблизительно 0,0065% (масса/объем), приблизительно 0,007% (масса/объем), приблизительно 0,0075% (масса/объем), приблизительно 0,008% (масса/объем), приблизительно 0,0085% (масса/объем), приблизительно 0,009% (масса/объем), приблизительно 0,0095% (масса/объем), приблизительно 0,001% (масса/объем) PS80. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 0,005% (масса/объем) PS80.
[0060] Было обнаружено, что включение умеренных уровней (т.е. от приблизительно 1% до приблизительно 10%) одного или нескольких сахаров и/или сахароспиртов способствует поддержанию стабильности жидких и/или лиофилизированных составов. Например, сахар и/или сахароспирт обеспечивают лучшие свойства во время циклов замораживания/оттаивания. Следовательно, в соответствии с определенными вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим от приблизительно 2% до приблизительно 10% одного или нескольких сахаров и/или сахароспиртов. Можно использовать любой сахар, такой как моно-, ди- или полисахариды или водорастворимые глюканы, включая, например, фруктозу, глюкозу, маннозу, сорбозу, ксилозу, мальтозу, лактозу, сахарозу, декстран, трегалозу, пуллулан, декстрин, циклодекстрин, растворимый крахмал, гидроксиэтилкрахмал и карбоксиметилцеллюлозу. В соответствии с конкретным вариантом осуществления, сахар представляет собой сахарозу, трегалозу или их комбинацию. В соответствии с определенными вариантами осуществления, трегалоза представляет собой дигидрат трегалозы. Сахароспирты определяют как углеводород, имеющий от приблизительно 4 до приблизительно 8 атомов углерода и гидроксильную группу. Неограничивающие примеры сахароспиртов, которые можно применять в фармацевтических композициях, представленных в настоящем документе, включают маннит, сорбит, инозит, галактит, дульцит, ксилит и арабит. В соответствии с определенными вариантами осуществления, в качестве сахароспиртовой добавки применяют маннит. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит как сахар, так и сахароспиртовую добавку.
[0061] Сахара и сахароспирты можно применять в отдельности или в комбинации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления сахар, сахароспирт или их комбинация будут присутствовать в состав в концентрации от приблизительно 1% до приблизительно 10% (масса/объем), от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 1,5% (масса/объем), от приблизительно 2,5% до приблизительно 7,5% (масса/объем) или от приблизительно 1% до приблизительно 5% (масса/объем). Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 1,0% (масса/объем), приблизительно 1,1% (масса/объем), приблизительно 1,2% (масса/объем), приблизительно 1,3% (масса/объем), приблизительно 1,4% (масса/объем), приблизительно 1,5% (масса/объем), приблизительно 1,6% (масса/объем), приблизительно 1,7% (масса/объем), приблизительно 1,8% (масса/объем), приблизительно 1,9% (масса/объем), приблизительно 2,0% (масса/объем), приблизительно 2,5% (масса/объем), приблизительно 3,0% (масса/объем), приблизительно 3,5% (масса/объем), приблизительно 4,0% (масса/объем), приблизительно 4,5% (масса/объем), приблизительно 5,0% (масса/объем), приблизительно 5,5% (масса/объем), приблизительно 6,0% (масса/объем), приблизительно 6,5% (масса/объем), приблизительно 7,0% (масса/объем), приблизительно 7,5% (масса/объем), приблизительно 8,0% (масса/объем), приблизительно 8,5% (масса/объем), приблизительно 9,0% (масса/объем), приблизительно 9,5% (масса/объем) или приблизительно 10% (масса/объем) сахара, сахароспирта или их комбинации. В соответствии с определенными вариантами осуществления, сахар представляет собой сахарозу, трегалозу или их комбинацию. В соответствии с определенными вариантами осуществления, трегалоза представляет собой дигидрат трегалозы.
[0062] В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит от приблизительно 1% до приблизительно 10% (масса/объем), от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 1,5% (масса/объем), от приблизительно 2,5% до приблизительно 7,5% (масса/объем) или от приблизительно 1% до приблизительно 5% (масса/объем) сахарозы, трегалозы или их комбинации. Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 1,0% (масса/объем), приблизительно 1,1% (масса/объем), приблизительно 1,2% (масса/объем), приблизительно 1,3% (масса/объем), приблизительно 1,4% (масса/объем), приблизительно 1,5% (масса/объем), приблизительно 1,6% (масса/объем), приблизительно 1,7% (масса/объем), приблизительно 1,8% (масса/объем), приблизительно 1,9% (масса/объем), приблизительно 2,0% (масса/объем), приблизительно 2,5% (масса/объем), приблизительно 3,0% (масса/объем), приблизительно 3,5% (масса/объем), приблизительно 4,0% (масса/объем), приблизительно 4,5% (масса/объем), приблизительно 5,0% (масса/объем), приблизительно 5,5% (масса/объем), приблизительно 6,0% (масса/объем), приблизительно 6,5% (масса/объем), приблизительно 7,0% (масса/объем), приблизительно 7,5% (масса/объем), приблизительно 8,0% (масса/объем), приблизительно 8,5% (масса/объем), приблизительно 9,0% (масса/объем), приблизительно 9,5% (масса/объем), или приблизительно 10% (масса/объем) сахарозы, трегалозы или их комбинации. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 1,3% (масса/объем) сахарозы, трегалозы или их комбинации. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 5% (масса/объем) сахарозы, трегалозы или их комбинации. Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит от 10 мМ до приблизительно 150 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 40 мМ или от приблизительно 35 мМ до приблизительно 132 мМ сахарозы, трегалозы или их комбинации. Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 10 мМ, приблизительно 15 мМ, приблизительно 20 мМ, приблизительно 25 мМ, приблизительно 30 мМ, приблизительно 35 мМ, приблизительно 40 мМ, приблизительно 45 мМ, приблизительно 50 мМ, приблизительно 55 мМ, приблизительно 60 мМ, приблизительно 65 мМ, приблизительно 70 мМ, приблизительно 75 мМ, приблизительно 80 мМ, приблизительно 85 мМ, приблизительно 90 мМ, приблизительно 95 мМ, приблизительно 100 мМ, приблизительно 110 мМ, приблизительно 120 мМ, приблизительно 130 мМ, приблизительно 140 мМ или приблизительно 150 мМ сахарозы, трегалозы или их комбинации. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 35 мМ сахарозы, трегалозы или их комбинации. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 132 мМ сахарозы, трегалозы или их комбинации. Согласно иллюстративным аспектам, трегалоза представляет собой дигидрат трегалозы.
[0063] Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит аденоассоциированный вирус (AAV) и от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ L-гистидина, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 150 мМ фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества и от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахара и/или сахароспирта. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 0 нM до приблизительно 100 мM. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 30 нM до приблизительно 100 мM. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 5 нM до приблизительно 150 мM. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 50 нM до приблизительно 150 мM. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтически приемлемая соль представляет собой хлорид натрия.
[0064] Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию дополнительно содержит глицин. Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит от приблизительно 30 мМ до приблизительно 70 мМ, от приблизительно 35 мМ до приблизительно 65 мМ глицина, от приблизительно 40 мМ до приблизительно 60 мМ или от приблизительно 45 мМ до приблизительно 55 мМ глицина. Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 30 мМ, приблизительно 35 мМ, приблизительно 40 мМ, приблизительно 45 мМ, приблизительно 50 мМ, приблизительно 55 мМ, приблизительно 60 мМ, приблизительно 65 мМ или приблизительно 70 мМ глицина. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию дополнительно содержит приблизительно 50 мМ глицина.
[0065] Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию дополнительно содержит маннит. Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, от приблизительно 60 мМ до приблизительно 140 мМ, от приблизительно 70 мМ до приблизительно 130 мМ, от приблизительно 80 мМ до приблизительно 120 мМ или от приблизительно 90 мМ до приблизительно 110 мМ маннита. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит приблизительно 110 мМ маннита. Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит глицин или маннит, но не одновременно глицин и маннит.
[0066] В соответствии с другими вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит аденоассоциированный вирус (AAV) и от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ L-гистидина, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 150 мМ фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества и от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахара и/или сахароспирта. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 0 нM до приблизительно 100 мM. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 30 нM до приблизительно 100 мM. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 5 нM до приблизительно 150 мM. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 50 нМ до приблизительно 150 мM. В соответствии с конкретными вариантами осуществления сахар и/или сахароспирт представляет собой сахарозу, трегалозу, маннит и их комбинацию. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтически приемлемая соль представляет собой хлорид натрия.
[0067] В соответствии с другими вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит аденоассоциированный вирус (AAV) и от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ L-гистидина, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 150 мМ фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества и от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахара и/или сахароспирта. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 0 нM до приблизительно 100 мM. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 30 нM до приблизительно 100 мM. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 5 нM до приблизительно 150 мM. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 50 нM до приблизительно 150 мM. В соответствии с определенными вариантами осуществления, неионогенное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 20, полисорбат 80, плюроник F-68, BRIJ 35 и их комбинацию. В соответствии с определенными вариантами осуществления, сахар и/или сахароспирт представляет собой сахарозу, трегалозу, маннит и их комбинацию. В соответствии с определенными вариантами осуществления, неионогенным поверхностно-активным веществом является PS80. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтически приемлемая соль представляет собой хлорид натрия.
[0068] Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит аденоассоциированный вирус (AAV) и от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ L-гистидина, менее чем приблизительно 100 мМ фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества и от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахара и/или сахароспирта. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 0 нМ до менее чем приблизительно 100 мМ. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 0 нМ до приблизительно 80 мМ, от приблизительно 0 нМ до приблизительно 70 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 60 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 50 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 40 мМ, от 0 мМ до приблизительно 30 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 20 мМ или от 0 мМ до приблизительно 10 мМ. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 30 нМ до менее чем приблизительно 100 мМ. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 30 нМ до приблизительно 80 мМ, от приблизительно 30 нМ до приблизительно 70 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 60 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 50 мМ или от приблизительно 30 мМ до приблизительно 40 мM. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтически приемлемая соль представляет собой хлорид натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит глицин или маннит, но не одновременно глицин и/или маннит. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит глицин или маннит, но не одновременно глицин и маннит. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав представляет собой жидкий состав. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав представляет собой лиофилизированный состав. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция с более низким содержанием соли представляет собой лиофилизированный состав.
[0069] В соответствии с другими вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит аденоассоциированный вирус (AAV) и от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ L-гистидина, менее чем приблизительно 100 мМ фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества и от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахара и/или сахароспирта. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 0 нМ до менее чем приблизительно 100 мМ. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 0 нМ до приблизительно 80 мМ, от приблизительно 0 нМ до приблизительно 70 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 60 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 50 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 40 мМ, от 0 мМ до приблизительно 30 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 20 мМ или от 0 мМ до приблизительно 10 мМ. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 30 нМ до менее чем приблизительно 100 мМ. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 30 нМ до приблизительно 80 мМ, от приблизительно 30 нМ до приблизительно 70 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 60 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 50 мМ или от приблизительно 30 мМ до приблизительно 40 мM. В соответствии с определенными вариантами осуществления, сахар и/или сахароспирт представляет собой сахарозу, трегалозу, маннит и их комбинацию. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтически приемлемая соль представляет собой хлорид натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав представляет собой жидкий состав. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав представляет собой лиофилизированный состав. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция с более низким содержанием соли представляет собой лиофилизированный состав.
[0070] В соответствии с другими вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит аденоассоциированный вирус (AAV) и от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ L-гистидина, менее чем приблизительно 100 мМ фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества и от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахара и/или сахароспирта. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 0 нМ до менее чем приблизительно 100 мМ. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 0 нМ до приблизительно 80 мМ, от приблизительно 0 нМ до приблизительно 70 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 60 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 50 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 40 мМ, от 0 мМ до приблизительно 30 мМ, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 20 мМ или от 0 мМ до приблизительно 10 мМ. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 30 нМ до менее чем приблизительно 100 мМ. В соответствии с определенными вариантами осуществления, содержание фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 30 нМ до приблизительно 80 мМ, от приблизительно 30 нМ до приблизительно 70 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 60 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 50 мМ или от приблизительно 30 мМ до приблизительно 40 мM. В соответствии с определенными вариантами осуществления, неионогенное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 20, полисорбат 80, плюроник F-68, BRIJ 35 и их комбинацию. В соответствии с определенными вариантами осуществления, сахар и/или сахароспирт представляет собой сахарозу, трегалозу, маннит и их комбинацию. В соответствии с определенными вариантами осуществления, неионогенным поверхностно-активным веществом является PS80. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтически приемлемая соль представляет собой хлорид натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав представляет собой жидкий состав. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав представляет собой лиофилизированный состав. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция с более низким содержанием соли представляет собой лиофилизированный состав.
[0071] Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит аденоассоциированный вирус (AAV) и от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ L-гистидина, от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ хлорида натрия, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80) и от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахарозы или трегалозы.
[0072] Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит аденоассоциированный вирус (AAV) и от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ L-гистидина, от приблизительно 0 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ хлорида натрия, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80) и от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахарозы или трегалозы. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав представляет собой жидкий состав. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав представляет собой лиофилизированный состав. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция с более низким содержанием соли представляет собой лиофилизированный состав.
[0073] Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит аденоассоциированный вирус (AAV) и от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ L-гистидина, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 80 мМ хлорида натрия, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80) и от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахарозы или трегалозы. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав представляет собой жидкий состав. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав представляет собой лиофилизированный состав. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция с более низким содержанием соли представляет собой лиофилизированный состав.
[0074] В соответствии с определенными вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям с более низким содержанием соли, содержащим аденоассоциированный вирус (AAV) и от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ L-гистидина, от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ хлорида натрия, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80) и от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахарозы или трегалозы. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию дополнительно содержит от приблизительно 30 мМ до приблизительно 70 мМ глицина. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав представляет собой жидкий состав. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав представляет собой лиофилизированный состав. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция с более низким содержанием соли представляет собой лиофилизированный состав.
[0075] В соответствии с определенными вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям с более низким содержанием соли, содержащим аденоассоциированный вирус (AAV) и от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ L-гистидина, от приблизительно 0 мМ до менее чем приблизительно 100 мМ хлорида натрия, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80) и от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахарозы или трегалозы. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию дополнительно содержит от приблизительно 30 мМ до приблизительно 70 мМ глицина. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит менее чем приблизительно 80 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит менее чем приблизительно 70 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит менее чем приблизительно 60 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит менее чем приблизительно 50 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит менее чем приблизительно 40 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит менее чем приблизительно 30 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0 мМ до приблизительно 80 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0 мМ до приблизительно 70 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0 мМ до приблизительно 60 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0 мМ до приблизительно 50 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0 мМ до приблизительно 40 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0 мМ до приблизительно 30 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 30 мМ до приблизительно 80 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 30 мМ до приблизительно 70 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 30 мМ до приблизительно 60 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 30 мМ до приблизительно 50 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 30 мМ до приблизительно 40 мМ хлорида натрия. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав представляет собой жидкий состав. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав представляет собой лиофилизированный состав. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция с более низким содержанием соли представляет собой лиофилизированный состав.
[0076] Настоящее раскрытие также относится к фармацевтической композиции, содержащей аденоассоциированный вирус (AAV) и приблизительно 20 мМ L-гистидина, приблизительно 70 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80) и приблизительно 5% (масса/объем) сахарозы. В соответствии с определенными вариантами осуществления, pH фармацевтической композиции составляет приблизительно 7,5±0,2, и/или осмоляльность составляет приблизительно 300±10 мосмоль/кг.
[0077] Настоящее раскрытие дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей аденоассоциированный вирус (AAV) и приблизительно 20 мМ L-гистидина, приблизительно 60 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 35 мМ трегалозы и приблизительно 110 мМ маннита. В соответствии с определенными вариантами осуществления, pH фармацевтической композиции составляет приблизительно 7,0±0,2, и/или осмоляльность составляет приблизительно 390±10 мосмоль/кг. В соответствии с определенными вариантами осуществления, pH фармацевтической композиции составляет приблизительно 7,0±0,2, и/или осмоляльность составляет приблизительно 290±10 мосмоль/кг.
[0078] Настоящее раскрытие дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей аденоассоциированный вирус (AAV) и приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 100 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина. В соответствии с определенными вариантами осуществления, pH фармацевтической композиции составляет приблизительно 7,0±0,2, и/или осмоляльность составляет приблизительно 400±10 мосмоль/кг.
[0079] Настоящее раскрытие дополнительно относится к фармацевтической композиции, которая может быть жидкой или лиофилизированной (например, лиофилизированной из жидкого состава), содержащей аденоассоциированный вирус (AAV) и приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 80 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина. В соответствии с определенными вариантами осуществления, pH фармацевтической композиции составляет приблизительно 7,0±0,2.
[0080] Настоящее раскрытие дополнительно относится к фармацевтической композиции, которая может быть жидкой или лиофилизированной (например, лиофилизированной из жидкого состава), содержащей аденоассоциированный вирус (AAV) и приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 70 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина. В соответствии с определенными вариантами осуществления, pH фармацевтической композиции составляет приблизительно 7,0±0,2.
[0081] Настоящее раскрытие дополнительно относится к фармацевтической композиции, которая может быть жидкой или лиофилизированной (например, лиофилизированной из жидкого состава), содержащей аденоассоциированный вирус (AAV) и приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 60 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина. В соответствии с определенными вариантами осуществления, pH фармацевтической композиции составляет приблизительно 7,0±0,2.
[0082] Настоящее раскрытие дополнительно относится к фармацевтической композиции, которая может быть жидкой или лиофилизированной (например, лиофилизированной из жидкого состава), содержащей аденоассоциированный вирус (AAV) и приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 50 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина. В соответствии с определенными вариантами осуществления, pH фармацевтической композиции составляет приблизительно 7,0±0,2.
[0083] Настоящее раскрытие дополнительно относится к фармацевтической композиции, которая может быть жидкой или лиофилизированной (например, лиофилизированной из жидкого состава), содержащей аденоассоциированный вирус (AAV) и приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 40 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина. В соответствии с определенными вариантами осуществления, pH фармацевтической композиции составляет приблизительно 7,0±0,2.
[0084] Настоящее раскрытие дополнительно относится к фармацевтической композиции, которая может быть жидкой или лиофилизированной (например, лиофилизированной из жидкого состава), содержащей аденоассоциированный вирус (AAV) и приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 30 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина. В соответствии с определенными вариантами осуществления, pH фармацевтической композиции составляет приблизительно 7,0±0,2.
[0085] Настоящее раскрытие дополнительно относится к фармацевтической композиции, которая может быть жидкой или лиофилизированной (например, лиофилизированной из жидкого состава), содержащей аденоассоциированный вирус (AAV) и приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 20 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина. В соответствии с определенными вариантами осуществления, pH фармацевтической композиции составляет приблизительно 7,0±0,2.
[0086] Настоящее раскрытие дополнительно относится к фармацевтической композиции, которая может быть жидкой или лиофилизированной (например, лиофилизированной из жидкого состава), содержащей аденоассоциированный вирус (AAV) и приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 10 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина. В соответствии с определенными вариантами осуществления, pH фармацевтической композиции составляет приблизительно 7,0±0,2.
[0087] Настоящее раскрытие дополнительно относится к фармацевтической композиции, которая может быть жидкой или лиофилизированной (например, лиофилизированной из жидкого состава), содержащей аденоассоциированный вирус (AAV) и приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 0 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина. В соответствии с определенными вариантами осуществления, pH фармацевтической композиции составляет приблизительно 7,0±0,2.
[0088] Дополнительные компоненты
[0089] В соответствии с иллюстративными вариантами осуществления, составы или фармацевтические композиции по настоящему раскрытию содержат дополнительные фармацевтически приемлемые ингредиенты. Согласно иллюстративным аспектам, составы или фармацевтические композиции содержат любой один или комбинацию из следующих: подкисляющие средства, добавки, адсорбенты, аэрозольные пропелленты, средства для вытеснения воздуха, подщелачивающие средства, антиадгезивные средства, антикоагулянты, противомикробные консерванты, антиоксиданты, антисептики, основания, связующие, буферные средства, хелатирующие средства, покрывающие средства, красящие средства, осушители, детергенты, разбавители, дезинфицирующие средства, разрыхлители, диспергирующие средства, усиливающие растворение средства, красители, смягчающие вещества, эмульгаторы, стабилизаторы эмульсии, наполнители, пленкообразующие средства, усилители вкуса, ароматизаторы, усилители текучести, желирующие средства, гранулирующие средства, увлажнители, смазки, мукоадгезивы, мазевые основы, мази, маслянистые среды, органические основы, основы для пастилок, пигменты, пластификаторы, полирующие средства, консерванты, секвестранты, вещества, усиливающие проникновение в кожу, солюбилизирующие средства, растворители, стабилизирующие средства, основы для суппозиториев, поверхностно-активные средства, поверхностно-активные вещества, суспендирующие средства, подсластители, терапевтические средства, загустители, тонизирующие средства, снижающие токсичность средства, повышающие вязкость средства, водопоглощающие средства, смешивающиеся с водой сорастворители, умягчители воды или увлажняющие средства. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, составы или фармацевтические композиции по настоящему раскрытию содержат любой один или комбинацию из следующих компонентов: камедь, ацесульфам калия, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, агар, альбумин, спирт, дегидратированный спирт, денатурированный спирт, разбавленный спирт, алевритовая кислота, альгиновая кислота, сложные алифатические полиэфиры, оксид алюминия, гидроксид алюминия, стеарат алюминия, амилопектин, α-амилоза, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, аспартам, бактериостатическая вода для инъекций, бентонит, бентонитовая магма, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензойная кислота, бензиловый спирт, бензилбензоат, бронополь, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, бутилпарабен, бутилпарабен натрия, альгинат кальция, аскорбат кальция, карбонат кальция, цикламат кальция, двухосновный безводный фосфат кальция, двухосновный дегидрат фосфата кальция, трехосновный фосфат кальция, пропионат кальция, силикат кальция, сорбат кальция, стеарат кальция, сульфат кальция, полугидрат сульфата кальция, масло канолы, карбомер, диоксид углерода, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, β-каротин, каррагенан, касторовое масло, гидрогенизированное касторовое масло, катионный эмульгирующий воск, ацетат целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, этилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, силицированная микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, цетостеариловый спирт, цетримид, цетиловый спирт, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, холестерин, ацетат хлоргексидина, глюконат хлоргексидина, гидрохлорид хлоргексидина, дифтормонохлорэтан (HCFC), хлордифторметан, хлорфторуглероды (CFC), хлорфеноксиэтанол, хлороксиленол, твердые вещества кукурузного сиропа, безводная лимонная кислота, моногидрат лимонной кислоты, какао-масло, красители, кукурузное масло, хлопковое масло, крезол, м-крезол, о-крезол, п-крезол, кроскармеллоза натрия, кросповидон, цикламовая кислота, циклодекстрины, декстраты, декстрин, декстроза, безводная декстроза, диазолидинилмочевина, дибутилфталат, дибутилсебацат, диэтаноламин, диэтилфталат, дифторэтан (HFC), диметил-β-циклодекстрин, соединения циклодекстринового типа, такие как Captisol®, простой диметиловый эфир, диметилфталат, эдентат дикалия, эдентат динатрия, гидрофосфат динатрия, докузат кальция, докузат калия, докузат натрия, додецилгаллат, бромид додецилтриметиламмония, динатрийдентат кальция, эдоновая кислота, эглумин, этиловый спирт, этилцеллюлоза, этилгаллат, этиллаурат, этилмальтол, этилолеат, этилпарабен, этилпарабен калия, этилпарабен натрия, этилванилин, фруктоза, жидкая фруктоза, измельченная фруктоза, апирогенная фруктоза, порошкообразная фруктоза, фумаровая кислота, желатин, глюкоза, жидкая глюкоза, глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, глицерин, глицерилбегенат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, самоэмульгирующийся глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, глицин, гликоли, гликофурол, гуаровая камедь, гептафторпропан (HFC), гексадецилтриметиламмония бромид, фруктозный сироп, человеческий сывороточный альбумин, углеводороды (HC), разбавленная соляная кислота, гидрогенизированное растительное масло II типа, гидроксиэтилцеллюлоза, 2-гидроксиэтил-β-циклодекстрин, гидроксипропилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, имидочевина, индигокармин, ионообменники, оксиды железа, изопропиловый спирт, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изотонический солевой раствор, каолин, молочная кислота, лактит, лактоза, ланолин, спирты ланолина, безводный ланолин, лецитин, алюмосиликат магния, карбонат магния, обычный карбонат магния, безводный карбонат магния, гидроксид карбоната магния, гидроксид магния, лаурилсульфат магния, оксид магния, силикат магния, стеарат магния, трисиликат магния, безводный трисиликат магния, яблочная кислота, солод, мальтит, раствор мальтита, мальтодекстрин, мальтол, мальтоза, маннит, триглицериды со средней длиной цепи, меглюмин, ментол, метилцеллюлоза, метилметакрилат, метилолеат, метилпарабен, метилпарабен калия, метилпарабен натрия, микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия, минеральное масло, легкое минеральное масло, минеральное масло и спирты ланолина, масло, оливковое масло, моноэтаноламин, монтмориллонит, октилгаллат, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, парафин, арахисовое масло, вазелиновое масло, вазелиновые и ланолиновые спирты, фармацевтическая глазурь, фенол, сжиженный фенол, феноксиэтанол, феноксипропанол, фенилэтиловый спирт, ацетат фенилртути, борат фенилртути, нитрат фенилртути, полакрилин, полакрилин калия, полоксамер, полидекстроза, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, полиакрилаты, блок-сополимеры из полиэтилена и полиоксипропилена, полиметакрилаты, простые полиоксиэтиленалкиловые эфиры, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитола и жирных кислот, полиоксиэтиленстеараты, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгинат калия, бензоат калия, бикарбонат калия, бисульфит калия, хлорид калия, цитрат калия, безводный цитрат калия, гидрофосфат калия, метабисульфит калия, одноосновный фосфат калия, пропионат калия, сорбат калия, повидон, пропанол, пропионовая кислота, пропиленкарбонат, пропиленгликоль, пропиленгликоля альгинат, пропилгаллат, пропилпарабен, пропилпарабен калия, пропилпарабен натрия, протаминсульфат, рапсовое масло, раствор Рингера, сахарин, сахарин-аммоний, сахарин-кальций, сахарин-натрий, сафлоровое масло, сапонит, сывороточные белки, кунжутное масло, коллоидный кремнезем, коллоидный диоксид кремния, альгинат натрия, аскорбат натрия, бензоат натрия, бикарбонат натрия, бисульфит натрия, хлорид натрия, безводный цитрат натрия, дегидрат цитрата натрия, хлорид натрия, цикламат натрия, эдентат натрия, додецилсульфат натрия, лаурилсульфат натрия, метабисульфит натрия, двухосновный фосфат натрия, одноосновный фосфат натрия, трехосновный фосфат натрия, безводный пропионат натрия, пропионат натрия, сорбат натрия, крахмалгликолят натрия, стеарилфумарат натрия, сульфит натрия, сорбиновая кислота, сложные эфиры сорбита (сложные эфиры сорбита и жирных кислот), сорбит, 70% раствор сорбита, соевое масло, спермацетовый воск, крахмал, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, клейстеризованный крахмал, стерилизуемый маисовый крахмал, стеариновая кислота, очищенная стеариновая кислота, стеариловый спирт, сахароза, сахара, сгущенный сахар, сахарная пудра, сахарные сферы, инвертированный сахар, Sugartab, желтый солнечного заката FCF, синтетический парафин, тальк, винная кислота, тартразин, тетрафторэтан (HFC), масло какао, тимеросал, диоксид титана, альфа-токоферол, токоферилацетат, сукцинат альфа-токофериловой кислоты, бета-токоферол, дельта-токоферол, гамма-токоферол, трагакант, триацетин, трибутилцитрат, триэтаноламин, триэтилцитрат, триметил-β-циклодекстрин, бромид триметилтетрадециламмония, трис-буфер, тринатриевый эдентат, ванилин, гидрогенизированное растительное масло I типа, вода, мягкая вода, жесткая вода, вода без диоксида углерода, апирогенная вода, инъекционная вода, стерильная вода для ингаляций, стерильная вода для инъекций, стерильная вода для орошения, разновидности воска, анионный эмульгирующий воск, карнаубский воск, катионный эмульгирующий воск, воск цетиловых эфиров, микрокристаллический воск, неионогенный эмульгирующий воск, воск для суппозиториев, белый воск, желтый воск, белый вазелин, шерстяной жир, ксантановая камедь, ксилит, зеин, пропионат цинка, соли цинка, стеарат цинка или любое вспомогательное вещество из публикации Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, A. H. Kibbe (Pharmaceutical Press, London, UK, 2000), которая включена посредством ссылки во всей своей полноте. В публикации Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), которая включена посредством ссылки во всей своей полноте для всех предполагаемых целей, раскрыты различные компоненты, применяемые при составлении фармацевтически приемлемых композиций, и известные методики для их получения. В фармацевтических композициях предусмотрено применение любого общеизвестного средства, за исключением случаев, когда оно несовместимо с фармацевтическими композициями. В соответствии с иллюстративными вариантами осуществления, составы или фармацевтические композиции по настоящему раскрытию не содержат один описанный выше ингредиент или комбинацию из описанных выше ингредиентов. В соответствии с иллюстративными вариантами осуществления, составы или фармацевтические композиции по настоящему раскрытию не содержат ни один из таких ингредиентов. Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию не содержит декстран. Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию не содержит хлорид кальция.
[0090] pH
[0091] В соответствии с иллюстративными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию имеет физиологически совместимый pH. Следовательно, в соответствии с определенными вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к составам с AAV, которые содержат буферное средство, подходящее для поддержания у состава нейтрального pH.
[0092] Согласно иллюстративным аспектам, pH фармацевтической композиции составляет от приблизительно 6,5 до приблизительно 9,0, от приблизительно 6,5 до приблизительно 8,0, от приблизительно 6,9 до приблизительно 7,7 или от приблизительно 7,0 до приблизительно 7,5. В соответствии с определенными вариантами осуществления, pH состава составляет приблизительно 6,5 или приблизительно 6,6, приблизительно 6,7, приблизительно 6,8, приблизительно 6,9, приблизительно 7,0, приблизительно 7,1, приблизительно 7,2, приблизительно 7,3, приблизительно 7,4, приблизительно 7,5, приблизительно 7,6, приблизительно 7,7, приблизительно 7,8, приблизительно 7,9, приблизительно 8,0, приблизительно 8,1, приблизительно 8,2, приблизительно 8,3, приблизительно 8,4, приблизительно 8,5, приблизительно 8,6, приблизительно 8,7, приблизительно 8,8, приблизительно 8,9 или приблизительно 9,0. Согласно иллюстративным аспектам, pH фармацевтической композиции составляет приблизительно 7,0 или приблизительно 7,5. В соответствии с определенными вариантами осуществления, pH фармацевтической композиции составляет приблизительно 7,0. В соответствии с определенными вариантами осуществления, pH фармацевтической композиции составляет приблизительно 7,5.
[0093] Осмоляльность
[0094] В соответствии с иллюстративными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию имеет осмоляльность от приблизительно 200 до приблизительно 400 мосмоль/кг, от приблизительно 250 до приблизительно 400 мосмоль/кг или от приблизительно 290 до приблизительно 390 мосмоль/кг. В соответствии с определенными вариантами осуществления, представленный в настоящем документе состав с AAV состав будет иметь осмоляльность, например, приблизительно 200 мосмоль/л, приблизительно 210 мосмоль/л, приблизительно 220 мосмоль/л, приблизительно 230 мосмоль/л, приблизительно 240 мосмоль/л, приблизительно 250 мосмоль/л, приблизительно 260 мосмоль/л, приблизительно 270 мосмоль/л, приблизительно 280 мосмоль/л, приблизительно 290 мосмоль/л, приблизительно 300 мосмоль/л, приблизительно 310 мосмоль/л, приблизительно 320 мосмоль/л, приблизительно 330 мосмоль/л, приблизительно 340 мосмоль/л, приблизительно 350 мосмоль/л, приблизительно 360 мосмоль/л, приблизительно 370 мосмоль/л, приблизительно 380 мосмоль/л, приблизительно 390 мосмоль/л или приблизительно 400 мосмоль/л. Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию имеет осмоляльность от приблизительно 250 мосмоль/кг до приблизительно 400 мосмоль/кг. Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию имеет осмоляльность приблизительно 300±10 мосмоль/кг или приблизительно 380±10 мосмоль/кг. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию имеет осмоляльность приблизительно 300±10 мосмоль/кг. В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию имеет осмоляльность приблизительно 380±10 мосмоль/кг.
[0095] Примеры изменяющих тоничность средств, которые можно применять в составах, представленных в настоящем документе, включают без ограничения хлорид натрия, декстрозу, сахарозу, ксилит, фруктозу, глицерин, сорбит, маннит, трегалозу, хлорид калия, маннозу, хлорид кальция, хлорид магния и другие неорганические соли, другие сахара, другие сахароспирты и их комбинации. В соответствии с определенными вариантами осуществления, состав с AAV может содержать по меньшей мере одно изменяющее тоничность средство или по меньшей мере два, три, четыре, пять или более изменяющих тоничность средств.
[0096] AAV
[0097] В соответствии с иллюстративными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию содержит AAV. AAV может относиться к любому серотипу AAV. Согласно иллюстративным аспектам, AAV относится к серотипу AAV1, к серотипу AAV2, к серотипу AAV3, к серотипу AAV4, к серотипу AAV5, к серотипу AAV6, к серотипу AAV7, к серотипу AAV8, к серотипу AAV9 или к серотипу AAV10. Согласно иллюстративным аспектам, AAV относится к серотипу AAV8.
[0098] В соответствии с определенными вариантами осуществления, представленных в настоящем документе составов, AAV представляет собой rAAV, который описан в публикации заявки на выдачу патента США № 2017/0233455 и предварительной заявке № 62/509616, обе из которых включены в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте и для всех целей.
[0099] Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция содержит высокий титр продукта с AAV. Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере приблизительно 1010 вирусных частиц (вч), или по меньшей мере приблизительно 1011 вирусных частиц (вч), или по меньшей мере приблизительно 1012 вирусных частиц (вч), или по меньшей мере приблизительно 1013 вирусных частиц (вч). Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере приблизительно 1014 вирусных частиц (вч) или по меньшей мере приблизительно 1015 вирусных частиц (вч), например, по меньшей мере приблизительно 2×1015 вирусных частиц (вч), по меньшей мере приблизительно 5×1015 вирусных частиц (вч). Фармацевтическая композиция также содержит приблизительно 1010 векторных геномов (вг), или по меньшей мере приблизительно 1011 векторных геномов (вг), или по меньшей мере приблизительно 1012 векторных геномов (вг), или по меньшей мере приблизительно 1013 векторных геномов (вг). Согласно иллюстративным аспектам, фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере приблизительно 1014 векторных геномов (вг) или по меньшей мере приблизительно 1015 векторных геномов (вг), например, по меньшей мере приблизительно 2×1015 векторных геномов (вг), по меньшей мере приблизительно 5×1015 векторных геномов (вг).
[00100] Способы производства и применения
[00101] Дополнительно в настоящем документе представлены способы получения фармацевтической композиции, содержащей AAV. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает объединение в комбинацию от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ буферного средства, от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ или менее чем приблизительно 100 мМ фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества, от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахара и/или сахароспирта и AAV, таким образом получая фармацевтическую композицию, содержащую AAV. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ буферного средства, от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ или менее чем приблизительно 100 мМ фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества, от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахара и/или сахароспирта, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 20 мМ буферного средства, приблизительно 70 мМ фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 0,005% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества и приблизительно 5% (масса/объем) сахара и/или сахароспирта, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 10 мМ буферного средства, приблизительно 100 мМ фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 0,005% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества, приблизительно 5% (масса/объем) сахара и/или сахароспирта и приблизительно 50 мМ глицина, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 10 мМ буферного средства, приблизительно 80 мМ фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 0,005% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества, приблизительно 5% (масса/объем) сахара и/или сахароспирта и приблизительно 50 мМ глицина, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 10 мМ буферного средства, приблизительно 70 мМ фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 0,005% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества, приблизительно 5% (масса/объем) сахара и/или сахароспирта и приблизительно 50 мМ глицина, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 10 мМ буферного средства, приблизительно 60 мМ фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 0,005% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества, приблизительно 5% (масса/объем) сахара и/или сахароспирта и приблизительно 50 мМ глицина, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 10 мМ буферного средства, приблизительно 50 мМ фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 0,005% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества, приблизительно 5% (масса/объем) сахара и/или сахароспирта и приблизительно 50 мМ глицина, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 10 мМ буферного средства, приблизительно 40 мМ фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 0,005% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества, приблизительно 5% (масса/объем) сахара и/или сахароспирта и приблизительно 50 мМ глицина, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 10 мМ буферного средства, приблизительно 30 мМ фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 0,005% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества, приблизительно 5% (масса/объем) сахара и/или сахароспирта и приблизительно 50 мМ глицина, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 10 мМ буферного средства, приблизительно 20 мМ фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 0,005% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества, приблизительно 5% (масса/объем) сахара и/или сахароспирта и приблизительно 50 мМ глицина, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 10 мМ буферного средства, приблизительно 10 мМ фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 0,005% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества, приблизительно 5% (масса/объем) сахара и/или сахароспирта и приблизительно 50 мМ глицина, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 10 мМ буферного средства, приблизительно 0 мМ фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 0,005% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества, приблизительно 5% (масса/объем) сахара и/или сахароспирта и приблизительно 50 мМ глицина, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 20 мМ буферного средства, приблизительно 60 мМ фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 0,005% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества, приблизительно 35 мМ сахара и/или сахароспирта и приблизительно 110 мМ маннита, и добавление AAV к композиции. В соответствии с определенными вариантами осуществления, водный раствор лиофилизируют.
[00102] Дополнительно в настоящем документе представлены способы получения фармацевтической композиции, содержащей AAV. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает объединение в комбинацию от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ L-гистидина, от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ хлорида натрия, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахарозы или трегалозы и AAV, таким образом получая фармацевтическую композицию, содержащую AAV. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ L-гистидина, от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ хлорида натрия, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80) и от приблизительно 1% (масса/объем) до приблизительно 10% (масса/объем) сахарозы или трегалозы, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 20 мМ L-гистидина, приблизительно 70 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80) и приблизительно 5% (масса/объем) сахарозы, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 100 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 80 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 70 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 60 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 50 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 40 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 30 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 20 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 10 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 10 мМ L-гистидина, приблизительно 0 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 5% (масса/объем) трегалозы и приблизительно 50 мМ глицина, и добавление AAV к композиции. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает получение композиции, например, водного раствора, содержащего приблизительно 20 мМ L-гистидина, приблизительно 60 мМ хлорида натрия, приблизительно 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80), приблизительно 35 мМ трегалозы и приблизительно 110 мМ маннита, и добавление AAV к композиции. В соответствии с определенными вариантами осуществления, водный раствор лиофилизируют.
[00103] В соответствии с определенными вариантами осуществления, лиофилизацию применяют для получения дегидратированной композиции, а значит композиция (например, композиция, которая содержит AAV) является лиофилизированной композицией. В некоторых случаях лиофилизированная композиция представляет собой композицию, в которой вода была удалена из композиции с помощью сублимации, при которой вода в композиции претерпевает фазовый переход из твердого состояния в газообразное. Например, лиофилизированная композиция может представлять собой композицию, в которой вода была удалена из композиции путем ее замораживания (например, замораживания воды в композиции), а затем снижения давления, окружающего композицию, с тем, чтобы вода в композиции претерпела сублимацию. Как описано выше, лиофилизированная композиция может включать воду в незначительном количестве, как, например, 25% или менее, или 20% или менее, или 15% или менее, или 10% или менее, или 9% или менее, или 8% или менее, или 7% или менее, или 6% или менее, или 5% или менее, или 4% или менее, или 3% или менее, или 2% или менее, или 1% или менее, или 0,5% или менее, или 0,25% или менее, или 0,1% или менее воды, согласно результатам измерения с помощью титрования по методу Карла Фишера (KF). В соответствии с определенными вариантами осуществления, лиофилизированная композиция содержит 3% или менее воды, согласно результатам измерения с помощью титрования по методу Карла Фишера. В соответствии с определенными вариантами осуществления, лиофилизированная композиция содержит 2% или менее воды, согласно результатам измерения с помощью титрования по методу Карла Фишера. В соответствии с определенными вариантами осуществления, лиофилизированная композиция содержит 1% или менее воды, согласно результатам измерения с помощью титрования по методу Карла Фишера. В соответствии с определенными вариантами осуществления, лиофилизированная композиция содержит 0,5% или менее воды, согласно результатам измерения с помощью титрования по методу Карла Фишера.
[00104] Во время лиофилизации температура композиции может быть снижена, например, до температуры ниже точки замерзания воды в композиции. Например, температура композиции может быть снижена до 0°C или менее, или -5°C или менее, или -10°C или менее, или -15°C или менее, или -20°C или менее, или -25°C или менее, или 30°C или менее, или -35°C или менее, или -40°C или менее, или -45°C или менее, или -50°C или менее, или 55°C или менее, или -60°C или менее, или -65°C или менее, или -75°C или менее. В некоторых случаях, температуру композиции снижают до -20°C. В некоторых случаях, температуру композиции снижают до ≤-60°C (заданное значение -80°C).
[00105] В соответствии с определенными вариантами осуществления, давление, окружающее композицию, снижают ниже стандартного атмосферного давления. Например, давление, окружающее композицию можно снизить до 500 торр или менее, как, например, 250 торр или менее, или 100 торр или менее, или 50 торр или менее, или 10 торр или менее, или 1 торр или менее, или 500 миллиторр или менее, или 400 миллиторр или менее, или 300 миллиторр или менее, или 200 миллиторр или менее, или 100 миллиторр или менее, или 90 миллиторр или менее, или 80 миллиторр или менее, или 70 миллиторр или менее, или 60 миллиторр или менее, или 50 миллиторр или менее, или 40 миллиторр или менее, или 30 миллиторр или менее, или 20 миллиторр или менее, или 10 миллиторр или менее, или 5 миллиторр или менее, или 1 миллиторр или менее. В некоторых случаях, давление, окружающее композицию, снижают до 40-50 миллиторр или менее, и такое как 1,5-2 миллиторр.
[00106] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, лиофилизация также может включать повышение температуры композиции, тогда как давление, окружающее композицию, снижают. Например, температуру композиции можно повысить с минимальной температуры, которая описана выше, до температуры, превышающей минимальную температуру. В некоторых случаях температуру повышают для облегчения сублимации воды в композиции при пониженном окружающем давлении.
[00107] Варианты осуществления способа получения лиофилизированной композиции AAV также могут включать получение водного концентрата композиции, который впоследствии лиофилизируют.
[00108] Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает размещение композиции, содержащей AAV, в стеклянную или пластиковую емкость, например, в стеклянный флакон или пластиковую пробирку. Согласно иллюстративным аспектам, стеклянная или пластиковая емкость представляет собой любую из известных в настоящей области техники, коммерчески доступных и/или описанных в настоящем документе (см., например, пример 3). Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает размещение от приблизительно 0,1 мл до приблизительно 10 мл композиции, содержащей AAV, в стеклянную или пластиковую емкость. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает размещение от приблизительно 0,2 мл до приблизительно 6 мл (например, приблизительно 0,2 мл, приблизительно 0,3 мл, приблизительно 0,5 мл, приблизительно 5,6 мл) композиции, содержащей AAV, в стеклянную или пластиковую емкость. Способы получения фармацевтических композиций описаны в настоящем документе (см., например, примеры 1 и 2).
[00109] Внесение композиции в емкости может облегчить сохранение композиции в качестве стерильной композиции. Например, емкость может быть выполнена с возможностью сохранения композиции, содержащейся в емкости, в стерильной среде. Фактически, емкость может представлять собой герметично закрытую емкость, например, емкость может иметь герметичную пломбу, такую как водонепроницаемую и/или воздухонепроницаемую герметичную пломбу. Герметичную пломбу можно удалить с емкости для предоставления пользователю доступа к содержимому емкости. В некоторых случаях герметичная пломба может представлять собой хрупкую герметичную пломбу, или в других случаях герметичная пломба может быть выполнена с возможностью введения иглы, канюли или шприца во внутреннюю часть емкости без удаления герметичной пломбы с емкости. В некоторых случаях герметичная пломба, выполненная с возможностью обеспечения доступа во внутреннее пространство емкости без удаления герметичного покрытия с емкости, может облегчать сохранение содержимого емкости (например, композиции в емкости) в стерильной среде до введения композиции субъекту. К подходящим материалам для герметичной пломбы относятся, например, резиновые или полимерные покрытия, такие как без ограничения силиконовый каучук, натуральный каучук, бутадиен-стирольный каучук, этилен-пропиленовые сополимеры, полихлоропрен, полиакрилат, полибутадиен, полиуретан, бутадиен-стирол и т. п. и их комбинации. Например, в соответствии с определенными вариантами осуществления, герметичная пломба представляет собой перегородку, прокалываемую иглой, шприцем или канюлей. Герметичная пломба также может обеспечивать удобный доступ к образцу в емкости, а также защитный барьер, который перекрывает отверстие емкости. В некоторых случаях герметичная пломба представляет собой удаляемую герметичную пломбу, такую как резьбовая или защелкивающаяся крышка или другой подходящий герметизирующий элемент, который может быть применимым к отверстию емкости. Например, резьбовую крышку можно навинтить на отверстие до или после внесения образца в емкость.
[00110] В некоторых случаях емкость представляет собой емкость с единичной дозой. Емкость с единичной дозой относится к емкости, которая содержит одну или несколько стандартных доз для введения субъекту. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, емкость с единичной дозой включает заранее определенное количество рассматриваемой композиции, рассчитанное в количестве, достаточном для достижения требуемого эффекта у субъекта. В емкости с единичной дозой, подходящей для индивидуального введения точных доз, могут быть представлены определенные варианты осуществления композиций. Количество активной композиции, вводимой субъекту, может зависеть от подвергаемого лечению субъекта, тяжести заболевания и способа введения. Например, емкость с единичной дозой может содержать некоторый объем подлежащей введению композиции, которая описана в настоящем документе, в количестве, эффективном для достижения требуемого эффекта у подвергаемого лечению субъекта. В определенных случаях емкость с единичной дозой включает композицию, содержащую AAV в терапевтически эффективном количестве. В соответствии с определенными вариантами осуществления, емкость с единичной дозой представляет собой флакон. В некоторых случаях, флакон представляет собой герметично закрытый флакон (например, как описано выше в отношении герметично закрытой емкости).
[00111] Емкость может быть сформирована из любого подходящего материала, который совместим с AAV и другими компонентами композиции. Например, емкость может быть совместимой с твердым веществом емкостью, выполненной с возможностью содержать твердое вещество (например, лиофилизированную композицию). В некоторых случаях емкость представляет собой совместимую с жидкостью емкость, выполненную с возможностью содержать жидкость. Емкости также могут быть совместимыми с твердыми веществами и жидкостями, при этом емкость выполнена с возможностью содержать твердые вещества и жидкости. В некоторых случаях жидкость в емкости может быть водной жидкостью, и в этих случаях емкость может быть совместима с водными композициями. Под «совместимым» подразумевается, что емкость является практически инертной (например, не вступает в значительную реакцию с нею) по отношению к жидкости и/или композициям или другим компонентам, контактирующим с емкостью. Примеры подходящих материалов емкости включают без ограничения стекло и пластик. Например, емкость может состоять из стекла, такого как без ограничения силикатное стекло, боросиликатное стекло, натриевое боросиликатное стекло (например, PYREX), стекло из плавленого кварца, стекло из плавленого кремния и т.п. Другие примеры подходящих материалов емкости в случае данной емкости включают пластмассы, такие как без ограничения полипропилен, полиметилпентен, политетрафторэтилен (PTFE), простые перфторэфиры (PFE), фторированный этиленпропилен (FEP), перфторалкоксиалканы (PFA), полиэтилентерефталат (PET), полиэтилен (PE), полиэфирэфиркетон (PEEK), полистирол и т.п. В определенных случаях, как описано выше, емкость представляет собой флакон, и, в связи с этим, может представлять собой стеклянный флакон. Как описано выше, емкость может представлять собой герметично закрытую емкость и, в связи с этим, может представлять собой герметично закрытый стеклянный флакон.
[00112] Согласно иллюстративным аспектам, объем содержащей AAV композиции, размещенной в стеклянной или пластиковой емкости, составляет от приблизительно 0,1 мл до приблизительно 10 мл, от приблизительно 0,1 мл до приблизительно 5 мл, от приблизительно 0,2 мл до приблизительно 6 мл, от приблизительно 0,2 мл до приблизительно 5 мл, от приблизительно 0,25 мл до приблизительно 5 мл, от приблизительно 2 мл до приблизительно 5 мл, от приблизительно 2,5 мл до приблизительно 5 мл, от приблизительно 3 мл до приблизительно 5 мл, от приблизительно 4 мл до приблизительно 5 мл, от приблизительно 5 мл до приблизительно 10 мл, приблизительно 6 мл, приблизительно 9 мл или от приблизительно 7 мл до приблизительно 8 мл. Согласно иллюстративным аспектам, объем составляет приблизительно 0,1 мл, приблизительно 0,2 мл, приблизительно 0,25 мл, приблизительно 0,3 мл, приблизительно 0,4, приблизительно 0,5 мл, приблизительно 0,6 мл, приблизительно 0,7 мл, приблизительно 0,75 мл, приблизительно 0,8 мл, приблизительно 0,9 мл, приблизительно 1 мл, приблизительно 2 мл, приблизительно 2,5 мл, приблизительно 3 мл, приблизительно 4 мл, приблизительно 5 мл, приблизительно 5,5 мл, приблизительно 5,6 мл, приблизительно 6 мл, приблизительно 7 мл, приблизительно 7,5 мл, приблизительно 8 мл, приблизительно 9 мл или приблизительно 10 мл.
[00113] Согласно иллюстративным аспектам, содержащую AAV композицию хранят при температуре от приблизительно -80°C до приблизительно -10°C в течение по меньшей мере 1 месяца (например, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев). Согласно иллюстративным аспектам, содержащую AAV композицию хранят при температуре от приблизительно -60°C до приблизительно -20°C в течение по меньшей мере 1 месяца (например, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев). Согласно иллюстративным аспектам, содержащую AAV композицию хранят в течение 3, 4, 5 или 6 месяцев или дольше. Способы хранения композиции описаны в настоящем документе (см., например, примеры 1-3). Согласно иллюстративным аспектам, более 80% от исходного количества AAV (например, количество AAV в композиции до хранения) является эффективным после периода хранения (например, периода хранения, составляющего приблизительно 3 месяца, приблизительно 4 месяца, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев или дольше). Согласно иллюстративным аспектам, более 90% от первоначального количества AAV является эффективным после периода хранения (например, периода хранения, составляющего приблизительно 3 месяца, приблизительно 4 месяца, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев или дольше). Согласно иллюстративным аспектам, более 95% от первоначального количества AAV является эффективным после периода хранения (например, периода хранения, составляющего приблизительно 3 месяца, приблизительно 4 месяца, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев или дольше). Согласно иллюстративным аспектам, биоэффективность AAV в конце периода хранения является практически такой же, что и биоэффективность AAV в начале периода хранения. Согласно иллюстративным аспектам, биоэффективность AAV в конце периода хранения увеличена относительно биоэффективности AAV в начале периода хранения. Согласно иллюстративным аспектам, внешний вид композиции в конце периода хранения является практически таким же, что и у композиции в начале периода хранения. Согласно иллюстративным аспектам, внешний вид композиции в конце периода хранения характеризуется отсутствием видимых частиц. Согласно иллюстративным аспектам, концентрация частиц в композиции в конце периода хранения является практически такой же, что и концентрация частиц в композиции в начале периода хранения. Согласно иллюстративным аспектам, концентрацию частиц в композиции в конце периода хранения определяют с помощью микропотоковой визуализации (MFI).
[00114] Настоящее раскрытие относится к способам лечения субъекта от нарушения, поддающегося лечению с помощью генной терапии. Согласно иллюстративным аспектам, способ предусматривает введение субъекту описываемой в настоящем документе фармацевтической композиции в количестве, эффективном для лечения нарушения. Согласно иллюстративным аспектам, нарушение представляет собой нарушение свертываемости крови (например, гемофилию A или B), и способ предусматривает введение субъекту фармацевтической композиции по настоящему раскрытию в количестве, эффективном для лечения нарушения свертываемости крови.
[00115] Согласно иллюстративным аспектам, способы предусматривают введение фармацевтической композиции путем парентерального введения. Термин «парентеральный» означает не через пищеварительный тракт, а каким-либо другим путем. Например, композиции, раскрытые в настоящем документе, можно составить для введения с помощью известных способов, таких как внутривенное введение (например, в виде струйного введения или путем непрерывной инфузии в течение определенного периода времени), внутримышечным, внутрибрюшинным, внутрицереброспинальным, подкожным, внутрисуставным, интрасиновиальным, интратекальным, пероральным, местным или ингаляционным путями. В соответствии с определенными вариантами осуществления, представленные в настоящем документе составы с AAV, можно вводить либо системно, либо локально. Системное введение включает без ограничения: пероральный, субдермальный, внутрибрюшинный, подкожный, трансназальный, подъязычный или ректальный пути введения. Местное введение включает без ограничения местный, подкожный, внутримышечный и внутрибрюшинный пути введения.
[00116] Способы введения AAV для генной терапии субъекта известны из уровня техники. См., например, публикацию Monahan, Gene therapy in an era of emerging treatment options for hemophilia B, J Thromb Haemost. 2015 Jun; 13(0 1): S151–S160.
[00117] Ресуспендированные композиции по настоящему изобретению субъекту можно вводить, например, путем инъекции или внутривенно. В соответствии с такими вариантами осуществления, перед введением субъекту ресуспендированной композиции твердую композицию, например, которую описано выше, можно объединить с жидкостью с получением жидкой композиции, подходящей для введения, например, путем инъекции или внутривенно. В некоторых случаях перед введением субъекту композиции твердую композицию можно объединить с водой (например, водой для инъекции, WFI) или буфером/буферным средством (например, которое описано выше) с получением водной композиции, подходящей для введения, например, путем инъекции или внутривенно. Например, лиофилизированную композицию можно ресуспендировать водой (например, водой для инъекции, WFI) или буфером/буферным средством (например, которое описано выше) с получением ресуспендированной дозированной единицы, подходящей для введения субъекту, например, путем инъекции или внутривенно.
[00118] В соответствии с определенными вариантами осуществления, ресуспендированная дозированная единица имеет pH, совместимый с физиологическими условиями. В некоторых случаях pH ресуспендированной дозированной единицы варьирует от 6 до 8. В некоторых случаях pH ресуспендированной дозированной единицы варьирует от 7 до 8. Например, pH ресуспендированной дозированной единицы может варьировать от 7 до 7,5. В некоторых случаях, pH ресуспендированной дозированной единицы составляет 7,0. В некоторых случаях, pH ресуспендированной дозированной единицы составляет 7,1. В некоторых случаях, pH ресуспендированной дозированной единицы составляет 7,2. В некоторых случаях, pH ресуспендированной дозированной единицы составляет 7,3. В некоторых случаях, pH ресуспендированной дозированной единицы составляет 7,4.
[00119] Ресуспендированная дозированная единица может включать предварительно определенный объем композиции по настоящему раскрытию, рассчитанный в количестве, достаточном для получения требуемого терапевтического эффекта у субъекта. Количество композиции, в ресуспендированной дозированной единице, которую вводят субъекту, может зависеть от подвергаемого лечению субъекта, тяжести заболевания и способа введения. Например, ресуспендированная дозированная единица может включать объем подлежащей введению композиции, которая раскрыта в настоящем документе, в терапевтически эффективном количестве.
[00120] При введении субъекту жидкая или ресуспендированная дозированная единица может включать такое терапевтически эффективное количество AAV, чтобы ресуспендированная дозированная единица доставляла от 1E+10 вч/мл до 5E+15 вч/мл или от 1E+10 кч/мл до 5E+15 кч/мл.
[00121] В соответствии с определенными вариантами осуществления, способ предусматривает введение субъекту жидкой или ресуспендированной дозированной единицы в соответствии со схемой лечения. Например, в некоторых случаях схема лечения подлежащему лечению субъекту может быть назначена лечащим врачом. В некоторых случаях схема лечения включает без ограничения введение пять раз в сутки, четыре раза в сутки, три раза в сутки, два раза в сутки, один раз в сутки, три раза в неделю, два раза в неделю, один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в месяц, один раз в 5 недель, один раз в 6 недель, один раз в 7 недель, один раз в месяц и любые их комбинации.
[00122] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, схема лечения включает введение одной или нескольких доз в течение продолжительного периода времени. В определенных случаях индивидууму вводят однократную дозу (например, одну дозированную единицу), и после начальной дозы может следовать одна или несколько доз, которые вводят субъекту в последующее время. В некоторых случаях субъекту вводят более одной дозы (например, более одной дозированной единицы), и после начальных доз может следовать одна или несколько доз, которые вводят субъекту в последующее время. Например, субъекту можно ввести одну дозу (например, одну дозированную единицу), и после такой одной дозы может следовать одна доза, вводимая субъекту в последующее время. В последующие моменты времени можно вводить дополнительные однократные дозы. В других случаях субъекту можно ввести одну дозу (например, одну дозированную единицу), и после такой одной дозы могут следовать две дозы, которые вводят субъекту в последующее время. В последующие моменты времени можно вводить дополнительные однократные или многократные дозы.
[00123] В соответствии с определенными вариантами осуществления, ресуспендированные дозированные единицы по настоящему раскрытию можно вводить до, параллельно с или после других активных средств для лечения родственных или неродственных состояний, например, в комбинированной терапии. Примеры таких дополнительных средств терапии включают средства лучевой терапии, хирургические терапии и химиотерапии. Если их применяют одновременно с другими активными средствами, ресуспендированные дозированные единицы по настоящему раскрытию можно применять в том же или в другом составе. Например, параллельную терапию можно осуществлять путем введения ресуспендированной дозированной единицы и фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно отличное активное средство, такое как химиотерапевтическое средство, которые в комбинации обеспечивают терапевтически эффективную дозу в соответствии с конкретной схемой лечения. Введение отдельных фармацевтических композиций можно производить одновременно или в различные моменты времени (например, последовательно, в любом порядке, в один и тот же день или в разные дни) при условии, что у субъекта, проходящего такую терапию, комбинация этих веществ вызывает терапевтически эффективный эффект.
[00124] Следовательно, аспекты настоящего раскрытия дополнительно включают различные формы комбинированной терапии. В соответствии с определенными вариантами осуществления, способ по настоящему изобретению предусматривает введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких дополнительных активных средств. Под комбинированной терапией поднимают, что композицию AAV (например, которая описана в настоящем документе) можно применять в комбинации с другим терапевтическим средством для лечения одного заболевания или патологического состояния. В соответствии с определенными вариантами осуществления, соединение по настоящему изобретению вводят одновременно с введением другого терапевтического средства, которое можно вводить в качестве компонента композиции, включающей соединение по настоящему изобретению, или в качестве компонента другой композиции. В соответствии с определенными вариантами осуществления, композицию, включающую соединение по настоящему раскрытию, вводят до или после введения другого терапевтического средства.
[00125] Приведенные далее примеры представлены лишь для иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения его объема.
Примеры
Пример 1
[00126] В этом примере продемонстрированы результаты первоначальных исследований, которые привели к выбору для дальнейшего исследования трех составов.
[00127] Изготовляли шесть различных составов. Вкратце: одну партию, включающую преимущественно материал из пустых капсидов, разводили PBS/NaCl/сорбитным буфером с получением 180,8 г. В раствор вносили 0,005% твин-80 Super Refined от компании Croda для предупреждения чрезмерной потери материала в результате адсорбции. Этот раствор разделяли на 6 частей, каждая из которых содержала 30 г материала. Затем буферный раствор заменяли на один из шести буферов с помощью диализных кассет Slide-A-Lyzer и эту стадию проводили три раза со 100-кратным объемом. После трех стадий диализа каждый из диализированных растворов наливали в 2-мл флаконы с SiO2 (объем наполнения = 0,25 мл), а затем хранили при -20±2°C и ≤-60°C (заданное значение: -80°C) в течение до 6 месяцев и при 5±3°С в течение до 4 месяцев. В таблицах 1-6 описаны соответственно составы 1-6 (также называемые буферами 1-6 и образцами 1-6).
Таблица 1. Состав 1: PBS/NaCl/сорбитный буфер с полисорбатом 80 (PS80)
Вспомогательное вещество | Концентрация [мM] | Концентрация г/кг буфера |
Хлорид натрия | 350 | 20,45 |
Хлорид калия | 2,68 | 0,20 |
Дигидрат гидрогенфосфата динатрия | 8,09 | 1,44 |
Монокалийфосфат | 1,47 | 0,20 |
D-сорбит | 5% | 50,00 |
Твин 80 (PS80) Super Refined от Croda | 0,005% | 0,05 |
25 % HCl | Коррекция pH | |
1 M NaOH | ||
Очищенная вода | добавляли до 1 кг | |
Значение pH | 7,40,3 |
Таблица 2. Состав 2
Вспомогательное вещество | Концентрация [мM] | Концентрация г/кг буфера |
L-гистидин | 20 | 3,103 |
NaCl | 70 | 4,091 |
Сахароза | 5% | 50,00 |
Твин 80 (PS80) Super Refined от Croda | 0,005% | 0,050 |
Очищенная вода | добавляли до 1 кг | |
Значение pH | 7,5 |
Таблица 3. Состав 3
Вспомогательное вещество | Концентрация [мM] | Концентрация г/кг буфера |
L-гистидин | 20 | 3,103 |
NaCl | 60 | 3,506 |
Маннит | 110 | 20,039 |
Дигидрат трегалозы | 35 | 13,24 |
Твин 80 (PS80) Super Refined от Croda | 0,005% | 0,05 |
Очищенная вода | добавляли до 1 кг | |
Значение pH | 7,00,1 |
Таблица 4. Состав 4
Вспомогательное вещество | Концентрация [мM] | Концентрация г/кг буфера |
L-гистидин | 10 | 1,552 |
NaCl | 100 | 5,844 |
Глицин | 50 | 3,754 |
Дигидрат трегалозы | 5% | 50,00 |
Твин 80 Super Refined от Croda | 0,005% | 0,05 |
Очищенная вода | добавляли до 1 кг | |
Значение pH | 7,00,1 |
Таблица 5. Состав 5
Вспомогательное вещество | Концентрация [мM] | Концентрация г/кг буфера |
Дигидрат цитрата тринатрия | 15 | 4,41 |
Глицин | 15 | 1,13 |
Маннит | 2% | 20,00 |
Дигидрат трегалозы | 1% | 10,00 |
Твин 80 (PS80) Super Refined от Croda | 0,005% | 0,05 |
Очищенная вода | добавляли до 1 кг | |
Значение pH | 7,30,1 |
Таблица 6. Состав 6
Вспомогательное вещество | Концентрация [мM] | Концентрация г/кг буфера |
Трис | 80 | 9,691 |
Декстран T40 | 1,77% | 17,70 |
Декстран T10 | 0,53% | 5,30 |
Сахароза | 6,9% | 69,00 |
Твин 80 (PS80) Super Refined от Croda | 0,005% | 0,05 |
Очищенная вода | добавляли до 1 кг | |
Значение pH | 7,1 |
[00128] Общий титр частиц (пустых + заполненных) тестировали с помощью общего ИФА частиц rAAV. Чистоту AAV и химическое разрушение тестировали с помощью SDS-PAGE (флуоресцентное окрашивание, 4-12% бис-трис-гель с красителем фламинго). Физическое разрушение (поврежденные капсиды или фрагменты) тестировали с помощью SEC и MFI. Также тестировали внешний вид и pH.
[00129] Составы, которые хранили при -20±2°C и ≤-60°C (заданное значение: -80°C), тестировали по MFI, внешнему виду, pH, общему ИФА частиц rAAV8, SDS-PAGE и SEC в моменты времени тестирования, указанные в таблице 7. «-» указывает на то, что образцы не были взяты.
Таблица 7. План исследования для образцов, хранившихся при -20±2°C и ≤-60°C (*заданное значение -80°C)
Момент времени тестирования (месяцы) | ОБЩЕЕ количество образцов | ||||||
Тест | Объем образца | 0 | 1 | 2 (8 недель) | 3 | 6 | |
MFI | 3 мл | x | - | - | - | x | 50 |
Внешний вид | 1 мл | x | x | x | x | x | 10 |
Значение pH | x | x | x | x | x | ||
Общий ИФА частиц rAAV8 | 2×0,3 мл | x | x | x | x | x | 100 |
SDS-PAGE (флуоресцентное окрашивание, 4-12% бис-трис-гель с красителем фламинго) | 0,3 мл | x | x | x | x | x | 50 |
SEC | 0,3 мл | x | x | x | x | x | 50 |
[00130] Составы, хранившиеся при 5±3°C, тестировали по MFI, внешнему виду, pH, общему ИФА частиц rAAV8, SDS-PAGE и SEC в моменты времени тестирования, указанные в таблице 8. «-» указывает на то, что образцы не были взяты.
Таблица 8. План исследования для образцов, хранившихся при +5±3°C
Момент времени тестирования (месяцы) | Общее количество образцов | |||||
Тест | Объем образца | 0 | 1 | 2 (8 недель) | 4 | |
MFI | 3 мл | x | - | - | - | x |
Внешний вид | 1 мл | x | x | x | x | 20 |
Значение pH | x | x | x | x | ||
Общий ИФА частиц rAAV8 | 2×0,3 мл | x | x | x | x | 40 |
SDS-PAGE (флуоресцентное окрашивание, 4-12% бис-трис-гель с красителем фламинго) | 0,3 мл | x | x | x | x | 20 |
SEC | 0,3 мл | x | x | x | x | 20 |
[00131] В таблице 9 приведены результаты тестирования внешнего вида, в котором классификация контроля частиц посредством инспекции невооруженным глазом была следующей: уровень А = частицы не различимы; уровень B = мелкие отдельные частицы, едва различимые; уровень C = мелкие отдельные частицы, легко различимые; уровень D = много мелких частиц, легко различимых; и уровень Е = частицы, различимые как превышающие или равные 1 мм.
Таблица 9. Внешний вид с хранением при +5±3°C, -20±2°C и ≤-60°C
Момент времени тестирования / буфер при +5+3°C | 0 месяцев | 1 месяц | 8 недель | 4 месяца | |
буфер 1 при +5±3°C | A | A-B | A-B | C | |
буфер 2 при +5+3°C | A | A | A | A | |
буфер 3 при +5±3°C | A | A | A | A | |
буфер 4 при +5+3°C | A | A | A | A | |
буфер 5 при +5+3°C | A | A | A | A | |
буфер 6 при +5±3°C | A (желтый) | A (желтый) | A (желтый) | A (желтый) | |
Момент времени тестирования / буфер при -20±2°C | 0 месяцев | 1 месяц | 8 недель | 3 месяца | 6 месяцев |
буфер 1 при -20±2°C | A | A-B | A-B | A-B | A-B |
буфер 2 при -20+2°C | A | A | A | A | A |
буфер 3 при -20+2°C | A | A | A | A | A |
буфер 4 при -20+2°C | A | A | A | A | A |
буфер 5 при -20+2°C | A | A | A | A | A |
буфер 6 при -20±2 X | A (желтый) | A (желтый) | A (желтый) | A (желтый) | A (желтый) |
Момент времени тестирования / буфер при <-60°C | 0 месяцев | 1 месяц | 8 недель | 3 месяца | 6 месяцев |
буфер 1 при <-60°C | A | A-B | A-B | A | A |
буфер 2 при <-60°C | A | A | A | A | A |
буфер 3 при <-60°C | A | A | A | A | A |
буфер 4 при <-60°C | A | A | A | A | A |
буфер 5 при <-60°C | A | A | A | A | A |
буфер 6 при <-60°C | A (желтый) | A (желтый) | A (желтый) | A (желтый) | A (желтый) |
[00132] Результаты анализа pH приведены в таблице 10. Не наблюдали никаких значительных сдвигов для значений pH после хранения при 5±3°C в течение до 4 месяцев и при -20±2°C и ≤-60°C в течение до 6 месяцев после их оттаивания.
Таблица 10. Общие значения pH при хранении при +5±3°C, -20±2°C и ≤-60°C
Момент времени тестирования / буфер при +5±3°C | Целевое значение pH | 0 месяцев | 1 месяц | 8 недель | 4 месяца | |
буфер 1 при +5±3°C | 7,4 | 7,24 | 7,29 | 7,31 | 7,31 | |
буфер 2 при +5+3°C | 7,5 | 7,37 | 7,38 | 7,40 | 7,47 | |
буфер 3 при +5+3°C | 7,0 | 6,86 | 6,95 | 7,00 | 7,01 | |
буфер 4 при +5+3°C | 7,0 | 6,93 | 6,89 | 7,01 | 7,01 | |
буфер 5 при +5+3°C | 7,3 | 7,22 | 7,08 | 7,13 | 7,23 | |
буфер 6 при +5+3°C | 7,1 | 7,12 | 7,11 | 7,10 | 7,09 | |
Момент времени тестирования / буфер при -20±2°C | Целевое значение pH | 0 месяцев | 1 месяц | 8 недель | 3 месяца | 6 месяцев |
буфер 1 при -20±2°C | 7,4 | 7,24 | 732 | 7,33 | 7,34 | 7,33 |
буфер 2 при -20+2°C | 7,5 | 7,37 | 7,37 | 7,42 | 7,40 | 7,38 |
буфер 3 при -20+2°C | 7,0 | 6,86 | 7,00 | 7,02 | 7,00 | 7,00 |
буфер 4 при -20±2°C | 7,0 | 6,93 | 6,97 | 6,99 | 6,97 | 6,99 |
буфер 5 при -20+2°C | 7,3 | 722 | 6,90 | 6,93 | 6,92 | 6,93 |
буфер 6 при -20+2°C | 7,1 | 7,12 | 6,88 | 6,98 | 6,98 | 6,98 |
Момент времени тестирования / буфер при <-60°C | Целевое значение pH | 0 месяцев | 1 месяц | 8 недель | 3 месяца | 6 месяцев |
буфер 1 при <-60°C | 7,4 | 7,24 | 7,31 | 7,34 | 7,34 | 7,31 |
буфер 2 при <-60°C | 7,5 | 7,37 | 7,40 | 7,42 | 7,41 | 7,39 |
буфер 3 при <-60°C | 7,0 | 6,83 | 6,98 | 7,04 | 7,01 | 7,00 |
буфер 4 при <-60°C | 7,0 | 6,93 | 6,89 | 7,00 | 7,00 | 7,00 |
буфер 5 при <-60°C | 7,3 | 7,22 | 6,88 | 6,93 | 6,94 | 6,92 |
буфер 6 при <-60°C | 7,1 | 7,12 | 6,86 | 6,98 | 6,98 | 6,97 |
[00133] Результаты ИФА по определению титра AAV8 приведены в таблице 11. У всех результатов при хранении при 5±3°C, -20±2°C и ≤-60°C не наблюдали никаких значимых различий между шестью исследованными составами. Показаны гармонизированные результаты (рассчитанные с 0,44).
Таблица 11. Расчетные результаты ИФА по определению титра AAV8 с хранением при +5±3°C, -20±2°C и ≤-60°C
Момент времени тестирования / буфер при +5±3°C | 0 месяцев | 1 месяц | 8 недель | 4 месяц | |
буфер 1 при +5±3°C | 1,45E+13 | 1,74E+13 | 2,43E+13 | 1,77E+13 | |
буфер 2 при +5±3°C | 1,45E+13 | 1,57E+13 | 1,93E+13 | 1,80E+13 | |
буфер 3 при +5±3°C | 1,31E+13 | 1,49E+13 | 1,94E+13 | 1,64E+13 | |
буфер 4 при +5±3°C | 1,46E+13 | 1,57E+13 | 2,00E+13 | 1,92E+13 | |
буфер 5 при +5±3°C | 1,41E+13 | 1,52E+13 | 2,02E+13 | 1,72E+13 | |
буфер 6 при +5±3°C | 1,74E+13 | 1,88E+13 | 2,42E+13 | 2,09E+13 | |
Момент времени тестирования / буфер при -20±2°C | 0 месяцев | 1 месяц | 8 недель | 3 месяца | 6 месяцев |
буфер 1 при -20±2°C | 1,45E+13 | 1,58E+13 | 1,93E+13 | 1,89E+13 | 1,92E+13 |
буфер 2 при -20±2°C | 1,45E+13 | 1,59E+13 | 1,83E+13 | 1,87E+13 | 1,89E+13 |
буфер 3 при -20±2°C | 1,31E+13 | 1,48E+13 | 1,70E+13 | 1,74E+13 | 1,71E+13 |
буфер 4 при -20±2°C | 1,46E+13 | 1,57E+13 | 1,82E+13 | 1,86E+13 | 1,95E+13 |
буфер 5 при -20±2°C | 1,41E+13 | 1,47E+13 | 1,78E+13 | 1,78E+13 | 1,81E+13 |
буфер 6 при -20±2°C | 1,74E+13 | 1,89E+13 | 2,22E+13 | 2,29E+13 | 2,19E+13 |
Момент времени тестирования / буфер при -60°C | 0 месяцев | 1 месяц | 8 недель | 3 месяца | 6 месяцев |
буфер 1 при <-60°C | 1,45E+13 | 1,58E+13 | 2,03E+13 | 1,80E+13 | 1,72E+13 |
буфер 2 при <-60°C | 1,45E+13 | 1,57E+13 | 2,19E+13 | 1,86E+13 | 1,72E+13 |
буфер 3 при <-60°C | 1,31E+13 | 1,50E+13 | 1,76E+13 | 1,76E+13 | 1,73E+13 |
буфер 4 при <-60°C | 1,46E+13 | 1,65E+13 | 1,94E+13 | 1,78E+13 | 1,43E+13 |
буфер 5 при <-60°C | 1,41E+13 | 1,51E+13 | 1,82E+13 | 1,80E+13 | 1,64E+13 |
буфер 6 при <-60°C | 1,74E+13 | 1,98E+13 | 2,44E+13 | 2,13E+13 | 1,54E+13 |
[00134] Измеряли проценты агрегатов, которые показаны в таблице 12. Более высокие значения агрегатов наблюдали в случае состава 3 на момент 0 месяцев и после хранения при 5±3°C и при ≤-60°C. У всех остальных буферов наблюдали колеблющиеся значения.
Таблица 12. Агрегаты [в %] с хранением при +5±3°C, -20±2°C и ≤-60°C
Момент времени тестирования / буфер при +5±3°C | 0 месяцев | 1 месяц | 8 недель | 4 месяца | |
буфер 1 при +5±3°C | 1,55 | 1,50 | 1,90 | 1,84 | |
буфер 2 при +5±3°C | 1,59 | 1,50 | 1,57 | 1,85 | |
буфер 3 при +5±3°C | 2,34 | 1,75 | 2,00 | 1,98 | |
буфер 4 при +5±3°C | 1,56 | 1,57 | 1,50 | 1,69 | |
буфер 5 при +5±3°C | 1,72 | 1,81 | 1,49 | 1,81 | |
буфер 6 при +5±3°C | 1,64 | 1,76 | 1,88 | 1,85 | |
Момент времени тестирования / буфер при -20±2°C | 0 месяцев | 1 месяц | 8 недель | 3 месяца | 6 месяцев |
буфер 1 при -20±2°C | 1,55 | 1,47 | 2,21 | 1,31 | 1,41 |
буфер 2 при -20±2°C | 1,59 | 1,52 | 2,24 | 1,43 | 1,42 |
буфер 3 при -20±2°C | 2,34 | 1,49 | 1,74 | 1,37 | 1,44 |
буфер 4 при -20+2°C | 1,56 | 1,58 | 1,58 | 1,38 | 1,50 |
буфер 5 при -20±2°C | 1,72 | 1,70 | 1,43 | 1,90 | 1,54 |
буфер 6 при -20+2°C | 1,64 | 1,69 | 2,78 | 2,41 | 1,87 |
Момент времени тестирования / буфер при <-60°C | 0 месяцев | 1 месяц | 8 недель | 3 месяца | 6 месяцев |
буфер 1 при <-60°C | 1,55 | 1,54 | 2,30 | 1,38 | 1,47 |
буфер 2 при <-60°C | 1,59 | 1,53 | 1,70 | 1,46 | 1,51 |
буфер 3 при <-60°C | 2,34 | 2,25 | 1,95 | 1,61 | 2,27 |
буфер 4 при <-60°C | 1,56 | 1,52 | 1,63 | 1,49 | 1,46 |
буфер 5 при <-60°C | 1,72 | 2,81 | 2,07 | 2,26 | 1,95 |
буфер 6 при <-60°C | 1,64 | 1,58 | 1,93 | 1,47 | 1,59 |
[00135] Результаты SDS-PAGE-анализов показаны в таблицах 13-18, где показаны результаты измерений через 0, 1, 2, 3, 4 и 6 месяцев. У всех образцов наблюдали стабильность во время хранения для всех температур, кроме буфера 1, у которого наблюдали дополнительный бэнд на уровне 163 кДа после 4 месяцев хранения при 5±3°C.
Таблица 13. Чистота и сводные данные со сроком хранения = 0 месяцев
Бэнд | Образец 1 | Образец 2 | Образец 3 | Образец 4 | Образец 5 | Образец 6 |
Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | |
VP1 | 15,85 | 15,33 | 16,11 | 16,58 | 16,62 | 16,43 |
VP2 | 22,55 | 22,92 | 22,08 | 23,58 | 23,4 | 24,51 |
VP3 | 61,6 | 61,75 | 61,82 | 59,84 | 59,98 | 59,06 |
СУММА VP1+VP2+VP3 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Таблица 14А. Чистота и сводные данные со сроком хранения = 1 месяц при +5±3°C
Бэнд | Образец 1 | Образец 2 | Образец 3 | Образец 4 | Образец 5 | Образец 6 |
дорожка 3 | дорожка 4 | дорожка 5 | дорожка 6 | дорожка 7 | дорожка 8 | |
Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | |
VP1 | 15,8 | 16,7 | 16,5 | 16,6 | 16,6 | 17,3 |
VP2 | 27,1 | 27,1 | 26,3 | 26,7 | 26,2 | 26,7 |
VP3 | 57,2 | 56,2 | 57,3 | 56,6 | 572 | 56,0 |
СУММА VP1+VP2+VP3 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Таблица 14В. Чистота и сводные данные со сроком хранения = 1 месяц при -20±2°C
Бэнд | Образец 1 | Образец 2 | Образец 3 | Образец 4 | Образец 5 | Образец 6 |
дорожка 9 | дорожка 10 | дорожка 11 | дорожка 12 | дорожка 13 | дорожка 14 | |
Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | |
VP1 | 16,8 | 167 | 16,3 | 17,1 | 16,6 | 17,0 |
VP2 | 26,1 | 26,2 | 26,2 | 26,2 | 25,4 | 26,3 |
VP3 | 57,2 | 57,1 | 57,5 | 56,8 | 58,1 | 56,7 |
СУММА VP1+VP2+VP3 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Таблица 14С. Чистота и сводные данные со сроком хранения = 1 месяц при ≤-60°C
Бэнд | Образец 1 | Образец 2 | Образец 2 | Образец 4 | Образец 5 | Образец 6 |
дорожка 15 | дорожка 16 | дорожка 17 | дорожка 18 | дорожка 19 | дорожка 20 | |
Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Дорожка % | Бэнд, % | |
VP1 | 16,5 | 16,5 | 16,3 | 16,4 | 16,4 | 17,7 |
VP2 | 26,3 | 26,3 | 26,1 | 26,9 | 26,5 | 27,2 |
VP3 | 57,2 | 56,7 | 57,6 | 56,7 | 57,1 | 55,1 |
СУММА VP1+VP2+VP3 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Таблица 15А. Чистота и сводные данные со сроком хранения = 2 месяца при +5±3°C
Бэнд | Образец 1 | Образец 2 | Образец 3 | Образец 4 | Образец 5 | Образец 6 |
Дорожка 3 | Дорожка 4 | Дорожка 5 | Дорожка 6 | Дорожка 7 | Дорожка 3 | |
Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | |
VP1 | 15,3 | 16,2 | 16,3 | 16,3 | 16,6 | 16,9 |
VP2 | 26,6 | 26,5 | 26,4 | 26,4 | 26,5 | 26,4 |
VP3 | 58,1 | 57,3 | 57,3 | 57,4 | 56,9 | 56,7 |
СУММА VP1+VP2+VP3 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Таблица 15В. Чистота и сводные данные со сроком хранения = 2 месяца при -20±2°C
Бэнд | Образец 1 | Образец 2 | Образец 3 | Образец 4 | Образец 5 | Образец 6 |
Дорожка 9 | Дорожка 10 | Дорожка 11 | Дорожка 12 | Дорожка 13 | Дорожка 14 | |
Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | |
VP1 | 16,1 | 16,5 | 16,1 | 16,2 | 16,2 | 16,8 |
VP2 | 26,6 | 27,2 | 26,5 | 26,7 | 26,1 | 26,6 |
VP3 | 57,4 | 56,3 | 57,4 | 57,1 | 57,7 | 56,6 |
СУММА VP1+VP2+VP3 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Таблица 15С. Чистота и сводные данные со сроком хранения = 2 месяца при ≤-60°C
Бэнд | Образец 1 | Образец 2 | Образец 3 | Образец 4 | Образец 5 | Образец 6 |
Дорожка 15 | Дорожка 16 | Дорожка 17 | Дорожка 18 | Дорожка 19 | Дорожка 20 | |
Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | |
VP1 | 16,4 | 16,5 | 16,4 | 16,7 | 16,9 | 17,7 |
VP2 | 26,5 | 26 8 | 26,4 | 26,5 | 26,7 | 27,3 |
VP3 | 57,1 | 56,6 | 57,2 | 56,7 | 56,5 | 55,0 |
СУММА VP1+VP2+VP3 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Таблица 16А. Чистота и сводные данные со сроком хранения = 3 месяца при -20±2°C
Бэнд | Образец 1 | Образец 2 | Образец 3 | Образец 4 | Образец 5 | Образец 6 |
Дорожка 5 | Дорожка 6 | Дорожка 7 | Дорожка 8 | Дорожка 9 | Дорожка 10 | |
Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | |
VP1 | 19,58 | 18,95 | 18,78 | 18,6 | 18,69 | 18,45 |
VP2 | 27,6 | 27,33 | 27,65 | 27,32 | 27,31 | 27,21 |
VP3 | 52,82 | 53,72 | 53,57 | 54,03 | 53,99 | 54,35 |
СУММА VP1+VP2+VP3 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Таблица 16В. Чистота и сводные данные со сроком хранения = 3 месяца при ≤-60°C
Бэнд | Образец 1 | Образец 2 | Образец 3 | Образец 4 | Образец 5 | Образец 6 |
Дорожка 12 | Дорожка 13 | Дорожка 14 | Дорожка 15 | Дорожка 16 | Дорожка 17 | |
Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | |
VP1 | 18,6 | 18,49 | 18,91 | 19,14 | 19,08 | 19,07 |
VP2 | 27,06 | 26,6 | 27,69 | 27,04 | 27,81 | 27,57 |
VP3 | 54,34 | 54,92 | 53,4 | 53,82 | 53,12 | 53,36 |
СУММА VP1+VP2+VP3 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Таблица 17. Чистота и сводные данные со сроком хранения = 4 месяца при +5±3°C
Бэнд | Образец 1 | Образец 2 | Образец 3 | Образец 4 | Образец 5 | Образец 6 |
Дорожка 5 | Дорожка 6 | Дорожка 7 | Дорожка 8 | Дорожка 9 | Дорожка 10 | |
Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | |
5,39 | ||||||
VP1 | 15,75 | 17,96 | 18,03 | 18,42 | 17,99 | 17,66 |
VP2 | 27,73 | 27,83 | 28,56 | 28,27 | 29,06 | 28,2 |
VP3 | 51,12 | 54,21 | 53,42 | 53,31 | 52,94 | 54,14 |
СУММА VP1+VP2+VP3 | 94,6 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Таблица 18А. Чистота и сводные данные со сроком хранения = 6 месяца при -20±2°C
Бэнд | Образец 1 | Образец 2 | Образец 3 | Образец 4 | Образец 5 | Образец 6 |
дорожка 5 | дорожка 6 | дорожка 7 | дорожка 8 | дорожка 9 | дорожка 10 | |
Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | |
VP1 | 19,26 | 19,27 | 19,01 | 18,81 | 18,59 | 18,72 |
VP2 | 27,79 | 27,64 | 26,85 | 27,25 | 26,93 | 26,83 |
VP3 | 52,95 | 53,09 | 54,14 | 53,94 | 54,48 | 54,45 |
СУММА VP1+VP2+VP3 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Таблица 18В. Чистота и сводные данные со сроком хранения = 6 месяца при ≤-60°C
Бэнд | Образец 1 | Образец 2 | Образец 3 | Образец 4 | Образец 5 | Образец 6 |
дорожка 12 | дорожка 13 | дорожка 14 | дорожка 15 | дорожка 16 | дорожка 17 | |
Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | |
VP1 | 18,63 | 18,33 | 18,46 | 18,73 | 18,8 | 18,94 |
VP2 | 26,83 | 26,61 | 27,29 | 26,5 | 26,53 | 27,16 |
VP3 | 54,54 | 55,07 | 54,25 | 54,77 | 54,67 | 53,9 |
СУММА VP1+VP2+VP3 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
[00136] Полученные с помощью MFI результаты концентрации не видимых невооруженным глазом частиц материала показаны в таблицах 19-23. Этот анализ проводили для исследования образования не видимых невооруженным глазом частиц во время хранения материала AAV при 5±3°С в течение 4 месяцев и при -20±2°С и ≤-60°С в течение 6 месяцев.
Таблица 19. Сравнение частиц ≥10 мкм (количество/мл)
Образец | 0 месяцев | 4 месяца +5±3°C | 6 месяца -20±2°C | 6 месяцев <-60°C |
Образец 1 | 515,89 | 478,03 | 606,05 | |
Образец 2 | 548,45 | 826,43 | 748,80 | 688,69 |
Образец 3 | 550,95 | 1179,54 | 1570,22 | 1450,01 |
Образец 4 | 578,50 | 593,53 | 668,66 | |
Образец 5 | 813,91 | 5086,30 | 4299,94 | 4675,59 |
Образец 6 | 1014,25 | 437,65 |
Таблица 20. Сравнение частиц ≥25 мкм (количество/мл)
Образец | 0 месяцев | 4 месяца +5±3°C | 6 месяца -20±2°C | 6 месяцев <-60°C |
Образец 1 | 100,17 | 117,63 | 157,77 | |
Образец 2 | 95,16 | 127,72 | 175,30 | 152,76 |
Образец 3 | 107,69 | 363,13 | 250,43 | 185,32 |
Образец 4 | 120,21 | 107,69 | 152,76 | |
Образец 5 | 127,72 | 833,94 | 558,47 | 548,45 |
Образец 6 | 272,97 | 83,00 |
Таблица 21. Концентрация частиц на момент 0 месяцев
Измерение | ≥1 мкм | ≥2 мкм | ≥5 мкм | ≥10 мкм | ≥25 мкм | ≥50 мкм | ≥70 мкм |
Образец 1 | 29107,85 | 9408,77 | 1803,12 | 515,89 | 100,17 | 20,03 | 7,51 |
Образец 2 | 34912,89 | 10653,43 | 1878,25 | 548,45 | 95,16 | 12,52 | 2,50 |
Образец 3 | 35030,59 | 10250,23 | 1783,08 | 550,95 | 107,69 | 25,04 | 10,02 |
Образец 4 | 30908,46 | 9303,59 | 1798,11 | 578,50 | 120,21 | 17,53 | 5,01 |
Образец 5 | 48681,70 | 12366,39 | 2376,61 | 813,91 | 127,72 | 20,03 | 2,50 |
Образец 6 | 39713,69 | 11710,25 | 2784,82 | 1014,25 | 272,97 | 67,62 | 35,06 |
Таблица 22. Концентрация частиц через 4 месяца при +5±3°C
Измерение | ≥1 мкм | ≥2 мкм | ≥5 мкм | ≥10 мкм | ≥25 мкм | ≥50 мкм | ≥70 мкм |
Образец 2 +5±3°C | 22999,78 | 11469,84 | 3551,14 | 826,43 | 127,72 | 22,54 | 2,50 |
Образец 3 +5±3°C | 11504,90 | 5088,80 | 2033,52 | 1179,54 | 363,13 | 72,63 | 40,07 |
Образец 4 +5±3°C | 28096,10 | 9498,93 | 1808,13 | 593,53 | 107,69 | 27,55 | 10,02 |
Образец 5 +5±3°C | 19516,26 | 11943,16 | 7798,49 | 5085,30 | 633,94 | 75,13 | 22,54 |
Образец 6 +5±3°C | 20710,38 | 6235,25 | 1466,38 | 437,65 | 83,00 | 22,64 | 7,55 |
Таблица 23. Концентрация частиц через 6 месяцев при -20±2°C и ≤-60°C
Измерение | ≥1 мкм | ≥2 мкм | ≥5 мкм | ≥10 мкм | ≥25 мкм | ≥50 мкм | ≥70 мкм | |
Образец 1 -20°C | 24131,83 | 6790,05 | 1501,67 | 478,03 | 117,63 | 45,05 | 12,51 | |
Образец 1 <-60°C | 24144,26 | 6836,83 | 1510,11 | 606,05 | 157,77 | 35,06 | 22,54 | |
Образец 2 -20°C | 44356,72 | 16899 23 | 3591,21 | 748,80 | 175,30 | 42,57 | 12,52 | |
Образец 2 <-60°C | 32438,61 | 9433,82 | 2036,02 | 688,69 | 152,76 | 40,07 | 22,54 | |
Образец 3 -20°C | 51606,76 | 9498,93 | 3032,75 | 1570,22 | 250,43 | 75,13 | 55,10 | |
Образец 3 <-60°C | 43041,95 | 9493,92 | 2874,97 | 1450,01 | 185,32 | 35,06 | 17,53 | |
Образец 4 <-60°C | 31191,45 | 8807,73 | 1930,84 | 668,66 | 152,76 | 32,56 | 10,02 | |
Образец 5 -20°C | 82750,63 | 17525,31 | 7695,81 | 4299,94 | 558,47 | 50,09 | 25,04 | |
Образец 5 <-60°C | 77216,06 | 19578,87 | 8812,74 | 4675,59 | 548,45 | 50,09 | 22,54 |
[00137] Результаты измерений осмоляльности приведены в таблице 24.
Таблица 24. Результаты измерения осмоляльности
Название и состав | мосмоль/кг |
Буфер 17: Буфер Chatham + 0,005 % PS80 | 990 |
Буфер 27: 20 мM His, 70 мM NaCl, 5% сахарозы, 0,005 % PS80 | 309 |
Буфер 37: 20 мM His, 60 мM NaCl, 110 мМ маннита, 35 мМ дигидрата трегалозы, 0,005% PS80 | 296 |
Буфер 47: 10мM His, 100мM NaCl, 50 мМ глицина, 5% дигидрата трегалозы, 0,005% PS80 | 386 |
Буфер 57: 15 мM Na3Cit-буфер, 15 мМ глицина, 20 г маннита, 10 г дигидрата трегалозы, 0,005 % PS80 | 212 |
Буфер 67: 80 мM трис, декстран T10 и T40, 6,9% сахарозы. 0,005 % PS80 | 417 |
[00138] В заключение следует отметить, что среди шести составов не было никаких значимых различий по ИФА по определению титра AAV8 через 4 месяца при 5±3°C и через 6 месяцев при -20±2°C и ≤-60°C. Внешний вид был согласованным у составов 2-5, в то время как в случае состава 1 наблюдали образования некоторого количества частиц и слегка желтый цвет наблюдали в случае состава 6. У всех составов, кроме состава 6 и контроля, наблюдали стабильность во время хранения для всех температур, что было протестировано с помощью SDS-PAGE (денситометрическим способом). Исходя из внешнего вида, данных анализа не видимых невооруженным глазом частиц (MFI) и значений осмоляльности, для дальнейшего исследования были выбраны составы 2, 3 и 4.
Пример 2
[00139] В этом примере продемонстрированы результаты дополнительного тестирования и дальнейшего исследования трех составов.
[00140] Составы 2, 3 и 4 (буферы 2, 3 и 4, образцы 2, 3 и 4) готовили так, как описано в примере 1. Вкратце: одну партию разводили PBS/NaCl/сорбитным буфером до общего объема 90 мл. В раствор вносили 0,005% PS80 Super Refined от Croda и делили на 3 аликвоты. Буфер заменяли на один из трех разных буферов или контрольный буфер с помощью диализных кассет Slide-A-Lyzer, и эту стадию повторяли в общей сложности 3 раза со 100-кратным объемом образца. 3 различными растворами заполняли 2-мл стеклянные флаконы Schott I типа со слоем SiO2 и хранили при описанных ниже температурах.
[00141] В этом примере «буфер 1» обозначает состав/буфер/образец 2 из примера 1, «буфер 2» обозначает состав/буфер/образец 4 из примера 1, «буфер 3» обозначает состав/буфер/образец 3 из примера 1, а «буфер 4» обозначает контрольный PBS/NaCl/сорбитный буфер. Для ясности в таблицах 25-28 описаны буферы 1-3 и контрольный PBS/NaCl/сорбитный буфера из данного примера.
Таблица 25. Буфер 1 (состав 2)
Вспомогательное вещество | Концентрация [мM] | Концентрация г/кг буфера |
L-гистидин | 20 | 3,103 |
NaCl | 70 | 4,09 |
Сахароза | 5% | 50,00 |
Твин 80 (PS80) Super Refined от Croda | 0,005% | 0,05 |
Очищенная вода | добавляли до 1 кг | |
Значение pH | 7,5 |
Таблица 26. Буфер 2 (состав 4)
Вспомогательное вещество | Концентрация [мM] | Концентрация г/кг буфера |
L-гистидин | 10 | 1,552 |
NaCl | 100 | 5,844 |
Глицин | 50 | 3,754 |
Дигидрат трегалозы | 5% | 50 |
Твин 80 Super Refined от Croda | 0,005% | 0,05 |
Очищенная вода | добавляли до 1 кг | |
Значение pH | 7,00,1 |
Таблица 27. Буфер 3 (состав 3)
Вспомогательное вещество | Концентрация [мM] | Концентрация г/кг буфера |
L-гистидин | 20 | 3,103 |
NaCl | 60 | 3,506 |
Маннит | 110 | 20,039 |
Дигидрат трегалозы | 35 | 13,24 |
Твин 80 (PS80) Super Refined от Croda | 0,005% | 0,05 |
Очищенная вода | добавляли до 1 кг | |
Значение pH | 7,00,1 |
Таблица 28. Контрольный PBS/NaCl/сорбитный буфер
Вспомогательное вещество | Концентрация [мM] | Концентрация г/кг буфера |
Хлорид натрия | 350 | 20,45 |
Хлорид калия | 2,68 | 0,2 |
Дигидрат гидрогенфосфата динатрия | 8,09 | 1,44 |
Монокалийфосфат | 1,47 | 0,2 |
D-сорбит | 5% | 50,00 |
Твин 80 (PS80) Super Refined от Croda | 0,005% | 0,05 |
25 % HCl | Коррекция pH | |
1 M NaOH | ||
Очищенная вода | добавляли до 1 кг | |
Значение pH | 7,40,3 |
[00142] Осуществляли средне - долгосрочные исследования стабильности при ≤-60°C (заданное значение: -80°C) и при -20±2°C в течение вплоть до 5 месяцев (0, 1, 2, 3 и 5 месяцев) и при 5±3°C в течение вплоть до 4 месяцев (0, 1, 2 и 4 месяца). Составы хранили в 2-мл стеклянных флаконах Schott I типа со слоем SiO2. Каждый флакон заполняли 0,3 мл состава. Проводили аналитические тесты, результаты которых представлены в таблице 29, а в таблицах 30 и 31 указаны моменты времени тестирования для каждого анализа при указанных температурах хранения. «-» в таблице 30 или 31 означает, что образцы не были взяты.
Таблица 29. Аналитические пробы
Показатель качества | Обнаружение аналитическим способом/методом |
Общий | Полисорбат 80 |
Внешний вид | |
Значения pH | |
Активность | Биоэффективность in vitro |
Биоэффективность in vivo | |
FIX-qPCR | |
Общий титр частиц (пустых + заполненных) | Общий ИФА частиц rAAV8 |
Чистота AAV | SDS-PAGE (флуоресцентное окрашивание, 4-12% бис-трис-гель с красителем фламинго) |
Химическое разрушение | |
Физическое разрушение (поврежденные капсиды или фрагменты) | WAX [ВЭЖХ со слабым анионообменником] |
SEC [эксклюзионная ВЭЖХ] |
Таблица 30. План исследования с хранением при -20±2°C и ≤-60°C (заданное значение: -80°C)
Тест | Объем образца | Момент времени тестирования [месяцы] | Общее количество образцов | ||||
0 | 1 | 2 | 3 | 5 | |||
SDS-PAGE (флуоресцентное окрашивание, 4-12% бис-трис-гель с красителем фламинго) | 0,3 мл | x | x | x | x | x | 36 |
WAX [ВЭЖХ со слабым анионообменником] |
0,3 мл | x | x | x | x | x | 36 |
SEC [эксклюзионная ВЭЖХ] | 0,3 мл | x | x | x | x | x | 36 |
Биоэффективность in vitro | 0,3 мл | x | x | x | x | x | 36 |
Биоэффективность in vivo | 0,3 мл | x | x | - | - | x | 20 |
FIX-qPCR | 0,3 мл | x | x | x | x | x | 36 |
Общий ИФА частиц rAAV8 | 2× 0,3 мл |
x | x | x | x | x | 72 |
Внешний вид | 1 мл | x | x | - | - | - | 136 |
Значение pH | x | x | - | - | - | 12 | |
Полисорбат 80 | 0,3 мл | - | - | - | - | x | 3 |
Таблица 31. План исследования с хранением при +5±3°C
Тест | Объем образца | Момент времени тестирования [месяцы] | Общее количество образцов | |||
0 | 1 | 2 | 4 | |||
SDS-PAGE (флуоресцентное окрашивание, 4-12% бис-трис-гель с красителем фламинго) | 0,3 мл | x | x | x | x | 16 |
WAX [ВЭЖХ со слабым анионообменником] |
0,3 мл | x | x | x | x | 16 |
SEC [эксклюзионная ВЭЖХ] | 0,3 мл | x | x | x | x | 16 |
Биоэффективность in vitro | 0,3 мл | x | x | x | x | 16 |
Биоэффективность in vivo | 0,3 мл | x | x | - | x | 12 |
FIX-qPCR | 0,3 мл | x | x | x | x | 16 |
Общий ИФА частиц rAAV8 | 2×0,3 мл | x | x | x | x | 32 |
Внешний вид | 1 мл | x | x | x | x | 56 |
Значение pH | x | x | - | - | 8 |
[00143] Результаты ИФА приведены в таблице 32. Из результатов ИФА по определению титра AAV8 была видна значительная потеря материала у буфера 4 (контроль) при хранении при 5±3°C. Сравните от 5,61×1012 [кч/мл] на момент 0 месяцев до 2,71×1012 спустя 4 месяца. Никаких дополнительных потерь не наблюдали для того же материала, хранящегося при -20±2°C и ≤-60°C. У буферов 1 и 2 не наблюдали никаких потерь материала. У буфера 3 наблюдали меньшее количество исходного материала, которое не уменьшалось во время хранения.
Таблица 32. ИФА по определению титра AAV8
ИФА по определению титра AAV8 [кч/мл] при +5±3°C | 0 месяцев | 1 месяц при +5±3°C | 2 месяца при +5±3°C | 4 месяца при +5±3°C | |
БУФЕР 1 | 9,39E+12 | 7,46E+12 | 9,33E+12 | 8,56E+12 | |
БУФЕР 2 | 1,01E+13 | 7,46E+12 | 9,17E+12 | 9,90E+12 | |
БУФЕР 3 | 8,05E+12 | 6,69E+12 | 7,55E+12 | 8,03E+12 | |
БУФЕР 4 | 5,61E+12 | 4,80E+12 | 3,82E+12 | 2,71E+12 | |
ИФА по определению титра AAV8 [кч/мл] при -20±2°C | 0 месяцев | 1 месяц при -20±2°C |
2 месяца при -20±2°C |
3 месяца при -20±2°C |
5 месяцев при -20±2°C |
БУФЕР 1 | 9,39E+12 | 7,59E+12 | 8,73E+12 | 8,67E+12 | 9,83E+12 |
БУФЕР 2 | 1,01E+13 | 7,81E+12 | 8,78E+12 | 9,17E+12 | 1,000E+13 |
БУФЕР 3 | 8,05E+12 | 6,60E+12 | 7,55E+12 | 7,52E+12 | 8,17E+12 |
БУФЕР 4 | 5,61E+12 | 5,35E+12 | 5,68E+12 | 5,17E+12 | 6,79E+12 |
ИФА по определению титра AAV8 [кч/мл] при ≤-60°C | 0 месяцев | 1 месяц при ≤-60°C |
2 месяца при ≤-60°C | 3 месяца при ≤-60°C | 5 месяцев при ≤-60°C |
БУФЕР 1 | 9,39E+12 | 7,35E+12 | 9,13E+12 | 8,58E+12 | 9,62E+12 |
БУФЕР 2 | 1,01E+13 | 7,35E+12 | 9,46E+12 | 8,82E+12 | 9,98E+12 |
БУФЕР 3 | 8,05E+12 | 6,14E+12 | 7,77E+12 | 7,22E+12 | 8,59E+12 |
БУФЕР 4 | 5,61E+12 | 4,91E+12 | 6,45E+12 | 5,26E+12 | 6,00E+12 |
[00144] Результаты qPCR показаны в таблице 33. Все данные, полученные с помощью этого анализа, подтверждали результаты ИФА и анализа биоэффективности in vitro. У буфера 4 наблюдали большую величину отклонения в тесте.
Таблица 33. FIX-qPCR [вг/мл]
FIX-qPCR [вг/мл] при +5±3°C | 0 месяцев | 1 месяц при +5±3°C | 2 месяца при +5±3°C | 4 месяца при +5±3°C | |
БУФЕР 1 | 6,11E+12 | 4,34E+12 | 1,74E+12 | 4,65E+12 | |
БУФЕР 2 | 4,34E+12 | 4,60E+12 | 5,16E+12 | 4,14E+12 | |
БУФЕР 3 | 3,66E+12 | 3,53E+12 | 3,86E+12 | 3,49E+12 | |
БУФЕР 4 | 1,62E+12 | 1,63E+12 | 1,92E+12 | 4,98E+12 | |
FIX-qPCR [вг/мл] при -20±2°C | 0 месяцев | 1 месяц при -20±2°C |
2 месяца при -20±2°C |
3 месяца при -20±2°C |
5 месяцев при -20±2°C |
БУФЕР 1 | 6,11E+12 | 3,42E+12 | 4,42E+12 | 4,10E+12 | 4,07E+12 |
БУФЕР 2 | 4,34E+12 | 3,57E+12 | 4,12E+12 | 4,01E+12 | 4,20E+12 |
БУФЕР 3 | 3,66E+12 | 2,23E+12 | 3,44E+12 | 3,51E+12 | 3,79E+12 |
БУФЕР 4 | 1,62E+12 | 4,33E+12 | 2,70E+12 | 3,29E+12 | 2,06E+12 |
FIX-qPCR [вг/мл] при ≤-60°C | 0 месяцев | 1 месяц при ≤-60°C |
2 месяца при ≤-60°C | 3 месяца при ≤-60°C | 5 месяцев при ≤-60°C |
БУФЕР 1 | 6,11E+12 | 4,59E+12 | 4,67E+12 | 4,06E+12 | 4,35E+12 |
БУФЕР 2 | 4,34E+12 | 3,78E+12 | 4,77E+12 | 2,78E+12 | 4,37E+12 |
БУФЕР 3 | 3,66E+12 | 2,57E+12 | 3,68E+12 | 3,48E+12 | 3,37E+12 |
БУФЕР 4 | 1,62E+12 | 1,47E+12 | 1,97E+12 | 1,60E+12 | 1,86E+12 |
[00145] Результаты измерений % агрегатов показаны в таблице 34. Снижение значений агрегатов наблюдали после хранения в течение 4 месяцев при 5±3°C. У буфера 4 наблюдали увеличение с 1,55% до 3,39% через 3 месяца и отсутствие агрегатов через 4 месяца. Буфер 3 достигал максимума, равного 6,64%, через 2 месяца при ≤-60°С, который падал до 3,25% через 3 месяца и 3,94% через 5 месяцев.
Таблица 34. Агрегаты [%]
Агрегаты [%] при +5±3°C | 0 месяцев | 1 месяц при +5±3°C | 2 месяца при +5±3°C | 4 месяца при +5±3°C | |
БУФЕР 1 | 2,39 | 2,34 | 2,26 | 1,40 | |
БУФЕР 2 | 2,46 | 2,13 | 2,55 | 1,36 | |
БУФЕР 3 | 2,65 | 2,49 | 2,79 | 1,39 | |
БУФЕР 4 | 1,55 | 3,39 | 3,39 | 0,00 | |
Агрегаты [%] при -20±2°C | 0 месяцев | 1 месяц при -20±2°C |
2 месяца при -20±2°C |
3 месяца при -20±2°C |
5 месяцев при -20±2°C |
БУФЕР 1 | 2,39 | 2,35 | 2,49 | 2,46 | 2,81 |
БУФЕР 2 | 2,46 | 2,30 | 2,48 | 2,42 | 2,47 |
БУФЕР 3 | 2,65 | 2,62 | 2,91 | 2,79 | 2,85 |
БУФЕР 4 | 1,55 | 3,06 | 3,24 | 3,73 | 3,66 |
Агрегаты [%] при ≤-60°C | 0 месяцев | 1 месяц при ≤-60°C |
2 месяца при ≤-60°C |
3 месяца при ≤-60°C |
5 месяцев при ≤-60°C |
БУФЕР 1 | 2,39 | 2,24 | 2,26 | 2,12 | 2,56 |
БУФЕР 2 | 2,46 | 2,20 | 2,50 | 2,57 | 2,39 |
БУФЕР 3 | 2,65 | 3,39 | 6,64 | 3,25 | 3,94 |
БУФЕР 4 | 1,55 | 2,28 | 2,01 | 2,90 |
[00146] Результаты анализа со слабым анионообменником (WAX), с помощью которого измеряли заполненные капсиды, не демонстрировали никаких значимых различий для всех моментов времени тестирования и температур хранения (таблица 35).
Таблица 35. Заполненные капсиды [%]
Заполненные капсиды [%] при +5±3°C | 0 месяцев | 1 месяц при +5±3°C | 2 месяца при +5±3°C | 4 месяца при +5±3°C | |
БУФЕР 1 | 61 | 62 | 67 | 62 | |
БУФЕР 2 | 62 | 64 | 65 | 61 | |
БУФЕР 3 | 63 | 62 | 64 | 63 | |
БУФЕР 4 | 62 | 62 | 66 | 58 | |
Заполненные капсиды [%] при -20±2°C | 0 месяцев |
1 месяц при
-20±2°C |
2 месяца при
-20±2°C |
3 месяца при
-20±2°C |
5 месяцев при
-20±2°C |
БУФЕР 1 | 61 | 64 | 68 | 63 | 62 |
БУФЕР 2 | 62 | 63 | 66 | 61 | 61 |
БУФЕР 3 | 63 | 62 | 66 | 63 | 61 |
БУФЕР 4 | 62 | 62 | 64 | 63 | 60 |
Заполненные капсиды [%] при ≤-60°C | 0 месяцев | 1 месяц при ≤-60°C | 2 месяца при ≤-60°C | 3 месяца при ≤-60°C | 5 месяцев при ≤-60°C |
БУФЕР 1 | 61 | 64 | 64 | 61 | 60 |
БУФЕР 2 | 62 | 62 | 65 | 63 | 63 |
БУФЕР 3 | 63 | 63 | 65 | 62 | 61 |
БУФЕР 4 | 62 | 63 | 66 | 62 | 61 |
[00147] Результаты анализа биоэффективности in vitro показаны в таблице 36. Схожие колеблющиеся значения наблюдали для буфера 1, буфера 2 и буфера 3 в диапазоне отклонений результатов теста. У буфера 4 наблюдали сильное снижение после хранения при 5±3°С в течение 4 месяцев. Сопоставимые результаты были обнаружены в случае всех остальных буферов, моментов времени тестирования и температур.
Таблица 36. Биоэффективность in vitro [BPU]
Биоэффективность in vitro [BPU] при +5±3°C | 0 месяцев | 1 месяц при +5±3°C | 2 месяца при +5±3°C | 4 месяца при +5±3°C | |
БУФЕР 1 | 1,05 | 0,87 | 1,05 | 1,22 | |
БУФЕР 2 | 0,85 | 1,02 | 1,02 | 1,07 | |
БУФЕР 3 | 0,78 | 0,90 | 1,14 | 1,20 | |
БУФЕР 4 | 0,67 | 0,65 | 0,57 | 0,13 | |
Биоэффективность in vitro [BPU] при -20±2°C | 0 месяцев | 1 месяц при -20±2°C |
2 месяца при -20±2°C |
3 месяца при -20±2°C |
5 месяцев при -20±2°C |
БУФЕР 1 | 1,05 | 0,83 | 1,23 | 1,09 | 1,24 |
БУФЕР 2 | 0,85 | 0,84 | 1,11 | 0,97 | 1,35 |
БУФЕР 3 | 0,78 | 0,68 | 0,94 | 1,13 | 1,25 |
БУФЕР 4 | 0,67 | 1,93 | 1,76 | 0,79 | 1,18 |
Биоэффективность in vitro [BPU] при ≤-60°C | 0 месяцев | 1 месяц при ≤-60°C | 2 месяца при ≤-60°C | 3 месяца при ≤-60°C | 5 месяцев при ≤-60°C |
БУФЕР 1 | 1,05 | 1,15 | 1,10 | 1,01 | 1,34 |
БУФЕР 2 | 0,85 | 1,09 | 0,80 | 0,96 | 1,21 |
БУФЕР 3 | 0,78 | 0,83 | 0,96 | 0,94 | 1,12 |
БУФЕР 4 | 0,67 | 0,80 | 0,98 | 0,68 | 1,08 |
[00148] Результаты анализа биоэффективности in vivo показаны в таблице 37. В результатах у буферов 1-3 видны колеблющиеся результаты в диапазоне отклонений результатов теста. У буфера 4 наблюдали снижение с 3,70 [МЕ/мл] на момент 0 месяцев до 1,33 [МЕ/мл] через 4 месяца при 5±3°C и увеличение с 3,79 [МЕ/мл] на момент 0 месяцев до 6,73 [МЕ/мл] через 4 месяца при≤-60°C. Результаты 7-го дня были аналогичны результатам 14-го дня. Результаты после 1 месяца хранения при температуре ≤-60°C принимали в качестве эталонного значения, представляющего 0 месяцев для всех температур хранения.
Таблица 37. Результаты по биоэффективности in vivo [МЕ/мл] на 14-й день
[00149] Биоэффективность in vivo [МЕ/мл] при +5±3°C |
0 месяцев
14-й день |
1 месяц при +5±3°C,
14-й день |
2 месяца при +5±3°C,
14-й день |
3 месяца при +5±3°C,
14-й день |
4 месяца при +5±3°C,
14-й день |
|
БУФЕР 1 | 3,48±1,28 | 5,91±1,33 | 4,82±0,63 | 4,76±0,55 | ||
БУФЕР 2 | 4,99±0,74 | 5,49±0,64 | 5,27±0,84 | 5,36±1,80 | ||
БУФЕР 3 | 4,43±1,15 | 6,42±0,89 | 4,64±1,42 | 5,58±0,68 | ||
БУФЕР 4 | 3,79±0,70 | 3,43±0,61 | 2,77±0,44 | 1,33±0,26 | ||
Биоэффективность in vivo
[МЕ/мл] при -20±2°C |
0 месяцев
14-й день |
1 месяц при
-20±2°C, 14-й день |
2 месяца при
-20±2°C, 14-й день |
3 месяца при
-20±2°C, 14-й день |
4 месяца при
-20±2°C, 14-й день |
5 месяцев при
-20±2°C, 14-й день |
БУФЕР 1 | 3,48±1,28 | 5,09±2,25 | 4,97±1,30 | 5,28±0,55 | ||
БУФЕР 2 | 4,99±0,74 | 5,85±0,74 | 4,88±1,44 | 5,04±0,70 | ||
БУФЕР 3 | 4,43±1,15 | 4,34±1,62 | 5,16±0,79 | 5,03±1,00 | ||
БУФЕР 4 | 3,79±0,70 | 3,42±1,46 | 4,20±1,74 | 4,39±0,76 | ||
Биоэффективность in vivo
[МЕ/мл] при ≤-60°C |
0 месяцев, 14-й день |
1 месяц при
≤-60°C, 14-й день |
2 месяца при
≤-60°C, 14-й день |
3 месяца при
≤-60°C, 14-й день |
4 месяца при
≤-60°C, 14-й день |
5 месяцев при
≤-60°C, 14-й день |
БУФЕР 1 | 3,48±1,28 | 3,48±1,28 | 5,99±1,58 | |||
БУФЕР 2 | 4,99±0,74 | 4,99±0,74 | 5,68±1,02 | |||
БУФЕР 3 | 4,43±1,15 | 4,43±1,15 | 4,63±1,33 | |||
БУФЕР 4 | 3,79±0,70 | 3,79±0,70 | 6,73±0,90 |
Таблица 38. Результаты по биоэффективности in vivo [МЕ/мл] на 7-й день
Биоэффективность in vivo
[МЕ/мл] при +5±3°C |
0 месяцев
7-й день |
1 месяц при +5±3°C,
7-й день |
2 месяца при +5±3°C,
7-й день |
3 месяца при
+5±3°C, 7-й день |
4 месяца при
+5±3°C, 7-й день |
|
БУФЕР 1 | 2,35±0,79 | 3,86±0,93 | 3,15±0,29 | 2,70±0,32 | ||
БУФЕР 2 | 3,41±0,55 | 3,31±0,68 | 3,81±0,74 | 3,46±0,23 | ||
БУФЕР 3 | 3,29±0,25 | 3,58±0,59 | 3,09±0,76 | 3,12±0,36 | ||
БУФЕР 4 | 2,30±0,48 | 2,00±0,40 | 1,68±0,30 | 0,80±0,04 | ||
Биоэффективность in vivo
[МЕ/мл] при -20±2°C |
0 месяцев
7-й день |
1 месяц при
-20±2°C, 7-й день |
2 месяца при
-20±2°C, 7-й день |
3 месяца при
-20±2°C, 7-й день |
4 месяца при
-20±2°C, 7-й день |
5 месяцев при
-20±2°C, 7-й день |
БУФЕР 1 | 2,35±0,79 | 3,20±1,40 | 2,91±0,81 | 3,29±0,56 | ||
БУФЕР 2 | 3,41±0,55 | 3,60±0,55 | 3,01±0,80 | 3,01±0,64 | ||
БУФЕР 3 | 3,29±0,25 | 3,04±1,11 | 3,12±0,56 | 3,18±0,69 | ||
БУФЕР 4 | 2,30±0,48 | 1,84±0,80 | 0,80±0,04 | 2,46±0,45 | ||
Биоэффективность in vivo
[МЕ/мл] при ≤-60°C |
0 месяцев, 7-й день |
1 месяц при
≤-60°C, 7-й день |
2 месяца при
≤-60°C, 7-й день |
3 месяца при
≤-60°C, 7-й день |
4 месяца при
≤-60°C, 7-й день |
5 месяцев при
≤-60°C, 7-й день |
БУФЕР 1 | 2,35±0,79 | 2,35±0,79 | 4,02±1,11 | |||
БУФЕР 2 | 3,41±0,55 | 3,41±0,55 | 3,58±1,07 | |||
БУФЕР 3 | 3,29±0,25 | 3,29±0,97 | 2,67±0,74 | |||
БУФЕР 4 | 2,30±0,48 | 2,30±0,48 | 3,53±0,46 |
[00150] Результаты денситометрического анализа SDS-PAGE показаны в таблицах 39-44. Никаких дополнительных бэндов не наблюдали при хранении при 5±3°С в течение до 4 месяцев и при хранении при -20±2°С и ≤-60°С в течение до 5 месяцев.
Таблица 39. Чистота и сводные данные при хранении 0 месяцев
Векторный белок |
HT6AR00G (этал.)
10 мкг/мл |
Образец 1 | Образец 2 | Образец 3 | Образец 4 |
Дорожка 3 | Среднее значение L5-L7 |
Среднее значение L9-L11 |
Среднее значение L13-L15 |
Среднее значение L17-L19 |
|
Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | |
VP1 | 11,4 | 17,5 | 17,5 | 17,2 | 15,6 |
VP2 | 10,9 | 19,9 | 20,9 | 20,4 | 18,8 |
VP3 | 77,7 | 62,6 | 61,6 | 62,4 | 65,6 |
СУММА VP1+VP2+VP3 (чистота) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Таблица 40. Чистота и сводные данные при хранении 1 месяц
Векторный белок | Эталон | +5±3°C, 1 месяц | -20±2°C, 1 месяц | -60±2°C, 1 месяц | |||||||||
HT6AR00G
10 мкг/мл |
Буфер 1 | Буфер 2 | Буфер 3 | Буфер 4 | Буфер 1 | Буфер 2 | Буфер 3 | Буфер 4 | Буфер 1 | Буфер 2 | Буфер 3 | Буфер 4 | |
Дорожка 3 |
Дорожка 5 |
Дорожка 6 |
Дорожка 7 |
Дорожка 8 |
Дорожка 10 | Дорожка 11 | Дорожка 12 | Дорожка 13 | Дорожка 15 | Дорожка 16 | Дорожка 17 | Дорожка 18 |
|
Бэнд,
% |
Бэнд,
% |
Бэнд,
% |
Бэнд,
% |
Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % |
Бэнд,
% |
|
VP1 | 7,49 | 15,63 | 15,95 | 15,82 | 14,06 | 14,91 | 15,34 | 15,72 | 14,22 | 15,31 | 15,27 | 14,99 | 14,35 |
VP2 | 10,96 | 18,16 | 18,18 | 18,56 | 16,12 | 17,05 | 18,33 | 18,14 | 17,65 | 19,18 | 19,48 | 18,33 | 17,36 |
VP3 | 81,54 | 66,21 | 65,88 | 65,62 | 69,82 | 68,04 | 66,32 | 66,14 | 68,13 | 65,51 | 65,25 | 66,69 | 68,29 |
СУММА VP1+VP2+VP3 (чистота) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Таблица 41. Чистота и сводные данные при хранении 2 месяца
Векторный белок | Эталон | +5±3°C, 2 месяца | -20±2°C, 2 месяца | -60±2°C, 2 месяца | |||||||||
HT6AR00G 10 мкг/мл | Буфер 1 | Буфер 2 | Буфер 3 | Буфер 4 | Буфер 1 | Буфер 2 | Буфер 3 | Буфер 4 | Буфер 1 | Буфер 2 | Буфер 3 |
Буфер
4 |
|
Дорожка 3 |
Дорожка 5 |
Дорожка 6 |
Дорожка 7 |
Дорожка 8 |
Дорожка 10 | Дорожка 11 | Дорожка 12 | Дорожка 13 | Дорожка 15 | Дорожка 16 | Дорожка 17 | Дорожка 18 | |
Бэнд,
% |
Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % |
Бэнд,
% |
|
VP1 | 6,33 | 12,14 | 12,92 | 12,1 | 8,7 | 12,28 | 14,09 | 11,8 | 10,82 | 12,28 | 12,61 | 12,25 | 10,96 |
VP2 | 7,46 | 19,79 | 19,24 | 17,78 | 14,62 | 18,84 | 18,26 | 16,97 | 15,28 | 18,77 | 19,45 | 17,87 | 16,08 |
VP3 | 86,21 | 68,07 | 67,84 | 70,12 | 76,68 | 68,87 | 67,65 | 71,24 | 73,9 | 68,95 | 67,95 | 69,88 | 72,96 |
СУММА VP1+VP2+VP3 (чистота) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Таблица 42. Чистота и сводные данные при хранении 3 месяца
Векторный белок | Эталон | -20±2°C, 3 месяца | -60±2°C, 3 месяца | ||||||
HT6AR00G 10 мкг/мл | Буфер 1 | Буфер 2 | Буфер 3 | Буфер 4 | Буфер 1 | Буфер 2 | Буфер 3 | Буфер 4 | |
Дорожка 3 | Дорожка 5 | Дорожка 6 | Дорожка 7 | Дорожка 8 | Дорожка 10 | Дорожка 11 | Дорожка 12 | Дорожка 13 | |
Бэнд,
% |
Бэнд,
% |
Бэнд,
% |
Бэнд,
% |
Бэнд,
% |
Бэнд,
% |
Бэнд,
% |
Бэнд,
% |
Бэнд,
% |
|
VP1 | 7,1 | 16,73 | 16,75 | 16,63 | 14,98 | 15,93 | 16 | 16,05 | 13,3 |
VP2 | 6,56 | 20,94 | 21,9 | 21,02 | 17,77 | 21,07 | 21,89 | 19,95 | 16,14 |
VP3 | 86,34 | 62,32 | 61,35 | 62,36 | 67,25 | 63 | 62,11 | 64,01 | 70,55 |
СУММА VP1+VP2+VP3 (чистота) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Таблица 43. Чистота и сводные данные при хранении 3 месяца
Векторный белок | Эталон | +5±3°C, 4 месяца | |||
HT6AR00G 10 мкг/мл | Буфер 1 | Буфер 2 | Буфер 3 | Буфер 4 | |
Дорожка 3 | Дорожка 5 | Дорожка 6 | Дорожка 7 | Дорожка 8 | |
Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | |
VP1 | 12,13 | 16,16 | 17,45 | 16,44 | 11,35 |
VP2 | 14,66 | 24,2 | 22,36 | 21,25 | 10,1 |
VP3 | 73,2 | 59,65 | 60,19 | 62,3 | 78,55 |
СУММА VP1+VP2+VP3 (чистота) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Таблица 44. Чистота и сводные данные при хранении 5 месяцев
Эталон | -20±2°C, 5 месяцев | -60±2°C, 5 месяцев | |||||||
HT6AR00G 10 мкг/мл | Буфер 1 | Буфер 2 | Буфер 3 | Буфер 4 | Буфер 1 | Буфер 2 | Буфер 3 | Буфер 4 | |
Дорожка 3 |
Дорожка 5 |
Дорожка 6 |
Дорожка 7 |
Дорожка 8 |
Дорожка 10 | Дорожка 11 | Дорожка 12 | Дорожка 13 | |
Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | Бэнд, % | |
VP1 | 11,51 | 17,45 | 17,52 | 17,2 | 14,68 | 16,65 | 16,91 | 16,83 | 15,24 |
VP2 | 16,44 | 22,43 | 23,27 | 22,5 | 19,7 | 22,46 | 22,69 | 22,38 | 20,38 |
VP3 | 72,05 | 60,12 | 59,2 | 60,3 | 65,62 | 60,89 | 60,4 | 60,79 | 64,37 |
СУММА VP1+VP2+VP3 (чистота) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
[00151] Результаты тестирования внешнего вида приведены в таблице 45-48, в которой классификация контроля частиц посредством инспекции невооруженным глазом была следующей: уровень А = частицы не различимы; уровень B = мелкие отдельные частицы, едва различимые; уровень C = мелкие отдельные частицы, легко различимые; уровень D = много мелких частиц, легко различимых; и уровень Е = частицы, различимые как превышающие или равные 1 мм. Внешний вид всех образцов через 1 месяц при 5±3°C, -20±2°C и ≤-60°C (заданное значение: -80°C) представлял собой прозрачные, бесцветные растворы без видимых частиц (обозначено ниже и по всему описанию как «соответствует требованиям»).
Таблица 45. Внешний вид в течение 48 часов при +25±2°C
Внешний вид при +25±2°C | исходный материал | 1,5 часа | 3 часа | 4,5 часа | 6 часов | 24 часа | 48 часов |
Концентрация частиц AAV8: 8,8E+12 [кч/мл] | |||||||
БУФЕР 1 | A | A | A | A | A | A | A |
БУФЕР 2 | A | A | A | A | A | A | A |
БУФЕР 3 | A | A | A | A | A | A | A |
БУФЕР 4 | A | A | A | A-B | A-B | A | A-B |
Концентрация частиц AAV8: 17,6E+12 [кч/мл] | |||||||
БУФЕР 1 | A | A | A | A | A | A | A |
БУФЕР 2 | A | A | A | A | A | A | A |
БУФЕР 3 | A | A | A | A | A | A | A |
БУФЕР 4 | A | A | B | A-B | A-B | A-B | A-B |
Таблица 46. Внешний вид в течение 4 месяцев при +5±3°C
Внешний вид при +5±3°C |
исходный материал
вскоре после стерилизующего фильтрования |
исходный материал через 6 дней при +5±3°C |
1 месяц | 2 месяца | 4 месяца | 4 месяца |
Концентрация частиц AAV8: 8,8E+12 [кч/мл] | ||||||
БУФЕР 1 | A | соответствует требованиям критериев |
A | A | A | соответствует требованиям |
БУФЕР 2 | A | A | A | A | соответствует требованиям | |
БУФЕР 3 | A | A | A | A | соответствует требованиям | |
БУФЕР 4 | A | прозрачный, бесцветный, с видимыми частицами |
A-B | A-B (2 волокна) |
A-B (2 волокна) |
соответствует требованиям |
Концентрация частиц AAV8: 17,6E+12 [кч/мл] | ||||||
БУФЕР 1 | A | соответствует требованиям критериев |
A | A | A | соответствует требованиям |
БУФЕР 2 | A | A | A | A | соответствует требованиям | |
БУФЕР 3 | A | A | A | A | соответствует требованиям | |
БУФЕР 4 | A | прозрачный, бесцветный, с видимыми частицами |
A-B | A-B (4 волокна) |
A-B (4 волокна, >5 частиц) |
не соответствует, белые частицы >10 |
Таблица 47. Внешний вид в течение 6 месяцев при -20±2°C
Внешний вид при -20±2°C | исходный материал вскоре после стерилизующего фильтрования | исходный материал после замораживания при -20±2°C | исходный материал после замораживания при -20±2°C | 1 месяц | 2 месяца | 3 месяца | 4 месяца | 6 месяцев | 6 месяцев |
Концентрация частиц AAV8: 8,8E+12 [кч/мл] | |||||||||
БУФЕР 1 | A | A | соответствует требованиям | A | A | A | соответствует требованиям | A | соответствует требованиям |
БУФЕР 2 | A | A-B | соответствует требованиям | A | A | A | соответствует требованиям | A | соответствует требованиям |
БУФЕР 3 | A | A | соответствует требованиям | A | A | A-B | соответствует требованиям | A-B | соответствует требованиям |
БУФЕР 4 | A | B (1 частица) | прозрачный, бесцветный, с видимыми частицами |
A-B | A-B (3 волокна) |
B (>5 частиц) |
не соответствует, белые частицы >5 | C (>6 волокон) |
прозрачный бесцветный раствор с видимыми частицами >10 |
Концентрация частиц AAV8: 17,6E+12 [кч/мл] | |||||||||
БУФЕР 1 | A | A-B | соответствует требованиям | A | A | A-B | соответствует требованиям | A-B | соответствует требованиям |
БУФЕР 2 | A | A-B | соответствует требованиям | A | A | A | соответствует требованиям | A | соответствует требованиям |
БУФЕР 3 | A | A-B | соответствует требованиям | A | A | A-B | соответствует требованиям | A-B | соответствует требованиям |
БУФЕР 4 | A | B | прозрачный, бесцветный, с видимыми частицами |
A-B | A-B (2 волокна) |
C (3 волокна, >5 частиц) |
не соответствует, белые частицы >5 | C (3 волокна, >10 частиц |
прозрачный бесцветный раствор с видимыми частицами >10 |
Таблица 48. Внешний вид в течение 6 месяцев при ≤-60°C
Внешний вид при ≤-60°C |
исходный материал вскоре после
стерилизующего фильтрования |
исходный материал после замораживания при
-≤-60°C |
1
месяц |
2
месяца |
3
месяца |
6
месяцев |
6
месяцев |
Концентрация частиц AAV8: 8,8E+12 [кч/мл] | |||||||
БУФЕР 1 | A | A | A | A | A | A | соответствует требованиям |
БУФЕР 2 | A | A | A | A | A | A | соответствует требованиям |
БУФЕР 3 | A | A | A | A | A | A | соответствует требованиям |
БУФЕР 4 | A | A-B | A-B | A-B (3 волокна) |
A-B (4 волокна) |
A-B | соответствует требованиям |
Концентрация частиц AAV8: 17,6E+12 [кч/мл] | |||||||
БУФЕР 1 | A | A | A | A | A | A | соответствует требованиям |
БУФЕР 2 | A | A | A | A | A | A | соответствует требованиям |
БУФЕР 3 | A | A | A | A | A | A | соответствует требованиям |
БУФЕР 4 | A | A-B | A-B | A-B (3 волокна) |
A-B (4 волокна) |
B-C (>5 волокон) |
прозрачный бесцветный раствор с видимыми частицами >10 |
[00152] Значения pH для буферов/составов на момент времени 0 месяцев и спустя 1 месяц хранения при указанных температурах показаны в таблице 49.
Таблица 49. Значения pH через 1 месяц
Значения рН при +5±3°C | Целевое значение pH | 0 месяцев | 1 месяц при +5±3°C |
БУФЕР 1 | 7,5 | 7,45 | 7,46 |
БУФЕР 2 | 7,0 | 6,95 | 6,94 |
БУФЕР 3 | 7,0 | 7,00 | 6,98 |
БУФЕР 4 | 7,4 | 7,34 | 7,31 |
Значения рН при -20±2°C | Целевое значение pH | 0 месяцев | 1 месяц при -20±2°C |
БУФЕР 1 | 7,5 | 7,45 | 7,44 |
БУФЕР 2 | 7,0 | 6,95 | 6,96 |
БУФЕР 3 | 7,0 | 7,00 | 6,99 |
БУФЕР 4 | 7,4 | 7,34 | 7,33 |
Значения pH при ≤-60°C | Целевое значение pH | 0 месяцев | 1 месяц при ≤-60°C |
БУФЕР 1 | 7,5 | 7,45 | 7,43 |
БУФЕР 2 | 7,0 | 6,95 | 6,95 |
БУФЕР 3 | 7,0 | 7,00 | 6,98 |
БУФЕР 4 | 7,4 | 7,34 | 7,33 |
[00153] Измерения полисорбата 80 (PS80) проводили после хранения в течение 5 месяцев при ≤-60°C. Результаты (показанные в таблице 50) подтверждали, что количество PS80 не уменьшалось после хранения в течение 5 месяцев при ≤-60°C.
Таблица 50. Полисорбат 80 (способ ВЭЖХ)
Образцы | мкг/мл | Выделение [%] |
Целевая концентрация | 50 | 100% |
Образец 1 (буфер 1 – состав 2) | 62,6 | 125% |
Образец 2 (буфер 2 – состав 4) | 65,7 | 131% |
Образец 3 (буфер 3 – состав 3) | 47,8 | 96% |
[00154] Исходя из данных, полученных в ходе этого исследования, не было обнаружено значимого различия в профиле стабильности AAV8 при составлении в любом из трех протестированных буферов/составов. Следовательно, все три их можно считать подходящими для хранения генотерапевтических продуктов на основе AAV8.
Пример 3
[00155] В этом примере продемонстрированы результаты дополнительного исследования двух составов в отношении их адсорбции на внутренних поверхностях различных флаконов и пробирок.
[00156] Буферы 1 (состав 2) и 2 (состав 4), описанные в примере 2, тестировали в отношении адсорбции на внутренних поверхностях разных флаконов и пробирок. Буфер 1 (1717,37×1011 кч/мл) и буфер 2 (1431,94×1011 кч/мл) разводили до целевой концентрации 1,1×1013 кч/мл и подвергали стерилизующему фильтрованию через фильтр PALL EKV. Образцы загружали в стеклянные флаконы объемом 2 мл и замораживали для дальнейшего применения. Затем материалы помещали во флаконы и пробирки так, как описано в таблице 51.
Таблица 51.
Емкость для образца | Объем заполнения |
2-мл стеклянный флакон с SiO2, номер 3000375 | 0,3 мл |
10-мл стеклянный флакон с SiO2, номер 3000727 | 5,6 мл |
1,8-мл криопробирки Nunc® (PP) | 0,5 мл |
0,5-мл пробирки типа Эппендорф с замком Safe-Lock® (PP) | 0,2 мл |
1,5-мл пробирки типа Эппендорф с замком Safe-Lock® (PP) | 0,5 мл |
0,5-мл пробирки типа Эппендорф для белка LoBind® (PP) | 0,2 мл |
1,5-мл пробирки типа Эппендорф для белка LoBind® (PP) | 0,5 мл |
[00157] Образцы хранили при 25±2°C в течение 8 часов, а затем тестировали с помощью ИФА для определения титра PDTS/AAV8. Результаты анализа представлены в таблице 52.
Таблица 52
Емкость для хранения |
Буфер 1
[кч/мл] |
Выделение [%] | Буфер 2 [кч/мл] | Выделение [%] |
2-мл флакон с SiO2, исходный материал | 1,61E+13 | 100 | 1,04E+13 | 100 |
через 8 часов при +25±2°C | ||||
2-мл флакон с SiO2 | 1,53E+13 | 95 | 1,05E+13 | 101 |
10-мл флакон с SiO2 | 1,61E+13 | 100 | 1,03E+13 | 99 |
1,8-мл Nunc | 1,56E+13 | 97 | 1,03E+13 | 99 |
0,5-мл пробирка с замком Safe-Lock | 1,60E+13 | 99 | 1,01E+13 | 97 |
1,5-мл пробирка с замком Safe-Lock | 1,69E+13 | 105 | 1,06E+13 | 102 |
0,5-мл пробирка LowBind | 1,57E+13 | 97 | 9,85E+12 | 95 |
1,5-мл пробирка LowBind | 1,62E+13 | 100 | 1,05E+13 | 101 |
[00158] Из этих результатов видно, что из 2-мл флаконов с SiO2 можно было выделить более 90% исходного генотерапевтического материала. Не наблюдали никакой адсорбции, и не было обнаружено значимого различия между данными двумя тестируемыми буферами.
Пример 4
[00159] В этом примере продемонстрирована стабильность различных подтипов AAV в составе 4.
[00160] Получали подтипы AAV: AAV 2, AAV 5, AAV 8 и AAV 9 (University of Massachusetts at Worcester Medical School Vector Core Facility), и хранили в составе 4 (как описано в примерах 1-3), затем тестировали их в отношении внешнего вида для подтверждения отсутствия образовавшихся видимых частиц и с помощью ITR-qPCR для количественного определения векторного генома для дозирования в анализе биоэффективности in vitro. Каждый из этих подтипов AAV содержал кассетную вставку eGFP, кодирующую зеленый флуоресцентный белок (CB6-Pl-eGFP). Тестирование проводили в момент времени 0 и снова через 6 недель после хранения при +5±3°C.
[00161] Два миллилитровых образца, находящихся в PBS-буфере (1×PBS + 0,001% плюроник F+68), с концентрацией >5E+12 мкг/мл частиц AAV оттаивали при температуре окружающей среды и разводили до 4 мл (примерно >2,5Е+12 вг/мл) составом 4. Примерно 0,0025% полисорбата 80 из состава 4 предотвращало избыточную потерю материала в результате адсорбции (например, на внутренних поверхностях оборудования). Общий буфер каждого из образцов заменяли на состав 4 с помощью диализных кассет Slide-A-Lyzer® 10K, и эту стадию проводили три раза со 100-кратным объемом, причем диализ занимал минимум 4 часа для каждой стадии. После замены буфера составом 4 забирали образцы на начальном моменте времени тестирования 0 недель, а затем хранили их при +5±3°C в течение 6 недель.
[00162] Видимых частиц у различных подтипов AAV, хранящихся в составе 4, даже после хранения в течение 6 недель обнаружено не было (таблица 53). Таким образом, возможно, что вспомогательные вещества, наблюдаемые на момент времени 0, растворялись к 6 неделям.
Таблица 53. Внешний вид при хранении в составе 4 при +5±3°C
Подтип | Моменты времени тестирования | |
0 недель | 6 недель | |
AAV2 | Бесцветный раствор без частиц, мутный | |
AAV5 | Бесцветный раствор без частиц, лишь слегка мутный | Прозрачный бесцветный раствор без частиц |
AAV8 | Бесцветный раствор без частиц, слегка мутный | Прозрачный бесцветный раствор без частиц |
AAV9 | Прозрачный бесцветный раствор без частиц | Прозрачный бесцветный раствор без частиц |
[00163] Хотя результаты выделения AAV2 были плохими, что может быть связано с отклонением результатов анализа ITR-qPCR (результаты анализа ITR-qPCR имеет отклонения результатов теста±0,5 log), другие подтипы AAV были стабильны в течение 6 недель тестирования. Применение состава 4 давало в результате неожиданную стабильность подтипа AAV8.
Таблица 54. ITR-qPCR [вг/мл] при хранении в составе 4 при +5±3°C
Подтип | ITR-qPCR [вг/мл], 0 недель | ITR-qPCR [вг/мл], 6 недель | Восстановление [%] через 6 недель |
AAV2 | 6,45E+10 | 2,65E+10 | 41 |
AAV5 | 1,64E+12 | 1,44E+12 | 88 |
AAV8 | 1,85E+10 | 2,11E+10 | 114 |
AAV9 | 6,38E+11 | 5,24E+11 | 82 |
Пример 5
[00164] В этом примере продемонстрирована возможность лиофилизации составов с AAV, в частности, лиофилизации AAV в составе 4.
[00165] Состав 4 с AAV лиофилизировали и хранили сроком до 10 месяцев при +5±3°С. Вкратце: получали генотерапевтический материал, содержащий AAV8, и лиофилизировали его перед хранением во флаконах, содержащих лиофилизированный материал, при +5±3°C (контролировали с помощью системы Eurotherm, связанной с SIZ). В каждый момент времени тестирования (1, 2, 3, 6 и 10) содержимое одного флакона ресуспендировали с помощью 5,5 мл очищенной воды, а полученную жидкость разделяли на аликвоты в соответствии с таблицей 55. Лиофилизацию проводили два раза только с буфером «состав 4», а после этих экспериментов проводили лиофилизацию с активным генотерапевтическим материалом в составе 4. Флаконы с активным генотерапевтическим материалом размещали спереди, посередине или сзади на полке. Пространства между ними заполняли теми же стеклянными флаконами с SiO2, заполненными составом 4 без AAV.
Таблица 55. План исследования с хранением при +5±3°C
Тест | Объем образца | Момент времени тестирования [месяцы] | Общее количество образцов | Критерии приемлемости | ||||
1 | 2 | 3 | 6 | 10 | ||||
SDS-PAGE (флуоресцентное окрашивание, 4-12% бис-трис-гель с красителем фламинго) | 0,2 мл | x | x | x | x | x | 5 | Полученный результат |
WAX [ВЭЖХ со слабым анионообменником] |
0,2 мл | x | x | x | x | x | 5 | |
SEC [эксклюзионная ВЭЖХ] | 0,2 мл | x | x | x | x | x | 5 | |
Биоэффективность in vitro | 0,5 мл | x | x | x | x | x | 5 | |
Внешний вид | 2 мл | x | x | x | x | x | 5 | |
Значение pH | x | x | x | x | x | |||
Биоэффективность in vivo | 0,5 мл | x | x | - | x | x | 5 | |
FIX-qPCR | 0,2 мл | x | x | x | x | x | 5 | |
Общий ИФА частиц rAAV8 | 2× 0,2 мл |
x | x | x | x | x | 10 |
[00166] Проводили измерения различных параметров до и после лиофилизации. Для каждого измерения в таблице 56 представлено среднее из трех измерений (передний, средний и задний образцы). Для тестируемых параметров не было обнаружено значимых различий, за исключением остаточной влажности. Остаточная влажность составляла 0,7% для образца спереди, где сушка происходила быстрее, чем сзади, где было обнаружено 3,6%. Флакон посередине содержал 3,7% остаточной влаги.
Таблица 56А. Различные параметры генотерапевтического материала после лиофилизации
Стабильность лиофилизированного генотерапевтического продукта | ИФА по определению титра AAV8 [кч/мл] | FIX-qPCR [вг/мл] | Биоэффективность in vitro [BPU] |
Биоэффективность in vivo,
14 дней [МЕ/мл] |
Внешний вид | pH | Остаточная влажность | Агрегаты [%] | WAX, заполненные капсиды [%] |
Исходный материал до лиофилизации | 1,30E+13 | 4,99E+12 | 1,27 | 2,64 | Прозрачный бесцветный раствор без частиц | 3,1 | 55 | ||
СПЕРЕДИ | 1,21E+13 | 2,73E+12 | 1,24 | 2,91 | Прозрачный бесцветный раствор без частиц | 7,02 | 0,7 | 4,2 | 50 |
ПОСРЕДИНЕ | 1,29E+13 | 4,02E+12 | 1,31 | 2,24 | Прозрачный бесцветный раствор с 1 видимой частицей (волокно с 2-3 мм) |
7,02 | 3,7 | 3,8 | 57 |
СЗАДИ | 1,16E+13 | 3,99E+12 | 1,45 | 2,34 | Прозрачный бесцветный раствор без частиц | 7,02 | 3,6 | 4,2 | 56 |
Таблица 56В. Различные параметры генотерапевтического материала после лиофилизации, выделение [%]
Выделение [%] | ИФА по определению титра AAV8 | FIX-qPCR | Биоэффективность in vitro | Биоэффективность in vivo, 14 дней |
Исходный материал до лиофилизации | 100 | 100 | 100 | 100 |
СПЕРЕДИ | 93 | 55 | 98 | 110 |
ПОСРЕДИНЕ | 99 | 81 | 103 | 85 |
СЗАДИ | 89 | 80 | 114 | 89 |
Таблица 57. Различные параметры генотерапевтического материала после хранения в виде лиофилизатов сроком до 10 месяцев при +5±3°C
Состав 4 | Внешний вид | Значение pH | ИФА по определению титра AAV8 [кч/мл] | Выделение [%] | FIX-qPCR [вг/мл] | Выделение [%] |
Биоэффективность in vitro
[BPU] |
Выделение [%] | Агрегат [%] |
WAX, заполненные капсиды
[%] |
BP in vivo,
14 дней |
BP in vivo, 14 дней,
Выделение [%] |
|
Размещение на полке в ходе лиофилизации |
Исходного материала до лиофилизации |
Соответствует требованиям | 1,30E+13 | 100 | 4,99E+12 | 100 | 1,27 | 100 | 3,1 | 55 | 2,64 | 100 | |
После лиофилизации | Спереди: прозрачный бесцветный раствор без частиц, Посередине: прозрачный бесцветный раствор с 1 видимой частицей (волокно 2-3 мм), Сзади: прозрачный бесцветный раствор без частиц |
7,02 | 1,22E+13 | 94 | 3,58E+12 | 72 | 1,33 | 105 | 4,1 | 54 | 2,50 | 95 | |
Спереди слева | 1 месяц | прозрачный бесцветный раствор без частиц | 7,03 | 1,16E+13 | 89 | 1,64E+12 | 33 | 0,89 | 70 | 3,9 | 55 | 1,76 | 67 |
Спереди справа | 2 месяца | Прозрачный бесцветный раствор с 1 видимой частицей | 7,05 | 1,14E+13 | 88 | 3,71E+12 | 74 | 0,95 | 75 | 4,1 | 50 | 2,14 | 81 |
Посередине | 3 месяца | прозрачный бесцветный раствор без частиц | 7,03 | 1,15E+13 | 89 | 3,07E+12 | 62 | 0,89 | 70 | 4,0 | 59 | 2,02 | 77 |
Спереди справа | 6 месяцев | прозрачный бесцветный раствор без частиц | 7,09 | 1,20E+13 | 92 | 3,97E+12 | 80 | 0,81 | 64 | 4,6 | 55 | 1,72 | 65 |
Сзади справа | 10 месяцев | прозрачный бесцветный раствор без частиц | 7,07 | 1,07E+13 | 83 | 4,22E+12 | 85 | 0,89 | 70 | 3,9 | 52 | -- |
[00167] В заключение необходимо отметить, что в момент времени 10 месяцев получали выделение в размере 85%. В случае биоэффективности in vitro (выделение в размере 70% спустя 10 месяцев), а также биоэффективности in vivo (выделение в размере 65% спустя 6 месяцев) не наблюдали потери непосредственно после лиофилизации, но через 1 месяц хранения наблюдали небольшое их снижение. Тем не менее, к моменту времени 10 месяцев дополнительного снижения активности не наблюдали. Процентные значения заполненных капсидов, а также результаты для агрегатов были постоянными.
Пример 6
[00168] В этом примере продемонстрированы результаты дополнительного тестирования и дальнейшего исследования лиофилизированных составов.
[00169] Исследовали четыре различных состава с различными концентрациями NaCl с двумя различными скоростями лиофилизации (таблицы 58-61). Вкратце: программы лиофилизации различались по их динамике изменения температур от -55°С до +2°С во время первичной сушки. В одном цикле температуру повышали в течение периода, составлявшего 1,5 часа (программа 1), в то время как в другом цикле температуру повышали в течение 12 часов (программа 2).
Таблица 58. Состав 4
Вспомогательное вещество | Концентрация [мM] | Концентрация г/кг буфера |
L-гистидин | 10 | 1,552 |
NaCl | 100 | 5,844 |
Глицин | 50 | 3,754 |
Дигидрат трегалозы | 5% | 50 |
Твин 80 Super Refined от Croda | 0,005% | 0,05 |
Очищенная вода | добавляли до 1 кг | |
Значение pH | 7,00,1 |
Таблица 59. Состав 7
Вспомогательное вещество | Концентрация [мM] | Концентрация/кг буфера |
L-гистидин | 10 | 1,552 |
NaCl | 80 | 4,675 |
Глицин | 50 | 3,754 |
Дигидрат трегалозы | 5% | 50 |
Твин 80 Super Refined от Croda | 0,005% | 0,05 |
Очищенная вода | добавляли до 1 кг | |
Значение pH | 7,00,1 |
Таблица 60. Состав 8
Вспомогательное вещество | Концентрация [мM] | Концентрация г/кг буфера |
L-гистидин | 10 | 1,552 |
NaCl | 70 | 4,091 |
Глицин | 50 | 3,754 |
Дигидрат трегалозы | 5% | 50 |
Твин 80 Super Refined от Croda | 0,005% | 0,05 |
Очищенная вода | добавляли до 1 кг | |
Значение pH | 7,00,1 |
Таблица 61. Состав 9
Вспомогательное вещество | Концентрация [мM] | Концентрация г/кг буфера |
L-гистидин | 10 | 1,552 |
NaCl | 60 | 3,506 |
Глицин | 50 | 3,754 |
Дигидрат трегалозы | 5% | 50 |
Твин 80 Super Refined от Croda | 0,005% | 0,05 |
Очищенная вода | добавляли до 1 кг | |
Значение pH | 7,00,1 |
[00170] Генотерапевтический материал размораживали и объединяли в пул и 29,2 мл объединенного в пул материала помещали в диализные кассеты Slide-A-Lyzer® 10K. Буфер заменяли на состав 4, 7, 8 или 9, как описано выше. Все образцы подвергали диализу три раза в 100-кратном объеме в течение минимум трех часов. После диализа 5,5 мл каждого материала помещали в 10-мл флаконы с SiO2. Перед лиофилизацией на стеклянные флаконы устанавливали пробки для лиофилизации, не закрывая их. Лиофилизированные продукты хранили при +5±3°С в течение до 12 месяцев.
[00171] Чем ниже были значения концентрации NaCl, тем ниже была остаточная влажность (таблица 62).
Таблица 62. Результаты сравнения остаточной влажности [%] непосредственно после лиофилизации
Остаточная влажность Концентрация NaCl/ программа |
Спереди | Посредине | Сзади | ||||
Спереди 30/2 буфера | Спереди 30/2 активного материала | Посередине 30/2 буфера | Посередине 30/2 активного материала | Посередине 30/2а буфера | Сзади 30/2 буфера | Сзади 30/2 активного материала | |
100 мM | 2,4 | 3,2 | 2,1 | 2,8 | 3,7 | 2,7 | 2,5 |
80 мM | 2,1 | 1,7 | 1,6 | 1,7 | 2,7 | 1,8 | 2,1 |
70 мM | 1,6 | 1,8 | 1,5 | 1,8 | 2,2 | 1,8 | 1,9 |
60 мM | 1,2 | 1,2 | 1,3 | 0,9 | 1,4 | 1,2 | 1,3 |
[00172] Лиофилизированные продукты хранили при +5±3°С в течение периода, длительностью до двенадцати месяцев, и тестировали в отношении активности, общего титра частиц (пустых + заполненных), чистоту, разрушение и рН (таблицы 63 и 64). В каждый момент времени тестирования (0, 1, 3, 6 и 12 месяцев) содержимое одного флакона ресуспендировали с помощью 5,5 мл очищенной воды, а полученную жидкость разделяли на аликвоты в соответствии с таблицей 63. Образцы замораживали при ≤-60°C (заданное значение: -80°C) и проводили на них тесты. После лиофилизации не было обнаружено значимого различия значений, и было обнаружено, что все данные находятся в пределах допустимого для анализа отклонения.
Таблица 63. План исследования для образцов, хранившихся при +5±3°C
Таблица 64. Результаты программы 1
Концентрация NaCl/
параметр |
ИФА частиц AAV8 [вч/мл] | FIX-qPCR [вг/мл] | Биоэффект. in vitro, FIX-qPCR дозировки [BPU] | Биоэффект. in vitro, ИФА титра дозировки AAV8 [BPU] | % заполненных капсидов [%] | Агрег. [%] | pH | Внешний вид | |
Исходный материал (100 мM) | 1,39E+13 | 61 | 2,3 | 7,00 | Прозрачный бесцветный раствор без частиц | ||||
100 мM | 1,17E+13 | 4,80E+12 | 0,75 | 0,68 | 63 | 3,5 | 7,00 | Прозрачный бесцветный раствор без частиц | |
80 мM | 1,08E+13 | 5,06E+12 | 0,70 | 0,75 | 57 | 4,1 | 7,02 | Прозрачный бесцветный раствор без частиц | |
70 мM | 1,20E+13 | 4,17E+12 | 0,77 | 0,74 | 54 | 4,1 | 7,00 | Прозрачный бесцветный раствор без частиц | |
60 мM | 1,32E+13 | 4,73E+12 | 0,67 | 0,68 | 55 | 3,9 | 7,04 | Прозрачный бесцветный раствор без частиц |
[00173] Таким образом, программа 1 была более агрессивной программой, но она давала более компактные и однородные лиофилизаты. Чем ниже была концентрация NaCl, тем ниже были значения остаточной влажности. Внешний вид соответствовал требованиям «прозрачному бесцветному раствору без видимых частиц» для исходного материала, а также для каждой концентрации NaCl после диализа, лиофилизации и ресуспендирования. В результатах измерения pH, ИФА частиц AAV8, FIX-qPCR и результатах анализа биоэффективности in vitro наблюдали схожие значения для каждой концентрации NaCl. Из результатов анализа WAX (процента заполненных капсидов) было видно отклонение результатов тестов в пределах 54-63% (таблица 69). Наблюдали увеличение количества агрегатов с 2,3% для необработанного исходного материала до 3,5% и 4,1% для подвергнутого диализу и лиофилизированного генотерапевтического материала. Лиофилизаты в случае каждой концентрации NaCl были белыми, компактными и однородными.
Пример 7
[00174] В данном примере продемонстрированы дополнительные составы.
[00175] Составы 10 и 11 были изготовлены так, как описано в примере 1.
Таблица 65. Состав 10
Вспомогательное вещество | Концентрация [мM] | Концентрация г/кг буфера |
L-гистидин | 10 | 1,552 |
NaCl | 30 | 1,753 |
Глицин | 50 | 3,754 |
Дигидрат трегалозы | 5% | 50 |
Твин 80 Super Refined от Croda | 0,005% | 0,05 |
Очищенная вода | добавляли до 1 кг | |
Значение pH | 7,00,1 |
Таблица 66. Состав 11
Вспомогательное вещество | Концентрация [мM] | Концентрация/кг буфера |
L-гистидин | 10 | 1,552 |
NaCl | 0 | 0 |
Глицин | 50 | 3,754 |
Дигидрат трегалозы | 5% | 50 |
Твин 80 Super Refined от Croda | 0,005% | 0,05 |
Очищенная вода | добавляли до 1 кг | |
Значение pH | 7,00,1 |
Пример 8
[00176] В данном примере продемонстрированы дополнительные составы.
[00177] Составы 12-15 были изготовлены так, как описано в примере 1.
Таблица 67. Состав 12
Вспомогательное вещество | Концентрация [мM] | Концентрация г/кг буфера |
L-гистидин | 10 | 1,552 |
NaCl | 50 | 2,922 |
Глицин | 50 | 3,754 |
Дигидрат трегалозы | 5% | 50 |
Твин 80 Super Refined от Croda | 0,005% | 0,05 |
Очищенная вода | добавляли до 1 кг | |
Значение pH | 7,00,1 |
Таблица 68. Состав 13
Вспомогательное вещество | Концентрация [мM] | Концентрация г/кг буфера |
L-гистидин | 10 | 1,552 |
NaCl | 40 | 2,338 |
Глицин | 50 | 3,754 |
Дигидрат трегалозы | 5% | 50 |
Твин 80 Super Refined от Croda | 0,005% | 0,05 |
Очищенная вода | добавляли до 1 кг | |
Значение pH | 7,00,1 |
Таблица 69. Состав 14
Вспомогательное вещество | Концентрация [мM] | Концентрация г/кг буфера |
L-гистидин | 10 | 1,552 |
NaCl | 20 | 1,169 |
Глицин | 50 | 3,754 |
Дигидрат трегалозы | 5% | 50 |
Твин 80 Super Refined от Croda | 0,005% | 0,05 |
Очищенная вода | добавляли до 1 кг | |
Значение pH | 7,00,1 |
Таблица 70. Состав 15
Вспомогательное вещество | Концентрация [мM] | Концентрация/кг буфера |
L-гистидин | 10 | 1,552 |
NaCl | 10 | 0,584 |
Глицин | 50 | 3,754 |
Дигидрат трегалозы | 5% | 50 |
Твин 80 Super Refined от Croda | 0,005% | 0,05 |
Очищенная вода | добавляли до 1 кг | |
Значение pH | 7,00,1 |
[00178] Все источники, включая публикации, заявки на выдачу патентов и патенты, упомянутые в настоящем документе, настоящим включены посредством ссылки в той же степени, как если бы каждый источник был отдельно и конкретно указан как включенный посредством ссылки и был изложен в настоящем документе во всей своей полноте.
[00179] Все описанные в настоящем документе способы можно выполнять в любом подходящем порядке, если в настоящем документе не указано иное или иное явно не противоречит контексту. Применение всех без исключения примеров или иллюстративных формулировок (например, «таких как»), представленных в настоящем документе, предназначено лишь для лучшего освещения настоящего раскрытия и не налагает ограничения на объем настоящего раскрытия, если не заявлено иное. Ни одну формулировку в описании не следует истолковывать как указывающую на любой незаявленный элемент как существенный для осуществления на практике настоящего раскрытия.
[00180] В настоящем документе описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего раскрытия, в том числе наилучший известный авторам настоящего изобретения вариант для осуществления настоящего раскрытия. После прочтения предшествующего описания специалистам в настоящей области техники могут стать понятны варианты таких предпочтительных вариантов осуществления. Авторы изобретения предвидят, что специалисты в настоящей области техники будут использовать такие варианты в зависимости от обстоятельств, и авторы изобретения предполагают, что на практике настоящее раскрытие будет реализовано иначе, чем конкретно описано в настоящем документе. Соответственно, настоящее раскрытие включает все модификации и эквиваленты предмета изобретения, указанного в пунктах прилагаемой формулы изобретения, которые разрешены применимым правом. Кроме того, настоящим раскрытием охватывается любое сочетание вышеописанных элементов во всех возможных их вариантах, если в настоящем документе не указано иное или иное явно не противоречит контексту.
Claims (98)
1. Фармацевтическая композиция для генной терапии, содержащая аденоассоциированный вирус (AAV) и буфер, содержащий:
(i) от 5 мМ до 25 мМ буферного средства, содержащего гистидин, аргинин или лизин;
(ii) от 50 мМ до 150 мМ фармацевтически приемлемой соли, содержащей соль натрия, соль аммония, соль калия или их комбинацию;
(iii) от 0,001% (масса/объем) до 0,01% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества, содержащего полисорбаты, плюроники, полоксамеры, полиэфиры, или их комбинацию;
(iv) от 1% до 10% (масса/объем) сахара, сахароспирта или их комбинации; и
(v) воду до 100%.
2. Фармацевтическая композиция для лиофилизации и генной терапии, содержащая аденоассоциированный вирус (AAV) и буфер, содержащий:
(i) от 5 мМ до 25 мМ буферного средства, содержащего гистидин, аргинин или лизин;
(ii) от 30 мМ до 100 мМ фармацевтически приемлемой соли, содержащей соль натрия, соль аммония, соль калия или их комбинацию;
(iii) от 0,001% (масса/объем) до 0,01% (масса/объем) неионогенного поверхностно-активного вещества, содержащего полисорбаты, плюроники, полоксамеры, полиэфиры, или их
комбинацию;
(iv) от 1% до 10% (масса/объем) сахара, сахароспирта или их комбинации; и
(v) воду до 100%.
3. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, причем буфер имеет pH от 6,9 до 7,7, необязательно, 7,0 или 7,5.
4. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, причем буферное средство представляет собой L-гистидин.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, причем буфер содержит от 5 мМ до 25 мМ или от 10 мМ до 20 мМ L-гистидина.
6. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, причем фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль натрия, соль аммония или соль калия.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 3-6, причем буфер содержит от 50 мМ до 120 мМ хлорида натрия.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-6, причем буфер содержит от 30 мМ до 80 мМ или от 30 мМ до 60 мМ хлорида натрия.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, причем буфер содержит от 60 мМ до 100 мМ или от 60 мМ до 80 мМ хлорида натрия.
10. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, причем неионогенное поверхностно-активное вещество представляет собой PS80.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, причем буфер содержит от 0,0025% до 0,0075% (масса/объем) PS80.
12. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, причем сахар представляет собой сахарозу, трегалозу или их комбинацию.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, причем буфер содержит от 1% (масса/объем) до 5% (масса/объем) сахарозы, трегалозы или их комбинации.
14. Фармацевтическая композиция по п. 12 или 13, причем трегалоза представляет собой дигидрат трегалозы.
15. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, причем буфер дополнительно содержит глицин.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, причем буфер содержит от 35 мМ до 65 мМ глицина.
17. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, причем буфер дополнительно содержит маннит.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17, причем буфер содержит от 80 мМ до 120 мМ маннита.
19. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, причем буфер не содержит декстран.
20. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, причем буфер содержит глицин или маннит.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 10-20, причем PS80 представляет собой PS80 Super Refined™.
22. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем буфер содержит:
(i) от 5 мМ до 25 мМ L-гистидина;
(ii) от 50 мМ до 150 мМ хлорида натрия;
(iii) от 0,001% (масса/объем) до 0,01% (масса/объем) полисорбата 20 или полисорбата 80 или их комбинации; и
(iv) от 1% до 10% (масса/объем) сахара, сахароспирта или их комбинации, и
(v) воду до 100%.
23. Фармацевтическая композиция по п. 2, причем буфер содержит:
(i) от 5 мМ до 25 мМ L-гистидина;
(ii) от 30 мМ до 100 мМ хлорида натрия;
(iii) от 0,001% (масса/объем) до 0,01% (масса/объем) полисорбата 20 или полисорбата 80 или их комбинации; и
(iv) от 1% до 10% (масса/объем) сахара, сахароспирта или их комбинации; и
(v) воду до 100%.
24. Фармацевтическая композиция по п. 22 или 23, причем буфер имеет pH от 6,9 до 7,7, необязательно, 7,0 или 7,5.
25. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 22-24, причем буфер содержит от 10 мМ до 20 мМ L-гистидина.
26. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 22, 24 или 25, причем буфер содержит от 50 мМ до 120 мМ хлорида натрия.
27. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 23-26, содержащая от 30 мМ до 80 мМ, от 30 мМ до 60 мМ, от 60 мМ до 100 мМ, или от 60 до 80 мМ хлорида натрия.
28. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 22-27, причем буфер содержит полисорбат 80.
29. Фармацевтическая композиция по п. 28, причем буфер содержит от 0,0025% до 0,0075% (масса/объем) полисорбата 80.
30. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 22-29, причем сахар представляет собой сахарозу, трегалозу или их комбинацию.
31. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 22-30, причем буфер содержит от 1% (масса/объем) до 5% (масса/объем) сахарозы, трегалозы или их комбинации.
32. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 22-31, причем буфер содержит трегалозу, необязательно дигидрат трегалозы.
33. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 22-32, причем буфер дополнительно содержит глицин, необязательно в концентрации от 35 мМ до 65 мМ.
34. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, причем буфер содержит:
(i) 20 мМ L-гистидина,
(ii) 70 мМ хлорида натрия,
(iii) 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80),
(iv) 5% (масса/объем) сахарозы, и
(v) воду до 100%.
35. Фармацевтическая композиция для генной терапии, содержащая аденоассоциированный вирус (AAV) и буфер, содержащий:
(i) 10 мМ L-гистидина,
(ii) 100 мМ хлорида натрия,
(iii) 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80),
(iv) 5% (масса/объем) трегалозы,
(v) 50 мМ глицина, и
(vi) воду до 100%.
36. Фармацевтическая композиция для генной терапии, содержащая аденоассоциированный вирус (AAV) и буфер, содержащий:
(i) 10 мМ L-гистидина,
(ii) от 30 мМ до 100 мМ хлорида натрия,
(iii) 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80),
(iv) 5% (масса/объем) трегалозы,
(v) 50 мМ глицина, и
(vi) воду до 100%.
37. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-33 или 36, причем буфер содержит 80 мМ хлорида натрия.
38. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-33 или 36, причем буфер содержит 70 мМ хлорида натрия.
39. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-33 или 36, причем буфер содержит 60 мМ хлорида натрия.
40. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-33 или 36, причем буфер содержит 50 мМ хлорида натрия.
41. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-6, 8, 10-21, 23-25, 27-33 или 36, причем буфер содержит 40 мМ хлорида натрия.
42. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-6, 8, 10-21, 23-25, 27-33 или 36, причем буфер содержит 30 мМ хлорида натрия.
43. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, причем буфер содержит:
(i) 20 мМ L-гистидина,
(ii) 60 мМ хлорида натрия,
(iii) 0,005% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80),
(iv) 35 мМ трегалозы,
(v) 110 мМ маннита, и
(vi) воду до 100%.
44. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, причем буфер имеет pH от 6,9 до 7,7, необязательно, 7,0 или 7,5.
45. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, причем AAV представляет собой AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9 или
AAV10.
46. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, причем AAV представляет собой AAV8.
47. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, причем композиция является жидкой.
48. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, причем композиция является лиофилизированной.
49. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, причем композиция представлена в емкости с единичной дозой.
50. Фармацевтическая композиция по п. 49, причем емкость с единичной дозой представляет собой флакон.
51. Фармацевтическая композиция по п. 50, причем флакон представляет собой герметично закрытый стеклянный флакон.
52. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-51 для генной терапии у субъекта.
53. Применение по п. 52, причем генная терапия предусмотрена для лечения нарушения свертываемости крови.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662417750P | 2016-11-04 | 2016-11-04 | |
US62/417,750 | 2016-11-04 | ||
PCT/US2017/059971 WO2018128689A1 (en) | 2016-11-04 | 2017-11-03 | Adeno-associated virus formulations |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2022106918A Division RU2022106918A (ru) | 2016-11-04 | 2017-11-03 | Составы с аденоассоциированным вирусом |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019116442A RU2019116442A (ru) | 2020-12-04 |
RU2019116442A3 RU2019116442A3 (ru) | 2021-06-21 |
RU2769196C2 true RU2769196C2 (ru) | 2022-03-29 |
Family
ID=62044945
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019116442A RU2769196C2 (ru) | 2016-11-04 | 2017-11-03 | Составы с аденоассоциированным вирусом |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11583563B2 (ru) |
EP (2) | EP4360652A3 (ru) |
JP (3) | JP7545210B2 (ru) |
KR (1) | KR102574849B1 (ru) |
CN (1) | CN110300591A (ru) |
AU (1) | AU2017391165B2 (ru) |
BR (1) | BR112019009113A2 (ru) |
CA (1) | CA3042689A1 (ru) |
IL (1) | IL266264B2 (ru) |
MX (1) | MX2019005088A (ru) |
PL (1) | PL3534922T3 (ru) |
PT (1) | PT3534922T (ru) |
RU (1) | RU2769196C2 (ru) |
WO (1) | WO2018128689A1 (ru) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG11201811603WA (en) | 2016-07-26 | 2019-02-27 | Biomarin Pharm Inc | Novel adeno-associated virus capsid proteins |
JP7545210B2 (ja) | 2016-11-04 | 2024-09-04 | 武田薬品工業株式会社 | アデノ随伴ウイルス製剤 |
JP2021505610A (ja) * | 2017-12-05 | 2021-02-18 | アプライド ジェネティック テクノロジーズ コーポレイション | ウイルス粒子のための製剤最適化 |
EP3790627A2 (en) | 2018-05-09 | 2021-03-17 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Methods of treating phenylketonuria |
TW202005978A (zh) | 2018-05-14 | 2020-02-01 | 美商拜奧馬林製藥公司 | 新穎肝靶向腺相關病毒載體 |
WO2020014479A1 (en) * | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Baxalta Incorporated | Aav compositions |
CA3107462A1 (en) * | 2018-07-24 | 2020-01-30 | Voyager Therapeutics, Inc. | Systems and methods for producing gene therapy formulations |
US20220143115A1 (en) * | 2019-04-19 | 2022-05-12 | Regenxbio Inc. | Adeno-Associated Virus Vector Formulations and Methods |
AR122409A1 (es) * | 2020-04-03 | 2022-09-07 | Biomarin Pharm Inc | Tratamiento de la fenilcetonuria con aav y formulaciones terapéuticas |
CN114903922B (zh) * | 2021-02-09 | 2024-04-26 | 武汉博沃生物科技有限公司 | 包含腺病毒的医药配制品及其保存方法 |
US20240287545A1 (en) * | 2021-06-21 | 2024-08-29 | Uniqure Biopharma B.V. | Improved lysis procedures |
CN117999353A (zh) * | 2021-07-08 | 2024-05-07 | 拜奥卡德联合股份公司 | 无包膜病毒的药物组合物 |
WO2023012514A1 (en) | 2021-08-04 | 2023-02-09 | Takeda Pharmaceutical Company, Limited | Adeno-associated virus separation on a cation exchanger |
US20230090654A1 (en) * | 2021-08-24 | 2023-03-23 | Homology Medicines, Inc. | Adeno-associated virus formulations |
WO2023236964A1 (zh) * | 2022-06-07 | 2023-12-14 | 成都弘基生物科技有限公司 | 腺相关病毒药物组合物及其用途 |
CN115337408A (zh) * | 2022-09-16 | 2022-11-15 | 上海信致医药科技有限公司 | 腺相关病毒制剂 |
WO2024079657A1 (en) * | 2022-10-11 | 2024-04-18 | Meiragtx Uk Ii Limited | Formulations for aav gene therapy |
CN118414175A (zh) * | 2022-11-24 | 2024-07-30 | 拜奥卡德联合股份公司 | 非包膜病毒的药物组合物 |
WO2024138129A2 (en) * | 2022-12-23 | 2024-06-27 | Spark Therapeutics, Inc. | Adeno-associated virus formulations |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120141528A1 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Oncolytics Biotech Inc. | Lyophilized viral formulations |
US8852607B2 (en) * | 1998-12-03 | 2014-10-07 | Genzyme Corporation | Excipients for use in adeno-associated virus pharmaceutical formulations, and pharmaceutical formulations made therewith |
US9051542B2 (en) * | 2004-06-01 | 2015-06-09 | Genzyme Corporation | Compositions and methods to prevent AAV vector aggregation |
WO2016154055A1 (en) * | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Bluebird Bio, Inc. | Vector formulations |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8801338D0 (en) * | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Quadrant Bioresources Ltd | Preservation of viruses |
JP2503266B2 (ja) | 1989-02-15 | 1996-06-05 | 富士通株式会社 | 薄膜トランジスタマトリクス |
WO1995010601A1 (en) | 1993-10-12 | 1995-04-20 | Chiron Viagene, Inc. | Methods for preserving recombinant viruses |
CA2718347A1 (en) * | 1996-09-05 | 1998-03-12 | The Regents Of The University Of California | Gene therapy for congestive heart failure |
PT1061955E (pt) | 1998-03-13 | 2005-08-31 | Wyeth Corp | Composicao de polinucleotido, metodo de preparacao e sua utilizacao |
US20020041884A1 (en) * | 2000-03-07 | 2002-04-11 | Evans Robert K. | Adenovirus formulations |
JP4550421B2 (ja) * | 2001-12-12 | 2010-09-22 | メイン・ファ−マ・インタ−ナショナル・プロプライエタリ−・リミテッド | ウイルスの保存のための組成物 |
US20030153065A1 (en) | 2002-01-14 | 2003-08-14 | Genvec, Inc. | Composition and method for maintaining non-enveloped viral vectors |
HUE028500T2 (en) * | 2007-09-12 | 2016-12-28 | Inserm (Institut Nat De La Sante Et De La Rech Medicale) | The use of viral vectors carrying the CYPA46A1 gene for the treatment of Alzheimer's disease |
DK2282764T3 (da) * | 2008-04-22 | 2019-10-14 | Vib Vzw | Leverspecifikke nukleinsyreregulerende elementer samt fremgangsmåder og anvendelser heraf |
DK2480198T3 (en) | 2009-09-21 | 2016-03-29 | Baxalta GmbH | STABILIZED VÆSKEFORMIGE- AND lyophilized ADAMTS13 FORMULATIONS |
IT1405793B1 (it) * | 2010-10-15 | 2014-01-24 | Univ Ferrara | Molecola di u1snrna umano modificato, gene codificante per la molecola di u1snrna umano modificato, vettore di espressione includente il gene, e loro uso in terapia genica |
US9254332B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-02-09 | Arecor Limited | Stable aqueous formulations of adenovirus vectors |
WO2015040234A1 (en) | 2013-09-23 | 2015-03-26 | Crucell Holland B.V. | Adenovirus formulations |
WO2016004319A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for purifying recombinant adeno-associated virus |
CN104450747B (zh) * | 2014-09-23 | 2018-02-09 | 武汉纽福斯生物科技有限公司 | 用于治疗Leber遗传性视神经病变的重组腺相关病毒‑NADH脱氢酶亚单位4基因全长以及药剂 |
CN108884145B (zh) | 2015-11-13 | 2023-08-22 | 武田药品工业株式会社 | 用于血友病a的基因治疗的具有增加的表达的编码重组fviii变体的病毒载体 |
JP7545210B2 (ja) | 2016-11-04 | 2024-09-04 | 武田薬品工業株式会社 | アデノ随伴ウイルス製剤 |
-
2017
- 2017-11-03 JP JP2019522442A patent/JP7545210B2/ja active Active
- 2017-11-03 CA CA3042689A patent/CA3042689A1/en active Pending
- 2017-11-03 IL IL266264A patent/IL266264B2/en unknown
- 2017-11-03 EP EP24160547.6A patent/EP4360652A3/en active Pending
- 2017-11-03 US US16/347,107 patent/US11583563B2/en active Active
- 2017-11-03 AU AU2017391165A patent/AU2017391165B2/en active Active
- 2017-11-03 MX MX2019005088A patent/MX2019005088A/es unknown
- 2017-11-03 KR KR1020197015861A patent/KR102574849B1/ko active IP Right Grant
- 2017-11-03 BR BR112019009113A patent/BR112019009113A2/pt unknown
- 2017-11-03 RU RU2019116442A patent/RU2769196C2/ru active
- 2017-11-03 WO PCT/US2017/059971 patent/WO2018128689A1/en active Application Filing
- 2017-11-03 PL PL17866366.2T patent/PL3534922T3/pl unknown
- 2017-11-03 EP EP17866366.2A patent/EP3534922B1/en active Active
- 2017-11-03 PT PT178663662T patent/PT3534922T/pt unknown
- 2017-11-03 CN CN201780082175.3A patent/CN110300591A/zh active Pending
-
2022
- 2022-07-15 JP JP2022113804A patent/JP2022137241A/ja active Pending
-
2023
- 2023-01-13 US US18/096,853 patent/US20230241139A1/en active Pending
-
2024
- 2024-04-26 JP JP2024072113A patent/JP2024097059A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8852607B2 (en) * | 1998-12-03 | 2014-10-07 | Genzyme Corporation | Excipients for use in adeno-associated virus pharmaceutical formulations, and pharmaceutical formulations made therewith |
US9051542B2 (en) * | 2004-06-01 | 2015-06-09 | Genzyme Corporation | Compositions and methods to prevent AAV vector aggregation |
US20120141528A1 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Oncolytics Biotech Inc. | Lyophilized viral formulations |
WO2016154055A1 (en) * | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Bluebird Bio, Inc. | Vector formulations |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
P. E. Monahan, Gene therapy in an era of emerging treatment options for hemophilia B, J Thromb. Haemost., 2015 Jun; 13 (0 1): S151-S160, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4712690/. * |
Vamseedhar Rayaprolu et al., Comparative analysis of adeno-associated virus capsid stability and dynamics, J Virol. 2013 Dec; 87(24):13150-60, Epub 2013 Sep 25, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3838259/. * |
WRIGHT J F et al., Identification of factors that contribute to recombinant AAV2 particle aggregation and methods to prevent its occurrence during vector purification and formulation, MOLECULAR THERAPY: THE JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF GENE THERAPY, ACADEMIC PRESS; NATURE PUBLISHING GROUP, US, Vol. 12, No. 1, 2005.09.04, page 171-178, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://reader.elsevier.com/reader/sd/pii/S1525001605000985?token=0AEBECDB00A19 B0FFD91BADE31F7E0ED99BBDB19B78519C404082D414F8537C 37833284B067E197067F58E64D3772F67&originRegion=eu-west-1&originCreation=20210621120659;. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230241139A1 (en) | 2023-08-03 |
CA3042689A1 (en) | 2018-07-12 |
CN110300591A (zh) | 2019-10-01 |
US20190255126A1 (en) | 2019-08-22 |
PT3534922T (pt) | 2024-06-07 |
RU2019116442A (ru) | 2020-12-04 |
JP2019537578A (ja) | 2019-12-26 |
EP4360652A2 (en) | 2024-05-01 |
JP2024097059A (ja) | 2024-07-17 |
KR20190080922A (ko) | 2019-07-08 |
BR112019009113A2 (pt) | 2019-07-16 |
IL266264A (en) | 2019-06-30 |
AU2017391165B2 (en) | 2023-02-02 |
PL3534922T3 (pl) | 2024-08-19 |
KR102574849B1 (ko) | 2023-09-06 |
EP4360652A3 (en) | 2024-06-26 |
IL266264B1 (en) | 2023-07-01 |
IL266264B2 (en) | 2023-11-01 |
EP3534922A1 (en) | 2019-09-11 |
AU2017391165A1 (en) | 2019-05-23 |
RU2019116442A3 (ru) | 2021-06-21 |
WO2018128689A1 (en) | 2018-07-12 |
JP7545210B2 (ja) | 2024-09-04 |
JP2022137241A (ja) | 2022-09-21 |
US11583563B2 (en) | 2023-02-21 |
MX2019005088A (es) | 2019-08-12 |
EP3534922B1 (en) | 2024-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2769196C2 (ru) | Составы с аденоассоциированным вирусом | |
US20230047111A1 (en) | Pharmaceutical formulations of tnf-alpha antibodies | |
JP7150804B2 (ja) | プラミノーゲンを含む医薬組成物及びその使用 | |
JP5153532B2 (ja) | モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体の安定な凍結乾燥された医薬製剤 | |
RU2465007C2 (ru) | Препарат вакцины на основе конъюгата никотин-носитель | |
US20210163990A1 (en) | Aav compositions | |
Gikanga et al. | Manufacturing of high-concentration monoclonal antibody formulations via spray drying-the road to manufacturing scale | |
JP2023018090A (ja) | 高濃度のタンパク質ベース治療薬を含有する医薬組成物における安定化化合物としてのアミノ酸の使用 | |
JP2021100938A (ja) | 高濃度のタンパク質ベースの治療剤を含有する医薬組成物中の非晶質安定化化合物としてのアミノ酸と糖との最適比 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant |