RU2744752C1

RU2744752C1 - Способ получения противоспаечного материала

Info

Publication number: RU2744752C1
Application number: RU2020128720A
Authority: RU
Inventors: Сергей Гаврилович Ильясов; Вера Сергеевна Глухачева; Абдигали Абдиманапович Бакибаев; Вера Петровна Тугульдурова; Мария Вячеславовна Ляпунова; Елена Владимировна Удут; Владимир Владимирович Иванов; Ольга Александровна Кайдаш; Михаил Владимирович Буктеров; Виктор Сергеевич Мальков; Алёна Сергеевна Касьянова
Priority date: 2020-08-28
Filing date: 2020-08-28
Publication date: 2021-03-15

Abstract

Изобретение относится к области медицины, в частности к способу получения медицинских материалов на основе полимерных соединений и может быть использовано в качестве средства профилактики образования послеоперационных спаек во внутриполостной хирургии и гинекологии. Способ получения противоспаечного материала включает взаимодействие полимера со структурирующим агентом, гомогенизацию и сушку. В качестве полимера используют натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. В качестве структурирующего агента используют либо аллантоин, либо гликолурил в количестве от 0,5 до 5% от массы полимера. Сушку осуществляют при температуре от 15 до 25°C в течение 24 часов. Технический результат - создание способа получения противоспаечного материала на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы с использованием структурирующего агента, обладающего биологической активностью, при одновременном снижении количества структурирующего агента и отсутствии стадии термообработки после сушки противоспаечного материала. 11 пр., 2 табл.

Description

Изобретение относится к области медицины, в частности к способу получения медицинских материалов на основе полимерных соединений и может быть использовано в качестве средства профилактики образования послеоперационных спаек во внутриполостной хирургии и гинекологии.

Спаечная болезнь остается одной из нерешенных проблем послеоперационного периода в общей хирургии. Основным методом лечения спаечной болезни является ее профилактика на стадии проведения операции путем создания «барьера» на биологических тканях брюшной полости пациента. Современные средства «барьерного типа» для предотвращения образования спаек представляют собой составы, способные образовывать биодеградируемую во времени пленку, тем самым, не давая тканям слипаться. Одним из наиболее распространенных соединений для создания таких пленочных барьеров является карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) и ее водорастворимая форма - натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ).

Коммерчески доступным противоспаечным средством барьерного типа является мембрана «Seprafilm», изготовленная на основе гиалуроновой кислоты (ГА) с добавками различных модификаторов, в том числе с использованием полианионных полисахаридов (карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметиламилоза, хондроитин-6-сульфат, дерматин сульфат, гепарин и гепарин сульфат), и активирующих агентов. ГА и КМЦ типа Auqaion с молекулярной массой 250 кДа и степенью замещения в диапазоне от 0,65 до 0,90 смешивают при комнатной температуре, рН смеси доводят до 4,7-4,8 добавлением 0,1 м HCl. Затем к этому раствору добавляют сшивающий агент - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (в форме гидрохлорида). Реакцию проводят в течение 1 ч, полученную суспензию отливают в плоские формы и сушат на воздухе в течение 24 ч при комнатной температуре [патент US 5017229, A61K 47/36, A61K 9/00, A61L 31/04, A61L 31/16, С08В 37/08, C08L 5/00, C08L5/08, опубл. 21.05.1991 г., патент US 5527893, A61K 47/36, A61K 47/38, A61L 24/08, A61L 27/20, A61L 27/52, A61L 31/04, A61L 31/14, A61L 31/16, опубл. 18.06.1996 г., патент US 5760200, A61K 47/36, А61К 47/38, A61L 24/08, A61L 27/00, A61L 27/20, A61L 27/52, A61L 31/04, A61L 31/14, опубл. 02.06.1998 г.]. К недостаткам такого изобретения относится высокая коммерческая стоимость гиалуроновой кислоты, а также токсичность, обусловленная использованием активирующего агента - карбодиимида, необходимого для образования химических связей между двумя полимерами.

Также известно, что пленки из Na-КМЦ модифицируют глицерином [патент US 3328259, A61L 15/28, A61L 15/42, опубл. 27.06.1967 г.]. Пленкообразующий раствор готовят смешением Na-КМЦ и глицерина в воде, при необходимости вводят добавки антисептика, такого как смесь йода и йодида калия. Полученная пленка прозрачна, обладает хорошей гибкостью, умеренной эластичностью, но крайне быстро растворяется в воде.

Известен способ получения совместных пленок Na-КМЦ с полиэтиленоксидом [патент US 6869938, A61K 47/10, A61K 47/36, A61L 29/08, A61L 31/04, опубл. 22.03.2005 г.]. Мембрану с различным процентным соотношением Na-КМЦ и полиэтиленоксида получают высушиванием пленкообразующего раствора. Пленочный материал состава 65% Na-КМЦ и 35% полиэтиленоксида получают следующим образом: 6,5 г Na-КМЦ и 3,5 г полиэтиленоксида смешивают в сухом виде в чашке для взвешивания. Далее полученную смесь растворяют в 500 мл деионизированной воды со скоростью перемешивания приблизительно 750 об./мин, сухую смесь Na-КМЦ и полиэтиленоксида постепенно диспергируют в воде в течение 2 минут. По мере увеличения вязкости раствора скорость перемешивания постепенно снижают. Приблизительно через 15 минут скорость перемешивания устанавливают на уровне 60-120 об./мин. и перемешивание продолжают в течение 5 часов для получения гомогенного раствора. Полученный раствор сушат в течение ночи при температуре 40-45°C. Недостатком данного метода является необходимость использования специального оборудования, способного эффективно гомогенизировать вязкий раствор и создать требуемые условия для сушки, а также длительное время получения исходного пленкообразующего раствора.

Известен способ получения пленочных материалов, описанный в патенте US 3064313, D01F 2/00, опубл. 20.11.1962 г. В этом способе водный 2% раствор Na-КМЦ подкисляют до рН 3-5, и из подкисленного раствора получают пленки путем нанесения на стеклянные пластины. Сразу после нанесения пленки погружают в 17% раствор HCl и выдерживают в течение 5 минут. Затем пленки погружают в раствор HCl с концентрацией 2% и выдерживают в течение 5 минут. После этого пленки промывают 5 раз в дистиллированной воде, каждый раз погружая пленки в воду и выдерживая в течение 10 минут. После пленки сушат при 70°C.

К недостатку данного способа можно отнести многократное погружение пластин с нанесенным пленкообразующим раствором в растворы соляной кислоты и дистиллированную воду, что может привести к растворению образующейся пленки. Данный процесс является трудоемким и времязатратным. Кроме того, многократное использование концентрированного раствора соляной кислоты не исключает возможности ее сохранения в конечном пленочном материале и ее дальнейшем высвобождении в организме. Помимо вышеизложенного, сушка пленок проводится при повышенной температуре, что требует соответствующего оборудования и энергозатрат.

Известен способ получения пористых, пленочных материалов на основе карбоксиметилцеллюлозы, которые могут быть использованы при производстве пленок в медицине, в качестве средства профилактики образования послеоперационных спаек при операциях на органах по патенту РФ 2509784, C08J 5/18, B01D 71/02, опубл. 20.03.2014 г., включающий растворение карбоксиметилцеллюлозы в водном растворе соляной кислоты с последующей сушкой. Сушку осуществляют при температуре 40-70°C или при пониженном давлении и начальной температуре (-50)-(-30)°C и термообработке на воздухе при температуре 110-150°C в течение 30-360 мин. Растворение можно осуществлять в присутствии структурирующего агента. В качестве него может быть использован танин в количестве 15-40% мас., или декстрин 10-30% мас., аминокапроновая кислота 5-20% мас. или амикоуксусная кислота 5-20% мас. салициловая кислота 5-15% масс. К недостатку данного способа можно отнести растворение КМЦ в водном растворе соляной кислоты (легколетучее агрессивное корродирующее вещество) и использование структурирующих веществ (танин, декстрин, аминокапроновая кислота, аминоуксусная кислота, салициловая кислота), работающих только в кислой среде.

Известен способ получения противоспаечного материала [патент РФ 2634577, A61L 17/10, C08J 5/18, А61Р 41/00, опубл. 31.10.2017] из гидроксиэтилцеллюлозы в присутствии глутаровой кислоты в количестве 10-50% от массы полимера, сушку полученной пленки на воздухе проводят при температуре 18-25°C и последующую термообработку при температуре 98-105°C в течение 180-360 мин. Недостатком данного способа является использование некоммерческого продукта - гидроксиэтилцеллюлозы, отсутствие его производства в РФ, что создает дефицит исходного сырья для создания противоспаечного материала, а также применение дополнительной термообработки при высокой температуре (98-105°C) в течение 180-360 мин. (предполагает дополнительные энергозатраты).

Из уровня техники известен способ получения пористых, пленочных материалов на основе карбоксиметилцеллюлозы, который может быть использован при производстве пленок в медицине в качестве средства профилактики образования послеоперационных спаек при операциях на органах [патент РФ RU 2629841, A61L 17/10, A61L 31/04, A61L 31/14, А61Р 41/00, C08J 5/18, опубл. 04.09.2017 г.], принятый за прототип, включающий растворение полимера, в качестве которого используют смесь карбоксиметилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы в соотношении от 8:2 до 3:7, в воде в присутствии структурирующего агента - диглутарового эфира 1,6-гександиола в количестве 10-50% от массы полимера, сушку при 18-25°C и термообработку на воздухе при 98-105°C в течение 3-6 часов. Использование КМЦ обеспечивает более длительное пребывание пленки в зоне постоперационного восстановления и увеличение противоспаечного эффекта.

Недостатками известного способа являются: использование в смеси полимеров гидроксиэтилцеллюлозы - некоммерческого продукта; применение большого количества структурирующего агента (10-50% мас.); применение дополнительной термообработки при высокой температуре (98-105°C) в течение 3-6 часов (предполагает дополнительные энергозатраты).

Задачей заявляемого технического решения является создание способа получения противоспаечного материала на основе Na-КМЦ с использованием структурирующего агента, обладающего биологической активностью, при одновременном снижении количества структурирующего агента и отсутствии стадии термообработки после сушки противоспаечного материала.

Поставленная задача решается предложенным способом получения противоспаечного материала, включающим исключение одного вида полимера и введением нового структурирующего агента (СА), обладающего биологической активностью. Особенность заявленного способа заключается в том, что в качестве полимера используют только Na-КМЦ со средней молекулярной массой 250 кДа и степенью замещения 0,9, в качестве структурирующего агента используют обладающее биологической активностью вещество - аллантоин либо гликолурил, которое берут в количестве от 0,5 до 5% от массы полимера, причем после сушки не требуется дополнительная термообработка.

Концентрационный предел структурирующего агента 0,5-5% от массы полимера обоснован тем, что пленки, полученные при использовании структурирующего агента свыше 5%, не обладают гибкостью, являются хрупкими и легко разрушающимися материалами, а при использовании менее 0,5% - не происходит структурирования пленки.

Применение в качестве структурирующего агента аллантоина либо гликолурила позволяет проводить структурирование пленки на основе Na-КМЦ при комнатной температуре и исключить стадию термообработки.

Предлагаемый способ отличается от прототипа использованием индивидуального полимера - Na-КМЦ со средней молекулярной массой 250 кДа и степенью замещения 0,9 (в прототипе - смесь карбоксиметилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы); структурирующего агента, обладающего биологической активностью - аллантоин, либо гликолурил (в прототипе - пассивный диглутаровый эфир 1,6-гександиола); уменьшением количества структурирующего агента до 0,5-5% (в прототипе - 10-50%); отсутствием стадии термообработки (в прототипе - дополнительная стадия термообработки на воздухе при 98-105°C в течение 3-6 часов).

Физико-химические и биологически-активные свойства противоспаечного материала представлены в таблице 1.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

К 0,2 г Na-КМЦ (со средней молекулярной массой 250 кДа и степенью замещения 0,9) добавляют водный раствор аллантоина с концентрацией 0,01% масс. (0,5% масс. по отношению к Na-КМЦ) до общей массы раствора 10 г и проводят гомогенизацию при комнатной температуре в течение 30 минут. После растворы наносят на подложку (предметное стекло) и сушат 24 ч на воздухе при температуре 25°C. Однородная пленка. Время растворения пленки в физиологическом растворе - 5 сут. Толщина пленки - 0,5 мм. Прочность на разрыв, 47,5 Па.

Пример 2.

К 0,2 г Na-КМЦ (со средней молекулярной массой 250 кДа и степенью замещения 0,9) добавляют водный раствор гликолурила с концентрацией 0,01% масс. (0,5% масс. по отношению к Na-КМЦ) до общей массы раствора 10 г и проводят гомогенизацию при комнатной температуре в течение 30 минут. После растворы наносят на подложку (предметное стекло) и сушат 24 ч на воздухе при. температуре 25°C. Однородная пленка. Время растворения пленки в физиологическом растворе - 5 сут. Толщина пленки - 0,4 мм. Прочность на разрыв, 46,4 Па.

Другие примеры осуществления изобретения представлены в таблице 2.

Пример 11

Проведен эксперимент на 35 крысах-самках массой 200-240 г линии SD первой категории. Всем животным в стерильных условиях под общим наркозом (Золетил + КсилаВет) проводилась срединная лапаротомия (разрез длинной приблизительно 3 см) и перитонеальная травма моделировалась путем скарификации слепой кишки до появления «кровавой росы» и десерозирования правой вентральной стенки площадью 1×1 см, отступая на 1 см от края лапаротомной раны. У животных контрольной группы (5 шт.) поврежденная слепая кишка была помещена обратно в брюшную полость вблизи поврежденной стенки брюшной полости без предварительной обработки. Животным 2-7 групп, после помещением слепой кишки обратно в брюшную полость, между поврежденными поверхностями прокладывались соответствующие пленки (для групп животных №2-4 использовали пленки с аллантоином, для групп животных №5-7 использовали пленки с гликолурилом) размером 1,5×1,5 см. После завершения процедуры, в брюшную полость помещалось 2 мл изотонического раствора хлорида натрия, и рана закрывалась швами с шелковой нитью 4-0, а кожа - 5-0. Поверхность раны обрабатывалась антисептиком и животные помещались в индивидуальные клетки. На 8-е сутки после моделирования спаечного процесса, экспериментальные животные подвергались асфиксии СО₂. При некропсии вскрывали брюшную полость и визуально оценивали состояние участка вентральной стенки в месте моделирования травмы и слепой кишки, проводили оценку выраженности спаечного процесса. В результате экспериментов установлено, что у животных контрольной группы (без применения пленок) выраженность спаечного процесса была наибольшей (80%). Спайки отмечались практически во всех областях брюшной полости, выраженный адгезивный процесс в месте скарификации и послеоперационного рубца. У экспериментальных животных, на поврежденные поверхности которых были нанесены пленки на основе карбамидсодержащих гетероциклов, спайкообразование отсутствовало.

Claims

Способ получения противоспаечного материала, включающий взаимодействие полимера со структурирующим агентом, гомогенизацию и сушку, отличающийся тем, что в качестве полимера используют натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, в качестве структурирующего агента используют либо аллантоин, либо гликолурил в количестве от 0,5 до 5% от массы полимера, а сушку осуществляют при температуре от 15 до 25°C в течение 24 часов.