RU2721554C1 - Method of correction of placental microcirculation disorders with 2-hydroxyphenylthioacetamide derivatives - Google Patents

Method of correction of placental microcirculation disorders with 2-hydroxyphenylthioacetamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
RU2721554C1
RU2721554C1 RU2019139168A RU2019139168A RU2721554C1 RU 2721554 C1 RU2721554 C1 RU 2721554C1 RU 2019139168 A RU2019139168 A RU 2019139168A RU 2019139168 A RU2019139168 A RU 2019139168A RU 2721554 C1 RU2721554 C1 RU 2721554C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
thio
hydroxyphenyl
acetyl
proline
correction
Prior art date
Application number
RU2019139168A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Владимир Владимирович Гуреев
Михаил Владимирович Покровский
Татьяна Ивановна Локтева
Оксана Евгеньевна Анциферова
Алеся Викторовна Юракова
Татьяна Григорьевна Покровская
Анна Александровна Пересыпкина
Михаил Викторович Корокин
Олег Сергеевич Гудырев
Анна Сергеевна Победа
Владимир Иванович Якушев
Лилия Викторовна Корокина
Галина Анатольевна Лазарева
Елена Геннадиевна Гуреева
Людмила Анатольевна Жилинкова
Мария Алексеевна Затолокина
Кристина Владимировна Щуровская
Павел Дмитриевич Колесниченко
Сергей Петрович Пахомов
Ольга Владимировна Северинова
Иван Владимирович Голубев
Елена Николаевна Ивахно
Елена Евгеньевна Поветка
Анастасия Владимировна Гуреева
Дарья Сергеевна Вайн
Константин Викторович Кудрявцев
Original Assignee
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") filed Critical Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ")
Priority to RU2019139168A priority Critical patent/RU2721554C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2721554C1 publication Critical patent/RU2721554C1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: medicine.
SUBSTANCE: invention refers to medicine, particularly to experimental pharmacology, and can be used for correction of placental microcirculation disorders. That is ensured by daily intraperitoneal introduction of L-nitro-arginine-methyl ether in laboratory pregnant Wistar rats in the pre-eclampsia simulation on 14th–20th day of pregnancy in dose of 25 mg/kg to correct simulated pathology, intragastric methyl ester of (2-((2-hydroxyphenyl)thio)acetyl)-L-proline sodium salt of (2-((2-hydroxyphenyl)thio)acetyl)-D-proline in dosage 1 mg/kg/day once per day from 14 to 20 days of pregnancy.
EFFECT: invention provides pronounced correction of placental microcirculation disturbance in conditions of reproduced ADMA-like model of preeclampsia.
1 cl, 1 tbl, 1 ex

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и может быть использовано для коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте.The invention relates to medicine, in particular to experimental pharmacology and can be used to correct microcirculation disorders in the placenta.

Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели гестоза (RU № 2453000, публ. 10.06.2012), включающий воспроизведение модели преэклампсии у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 сутки беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг, а коррекцию моделируемой патологии проводят вводенирем внутрижелудочно L-норвалина в дозе 10 мг/кг в течение 7 дней с 14 по 20 сутки беременности.Closest to the claimed solution is a method for correcting microcirculation disorders in the placenta with an ADMA-like model of gestosis (RU No. 2453000, publ. 10.06.2012), including reproducing the model of preeclampsia in Wistar rats by intraperitoneal administration of L-nitro daily from 14 to 20 days of gestation arginine methyl ester at a dose of 25 mg / kg, and the correction of the simulated pathology is carried out by the intragastric administration of L-norvaline at a dose of 10 mg / kg for 7 days from 14 to 20 days of pregnancy.

Недостатком указанного способа является невозможность использования производных 2-гидроксифенилтиоацетамидов: метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина и натриевой соли (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-D-пролина. Поэтому результаты коррекции микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели патологии у беременных животных с использованием L-норвалина неудовлетворительны. The disadvantage of this method is the inability to use derivatives of 2-hydroxyphenylthioacetamides: methyl ester of (2 - ((2-hydroxyphenyl) thio) acetyl) -L-proline and the sodium salt of (2 - ((2-hydroxyphenyl) thio) acetyl) -D-proline . Therefore, the results of correction of microcirculation in the placenta with an ADMA-like model of pathology in pregnant animals using L-norvaline are unsatisfactory.

Задачей изобретения является эффективный способ коррекции нарушений микроциркуляции при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающей использование производных 2-гидроксифенилтиоацетамидов: метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина и натриевой соли (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-D-пролина.The objective of the invention is an effective method for correcting microcirculation disorders in an ADMA-like model of preeclampsia, including the use of derivatives of 2-hydroxyphenylthioacetamides: methyl ester (2 - ((2-hydroxyphenyl) thio) acetyl) -L-proline and the sodium salt (2 - ((2 -hydroxyphenyl) thio) acetyl) -D-proline.

Задача достигается тем, что на фоне моделирования преэклампсии в эксперименте внутрибрюшинным введением беременным самкам крыс линии Wistar в течение 7 суток (с 14 по 20 сутки беременности) ADMA-подобного блокатора эндотелиальной NO-синтазы - N-нитро-L-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится коррекция нарушений микроциркуляции в плаценте внутрижелудочным введением метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина и натриевой соли (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-D-пролина в дозировке 1 мг/кг/сутки в течение 7 дней с 14 по 20 сутки беременности.The task is achieved by the fact that against the background of simulating preeclampsia in an experiment by intraperitoneal administration to pregnant female Wistar rats for 7 days (from 14 to 20 days of pregnancy) an ADMA-like blocker of endothelial NO synthase - N-nitro-L-arginine-methyl ester ( L-NAME) at a dose of 25 mg / kg, microcirculation disorders in the placenta are corrected by intragastric administration of methyl ether (2 - ((2-hydroxyphenyl) thio) acetyl) -L-proline and the sodium salt of (2 - ((2-hydroxyphenyl) thio ) acetyl) -D-proline at a dosage of 1 mg / kg / day for 7 days from 14 to 20 days of pregnancy.

Это приводит к выраженной коррекции микроциркуляции при моделируемой патологии.This leads to a pronounced correction of microcirculation with simulated pathology.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМThe method is carried out as follows.

Опыты проводили на белых беременных крысах самках линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводили внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут в течение 7 дней (с 14 по 20 сутки беременности). Метиловый эфир (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролин и натриевую соль (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-D-пролин вводили внутрижелудочно в дозировках 1 мг/кг/сутки с 14 по 20 сутки беременности. The experiments were carried out on white pregnant rats of Wistar female females weighing 250-300 g. N-nitro-L-arginine methyl ether (L-NAME) was administered intraperitoneally at a dose of 25 mg / kg / day for 7 days (from 14 to 20 days of pregnancy ) Methyl ether (2 - ((2-hydroxyphenyl) thio) acetyl) -L-proline and the sodium salt of (2 - ((2-hydroxyphenyl) thio) acetyl) -D-proline were administered intragastrically at a dosage of 1 mg / kg / day s 14 to 20 days of pregnancy.

На 21 день беременности под наркозом измеряли микроциркуляцию в плаценте. Исследование микроциркуляции в плаценте проводили с помощью оборудования компании Biopac systems: полиграф MP100 с модулем лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) LDf100C и датчиком TSD144. Регистрация результатов ЛДФ производилась программой Acqknowledge версии 3.8.1, значения микроциркуляции выражались в перфузионных единицах (ПЕд). On the 21st day of pregnancy under anesthesia, microcirculation in the placenta was measured. The placenta microcirculation was studied using Biopac systems equipment: MP100 polygraph with laser Doppler flowmetry (LDF) LDf100C module and TSD144 sensor. The LDF results were recorded using the Acqknowledge version 3.8.1 program; microcirculation values were expressed in perfusion units (PED).

Результаты подвергали статистической обработке путем расчета среднего арифметического (M) и стандартной ошибки среднего (±m). Оценка статистической значимости различий при межгрупповых сравнениях производится по двустороннему t-критерию Стьюдента для независимых групп. Различия считаются статистически значимыми при значениях p<0,05.The results were statistically processed by calculating the arithmetic mean (M) and standard error of the mean (± m). Assessment of the statistical significance of differences in intergroup comparisons is made according to the two-tailed student t-test for independent groups. Differences are considered statistically significant at p values <0.05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ.EXAMPLE OF SPECIFIC IMPLEMENTATION.

Блокада NO-синтазы, вызванная 7-дневным введением L-NAME беременным крысам, приводила к нарушению микроциркуляции в плаценте, о чем свидетельствует снижение величины ее показателя с 493,9±21,1 ПЕд у интактных беременных животных до 212,0±6,0 ПЕд (р<0,05) в группе контроля (L-NAME). Внутрижелудочное введение метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина и натриевой соли (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-D-пролина в дозировках 1 мг/кг/сут с 14 по 20 сутки беременности на фоне ADMA-подобной модели преэклампсии у беременных крыс приводило к достоверному повышению уровня микроциркуляции в плаценте до 410±18,7ПЕд и 394±24,4ПЕд соответственно, что выше, чем у животных в группе с введением L-NAME («не леченных» животных) (р<0,05).Blockade of NO synthase caused by a 7-day administration of L-NAME to pregnant rats led to impaired microcirculation in the placenta, as evidenced by a decrease in its value from 493.9 ± 21.1 PED in intact pregnant animals to 212.0 ± 6, 0 PED (p <0.05) in the control group (L-NAME). Intragastric administration of (2 - ((2-hydroxyphenyl) thio) acetyl) -L-proline methyl ester and the sodium salt of (2 - ((2-hydroxyphenyl) thio) acetyl) -D-proline in doses of 1 mg / kg / day s 14 to 20 days of gestation against the background of an ADMA-like model of preeclampsia in pregnant rats led to a significant increase in the level of microcirculation in the placenta to 410 ± 18.7 PED and 394 ± 24.4 PED, respectively, which is higher than in animals in the group with L-NAME (“Untreated” animals) (p <0.05).

Влияние метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина и натриевой соли (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-D-пролина на микроциркуляцию в плаценте при ADMA-подобной преэклампсии приведены в таблице 1.The effect of (2 - ((2-hydroxyphenyl) thio) acetyl) -L-proline methyl ester and (2 - ((2-hydroxyphenyl) thio) acetyl) -D-proline methyl ester on placental microcirculation with ADMA-like pre-eclampsia are shown in table 1.

Таблица 1Table 1

Figure 00000001
Figure 00000001

Таким образом, полученные результаты убедительно свидетельствуют о выраженной коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте в условиях воспроизводимой ADMA подобной модели преэклампсии у беременных крыс метиловым эфиром (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина и натриевой солью (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-D-пролина, подтверждаемая более высоким уровнем ее показателя: у интактной группы животных 493,9±21,1 ПЕд, при моделировании преэклампсии 212,0±6,0 ПЕд, L-NAME+ метиловый эфир (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина(1мг/кг) 410±18,7 ПЕд, и L-NAME + натриевая соль (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-D-пролин (1мг/кг/сут) 394±24,4 ПЕд соответственно.Thus, the obtained results convincingly indicate a pronounced correction of microcirculation disorders in the placenta under conditions of reproducible ADMA-like model of pre-eclampsia in pregnant rats with methyl ether (2 - ((2-hydroxyphenyl) thio) acetyl) -L-proline and sodium salt (2- ( (2-hydroxyphenyl) thio) acetyl) -D-proline, confirmed by a higher level of its indicator: in the intact group of animals, 493.9 ± 21.1 PED, when modeling preeclampsia 212.0 ± 6.0 PED, L-NAME + methyl (2 - ((2-hydroxyphenyl) thio) acetyl) -L-proline ester (1 mg / kg) 410 ± 18.7 PED, and L-NAME + sodium salt (2 - ((2-hydroxyphenyl) thio) acetyl) D-proline (1 mg / kg / day) 394 ± 24.4 PED, respectively.

Claims (1)

Способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающий воспроизведение модели преэклампсии у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 сутки беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг, отличающийся тем, что для коррекции моделируемой патологии вводят внутрижелудочно метиловый эфир (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролин или натриевую соль (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-D-пролин в дозировке 1 мг/кг/сут однократно в день с 14 по 20 сутки беременности. A method for correcting microcirculation disorders in the placenta with an ADMA-like model of pre-eclampsia, including reproducing the pre-eclampsia model in Wistar rats daily from 14 to 20 days of pregnancy by intraperitoneal administration of L-nitro-arginine-methyl ether at a dose of 25 mg / kg, characterized in that for (2 - (((2-hydroxyphenyl) thio) acetyl) -L-proline or sodium salt (2 - ((2-hydroxyphenyl) thio) acetyl) -D-proline at a dosage of 1 mg / kg is administered intragastrically to correct the simulated pathology / day once a day from 14 to 20 days of pregnancy.
RU2019139168A 2019-12-02 2019-12-02 Method of correction of placental microcirculation disorders with 2-hydroxyphenylthioacetamide derivatives RU2721554C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019139168A RU2721554C1 (en) 2019-12-02 2019-12-02 Method of correction of placental microcirculation disorders with 2-hydroxyphenylthioacetamide derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019139168A RU2721554C1 (en) 2019-12-02 2019-12-02 Method of correction of placental microcirculation disorders with 2-hydroxyphenylthioacetamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2721554C1 true RU2721554C1 (en) 2020-05-20

Family

ID=70735126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019139168A RU2721554C1 (en) 2019-12-02 2019-12-02 Method of correction of placental microcirculation disorders with 2-hydroxyphenylthioacetamide derivatives

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2721554C1 (en)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2460148C1 (en) * 2011-04-25 2012-08-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Method for placental microcirculation disorder correction in adma-like gestosis model
RU2466462C1 (en) * 2011-04-25 2012-11-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Method for placental microcirculation correction by recombinant erythropoietin in adma-like gestosis model
RU2644271C1 (en) * 2016-10-06 2018-02-08 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Method for correction of placental microcirculation disorder by arginase ii inhibitor

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2460148C1 (en) * 2011-04-25 2012-08-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Method for placental microcirculation disorder correction in adma-like gestosis model
RU2466462C1 (en) * 2011-04-25 2012-11-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Method for placental microcirculation correction by recombinant erythropoietin in adma-like gestosis model
RU2644271C1 (en) * 2016-10-06 2018-02-08 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Method for correction of placental microcirculation disorder by arginase ii inhibitor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
POKROVSCII M.V., POKROVSKAIA T.G. et al. Correction of endothelial dysfunction by L-arginine under experimental pre-eclampsia conditions. Eksp Klin Farmakol. 2012;75(2), pp:14-6. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2696196C1 (en) Method of correction of placental microcirculation disorders with adma-like model of preeclampsia
RU2466462C1 (en) Method for placental microcirculation correction by recombinant erythropoietin in adma-like gestosis model
Larsson et al. Salicylate‐Induced Malformations in Mouse Embryos1
CN102164942A (en) Triterpenoid compounds and methods of use thereof
RU2721554C1 (en) Method of correction of placental microcirculation disorders with 2-hydroxyphenylthioacetamide derivatives
Crawhall et al. Beta mercaptolactate-cysteine disulfide: analog of cystine in the urine of a mentally retarded patient
RU2432618C1 (en) Method for placental microcirculation disorder correction in adma-like gestosis models in experiment
RU2709833C1 (en) Method of placental microcirculation correction by asialized erythropoietin in adma-like model of preeclampsia
Fleeman et al. The effects of feed restriction during organogenesis on embryo‐fetal development in the rat
RU2727572C1 (en) Method of correction of placental microcirculation disorders with using detralex
RU2460148C1 (en) Method for placental microcirculation disorder correction in adma-like gestosis model
RU2644271C1 (en) Method for correction of placental microcirculation disorder by arginase ii inhibitor
Pratt et al. Cortisone‐induced cleft palate in the brachymorphic mouse
RU2672475C2 (en) Method of correction of experimental gestational toxicosis by taurine administration
RU2449381C1 (en) Method of correcting endothelial dysfunction by l-norvalin in case of adma-like model of gestosis
RU2735766C1 (en) Method for correction of placental microcirculation disorder with substance of 3-hydroxy-2-ethyl-6-methylpyridinium nicotinate in adma-like model of preeclampsia
RU2639415C1 (en) Method for endothelioprotection in adma-similar gestosis model by arginase ii inhibitor
Gale The embryotoxic response produced by inorganic mercury in different strains of hamsters
RU2707060C1 (en) Method of endothelial dysfunction correction with asialised erythropoietin in an adma-like model of preeclampsia
RU2735903C1 (en) Method for correcting endothelial dysfunction with substance of 3-hydroxy-2-ethyl-6-methylpyridinium nicotinate in an adma-like model of preeclampsia
RU2462253C1 (en) Method for experimental azythromycin correction of placental microcirculation disorder in adma-like gestosis models
RU2735765C1 (en) Method of correcting morphological changes in placenta with substance of 3-hydroxy-2-ethyl-6-methylpyridinium nicotinate in adma-like model of preeclampsia
RU2457548C1 (en) Method for placental microcirculation disorder correction with polyvitamin-mineral complex in adma-like gestosis models in experiment
RU2720103C1 (en) Method of correction of microcirculation disorders in placenta with carbamylated darbepoetin in adma-like model of preeclampsia
Diewert et al. Abnormal head posture associated with induction of cleft plate by methylmercury in C57BL/6J mice