RU2749398C2 - Композиции и способы лечения хронической боли - Google Patents

Композиции и способы лечения хронической боли Download PDF

Info

Publication number
RU2749398C2
RU2749398C2 RU2019123515A RU2019123515A RU2749398C2 RU 2749398 C2 RU2749398 C2 RU 2749398C2 RU 2019123515 A RU2019123515 A RU 2019123515A RU 2019123515 A RU2019123515 A RU 2019123515A RU 2749398 C2 RU2749398 C2 RU 2749398C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
formula
compositions
pain
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU2019123515A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019123515A (ru
RU2019123515A3 (ru
Inventor
Махеш КАНДУЛА
Original Assignee
Целликс Био Прайвет Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Целликс Био Прайвет Лимитед filed Critical Целликс Био Прайвет Лимитед
Publication of RU2019123515A publication Critical patent/RU2019123515A/ru
Publication of RU2019123515A3 publication Critical patent/RU2019123515A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2749398C2 publication Critical patent/RU2749398C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/14—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/32—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and esterified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/62—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino groups and at least two carboxyl groups bound to carbon atoms of the same six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы VI, где RH представляет собой
Figure 00000135
; где R1 представляет собой
Figure 00000136
или
Figure 00000137
, в то время как R2 и R3 независимо представляют собой
Figure 00000138
или
Figure 00000139
. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы VI. Технический результат: получены новые соединения, обладающие противомикробным действием наряду с анальгезирующим действием, и полезны для лечения боли, где боль выбрана из хронической боли, боли, связанной с хирургической операцией, боли, связанной с раной, боли, связанной с язвой, нейропатической боли, боли в результате повреждения нерва центральной и периферической нервной системы. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 6 ил., 3 пр.
Figure 00000140
Формула VI

Description

Приоритет
[0001] Согласно настоящей заявке испрашивается преимущество предварительной заявки на выдачу патента Индии №201641044329, поданной 26 декабря 2016 года, полное раскрытие которой предназначено для всех целей и включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Область техники
[0002] Настоящее раскрытие, в целом, относится к соединениям и композициям для лечения хронической боли. Более конкретно, настоящее изобретение относится к лечению субъектов фармацевтически приемлемой дозой соединений, кристаллов, сольватов, энантиомера, стереоизомера, сложных эфиров, гидратов или их смесей.
Предшествующий уровень техники
[0003] Хроническая боль является распространенным медицинским патологическим состоянием, поражающим до 35% взрослого населения (40% составляют женщины). У пациентов с сопутствующей хронической болью есть склонность к рецидивам лежащего в основе патологического состояния боли после перенесенной хирургической операции. Как ранее существовавшая боль, так и повышенные потребности в анальгетиках продолжают оставаться важными прогностическими факторами развития тяжелой послеоперационной боли. Конкретные подходы к периоперационному ведению пациентов с сопутствующей хронической болью надлежащим образом не описаны в объеме действующих в мире руководств по лечению хронической и острой боли.
[0004] Эпидуральная анальгезия оказывает значительные благоприятные эффекты при острых болях на раннем периоперационном периоде, особенно в случае крупного хирургического вмешательства на органах брюшной полости и грудной клетки, и эти благоприятные эффекты были продемонстрированы в нескольких крупных исследованиях. Однако способность предупреждать прогрессирование до хронического состояния была менее эффективной со смешанными результатами в нескольких исследованиях.
[0005] Хорошая периоперационная анальгезия и минимизация хирургического повреждения тканей будут оставаться важными целями как для анестезиолога, так и для хирурга в периоперационном периоде. Более широкое и более согласованное применение мультимодальных анальгетических методик остается наиболее простым из современных способов, с помощью которых анестезиологи могут оказывать существенное влияние на развитие хронической послеоперационной боли.
[0006] Механизмы послеоперационной хронической боли сложны и не до конца понятны. Различные механизмы ответственны за различные болевые синдромы, даже при хирургии одного типа. Хирургический стимул и травма ткани, возникающие в результате разреза, вызывают послеоперационную воспалительную реакцию, которая заканчивается только с конечным процессом заживления, таким образом способствуя процессу нейропластичности и последующим изменениям возбудимости мембраны нейронов.
[0007] Кроме того, возможно снижение эффективности механизмов передачи сигналов по тормозным синапсам центральной нервной системы и повышение эффективности передачи сигналов по возбуждающим синапсам. Нейропластичность можно разделить на два взаимосвязанных типа: периферическую и центральную. Периферическая нейропластичность возникает в результате высвобождения медиаторов воспаления (цитокинов, простагландинов, брадикинина, гистамина, серотонина, ионов Н+) поврежденными тканями или воспалительными клетками с активацией внутриклеточных каскадов, которые приводят к снижению порога возбуждения и могут обуславливать восприятие боли при уменьшенном стимуле (аллодиния) или повышенную реакцию на агрессивный стимул (гипералгезия).
[0008] Постоянная послеоперационная хроническая боль является сложным явлением, этиология которого до конца не выяснена, и она влияет на качество жизни людей. Нейропатическая боль, возникающая в результате хирургической травмы, до сих пор является наиболее распространенным проявлением этого явления. Для ее предупреждения необходима соответствующая периоперационная анальгезия, а также рекомендуются методики, которые позволяют избежать повреждения нерва, и их следует использовать при любой возможности.
[0009] В основе лечения острой патологии зачастую лежит устранение основной патологии и симптомов заболевания. В настоящее время в области техники существует потребность в новых композициях для лечения или отсрочки появления хронической боли и прогрессирования связанных с нею осложнений.
Краткое описание изобретения
[0010] Настоящим изобретением предложены соединения, композиции, содержащие эти соединения, и способы их применения для лечения, предупреждения и/или облегчения эффектов таких патологических состояний, как хроническая боль.
[0011] Настоящим изобретением предложены композиции, содержащие соединение с формулой I или его фармацевтически приемлемые гидраты или сольваты. Настоящим изобретением также предложены фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений с формулой I или их промежуточные продукты и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, сред для лекарств или разбавителей. Эти композиции можно применять при лечении хронической боли и связанных с нею осложнений.
Figure 00000001
и ее фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, энантиомеры и стереоизомеры;
[0012] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000002
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
[0013] Композиции, как правило, представляют собой соединения в форме гидратов или сольватов цинхокаина/дибукаина и выбранного соединения [RH], которое содержит кислотный фрагмент [RH], причем цинхокаин/дибукаин протонирован, а кислотный фрагмент [RH] фармацевтически приемлемой соли представлен по меньшей мере частично в ионной форме. Тем не менее, в некоторых случаях, например, в зависимости от рН среды, композиция может быть представлена в форме смеси цинхокаина/дибукаина и кислотных компонентов [RH]. Настоящим изобретением также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции с формулой I и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0014] В определенных вариантах осуществления описаны соединения с формулой II:
Figure 00000006
и их фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, энантиомеры и стереоизомеры;
[0015] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000007
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000008
Figure 00000009
[0016] Композиции, как правило, представляют собой соединения в форме гидратов или сольватов артикаина и выбранного соединения [RH], которое содержит кислотный фрагмент [RH], причем артикаин протонирован, а кислотный фрагмент [RH] фармацевтически приемлемой соли представлен по меньшей мере частично в ионной форме. Тем не менее, в некоторых случаях, например, в зависимости от рН среды, композиция может быть представлена в форме смеси артикаина и кислотных компонентов [RH]. Настоящим изобретением также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции с формулой II и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0017] В определенных вариантах осуществления описаны соединения с формулой III:
Figure 00000010
и их фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, пролекарства, энантиомеры и стереоизомеры;
[0018] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000011
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
[0019] Композиции, как правило, представляют собой соединения в форме гидратов или сольватов этидокаина и выбранного соединения [RH], которое содержит кислотный фрагмент [RH], причем этидокаин протонирован, а кислотный фрагмент [RH] фармацевтически приемлемой соли представлен по меньшей мере частично в ионной форме. Тем не менее в некоторых случаях, например, в зависимости от рН среды, композиция может быть представлена в форме смеси этидокаина и кислотных компонентов [RH]. Настоящим изобретением также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции с формулой III и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0020] В определенных вариантах осуществления описаны соединения с формулой IV:
Figure 00000015
Figure 00000016
и их фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, пролекарства, энантиомеры и стереоизомеры;
[0021] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000017
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000018
Figure 00000019
[0022] Композиции, как правило, представляют собой соединения в форме гидратов или сольватов левобупивакаина и выбранного соединения [RH], которое содержит кислотный фрагмент [RH], причем левобупивакаин протонирован, а кислотный фрагмент [RH] фармацевтически приемлемой соли представлен по меньшей мере частично в ионной форме. Тем не менее в некоторых случаях, например, в зависимости от рН среды, композиция может быть представлена в форме смеси левобупивакаина и кислотных компонентов [RH]. Настоящим изобретением также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции с формулой IV и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0023] В определенных вариантах осуществления описаны соединения с формулой V:
Figure 00000020
и их фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, пролекарства, энантиомеры и стереоизомеры;
[0024] где
RH независимо представляет собой
фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000021
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
[0025] Композиции, как правило, представляют собой соединения в форме гидратов или сольватов лидокаина и выбранного соединения [RH], которое содержит кислотный фрагмент [RH], причем лидокаин протонирован, а кислотный фрагмент [RH] фармацевтически приемлемой соли представлен по меньшей мере частично в ионной форме. Тем не менее в некоторых случаях, например, в зависимости от рН среды, композиция может быть представлена в форме смеси лидокаина и кислотных компонентов [RH]. Настоящим изобретением также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции с формулой V и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0026] В определенных вариантах осуществления описаны соединения с формулой VI:
Figure 00000025
и их фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, пролекарства, энантиомеры и стереоизомеры;
[0027] где
RH независимо представляет собой
фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000026
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000027
Figure 00000028
[0028] Композиции, как правило, представляют собой соединения в форме гидратов или сольватов бупивакаина и выбранного соединения [RH], которое содержит кислотный фрагмент [RH], причем бупивакаин протонирован, а кислотный фрагмент [RH] фармацевтически приемлемой соли представлен по меньшей мере частично в ионной форме. Тем не менее в некоторых случаях, например, в зависимости от рН среды, композиция может быть представлена в форме смеси бупивакаина и кислотных компонентов [RH]. Настоящим изобретением также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции с формулой VI и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0029] В определенных вариантах осуществления описаны соединения с формулой VII:
Figure 00000029
и их фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, пролекарства, энантиомеры и стереоизомеры;
[0030] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000030
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
[0031] Композиции, как правило, представляют собой соединения в форме гидратов или сольватов мепивакаина и выбранного соединения [RH], которое содержит кислотный фрагмент [RH], причем мепивакаин протонирован, а кислотный фрагмент [RH] фармацевтически приемлемой соли представлен по меньшей мере частично в ионной форме. Тем не менее в некоторых случаях, например, в зависимости от рН среды, композиция может быть представлена в форме смеси мепивакаина и кислотных компонентов [RH]. Настоящим изобретением также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции с формулой VII и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0032] В формуле VII мепивакаин может состоять из R(-)-мепивакаина и S(+)-мепивакаина в равных пропорциях, и для способа получения соли может быть выбран один из энантиомеров или для способа получения соли может быть выбрана рацемическая смесь, содержащая равные пропорции R- и S-энантиомеров.
[0033] В определенных вариантах осуществления описаны соединения с формулой VIII:
Figure 00000034
Figure 00000035
и их фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, пролекарства, энантиомеры и стереоизомеры;
[0034] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000036
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000037
Figure 00000038
[0035] Композиции, как правило, представляют собой соединения в форме гидратов или сольватов ропивакаина и выбранного соединения [RH], которое содержит кислотный фрагмент [RH], причем ропивакаин протонирован, а кислотный фрагмент [RH] фармацевтически приемлемой соли представлен по меньшей мере частично в ионной форме. Тем не менее в некоторых случаях, например, в зависимости от рН среды, композиция может быть представлена в форме смеси ропивакаина и кислотных компонентов [RH]. Настоящим изобретением также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции с формулой VIII и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0036] В определенных вариантах осуществления описаны соединения с формулой IX:
Figure 00000039
и их фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, пролекарства, энантиомеры и стереоизомеры;
[0037] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000040
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
[0038] Композиции, как правило, представляют собой соединения в форме гидратов или сольватов тетракаина и выбранного соединения [RH], которое содержит кислотный фрагмент [RH], причем тетракаин протонирован, а кислотный фрагмент [RH] фармацевтически приемлемой соли представлен по меньшей мере частично в ионной форме. Тем не менее в некоторых случаях, например, в зависимости от рН среды, композиция может быть представлена в форме смеси тетракаина и кислотных компонентов [RH]. Настоящим изобретением также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции с формулой IX и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0039] В определенных вариантах осуществления описаны соединения с формулой X:
Figure 00000044
и их фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, пролекарства, энантиомеры и стереоизомеры;
[0040] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000045
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000046
Figure 00000047
[0041] Композиции, как правило, представляют собой соединения в форме гидратов или сольватов хлорпрокаина и выбранного соединения [RH], которое содержит кислотный фрагмент [RH], причем хлорпрокаин протонирован, а кислотный фрагмент [RH] фармацевтически приемлемой соли представлен по меньшей мере частично в ионной форме. Тем не менее в некоторых случаях, например, в зависимости от рН среды, композиция может быть представлена в форме смеси хлорпрокаина и кислотных компонентов [RH]. Настоящим изобретением также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции с формулой X и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0042] В определенных вариантах осуществления описаны соединения с формулой XI:
Figure 00000048
и их фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, пролекарства, энантиомеры и стереоизомеры;
[0043] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000045
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
[0044] Композиции, как правило, представляют собой соединения в форме гидратов или сольватов прокаина и выбранного соединения [RH], которое содержит кислотный фрагмент [RH], причем прокаин протонирован, а кислотный фрагмент [RH] фармацевтически приемлемой соли представлен по меньшей мере частично в ионной форме. Тем не менее в некоторых случаях, например, в зависимости от рН среды, композиция может быть представлена в форме смеси прокаина и кислотных компонентов [RH]. Настоящим изобретением также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции с формулой XI и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0045] В определенных вариантах осуществления описаны соединения с формулой XII:
Figure 00000052
и их фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, пролекарства, энантиомеры и стереоизомеры;
[0046] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000045
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000053
Figure 00000054
[0047] Композиции, как правило, представляют собой соединения в форме гидратов или сольватов пропаракаина и выбранного соединения [RH], которое содержит кислотный фрагмент [RH], причем пропаракаин протонирован, а кислотный фрагмент [RH] фармацевтически приемлемой соли представлен по меньшей мере частично в ионной форме. Тем не менее в некоторых случаях, например, в зависимости от рН среды, композиция может быть представлена в форме смеси пропаракаина и кислотных компонентов [RH]. Настоящим изобретением также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции с формулой XII и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0048] В определенных вариантах осуществления описаны соединения с формулой XIII:
Figure 00000055
и их фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, пролекарства, энантиомеры и стереоизомеры;
[0049] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000045
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
[0050] Композиции, как правило, представляют собой соединения в форме гидратов или сольватов прамокаина и выбранного соединения [RH], которое содержит кислотный фрагмент [RH], причем прамокаин протонирован, а кислотный фрагмент [RH] фармацевтически приемлемой соли представлен по меньшей мере частично в ионной форме. Тем не менее в некоторых случаях, например, в зависимости от рН среды, композиция может быть представлена в форме смеси прамокаина и кислотных компонентов [RH]. Настоящим изобретением также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции с формулой XIII и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0051] В определенных вариантах осуществления описаны соединения с формулой XIV:
Figure 00000059
и их фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, пролекарства, энантиомеры и стереоизомеры;
[0052] где
R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000060
Figure 00000061
RH независимо представляет собой
окситетрациклин, тетрациклин, амфеникол, хлорамфеникол, неомицин, гентамицин, амикацин, надифлоксацин, виргиниамицин, рифаксимин, фузидовую кислоту, бацитрацин, тиротрицин, мупироцин, сульфаниламиды, серебро, сульфадиазин, сульфатиазол, мафенид, сульфаметизол, сульфаниламид, сульфамеразин, ацикловир, пенцикловир, идоксуридин, эдоксудин, имиквимод, резиквимод, подофиллотоксин, докозанол, тромантадин, инозин, лизоцим, ибацитабин, лизин, ингенола мебутат, метронидазол, ацикловир, фенол, валацикловир, валацикловир, фамцикловир, серебро, цинк, йод, бензалконий, бензетоний, цетилпиридиний, клиохинол, триклозан, хлоргексидин, хлорамфеникол, ментол, неомицин, гентамицин, амикацин, кетамин, эскетамин, аркетамин, цефтриаксон или цефепим.
[0053] Композиции, как правило, представляют собой соединения в форме гидратов или сольватов конъюгата глицерина с жирной кислотой и фрагмента, представленного выбранным соединением [RH], которое содержит [RH], причем конъюгат глицерина с жирной кислотой представляет собой кислотный фрагмент с ионным зарядом, а основной фрагмент представлен [RH] в форме фармацевтически приемлемой соли. Тем не менее в некоторых случаях, например, в зависимости от рН среды, композиция может быть представлена в форме смеси конъюгата глицерина с жирной кислотой и основных компонентов [RH]. Настоящим изобретением также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции с формулой XIV и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0054] В определенных вариантах осуществления описаны соединения с формулой XV:
Figure 00000062
и их фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, пролекарства, энантиомеры и стереоизомеры;
[0055] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000045
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000063
Figure 00000064
[0056] Композиции, как правило, представляют собой соединения в форме гидратов или сольватов кетамина и выбранного соединения [RH], которое содержит кислотный фрагмент [RH], причем кетамин протонирован, а кислотный фрагмент [RH] фармацевтически приемлемой соли представлен по меньшей мере частично в ионной форме. Тем не менее в некоторых случаях, например, в зависимости от рН среды, композиция может быть представлена в форме смеси кетамина и кислотных компонентов [RH]. Настоящим изобретением также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции с формулой XV и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0057] В формуле XV кетамин может существовать в форме R-энантиомера и S-энантиомера или в равных пропорциях, и для способа получения соли может быть выбран один из энантиомеров или для способа получения соли может быть выбрана рацемическая смесь, содержащая равные пропорции R- и S-энантиомеров. R-энантиомер также называют аркетамином, а S-энантиомер также называют эскетамином.
[0058] В настоящей заявке также предложен набор, содержащий любую из раскрытых в настоящем документе фармацевтических композиций. Набор может содержать инструкции по применению при лечении хронической боли или связанных с нею осложнений.
[0059] В настоящей заявке также раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и любую из описанных в настоящем документе композиций. В некоторых аспектах фармацевтическая композиция составлена для применения в качестве перорального раствора, раствора для полоскания полости рта, антисептического раствора для полости рта, для системного введения, перорального введения, замедленного высвобождения, парентерального введения, инъекции, подкожного введения или трансдермального введения.
[0060] В настоящей заявке дополнительно предложены наборы, содержащие описываемые в настоящем документе фармацевтические композиции. Наборы могут дополнительно содержать инструкции по применению при лечении хронической боли или связанных с нею осложнений.
[0061] Описываемые в настоящем документе композиции имеют несколько назначений. В настоящей заявке предложены, например, способы лечения пациента, страдающего хронической болью или связанными с нею осложнениями, которые развились на фоне метаболических или генетических патологических состояний или нарушений, метаболических заболеваний, хронических заболеваний или нарушений; нейродегенеративными нарушениями, метаболическим патологическим состоянием, гепатологическими, онкологическими, респираторными, гематологическими, ортопедическими, сердечно-сосудистыми, почечными, кожными, сосудистыми или глазными осложнениями.
Подробное описание фигур
На фиг. 1 представлены спектры ЯМР соединения CLX-SYN-G161-C01.
На фиг. 2 представлены спектры ЯМР соединения CLX-SYN-G161-C01.
На фиг. 3 представлены спектры ЯМР соединения CLX-SYN-G161-C02.
На фиг. 4 представлены спектры ЯМР соединения CLX-SYN-G161-C02.
На фиг. 5 представлены спектры ЯМР соединения CLX-SYN-G161-C03.
На фиг. 6 представлены спектры ЯМР соединения CLX-SYN-G161-C03.
Подробное описание изобретения
Определения
[0062] В контексте настоящего документа приведенные далее термины и фразы должны иметь изложенные ниже значения. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимается рядовым специалистом в настоящей области техники.
[0063] Соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются по природе или последовательности связывания их атомов или расположению их атомов в пространстве, называются «изомерами». Изомеры, которые различаются по расположению их атомов в пространстве, называются «стереоизомерами». Диастереомеры представляют собой стереоизомеры с противоположной конфигурацией в одном или нескольких хиральных центрах, которые не являются энантиомерами. Стереоизомеры, которые несут один или несколько центров асимметрии и не являются совпадающими при наложении друг на друга зеркальными изображениями, называются «энантиомерами». Если соединение имеет центр асимметрии, например, если атом углерода связан с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией его центра или центров асимметрии и описывается правилами R- и S-последовательности Кана, Ингольда и Прелога или способом, при котором молекула вращает плоскость поляризованного света и обозначается как правовращающая или левовращающая (т.е. как (+)- или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде отдельного энантиомера или в виде их смеси. Смесь, содержащая равные доли энантиомеров, называется «рацемической смесью».
[0064] В контексте настоящего документа термин «метаболическое патологическое состояние» обозначает врожденные нарушения метаболизма (или генетические метаболические патологические состояния), которые являются генетическими нарушениями, возникающими в результате дефекта одного или нескольких метаболических путей, в частности, нарушена функция фермента, и она либо недостаточная, либо полностью отсутствует.
[0065] Используемый в настоящем документе термин «полиморф» известен в настоящей области техники и относится к одной кристаллической структуре данного соединения.
[0066] В контексте настоящего документа фразы «парентеральное введение» и «вводимый парентерально» относятся к способам введения, отличным от энтерального и местного введения, таким как инъекции, и включают без ограничения внутривенную, внутримышечную, внутриплевральную, внутрисосудистую, внутриперикардиальную, внутриартериальную, интратекальную, внутрикапсулярную, внутриорбитальную, внутрисердечную, интрадермальную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, внутрикожную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, внутриспинальную и интрастернальную инъекцию и инфузию.
[0067] «Пациент», «субъект» или «организм», подлежащий лечению с помощью рассматриваемого способа, может означать либо человека, либо отличного от человека животного, такого как приматы, млекопитающие и позвоночные.
[0068] Фраза «фармацевтически приемлемый» является общепринятой в настоящей области техники. В определенных вариантах осуществления этот термин включает композиции, полимеры и другие материалы и/или лекарственные формы, которые, с медицинской точки зрения, подходят для применения с приведением в контакт с тканями млекопитающих, людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа или другой проблемы или осложнения, в соответствии с разумным соотношением польза/риск.
[0069] Фраза «фармацевтически приемлемый носитель» является общепринятой в данной области техники и включает, например, фармацевтически приемлемые материалы, композиции или среды для лекарств, такие как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующий в переносе или транспортировке любой рассматриваемой композиции из одного органа или одной части тела в другой орган или в другую часть тела. Каждый носитель должен быть «приемлемым» в смысле того, что быть совместимым с другими ингредиентами рассматриваемой композиции и не причинять вреда пациенту. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель является апирогенным. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) какао-масло и разновидности воска для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах.
[0070] Термин «пролекарство» подразумевают как охватывающий соединения, которые в физиологических условиях превращаются в терапевтически активные средства по настоящему изобретению. Стандартный способ получения пролекарства заключается во включении выбранных фрагментов, которые гидролизируются в физиологических условиях с высвобождением требуемой молекулы. В других вариантах осуществления пролекарство превращается под действием ферментативной активности принимающего его животного.
[0071] Термин «профилактическое или терапевтическое» лечение известен в настоящей области техники и включает введение в организм одной или нескольких рассматриваемых композиций. Если ее вводят до клинического проявления нежелательного патологического состояния (например, заболевания или другого нежелательного патологического состояния у принимающего его животного), тогда лечение является профилактическим, т.е. оно защищает организм от развития нежелательного патологического состояния, тогда как если ее вводят после проявления нежелательного патологического состояния, лечение является терапевтическим (т.е. оно предназначено для уменьшения, облегчения или стабилизации существующего нежелательного патологического состояния или его побочных эффектов).
[0072] В контексте настоящего документа термин «прогнозирование» относится к оценке вероятности возникновения сопутствующих заболеваний, при которых пациент пострадает от аномалий или осложнения, и/или агрегации тромбоцитов в терминальной стадии или недостаточности и/или смерти (т.е. летальности) в заданном временном интервале (прогностическом промежутке времени) в будущем. Летальность может быть обусловлена центральной нервной системой или осложнением. Прогностический промежуток времени представляет собой интервал, в котором у субъекта разовьется одно или несколько из указанных осложнений в соответствии с прогнозируемой вероятностью. Прогностический промежуток времени может занимать всю оставшуюся продолжительность жизни субъекта при анализе с помощью способа по настоящему изобретению.
[0073] Термин «лечение» известен в настоящей области техники и включает предупреждение возникновения заболевания, нарушения или патологического состояния у животного, которое может быть предрасположено к развитию заболевания, нарушения и/или патологического состояния, но у него еще не было диагностировано его наличие; подавление заболевания, нарушения или патологического состояния, например, препятствование его прогрессированию; и ослабление заболевания, нарушения или патологического состояния, например, индукцию регресса заболевания, нарушения и/или патологического состояния. Лечение заболевания или патологического состояния включает облегчение по меньшей мере одного симптома конкретного заболевания или патологического состояния, даже если не затрагивается лежащая в основе патофизиология, например, лечение хронической боли, боли, связанной с хирургической операцией, боли, связанной с раной, боли, связанной с язвой, нейропатической боли, боли в результате повреждения нерва центральной и периферической нервной системы и других родственных заболеваний или любого другого медицинского патологического состояния хорошо известно в данной области техники и предусматривает введение композиции, которая уменьшает частоту или позволяет отсрочить появление симптомов медицинского патологического состояния у субъекта относительно субъекта, который не получает данную композицию.
[0074] Фраза «терапевтически эффективное количество» является известным в настоящей области техники термином. В определенных вариантах осуществления этот термин относится к количеству сольвата, или гидрата, или композиции, которые раскрыты в настоящем документе, которое дает некоторый требуемый эффект при разумном соотношении польза/риск, применимом к любому медицинскому лечению. В определенных вариантах осуществления термин относится к такому количеству, которое необходимо или достаточно для устранения или уменьшения медицинских симптомов на некоторый период времени. Эффективное количество может варьировать в зависимости от таких факторов, как подвергаемое лечению заболевание или патологическое состояние, какие конкретные целевые конструкции вводят, размер субъекта или тяжесть заболевания или патологического состояния. Рядовой специалист в настоящей области техники может на основе собственного опыта определить эффективное количество конкретной композиции без необходимости постановки неоправданных экспериментов.
[0075] В определенных вариантах осуществления описанные в настоящем документе фармацевтические композиции составлены таким образом, чтобы указанные композиции доставлялись пациенту в терапевтически эффективном количестве как часть профилактического или терапевтического лечения. Требуемое количество подлежащей введению пациенту композиции будет зависеть от скорости всасывания, инактивации и выведения лекарственного средства, а также от скорости доставки гидратов или сольватов и композиций из рассматриваемых композиций. Следует отметить, что значения дозировки также могут варьировать в зависимости от тяжести подлежащего смягчению патологического состояния. Дополнительно следует понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные схемы приема необходимо корректировать с течением времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением лица, назначающего или контролирующего введение композиций. Как правило, вводимую дозу будут определять с помощью известных специалисту в настоящей области техники методик.
[0076] Кроме того, оптимальную концентрацию и/или нормы или количества любого конкретного сольвата или гидрата или любой конкретной композиции можно скорректировать с учетом вариаций в параметрах лечения. К таким параметрам лечения относятся показание к применению, в связи с которым вводят такой препарат, например, подвергаемое лечению место, тип пациента, например человек или не человек, взрослый или ребенок, и природа заболевания или патологического состояния.
[0077] В определенных вариантах осуществления дозировку рассматриваемых композиций, представленных в настоящем документе, можно определить по концентрациям в плазме терапевтической композиции или других инкапсулированных материалов. Например, можно использовать максимальную концентрацию в плазме (Cmax) и площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до бесконечности.
[0078] При использовании в отношении фармацевтической композиции или другого материала термин «замедленное высвобождение» является известным в настоящей области техники. Например, рассматриваемая композиция, которая высвобождает вещество с течением времени, может обладать характеристиками замедленного высвобождения, в отличие от введения струйного типа, при котором все количество вещества одновременно становится биологически доступным. Например, в конкретных вариантах осуществления при контакте с жидкостями организма, в том числе кровью, спинномозговой жидкостью, слизистыми выделениями, лимфой или тому подобным, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ могут подвергаться постепенному или замедленному разложению (например, в результате гидролиза) с одновременным высвобождением любого включенного в него материала, например терапевтического и/или биологически активного сольвата или гидрата и/или терапевтической и/или биологически активной композиции, в течение длительного или продолжительного периода (по сравнению с высвобождением в результате струйного вливания). Это высвобождение может привести к пролонгированной доставке терапевтически эффективных количеств любого из раскрытых в настоящем документе терапевтических средств.
[0079] Фразы «системное введение», «вводимый системно», «периферическое введение» и «вводимый периферически» известны в настоящей области техники и включают введение рассматриваемой композиции, терапевтического или другого материала в месте, удаленном от очага подвергаемого лечению заболевании. Введение средства от подвергаемого лечению заболевания, даже если средство впоследствии распределяется системно, можно назвать «локальным», или «местным», или «регионарным» введением, кроме случаев непосредственного введения в центральную нервную систему, например подкожным введением, таким, чтобы средство попадало в систему пациента и, следовательно, подвергалось метаболизму и другим подобным процессам.
[0080] Фраза «терапевтически эффективное количество» является известным в настоящей области техники термином. В определенных вариантах осуществления этот термин относится к количеству сольвата, или гидрата, или композиции, которые раскрыты в настоящем документе, которое дает некоторый требуемый эффект при разумном соотношении польза/риск, применимом к любому медицинскому лечению. В определенных вариантах осуществления термин относится к такому количеству, которое необходимо или достаточно для устранения или уменьшения медицинских симптомов на некоторый период времени. Эффективное количество может варьировать в зависимости от таких факторов, как подвергаемое лечению заболевание или патологическое состояние, какие конкретные целевые конструкции вводят, размер субъекта или тяжесть заболевания или патологического состояния. Рядовой специалист в настоящей области техники может на основе собственного опыта определить эффективное количество конкретной композиции без необходимости постановки неоправданных экспериментов.
[0081] Настоящим раскрытием также предусмотрены пролекарства из раскрытых в настоящем документе композиций, а также фармацевтически приемлемые гидраты или сольваты указанных пролекарств.
[0082] В настоящей заявке также раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель, и композиция с соединением с формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, формулой V, формулой VI, формулой VII, формулой VIII, формулой IX, формулой X, формулой XI, формулой XII, формулой XIII, формулой XIV или формулой XV может быть составлена для системного, или местного, или перорального введения. Фармацевтическая композиция также может быть составлена для перорального введения, в форме перорального раствора, для инъекции, подкожного введения или трансдермального введения. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать по меньшей мере одно из фармацевтически приемлемого стабилизатора, разбавителя, поверхностно-активного вещества, наполнителя, связующего и смазывающего вещества.
[0083] Во многих вариантах осуществления описанные в настоящем документе фармацевтические композиции будут включать раскрываемые соединения и композиции (с формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, формулой V, формулой VI, формулой VII, формулой VIII, формулой IX, формулой X, формулой XI, формулой XII, формулой XIII, формулой XIV или формулой XV) для доставки в количестве, достаточном для доставки пациенту терапевтически эффективного количества соединения с формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, формулой V, формулой VI, формулой VII, формулой VIII, формулой IX, формулой X, формулой XI, формулой XII, формулой XIII, формулой XIV или формулой XV или композиции как части профилактического или терапевтического лечения. Требуемая концентрация соединения с формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, формулой V, формулой VI, формулой VII, формулой VIII, формулой IX, формулой X, формулой XI, формулой XII, формулой XIII, формулой XIV или формулой XV или его фармацевтически приемлемых гидратов или сольватов будет зависеть от скорости всасывания, инактивации и выведения лекарственного средства, а также от скорости доставки гидратов или сольватов и композиций из рассматриваемых композиций. Следует отметить, что значения дозировки также могут варьировать в зависимости от тяжести подлежащего смягчению патологического состояния. Дополнительно следует понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные схемы приема необходимо корректировать с течением времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением лица, назначающего или контролирующего введение композиций. Как правило, вводимую дозу будут определять с помощью известных специалисту в настоящей области техники методик.
[0084] Кроме того, оптимальную концентрацию и/или нормы или количества любого конкретного соединения с формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, формулой V, формулой VI, формулой VII, формулой VIII, формулой IX, формулой X, формулой XI, формулой XII, формулой XIII, формулой XIV или формулой XV можно скорректировать с учетом вариаций в параметрах лечения. К таким параметрам лечения относятся показание к применению, в связи с которым вводят такой препарат, например, подвергаемое лечению место, тип пациента, например человек или не человек, взрослый или ребенок, и природа заболевания или патологического состояния.
[0085] Концентрацию и/или количество любого соединения с формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, формулой V, формулой VI, формулой VII, формулой VIII, формулой IX, формулой X, формулой XI, формулой XII, формулой XIII, формулой XIV или формулой XV можно легко выявить с помощью стандартного скрининга на животных, например крысах, путем скрининга диапазона концентраций и/или количеств рассматриваемого материала с помощью соответствующих анализов. Также доступны известные способы анализа локальных концентраций в тканях, скоростей диффузии гидратов, или сольватов, или композиций и локального кровотока до и после введения раскрываемых в настоящем документе терапевтических составов. Одним из таких способов является микродиализ, который рассмотрен у Т.Е. Robinson et al., 1991, Microdialysis in the Neurosciences, Techniques, volume 7, Chapter 1. Вкратце: способы, рассмотренные у Robinson, можно применять так, как описано далее. Петлю для микродиализа размещают in situ у тестируемого животного. Через петлю прокачивают диализирующий раствор. Если соединения с формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, формулой V, формулой VI, формулой VII, формулой VIII, формулой IX, формулой X, формулой XI, формулой XII, формулой XIII, формулой XIV или формулой XV, такие как те, которые раскрыты в настоящем документе, вводить рядом с петлей, высвобождаемые лекарственные средства собираются в диализате пропорционально их локальной концентрации в тканях. Таким образом можно определить прогресс диффузии гидратов, или сольватов, или композиций с помощью подходящих процедур калибровки с применением известных концентраций гидратов, или сольватов, или композиций.
[0086] В определенных вариантах осуществления дозировку рассматриваемых соединений с формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, формулой V, формулой VI, формулой VII, формулой VIII, формулой IX, формулой X, формулой XI, формулой XII, формулой XIII, формулой XIV или формулой XV, представленных в настоящем документе, можно определить по концентрациям в плазме терапевтической композиции или других инкапсулированных материалов. Например, можно использовать максимальную концентрацию в плазме (Cmax) и площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до бесконечности.
[0087] Как правило, при осуществлении способов, подробно раскрытых в настоящей заявке, эффективная дозировка соединений с формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, формулой V, формулой VI, формулой VII, формулой VIII, формулой IX, формулой X, формулой XI, формулой XII, формулой XIII, формулой XIV или формулой XV находится в диапазоне от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки в однократных или разделенных дозах, например, от 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки в однократных или разделенных дозах. Соединения с формулой I можно вводить дозой, составляющей, например, менее 0,2 мг/кг/сутки, 0,5 мг/кг/сутки, 1,0 мг/кг/сутки, 5 мг/кг/сутки, 10 мг/кг/сутки, 20 мг/кг/сутки, 30 мг/кг/сутки или 40 мг/кг/сутки. Соединения с формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, формулой V, формулой VI, формулой VII, формулой VIII, формулой IX, формулой X, формулой XI, формулой XII, формулой XIII, формулой XIV или формулой XV также можно вводить пациенту-человеку дозой, составляющей, например, от 0,1 до 1000 мг, от 5 до 80 мг или менее 1,0, 9,0, 12,0, 20,0, 50,0, 75,0, 100, 300, 400, 500, 800, 1000, 2000, 5000 мг в сутки. В определенных вариантах осуществления представленные в настоящем документе композиции вводят в количестве, которое составляет менее 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% или 10% соединения с формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, формулой V, формулой VI, формулой VII, формулой VIII, формулой IX, формулой X, формулой XI, формулой XII, формулой XIII, формулой XIV или формулой XV от необходимого для того же терапевтического эффекта.
[0088] Эффективное количество описываемых в настоящем документе соединений с формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, формулой V, формулой VI, формулой VII, формулой VIII, формулой IX, формулой X, формулой XI, формулой XII, формулой XIII, формулой XIV или формулой XV обозначает количество одного из указанных гидратов, или сольватов, или композиций, которое способно подавлять или предупреждать развитие заболевания.
[0089] Эффективное количество может быть достаточным для воспрепятствования, лечения, смягчения, облегчения, остановки, сдерживания, замедления или обращения прогрессирования или уменьшения тяжести осложнения, возникающего в результате повреждения или демиелинизации нервов и/или повышенного количества активных окислительно-нитрозивных частиц и/или аномалий в гомеостазе нейромедиаторов, у пациентов с риском таких осложнений. В связи с этим такие способы предусматривают как терапевтическое (острое), так и/или профилактическое (превентивное) введение, в зависимости от конкретного случая. Количество и продолжительность приема вводимой композиций, конечно, будут зависеть от подвергаемого лечению субъекта, от тяжести болезни, способа введения и решения выписывающего назначение врача. Следовательно, из-за варьирования среди пациентов приведенные выше дозировки являются ориентировочными, и врач может подбирать дозы лекарственного средства для достижения лечения, которое врач считает подходящим для пациента. При рассмотрении требуемой степени лечения врач должен находить оптимальный вариант для ряда факторов, таких как возраст пациента, наличие ранее существовавшего заболевания, а также наличие других заболеваний.
[0090] Композиции, представленные в настоящей заявке, можно вводить нуждающемуся в лечении субъекту различными общепринятыми путями введения, в том числе пероральным, местным, парентеральным, например, внутривенным, подкожным или интрамедуллярным. Кроме того, композиции можно вводить интраназально, в виде ректального суппозитория или с использованием «быстрорастворимого» состава, т.е. позволяющего лекарственному препарату растворяться во рту без необходимости использования воды. Кроме того, композиции можно вводить нуждающемуся в лечении субъекту с помощью лекарственных форм с контролируемым высвобождением, сайт-специфической доставки лекарственного средства, трансдермальной доставки лекарственного средства, опосредованной пластырем (активной/пассивной) доставки лекарственного средства, стереотаксической инъекции или в наночастицах.
[0091] Композиции можно вводить отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, средами для лекарств или разбавителями либо однократной дозой, либо многократными дозами. К подходящим фармацевтическим носителям, средам для лекарств и разбавителям относятся инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, полученные путем объединения композиций и фармацевтически приемлемых носителей, сред для лекарств или разбавителей, затем легко вводят в различных лекарственных формах, таких как таблетки, порошки, пастилки, сиропы, инъекционные растворы и др. Такие фармацевтические композиции при необходимости могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие, вспомогательные вещества и др. Так, для перорального введения можно использовать таблетки, содержащие различные вспомогательные вещества, такие как L-аргинин, цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, наряду с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, совместно со связующими средствами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, для таблетирования зачастую полезны смазывающие средства, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также можно использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах. К подходящим для этого материалам относятся лактоза или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения необходимы водные суспензии или настойки, обязательный активный ингредиент в них можно объединить с различными подсластителями или ароматизаторами, красящими веществами или красителями и, при необходимости, эмульгирующими или суспендирующими средствами совместно с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их комбинации. Соединения с формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, формулой V, формулой VI, формулой VII, формулой VIII, формулой IX, формулой X, формулой XI, формулой XII, формулой XIII, формулой XIV или формулой XV также могут иметь энтеросолюбильное покрытие, содержащее различные вспомогательные вещества, которые хорошо известны в области фармацевтики.
[0092] Для парентерального введения растворы композиций можно приготовить (например) в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или их можно использовать в стерильных водных растворах. Такие водные растворы должны быть надлежащим образом забуферены, при необходимости, а жидкий разбавитель сначала необходимо сделать изотоническим с помощью достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Эти конкретные водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. При этом все используемые стерильные водные среды можно легко получить с помощью стандартных методик, известных специалистам в настоящей области техники.
[0093] Составы, например таблетки, могут содержать, например, от 10 до 100, от 50 до 250, от 150 до 500 мг или от 350 до 800 мг, например, 10, 50, 100, 300, 500, 700, 800 мг соединений с формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, формулой V, формулой VI, формулой VII, формулой VIII, формулой IX, формулой X, формулой XI, формулой XII, формулой XIII, формулой XIV или формулой XV, которые раскрыты в настоящем документе, например соединений с формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, формулой V, формулой VI, формулой VII, формулой VIII, формулой IX, формулой X, формулой XI, формулой XII, формулой XIII, формулой XIV или формулой XV или фармацевтически приемлемых гидратов или сольватов соединений с формулой I.
[0094] В большинстве случаев описываемую в настоящем документе композицию можно вводить перорально или парентерально (например, внутривенно, внутримышечно, подкожно или интрамедуллярно). Также может быть показано местное введение, например, если пациент страдает желудочно-кишечным нарушением, которое препятствуют пероральному введению, или если лекарственный препарат лучше всего наносить на поверхность ткани или органа, что устанавливается лечащим врачом. Также может быть показано локализованное введение, например, если необходима высокая доза в целевой ткани или целевом органе. В случае трансбуккального введения активная композиция может иметь форму таблеток или пастилок, составленных традиционным способом.
[0095] Вводимая дозировка будет зависеть от характера неврологического заболевания; типа принимающего ее пациента, в том числе его возраста, состояния здоровья и массы тела; вида параллельного лечения, если таковое имеет место; частоты лечения и терапевтического индекса.
[0096] Для иллюстрации, уровни дозировки вводимых активных ингредиентов являются следующими: при внутривенном введении - от 0,1 до приблизительно 200 мг/кг; при внутримышечном - от 1 до приблизительно 500 мг/кг; при пероральном - от 5 до приблизительно 1000 мг/кг; при интраназальной инстилляции - от 5 до приблизительно 1000 мг/кг; и при введении в форме аэрозоля - от 5 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела принимающего их пациента.
[0097] В пересчете на концентрацию активный ингредиент может присутствовать в композициях по настоящему изобретению для локального применения на коже, интраназального, глоточно-гортанного, бронхиального, интравагинального, ректального или глазного применения в концентрации от приблизительно 0,01 до приблизительно 50% мас./мас. композиции; предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 20% мас./мас. композиции; и для парентерального применения - в концентрации от приблизительно 0,05 до приблизительно 50% мас./об. композиции и предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 20% мас./об.
[0098] Композиции по настоящему изобретению предпочтительно представлены для введения людям и животным в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, суппозитории, стерильные парентеральные растворы или суспензии, стерильные непарентеральные растворы суспензий и пероральные растворы или суспензии и др., содержащие подходящие нормы активного ингредиента. Для перорального введения можно получить либо твердые, либо жидкие стандартные лекарственные формы.
[0099] Как рассмотрено выше, ядро таблетки содержит один или несколько гидрофильных полимеров. К подходящим гидрофильным полимерам относятся без ограничения поддающиеся разбуханию в воде производные целлюлозы, полиалкиленгликоли, термопластичные полиалкиленоксиды, акриловые полимеры, гидроколлоиды, глины, гелеобразующие крахмалы, набухающие сшитые полимеры и их смеси. Примеры подходящих поддающихся разбуханию в воде производных целлюлозы включают без ограничения карбоксиметилцеллюлозу натрия, сшитую гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксиизопропилцеллюлозу, гидроксибутилцеллюлозу, гидроксифенилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС), гидроксипентилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилбутилцеллюлозу и гидроксипропилэтилцеллюлозу, а также их смеси. Примеры подходящих полиалкиленгликолей включают без ограничения полиэтиленгликоль. Примеры подходящих термопластичных полиалкиленоксидов включают без ограничения полиэтиленоксид. Примеры подходящих акриловых полимеров включают без ограничения сополимер метакрилата калия и дивинилбензола, полиметилметакрилат, высокомолекулярные сшитые гомополимеры акриловой кислоты и такие сополимеры, которые коммерчески доступны от компании Noveon Chemicals под торговым названием CARBOPOL™. Примеры подходящих гидроколлоидов включают без ограничения альгинаты, агар, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, каппа-каррагинан, йота-каррагинан, камедь тары, гуммиарабик, трагакантовую камедь, пектин, ксантановую камедь, геллановую камедь, мальтодекстрин, галактоманнан, пусстулан, ламинарин, склероглюкан, гуммиарабик, инулин, пектин, желатин, велан, рамсан, зооглан, метилан, хитин, циклодекстрин, хитозан и их смеси. Примеры подходящих глин включают без ограничения смектиты, такие как бентонит, каолин и лапонит, трисиликат магния, алюмосиликат магния и их смеси. Примеры подходящих гелеобразующих крахмалов включают без ограничения кислотно-гидролизованные крахмалы, набухающие крахмалы, такие как натрия крахмалгликолят и его производные, а также их смеси. Примеры подходящих набухающих сшитых полимеров включают без ограничения сшитый поливинилпирролидон, сшитый агар и сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, а также их смеси.
[00100] Носитель может содержать одно или несколько подходящих вспомогательных веществ для составления таблеток. Примеры подходящих вспомогательных веществ включают без ограничения наполнители, адсорбенты, связующие, разрыхлители, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, модифицирующие высвобождение вспомогательные вещества, суперразрыхлители, антиоксиданты и их смеси.
[00101] К подходящим связующим относятся без ограничения сухие связующие, такие как поливинилпирролидон и гидроксипропилметилцеллюлоза; влажные связующие, такие как водорастворимые полимеры, в том числе гидроколлоиды, такие как аравийская камедь, альгинаты, агар, гуаровая камедь, камедь бобов рожкового дерева, каррагинан, карбоксиметилцеллюлоза, камедь тары, гуммиарабик, трагакантовая камедь, пектин, ксантан, геллан, желатин, мальтодекстрин, галактоманнан, пусстулан, ламинарин, склероглюкан, инулин, велан, рамсан, зооглан, метилан, хитин, циклодекстрин, хитозан, поливинилпирролидон, целлюлозные соединения, сахароза и крахмалы, а также их смеси. К подходящим разрыхлителям относятся без ограничения натрия крахмалгликолят, сшитый поливинилпирролидон, сшитая карбоксиметилцеллюлоза, крахмалы, микрокристаллическая целлюлоза и их смеси.
[00102] К подходящим смазывающим веществам относятся без ограничения длинноцепочечные жирные кислоты и их гидраты или сольваты, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, глицеридные воски и их смеси. К подходящим веществам, способствующим скольжению, относятся без ограничения коллоидный диоксид кремния. К подходящим модифицирующим высвобождение вспомогательным веществам относятся без ограничения нерастворимые пищевые материалы, рН-зависимые полимеры и их смеси.
[00103] К подходящим нерастворимым пищевым материалам для применения в качестве модифицирующих высвобождение вспомогательных веществ относятся без ограничения водонерастворимые полимеры и легкоплавкие гидрофобные материалы, их сополимеры и их смеси. Примеры подходящих водонерастворимых полимеров включают без ограничения этилцеллюлозу, поливиниловые спирты, поливинилацетат, поликапролактоны, ацетат целлюлозы и его производные, акрилаты, метакрилаты, сополимеры акриловой кислоты, их сополимеры и их смеси. К подходящим легкоплавким гидрофобным материалам относятся без ограничения жиры, эфиры жирных кислот, фосфолипиды, разновидности воска и их смеси. Примеры подходящих жиров включают без ограничения гидрогенизированные растительные масла, такие как, например, какао-масло, гидрогенизированное пальмовое масло, гидрогенизированное хлопковое масло, гидрогенизированное подсолнечное масло и гидрогенизированное соевое масло, свободные жирные кислоты и их гидраты или сольваты, а также их смеси. Примеры подходящих эфиров жирных кислот включают без ограничения эфиры сахарозы и жирных кислот, моно-, ди- и триглицериды, глицерилбегенат, глицерилпальмитостеарат, глицерилмоностеарат, глицерилтристеарат, глицерилтрилаурилат, глицерилмиристат, GlycoWax-932, глицериды лауроилмакрогола-32, глицериды стеароилмакрогола-32 и их смеси. Примеры подходящих фосфолипидов включают фосфотидилхолин, фосфотидилсерин, фосфотидилэнозитол, фосфотидную кислоту и их смеси. Примеры подходящих разновидностей воска включают без ограничения карнаубский воск, спермацетный воск, пчелиный воск, канделильский воск, шеллаковый воск, микрокристаллический воск и парафиновый воск, такие жиросодержащие смеси, как шоколад, и их смеси. Примеры суперразрыхлителей включают без ограничения кроскармеллозу натрия, натрия крахмалгликолят и сшитый повидон (кросповидон). В одном варианте осуществления ядро таблетки содержит приблизительно до 5 процентов по массе такого суперразрыхлителя.
[00104] Примеры антиоксидантов включают без ограничения токоферолы, аскорбиновую кислоту, пиросульфит натрия, бутилгидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, этилендиаминтетрауксусную кислоту и гидраты или сольваты этилендиаминтетрауксусной кислоты, а также их смеси. Примеры консервантов включают без ограничения лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту и сорбиновую кислоту, а также их смеси.
[00105] В одном варианте осуществления покрытие для немедленного высвобождения имеет среднюю толщину по меньшей мере 50 микрон, такую как от приблизительно 50 микрон до приблизительно 2500 микрон, например, от приблизительно 250 микрон до приблизительно 1000 микрон. В варианте осуществления покрытие для немедленного высвобождения обычно спрессовывают до плотности более чем приблизительно 0,9 г/см3, которую измеряют по массе и объему такого конкретного слоя.
[00106] В одном варианте осуществления покрытие для немедленного высвобождения содержит первую часть и вторую часть, причем по меньшей мере одна из этих частей содержит второе фармацевтически активное средство. В одном варианте осуществления части контактируют друг с другом по центральной оси таблетки. В одном варианте осуществления первая часть включает в себя первое фармацевтически активное средство, а вторая часть включает в себя второе фармацевтически активное средство.
[00107] В одном варианте осуществления первая часть содержит первое фармацевтически активное средство, а вторая часть содержит второе фармацевтически активное средство. В одном варианте осуществления одна из частей содержит третье фармацевтически активное средство. В одном варианте осуществления одна из частей содержит вторую часть для немедленного высвобождения того же фармацевтически активного средства, что содержится в ядре таблетки.
[00108] В одном варианте осуществления внешнюю часть покрытия готовят в виде сухой смеси материалов перед внесением на покрытое оболочкой ядро таблетки. В другом варианте осуществления в состав внешней части покрытия включен высушенный зернистый материал, включающий фармацевтически активное средство.
[00109] Описанные выше составы с различными механизмами высвобождения лекарственного средства можно объединить в конечную лекарственную форму, содержащую одну или несколько единиц. Примеры множества единиц включают многослойные таблетки, капсулы, содержащие таблетки, сферы или гранулы в твердой или жидкой форме. Как правило, составы с немедленным высвобождением включают прессованные таблетки, гели, пленки, оболочки, жидкости и частицы, которые могут быть инкапсулированы, например, в желатиновой капсуле. Из уровня техники известно много способов получения оболочек, нанесения покрытия или включения лекарственных средств.
[00110] Дозированная единица с немедленным высвобождением в лекарственной форме, т.е. таблетка, множество содержащих лекарственное средство сфер, гранул или частиц или наружный слой лекарственной формы в форме ядра с оболочкой, содержит терапевтически эффективное количество активного средства с традиционными фармацевтическими вспомогательными веществами. Дозированная единица с немедленным высвобождением может быть покрыта или не покрыта оболочкой и может быть смешана или не смешана с дозированной единицей или единицами с отсроченным высвобождением (как и в случае с инкапсулированной смесью содержащих лекарственной средство гранул, частиц или сфер с немедленным высвобождением и содержащих лекарственное средство гранул или сфер с отсроченным высвобождением).
[00111] Составы с продленным высвобождением обычно готовят в виде диффузионных или осмотических систем, например, как описано в "Remington - The Science and Practice of Pharmacy", 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000). Диффузионная система обычно состоит из одного из двух типов устройств: емкости и матрицы, которые хорошо известны и описаны в уровне технике. Матричные устройства обычно получают путем спрессовывания лекарственного средства с медленно растворяющимся полимерным носителем в таблетированную форму.
[00112] В систему с продленным высвобождением можно добавить часть с немедленным высвобождением путем нанесения слоя с немедленным высвобождением поверх ядра с продленным высвобождением с помощью способов нанесения покрытия или спрессовывания или в системе с множеством единиц, такой как капсула, содержащая сферы с продленным и немедленным высвобождением.
[00113] Дозированные составы с отсроченным высвобождением получают путем нанесения на твердую лекарственную форму пленки из полимера, которая нерастворима в кислой среде желудка, но растворима в нейтральной среде тонкого кишечника. Дозированные единицы с отсроченным высвобождением можно получить, например, путем нанесения на лекарственное средство или содержащую лекарственное средство композицию выбранного покрывающего материала. Содержащая лекарственное средство композиция может представлять собой таблетку для включения в капсулу, таблетку для применения в качестве внутреннего ядра в лекарственной форме «ядро с покрытием» или множество содержащих лекарственное средство сфер, частиц или гранул для включения либо в таблетку, либо в капсулу.
[00114] Лекарственная форма с импульсным высвобождением представляет собой форму, которая имитирует профиль многократного введения дозы без повторного введения дозы, и, как правило, обеспечивает по меньшей мере двукратное снижение частоты введения дозы по сравнению с лекарственным средством, представленным в виде традиционной лекарственной формы (например, в виде раствора или традиционной твердой лекарственной формы с быстрым высвобождением лекарственного средства). Профиль импульсного высвобождения характеризуется периодом отсутствия высвобождения (время задержки) или уменьшенного высвобождения с последующим быстрым высвобождением лекарственного средства.
[00115] Каждая лекарственная форма содержит терапевтически эффективное количество активного средства. В одном варианте осуществления лекарственных форм, которые имитируют профиль введения доз два раза в сутки, при первом импульсе высвобождается примерно от 30 мас. % до 70 мас. %, предпочтительно от 40 мас. % до 60 мас. % от общего количества активного средства в лекарственной форме, а при втором импульсе высвобождается соответственно примерно от 70 мас. % до 3,0 мас. %, предпочтительно от 60 мас. % до 40 мас. % от общего количества активного средства в лекарственной форме. Для лекарственных форм, имитирующих профиль введения дозы два раза в сутки, второй импульс предпочтительно высвобождается через промежуток времени, составляющий примерно от 3 часов до менее 14 часов и более предпочтительно примерно от 5 часов до 12 часов после введения.
[00116] Другая лекарственная форма содержит спрессованную таблетку или капсулу с содержащей лекарственное средство дозированной единицей с немедленным высвобождением, дозированной единицей с отсроченным высвобождением и необязательной второй дозированной единицей с отсроченным высвобождением. В такой лекарственной форме дозированная единица с немедленным высвобождением содержит множество сфер, гранул и частиц, которые высвобождают лекарственное средство практически сразу после перорального введения, обеспечивая начальную дозу. Дозированная единица с отсроченным высвобождением содержит множество сфер или гранул с покрытием, которые высвобождают лекарственное средство примерно через 3-14 часов после перорального введения, обеспечивая вторую дозу.
[00117] Для трансдермального (например, местного) введения можно приготовить разведенные стерильные водные или частично водные растворы (обычно в концентрации приблизительно от 0,1 до 5%), которые в остальном схожи с вышеуказанными парентеральными растворами.
[00118] Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством одного или нескольких соединений с формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, формулой V, формулой VI, формулой VII, формулой VIII, формулой IX, формулой X, формулой XI, формулой XII, формулой XIII, формулой XIV или формулой XV или других активных средств специалистам в настоящей области техники известны или станут очевидны в свете настоящего раскрытия. Примеры способов получения фармацевтических композиций см. в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995).
[00119] Кроме того, в определенных вариантах осуществления рассматриваемые композиции по настоящей заявке можно лиофилизировать или подвергнуть другой подходящей методике сушки, такой как сушка распылением. Рассматриваемые композиции можно вводить за один раз или можно разделить на некоторое количество меньших доз, подлежащих введению через различные интервалы времени, отчасти в зависимости от скорости высвобождения композиций и требуемой дозировки.
[00120] К составам, пригодным в представленных в настоящем документе способах, относятся составы, подходящие для перорального, назального, местного (в том числе трансбуккального и сублингвального), ректального, вагинального, аэрозольного и/или парентерального введения. Составы для удобства можно представить в стандартной лекарственной форме и можно получить любыми способами, хорошо известными в области фармации. Количество рассматриваемой композиции, которую можно объединять с материалом-носителем для получения однократной дозы, может варьировать в зависимости от подвергаемого лечению субъекта и конкретного способа введения.
[00121] Способы получения этих составов или композиций включают стадию объединения рассматриваемых композиций с носителем и, необязательно, одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. В большинстве случаев составы получают путем равномерного и тщательного объединения рассматриваемой композиции с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или как первыми, так и вторыми, а затем, при необходимости, придания формы продукту.
[00122] Описываемые в настоящем документе соединения с формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, формулой V, формулой VI, формулой VII, формулой VIII, формулой IX, формулой X, формулой XI, формулой XII, формулой XIII, формулой XIV или формулой XV можно вводить в ингаляционных или аэрозольных составах. Ингаляционные или аэрозольные составы могут содержать одно или несколько таких средств, как адъюванты, диагностические средства, визуализирующие средства или терапевтические средства, полезные в ингаляционной терапии. Конечный аэрозольный состав может, например, содержать 0,005-90% мас./мас., например, 0,005-50%, 0,005-5% мас./мас. или 0,01-1,0% мас./мас. лекарственного препарата от общей массы состава.
[00123] В твердых лекарственных формах для перорального введения (капсулах, таблетках, пилюлях, драже, порошках, гранулах и др.) рассматриваемая композиция смешана с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и/или любым из следующих: (1) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) увлажнителями, такими как глицерин; (4) разрыхляющими средствами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) средствами, замедляющими растворение, такими как парафин; (6) ускорителями всасывания, такими как соединения четвертичного аммония; (7) смачивающими средствами, такими как, например, ацетиловый спирт и моностеарат глицерина; (8) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; и (10) красителями. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции также могут содержать буферные средства. В качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах также можно использовать твердые композиции схожего типа с применением лактозы или молочных сахаров, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и др.
[00124] К жидким лекарственным формам для перорального введения относятся фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и настойки. В дополнение к рассматриваемым композициям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, традиционно применяемые в настоящей области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, кукурузное, арахисовое, подсолнечное, соевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и жирнокислотные эфиры сорбитана, а также их смеси.
[00125] Суспензии, помимо рассматриваемых композиций, могут содержать суспендирующие средства, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакантовая камедь, а также их смеси.
[00126] Составы для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде суппозитория, который можно получить путем смешивания рассматриваемой композиции с одним или несколькими подходящими, не вызывающими раздражение носителями, включая, например, какао-масло, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, и который является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре тела и, следовательно, будет плавиться в соответствующей полости тела и высвобождать инкапсулированные соединение(-я) и композицию(-и). К составам, которые подходят для вагинального введения, также относятся пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или составы в форме спрея, содержащие такие носители, которые из уровня техники известны как подходящие.
[00127] К лекарственным формам для трансдермального введения относятся порошки, аэрозоли, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и лекарственные формы для ингаляции. Рассматриваемую композицию можно смешать в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми, которые могут понадобиться, консервантами, буферами или газами-вытеснителями. Для трансдермального введения комплексы могут включать липофильные и гидрофильные группы для достижения необходимой растворимости в воде и транспортных свойств.
[00128] Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, помимо рассматриваемых композиций, другие носители, такие как животные и растительные жиры, жидкие масла, разновидности воска, парафины, крахмал, трагакантовую камедь, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси. Порошки и аэрозоли могут содержать, помимо рассматриваемой композиции, вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси таких веществ. Спреи дополнительно могут содержать традиционные газы-вытеснители, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
[00129] Способы доставки композиции или композиций с помощью трансдермального пластыря известны из уровня техники. Иллюстративные пластыри и способы доставки посредством пластыря описаны в патентах США №№6974588, 6564093, 6312716, 6440454, 6267983, 6239180 и 6103275.
[00130] В другом варианте осуществления трансдермальный пластырь может включать слой подложки, содержащий композитную пленку, сформированную из смоляной композиции, содержащей 100 частей по массе поливинилхлориднополиуретанового композита и 2-10 частей по массе стирол-этилен-бутилен-стирольного сополимера, первый клеевой слой на одной стороне композитной пленки и полиалкилентерефталатную пленку, приклеенную к одной стороне композитной пленки посредством первого клеевого слоя, грунтовочный слой, который содержит смолу на основе сложного насыщенного полиэфира и сформирован на поверхности полиалкилентерефталатной пленки; и второй клеевой слой, включающий стирол-диен-стирольный блок-сополимер, содержащий фармацевтическое средство, нанесенное слоем на грунтовочный слой. Способ изготовления вышеупомянутого листа подложки включает получение вышеуказанной смоляной композиции, формование смоляной композиции в композитную пленку с помощью каландрового способа, а затем приклеивание полиалкилентерефталатной пленки на одной стороне композитной пленки посредством клеевого слоя, тем самым формируя слой подложки и формируя грунтовочный слой, содержащий смолу на основе сложного насыщенного полиэфира на внешней поверхности полиалкилентерефталатной пленки.
[00131] Пластырь другого типа предусматривает введение лекарственного средства непосредственно в фармацевтически приемлемый клей и наслаивание содержащего лекарственное средство клея на подходящий основный элемент, например полиэфирную основную мембрану. Лекарственное средство должно присутствовать в концентрации, которая не будет влиять на клеевые свойства и в то же время будет доставлять необходимую клиническую дозу.
[00132] Трансдермальные пластыри могут быть пассивными или активными. Доступные в настоящее время пассивные системы трансдермальной доставки лекарственных средств, такие как никотиновые, эстрогеновые и нитроглицериновые пластыри, доставляют низкомолекулярные лекарственные средства. Многие из недавно разработанных белков и пептидных лекарственных средств слишком велики для доставки посредством пассивных трансдермальных пластырей, и их можно доставлять с помощью такой технологии, как электростимуляция (ионофорез) для лекарственных средств с большими молекулами.
[00133] Ионофорез является методикой, используемой для увеличения потока ионизированных веществ через мембраны под воздействием электрического тока. Один пример ионофоретической мембраны приведен в патенте США №5080646, Theeuwes. Основными механизмами, с помощью которых ионофорез усиливает молекулярный транспорт через кожу, являются (а) отталкивание заряженного иона от электрода с аналогичным зарядом, (b) электроосмос, конвективное движение растворителя, которое происходит через заряженную пору в ответ на преимущественное прохождение противоионов под воздействием электрического поля, или (с) увеличение проницаемости кожи вследствие воздействия электрического тока.
[00134] Способы и композиции для лечения воспаления. Помимо прочего, в настоящем документе предложен способ лечения воспаления и связанной с ним боли, включающий введение нуждающемуся в том пациенту терапевтически эффективного количества соединения с формулой I:
Figure 00000001
и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, энантиомеров и стереоизомеров;
[00135] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминоканроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000045
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000065
Figure 00000066
[00136] Способы и композиции для лечения воспаления. Помимо прочего, в настоящем документе предложен способ лечения воспаления и связанной с ним боли, включающий введение нуждающемуся в том пациенту терапевтически эффективного количества соединения с формулой II:
Figure 00000067
и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, энантиомеров и стереоизомеров;
[00137] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминоканроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000068
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
[00138] Способы и композиции для лечения воспаления. Помимо прочего, в настоящем документе предложен способ лечения воспаления и связанной с ним боли, включающий введение нуждающемуся в том пациенту терапевтически эффективного количества соединения с формулой III:
Figure 00000072
и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, пролекарств, энантиомеров и стереоизомеров;
[00139] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминоканроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000073
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
[00140] Способы и композиции для лечения воспаления. Помимо прочего, в настоящем документе предложен способ лечения воспаления и связанной с ним боли, включающий введение нуждающемуся в том пациенту терапевтически эффективного количества соединения с формулой IV:
Figure 00000077
и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, пролекарств, энантиомеров и стереоизомеров;
[00141] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминоканроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000078
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
[00142] Способы и композиции для лечения воспаления. Помимо прочего, в настоящем документе предложен способ лечения воспаления и связанной с ним боли, включающий введение нуждающемуся в том пациенту терапевтически эффективного количества соединения с формулой V:
Figure 00000082
и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, пролекарств, энантиомеров и стереоизомеров;
[00143] где
RH независимо представляет собой
фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000083
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000084
Figure 00000085
[00144] Способы и композиции для лечения воспаления. Помимо прочего, в настоящем документе предложен способ лечения воспаления и связанной с ним боли, включающий введение нуждающемуся в том пациенту терапевтически эффективного количества соединения с формулой VI:
Figure 00000086
и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, пролекарств, энантиомеров и стереоизомеров;
[00145] где
RH независимо представляет собой
фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000087
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000088
Figure 00000089
[00146] Способы и композиции для лечения воспаления. Помимо прочего, в настоящем документе предложен способ лечения воспаления и связанной с ним боли, включающий введение нуждающемуся в том пациенту терапевтически эффективного количества соединения с формулой VII:
Figure 00000090
и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, пролекарств, энантиомеров и стереоизомеров;
[00147] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминоканроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000091
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
[00148] Способы и композиции для лечения воспаления. Помимо прочего, в настоящем документе предложен способ лечения воспаления и связанной с ним боли, включающий введение нуждающемуся в том пациенту терапевтически эффективного количества соединения с формулой VIII:
Figure 00000095
и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, пролекарств, энантиомеров и стереоизомеров;
[00149] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000045
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
[00150] Способы и композиции для лечения воспаления. Помимо прочего, в настоящем документе предложен способ лечения воспаления и связанной с ним боли, включающий введение нуждающемуся в том пациенту терапевтически эффективного количества соединения с формулой IX:
Figure 00000099
и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, пролекарств, энантиомеров и стереоизомеров;
[00151] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000100
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
[00152] Способы и композиции для лечения воспаления. Помимо прочего, в настоящем документе предложен способ лечения воспаления и связанной с ним боли, включающий введение нуждающемуся в том пациенту терапевтически эффективного количества соединения с формулой X:
Figure 00000104
и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, пролекарств, энантиомеров и стереоизомеров;
[00153] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-ди сульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000045
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000105
Figure 00000106
[00154] Способы и композиции для лечения воспаления. Помимо прочего, в настоящем документе предложен способ лечения воспаления и связанной с ним боли, включающий введение нуждающемуся в том пациенту терапевтически эффективного количества соединения с формулой XI:
Figure 00000048
и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, пролекарств, энантиомеров и стереоизомеров;
[00155] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000045
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000107
Figure 00000108
[00156] Способы и композиции для лечения воспаления. Помимо прочего, в настоящем документе предложен способ лечения воспаления и связанной с ним боли, включающий введение нуждающемуся в том пациенту терапевтически эффективного количества соединения с формулой XII:
Figure 00000052
и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, пролекарств, энантиомеров и стереоизомеров;
[00157] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензол сульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000045
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
[00158] Способы и композиции для лечения воспаления. Помимо прочего, в настоящем документе предложен способ лечения воспаления и связанной с ним боли, включающий введение нуждающемуся в том пациенту терапевтически эффективного количества соединения с формулой XIII:
Figure 00000112
и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, пролекарств, энантиомеров и стереоизомеров;
[00159] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000045
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
[00160] Способы и композиции для лечения воспаления. Помимо прочего, в настоящем документе предложен способ лечения воспаления и связанной с ним боли, включающий введение нуждающемуся в том пациенту терапевтически эффективного количества соединения с формулой XIV:
Figure 00000116
и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, пролекарств, энантиомеров и стереоизомеров;
[00161] где
R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000117
Figure 00000118
RH независимо представляет собой
окситетрациклин, тетрациклин, амфеникол, хлорамфеникол, неомицин, гентамицин, амикацин, надифлоксацин, виргиниамицин, рифаксимин, фузидовую кислоту, бацитрацин, тиротрицин, мупироцин, сульфаниламиды, серебро, сульфадиазин, сульфатиазол, мафенид, сульфаметизол, сульфаниламид, сульфамеразин, ацикловир, пенцикловир, идоксуридин, эдоксудин, имиквимод, резиквимод, подофиллотоксин, докозанол, тромантадин, инозин, лизоцим, ибацитабин, лизин, ингенола мебутат, метронидазол, ацикловир, фенол, валацикловир, валацикловир, фамцикловир, серебро, цинк, йод, бензалконий, бензетоний, цетилпиридиний, клиохинол, триклозан, хлоргексидин, хлорамфеникол, ментол, неомицин, гентамицин, амикацин, кетамин, эскетамин, аркетамин, цефтриаксон или цефепим.
[00162] Способы и композиции для лечения воспаления. Помимо прочего, в настоящем документе предложен способ лечения воспаления и связанной с ним боли, включающий введение нуждающемуся в том пациенту терапевтически эффективного количества соединения с формулой XV:
Figure 00000119
и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, пролекарств,
энантиомеров и стереоизомеров;
[00163] где
RH независимо представляет собой
каприловую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорную кислоту, камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту, жирные кислоты омега-3, жирные кислоты омега-6, н-ацетилцистеин (nac), фуроат, метилфуроат, этилфуроат, аминокапроновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, альфа-липоевую кислоту, R-липоевую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, ментол, ретиноевую кислоту, витамин А, ретинол, линолэлаидиновую кислоту, арахидоновую кислоту, фосфолипиды, фосфатидилхолин, ментол, ретиноевую кислоту, витамин а, ретинол, ретиналь, изотретиноин, куркумин, третиноин, α-каротин β-каротин ретинол, эргостерол d2, эргокальциферол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол), кальцитроевую кислоту, дигидроэргокальциферол d4, альфакальцидол, дигидротахистерол, кальципотриол, такальцитол, парикальцитол, токоферол, нафтохинон, филлохинон (k1), менахиноны (k2), менадион (k3), менадиол (k4), тиамин, ацефуртиамин, аллитиамин, бенфотиамин, фурсультиамин, октотиамин, просультиамин, сульбутиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, пантотеновую кислоту, декспантенол, пантетин, пиридоксин, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, пиритинол, биотин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, фолиновую кислоту, левомефолиевую кислоту, аденозилкобаламин, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, холин, аскорбиновую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту, 1-докозанол или
Figure 00000045
где при условии, что R1, R2, R3 независимо представляет собой
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Способы получения
[00164] В приведенном ниже примере изложены примеры путей синтеза, пригодных для получения соединений с формулами:
Пример 1
Figure 00000123
Синтез 2-оксопропан-1,3-диилдиоктаноата (3): к ледяному раствору 1,3-дигидроксипропан-2-она (1, 25,0 г, 0,277 моль) в дихлорметане (500 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (10,17 г, 0,083 моль) и пиридин (49,2 мл, 0,610 моль) и перемешивали в течение следующих 5 минут. К вышеупомянутой смеси при температуре 0°С по каплям добавляли октаноилхлорид (2, 105,4 мл, 0,610 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. По завершении реакционную смесь фильтровали, твердое вещество промывали дихлорметаном (100 мл), фильтрат промывали солевым раствором (200 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и 0,1 н. раствором HCl (100 мл). Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (с размером ячейки 100-200 меш), элюируя 10% этилацетатом в гексанах, с получением искомого продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 70,0 г, 73%;
MS (ESI) m/z 343,19 [M+1]+;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6); δ 4,84 (s, 4H), 2,37 (t, J=7,2 Гц, 4H), 1,45-1,62 (m, 4H), 1,15-1,35 (m, 16H), 0,78-0,92 (m, 6H).
Синтез 2-гидроксипропан-1,3-диилдиоктаноата (4): к ледяному раствору 2-оксопропан-1,3-диилдиоктаноата (3, 70,0 г, 0,204 моль) в THF (1000 мл) по каплям добавляли уксусную кислоту (15 мл) с последующим порционным добавлением цианоборогидрида натрия (15,43 г, 0,245 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. По завершении реакционную смесь разводили водой (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (с размером ячейки 100-200 меш), элюируя 12-15% этилацетатом в гексанах, с получением искомого продукта 4 в виде желтой жидкости. Выход: 50,0 г, 71%;
MS (ESI) m/z 345,29 [M+1]+;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6); δ 5,25 (d, J=5,2 Гц, 1H), 3,92-4,03 (m, 4H), 3,81-3,90 (m, 1H), 2,29 (t, J=7,6 Гц, 4H), 1,45-1,59 (m, 4H), 1,12-1,35 (m, 16H), 0,85 (t, J=6,8 Гц, 6H).
Синтез 4-((1,3-бис(октаноилокси)пропан-2-ил)окси)-4-оксобутановой кислоты (6): к раствору 2-гидроксипропан-1,3-диилдиоктаноата (4, 50,0 г, 0,145 моль) в хлороформе (200 мл) добавляли дигидрофуран-2,5-дион (5, 17,44 г, 0,174 моль) и триэтиламин (30,0 мл, 0,218 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 3 часов. По завершении реакционную смесь разводили водой (200 мл) и экстрагировали 1,2-дихлорметаном (3×200 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (с размером ячейки 100-200 меш), элюируя 10-15% этилацетатом в гексанах, с получением искомого продукта 6 в виде белого твердого вещества. Выход: 47,0 г, 72%;
MS (ESI) m/z 443,2 [M-1];
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6); δ 12,22 (s, 1H), 5,12-5,22 (m, 1H), 4,18-4,25 (m, 2H), 4,09-4,17 (m, 2H), 2,42-2,50 (m, 4H), 2,29 (t, J=7,24 Гц, 4H), 1,44-1,55 (m, 4H), 1,15-1,31 (m, 16H), 0,79-0,90 (m, 6H).
Пример 2
Синтез 4-((1,3-бис(октаноилокси)пропан-2-ил)окси)-4-оксобутаноата 1-бутил-2-((2,6-диметилфенил)карбамоил)пиперидин-1-ия 8 (CLX-SYN-G161-C01):
Figure 00000124
Процедура: к раствору 4-((1,3-бис(октаноилокси)пропан-2-ил)окси)-4-оксобутановой кислоты (6, 7,0 г, 0,01583 моль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли 1-бутил-N-(2,6-диметилфенил)пиперидин-2-карбоксамид (7, 4,60 г, 0,01583 моль) при температуре окружающей среды. Полученную реакционную смесь нагревали до 50°С в течение следующих 6 часов с последующим выпариванием растворителя при пониженном давлении с получением искомого продукта 4-((1,3-бис(октаноилокси)пропан-2-ил)окси)-4-оксобутаноата 1-бутил-2-((2,6-диметилфенил)карбамоил)пиперидин-1-ия 8 (CLX-SYN-G161-C01) в виде беловатого (гигроскопичного) полутвердого вещества. Выход: 11,60 г, колич.
Пример 3
Синтез 4-((1,3-бис(октаноилокси)пропан-2-ил)окси)-4-оксобутаноата 2-((2,6-диметилфенил)амино)-N,N-диэтил-2-оксоэтан-1-аминия 10 (CLX-SYN-G161-С02):
Figure 00000125
Процедура: к раствору 4-((1,3-бис(октаноилокси)пропан-2-ил)окси)-4-оксобутановой кислоты (6, 7,86 г, 0,01768 моль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли 2-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид (9, 4,14 г, 0,01768 моль) при температуре окружающей среды. Полученную реакционную смесь нагревали до 50°С в течение следующих 6 часов с последующим выпариванием растворителя при пониженном давлении с получением искомого продукта 4-((1,3-бис(октаноилокси)пропан-2-ил)окси)-4-оксобутаноата 2-((2,6-диметилфенил)амино)-N,N-диэтил-2-оксоэтан-1-аминия 10 (CLX-SYN-G161-C02) в виде желтой жидкости. Выход: 12,0 г, колич.
Пример 3
Синтез додеканоата [(2S)-1-бутилпиперидин-2-карбонил]-(2,6-диметилфенил)аммония 10 (CLX-SYN-G161-C03):
Figure 00000126
Процедура: к раствору (S)-1-бутил-N-(2,6-диметилфенил)пиперидин-2-карбоксамида (11, 6,79 г, 0,02353 моль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли додекановую кислоту (12, 4,71 г, 0,02353 моль) при температуре окружающей среды. Полученную реакционную смесь нагревали до 50°С в течение следующих 6 часов с последующим выпариванием растворителя при пониженном давлении с получением искомого продукта додеканоата [(2S)-1-бутилпиперидин-2-карбонил]-(2,6-диметилфенил)аммония 13 (CLX-SYN-G161-C03) в виде беловатого полутвердого вещества. Выход: 11,50 г (количественная оценка).
Противомикробные свойства жирных кислот
[00165] Механизм противобактериального действия свободных жирных кислот (FFA) все еще недостаточно изучен, основной целью действия FFA является клеточная мембрана, где FFA нарушают цепочку транспорта электронов и окислительное фосфорилирование; также он может препятствовать выработке клеточной энергии, образованию продуктов распада перекисного окисления и самоокисления или запускать лизис бактериальных клеток. Среднецепочечные насыщенные жирные кислоты, которые не имеют изогнутой структуры, могут плотнее упаковываться и могут снижать текучесть мембраны и нарушать транспорт электронов, возможно, путем ограничения движения носителей в мембране. Противобактериальный эффект длинноцепочечных ненасыщенных жирных кислот связывали с их ингибированием биосинтеза жирных кислот.
[00166] Противомикробное свойство линолевой кислоты: линолевая кислота представляет собой длинноцепочечную жирную кислоту, которая относится к категории GRAS. Среди длинноцепочечных жирных кислот наибольшей противомикробной активностью обладали арахидоновая кислота, линолевая кислота, γ-линолевая кислота, пальмитолеиновая кислота и пальмитиновая кислота. Линолевая кислота обладала бактерицидным действием в концентрации 25 мкг/мл, средний % ингибирования в случае S. mutans, A. actinomycetemcomitans, Р. gingivalis, S. gordonii, S. sanguis составлял от 80 до 100%. Ее активность против С. albicans составляла <40%, MIC в случае линолевой кислоты против видов Candida составляла 0,45 мкмоль/мл (что соответствует 130 нг/мл). Минимальная ингибирующая концентрация линолевой кислоты против Porphyromonas gingivalis составляла от 9 до 78 мкг/мл.
[00167] По результатам исследований in vitro было сделано предположение, что гамма-линолевая кислота (GLA) обладает значительной противомикробной активностью в отношении различных патогенных микроорганизмов ротовой полости.
[00168] N-6 жирные кислоты GLA обладали бактерицидным действием в концентрации 25 мкг/мл. У этих жирных кислот и их эфиров также наблюдали противомикробную активность против пародонтопатогенов А. actinomycetemcomitans и P. gingivalis, хотя обычно они обладали наибольшей активностью против стрептококков ротовой полости. Было обнаружено, что GLA и ее метиловые и этиловые эфиры обладают противомикробной активностью против различных микроорганизмов ротовой полости, в том числе S. mutans, А. actinomycetemcomitans, С. albicans, P. gingivalis, F. nucleatum и S. gordonii.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
[00169] Настоящим раскрытием предложены, помимо прочего, композиции и способы лечения неврологических заболеваний и их осложнений. Несмотря на то, что были рассмотрены конкретные варианты осуществления настоящего раскрытия, приведенное выше описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Специалистам в настоящей области техники после изучения настоящего описания станут очевидны многие варианты систем и способов, раскрытых в настоящем документе. Полный объем заявляемых систем и способов будет определяться на основании пунктов формулы изобретения наряду с их полным объемом эквивалентов и описанием вместе с такими вариантами.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПО ССЫЛКЕ
[00170] Все упомянутые в настоящем документе публикации и патенты, в том числе перечисленные выше, настоящим включены посредством ссылки во всей своей полноте, как если бы каждая отдельная публикация или каждый отдельный патент были специально и отдельно указаны как включенные посредством ссылки. В случае спора настоящая заявка, в том числе любые определения, приведенные в настоящем документе, будет иметь преимущественную силу.

Claims (15)

1. Соединение с формулой VI,
Figure 00000127
Формула VI,
где
RH представляет собой
Figure 00000128
;
где R1 представляет собой
Figure 00000129
или
Figure 00000130
,
в то время как R2 и R3 независимо представляют собой
Figure 00000131
или
Figure 00000132
.
2. Фармацевтическая композиция для лечения боли, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, которая составлена для перорального введения, отсроченного или замедленного высвобождения, трансмукозального введения, в виде сиропа, местного, парентерального введения, инъекции, подкожного, перорального раствора, ректального введения, трансбуккального введения или трансдермального введения.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, где боль выбрана из хронической боли, боли, связанной с хирургической операцией, боли, связанной с раной, боли, связанной с язвой, нейропатической боли, боли в результате повреждения нерва центральной и периферической нервной системы.
5. Соединение по п.1, характеризующееся формулой VI, выбранное из
Figure 00000133
или
Figure 00000134
.
RU2019123515A 2016-12-26 2017-04-19 Композиции и способы лечения хронической боли RU2749398C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201641044329 2016-12-26
IN201641044329 2016-12-26
PCT/IB2017/052247 WO2018122626A1 (en) 2016-12-26 2017-04-19 Compositions and methods for the treatment of chronic pain

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021114918A Division RU2021114918A (ru) 2016-12-26 2017-04-19 Композиции и способы лечения хронической боли

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019123515A RU2019123515A (ru) 2021-01-26
RU2019123515A3 RU2019123515A3 (ru) 2021-01-26
RU2749398C2 true RU2749398C2 (ru) 2021-06-09

Family

ID=62710484

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021114918A RU2021114918A (ru) 2016-12-26 2017-04-19 Композиции и способы лечения хронической боли
RU2019123515A RU2749398C2 (ru) 2016-12-26 2017-04-19 Композиции и способы лечения хронической боли

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021114918A RU2021114918A (ru) 2016-12-26 2017-04-19 Композиции и способы лечения хронической боли

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11000487B2 (ru)
EP (1) EP3558279A4 (ru)
JP (2) JP2020503324A (ru)
KR (2) KR102442753B1 (ru)
CN (1) CN110325179A (ru)
AU (2) AU2017385977B2 (ru)
BR (1) BR112019013192A2 (ru)
CA (1) CA3048485C (ru)
IL (2) IL290150B2 (ru)
MX (1) MX2019007713A (ru)
RU (2) RU2021114918A (ru)
WO (1) WO2018122626A1 (ru)
ZA (1) ZA201904653B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE053472T2 (hu) * 2017-03-27 2021-06-28 Fruithy Holdings Ltd Gyengén oldódó komplex vagy szolvátja, gyógyászati készítmény és alkalmazása
DE102017120564A1 (de) 2017-09-07 2019-03-07 jencluster GmbH Kohlensäure-Addukte
CN109896992A (zh) * 2017-12-08 2019-06-18 武汉软件工程职业学院 制备离子液体的方法及其应用
WO2019186357A1 (en) * 2018-03-26 2019-10-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
CN109134352A (zh) * 2018-09-21 2019-01-04 合肥锐思生物医药有限公司 一种制备难溶性复合物或其溶剂合物的方法
US20220112225A1 (en) * 2019-01-10 2022-04-14 Travecta Therapeutics Pte. Ltd. Anandamide compounds
KR20210116517A (ko) 2019-01-11 2021-09-27 에일러 파마슈티컬스 아이엔씨. 케타민 파모에이트 및 이의 용도
CN110327336B (zh) * 2019-07-09 2022-07-26 成都大学 昔萘酸甲哌卡因及其长效缓释制剂
CN114340603B (zh) * 2019-12-20 2024-06-07 昱展新药生技股份有限公司 氯胺酮双羟萘酸盐的长效注射剂型

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994548A (en) * 1994-10-25 1999-11-30 Darwin Discovery Ltd. Crystallisation of levibupivacaine and analogues thereof
WO2005086960A2 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Aaipharma, Inc. Narcotic-nsaid ion pairs
WO2014020155A1 (en) * 2012-08-02 2014-02-06 Clinpharm Reform Gmbh Oral transmucosal adminstration forms of s-ketamine
WO2015095346A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Novartis Ag Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH061721A (ja) 1992-06-16 1994-01-11 Bitakain Seiyaku Kk 疼痛処置剤、及び疼痛軽減作用増強剤
GB9321061D0 (en) * 1993-10-13 1993-12-01 Chiroscience Ltd Analgestic agent and its use
DE69511418T2 (de) * 1995-10-28 2000-03-30 B. Braun Melsungen Ag Lokalanästhetika und/oder Zentralanalgetika enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GB9605915D0 (en) * 1996-03-21 1996-05-22 Univ Bruxelles Liposome encapsulated amphiphilic drug compositions
JPH1053525A (ja) 1996-06-06 1998-02-24 Bitakain Seiyaku Kk 疼痛治療剤
CN1168270A (zh) * 1996-06-14 1997-12-24 维他凯恩制药株式会社 止痛剂
ES2373861T3 (es) 1997-09-18 2012-02-09 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Composiciones anestésicas liposomiales de liberación sostenida.
AU2005287175B2 (en) 2004-09-17 2011-12-01 Durect Corporation Sustained local anesthetic composition containing preferably a sugar ester such as SAIB
US20070184076A1 (en) 2006-02-07 2007-08-09 Unger Evan C Liquid-filled nanodroplets for anti-cancer therapy
US7582783B2 (en) * 2006-03-23 2009-09-01 White Flower Associates Llp Analgesics, anaesthetics, antifoulants, aversants, irritants, incapacitants and compositions containing the same
USRE46397E1 (en) * 2007-11-07 2017-05-09 Svip5 Llc Slow release of organic salts of local anesthetics for pain relief
US20120058158A1 (en) * 2009-04-23 2012-03-08 Londonpharma Ltd. Sublingual Pharmaceutical Composition Comprising a Neutral Oil
US20110029076A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Paletta John D Breast Implant Therapeutic Delivery System
FR2983731B1 (fr) * 2011-12-07 2014-04-25 Univ Paris Descartes Emulsions topiques a base de melanges eutectiques d'anesthesiques locaux et d'acide gras
SG11201407323WA (en) * 2012-05-10 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of local pain
CA2903020C (en) 2013-02-28 2019-06-18 Mira Pharma Corporation Injectable long-acting local anesthetic semi-solid formulations and its compostions
JP6352950B2 (ja) 2013-03-08 2018-07-04 ノバルティス アーゲー 活性薬物の送達のための脂質と脂質組成物
PL3134070T3 (pl) 2014-04-21 2021-07-05 Heron Therapeutics, Inc. Kompozycje poliortoestru i kwasu organicznego jako substancji pomocniczej
DK3134068T3 (da) * 2014-04-21 2021-10-04 Heron Therapeutics Inc Langtidsvirkende polymerafgivelsessystemer
EP3242869B1 (en) 2015-01-06 2021-10-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain
SG10201906474QA (en) 2015-02-09 2019-09-27 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of mucositis

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994548A (en) * 1994-10-25 1999-11-30 Darwin Discovery Ltd. Crystallisation of levibupivacaine and analogues thereof
WO2005086960A2 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Aaipharma, Inc. Narcotic-nsaid ion pairs
WO2014020155A1 (en) * 2012-08-02 2014-02-06 Clinpharm Reform Gmbh Oral transmucosal adminstration forms of s-ketamine
WO2015095346A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Novartis Ag Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Matsuki, H., Yamanaka, M., & Kaneshina, S.: "Effect of Counterions on the Surface Adsorption and Volume Behavior of Micelle-Forming Local Anesthetics", Bulletin of the Chemical Society of Japan, (1995), 68(7), с.1833-1838 (doi:10.1246/bcsj.68.1833). *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2019123515A (ru) 2021-01-26
CN110325179A (zh) 2019-10-11
US11000487B2 (en) 2021-05-11
ZA201904653B (en) 2020-03-25
US20190350877A1 (en) 2019-11-21
US20210244687A1 (en) 2021-08-12
WO2018122626A1 (en) 2018-07-05
IL290150B1 (en) 2023-11-01
EP3558279A4 (en) 2020-12-02
RU2019123515A3 (ru) 2021-01-26
AU2022201457A1 (en) 2022-03-24
AU2017385977B2 (en) 2022-03-17
CA3048485A1 (en) 2018-07-05
JP2021152048A (ja) 2021-09-30
AU2017385977A1 (en) 2019-08-01
RU2021114918A (ru) 2021-07-09
AU2022201457B2 (en) 2023-09-14
EP3558279A1 (en) 2019-10-30
KR20220025098A (ko) 2022-03-03
KR20190100960A (ko) 2019-08-29
IL290150A (en) 2022-03-01
MX2019007713A (es) 2019-10-30
IL290150B2 (en) 2024-03-01
IL267649A (en) 2019-08-29
BR112019013192A2 (pt) 2019-12-10
KR102442753B1 (ko) 2022-09-16
CA3048485C (en) 2022-07-19
JP7283792B2 (ja) 2023-05-30
IL267649B (en) 2022-03-01
JP2020503324A (ja) 2020-01-30
KR102422382B1 (ko) 2023-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2749398C2 (ru) Композиции и способы лечения хронической боли
US11643419B2 (en) Compositions and methods for the treatment of xerostomia
EP3761970A1 (en) Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
US9464051B2 (en) Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain
US9096537B1 (en) Compositions and methods for the treatment of mucositis
RU2751770C2 (ru) Композиции и способы лечения синдрома раздраженного кишечника
US20210269412A1 (en) Compositions and methods for the treatment of inflammatory skin diseases and cancer
US20220105052A1 (en) Compositions and methods for the treatment of chronic pain
NZ785776A (en) Compositions and methods for the treatment of chronic pain
CA2976187A1 (en) Benzydamine salts and compositions thereof useful for the treatment of mucositis