RU2713153C1 - Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего - Google Patents
Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего Download PDFInfo
- Publication number
- RU2713153C1 RU2713153C1 RU2018135976A RU2018135976A RU2713153C1 RU 2713153 C1 RU2713153 C1 RU 2713153C1 RU 2018135976 A RU2018135976 A RU 2018135976A RU 2018135976 A RU2018135976 A RU 2018135976A RU 2713153 C1 RU2713153 C1 RU 2713153C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drug
- mammal
- lipofundin
- xenon
- hypoxia
- Prior art date
Links
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims abstract description 21
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 7
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims abstract description 55
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 36
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 claims abstract description 7
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- MDIGAZPGKJFIAH-UHFFFAOYSA-N Serotonin hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 MDIGAZPGKJFIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229940026197 serotonin hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 6
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims abstract description 5
- LUALIOATIOESLM-UHFFFAOYSA-N periciazine Chemical compound C1CC(O)CCN1CCCN1C2=CC(C#N)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 LUALIOATIOESLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960000769 periciazine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 10
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010021034 Hypometabolism Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000003208 anti-thyroid effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 abstract description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 abstract description 2
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 50
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 16
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 8
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 4
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 4
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 3
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002640 oxygen therapy Methods 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011470 radical surgery Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010058490 Hyperoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004770 chalcogenides Chemical class 0.000 description 1
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000037417 hyperactivation Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для ингибирования роста опухоли у млекопитающего. Для этого используют средство, в состав которого входит 20% жировая эмульсия липофундина, насыщенная инертным газом ксеноном, бета-блокатор пропранолол, симпатолитик резерпин, антиангинальный препарат ивабрадин, антигистаминовый препарат дифенгидрамин, нейролептический препарат с гипотермным действием перициазин, серотонинергическое средство серотонин гидрохлорид, антитиреоидное средство пропицил, сульфат магния и фармацевтически приемлемый растворитель, и второй препарат, который содержит 20% жировой эмульсии липофундина, насыщенной инертным газом ксеноном, где 1 мл 20% жировой эмульсии липофундина содержит от 0,54 мл до 2,2 мл ксенона при насыщении под давлением 2 атм. Средством делают инъекцию млекопитающему, после чего млекопитающее подвергают дополнительной гипоксии за счет снижения кислорода во внешней среде до уровня 5% и выдерживают в этих условиях в течение 1,5-3 часов. Группа изобретений обеспечивает усиление терапевтического эффекта за счет синергетического действия вышеуказанных средств и последующего использования внешней гипоксии на ингибирование роста опухоли и ее регрессию на начальном этапе роста. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения рака, в том числе для ингибирования роста опухоли, что позволяет увеличить время, в течение которого, в случае необходимости, можно провести оперативное лечение или использовать химиотерапию.
Уровень техники
Онкологические заболевания являются на сегодняшний день самой распространенной в мире патологией после инсульта и ишемии миокарда. В связи с разнородностью природы и протекания этого заболевания на сегодняшний день ведется активный поиск новых методов диагностики и лечения онкологий различного происхождения.
Кроме хирургических методов, химиотерапии и иммунотерапии существуют альтернативные способы лечения рака, к которым относятся: проведение гипертермии пораженных органов, применение гипотермии органов, применение газовых смесей для оксигенации больных органов или использование способов создания гипоксии. Такой широкий спектр воздействий вызван тем, что до настоящего момента не исследованы все особенности формирования опухолей в организме млекопитающих и возможности влияния на рост злокачественных опухолей.
Известно, что злокачественные новообразования ведут к развитию кислородной недостаточности тканей (гипоксии) или прямо связаны с острой или хронической гипоксией. Гипоксия - это понижение напряжения кислорода в тканях организма (рO2) вследствие нарушения его доставки или утилизации. У пациентов со злокачественными новообразованиями гипоксия тканей может наступить по различным причинам - это и нарушение проходимости сосудов, снабжающих орган кровью (атеросклероз, воспаление, отек и др.), и понижение количества гемоглобина, и множество иных причин. Возникая первично или вторично, гипоксия приводит к каскаду реакций, усугубляющих течение основного заболевания, что еще больше утяжеляет кислородную недостаточность. Гипоксия в конечном итоге приводит к энергетическому дефициту клеток - универсальному исходу практически всех форм ее патологии. Для лечения этого состояния разработаны различные способы кислородотерапии (оксигенотерапии). Однако при нормальном атмосферном давлении даже дыхание чистым кислородом часто не в состоянии устранить кислородную недостаточность на уровне клеток органов и тканей.
Известен патент РФ № RU 2481091 СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКИХ (10.05.2013) в котором повышение эффективности лечения достигается тем, что пациента перед введением химиопрепаратов, подвергают гипербарической оксигенации при давлении 1,3 атм по 30 мин ежедневно в течение 5 дней. При этом в первый день пациенту вводят кемоплат 75 мг/м2 тела пациента, разведенный в 0,9% растворе натрия хлорида, в первый, третий и пятый день пациенту также вводят внутривенно капельно фитозид в дозе 120 мг/м2 тела пациента, разведенный в 0,9% растворе натрия хлорида.
Известен патент РФ № RU 2414936 СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ, в котором предложен новый способ лечения рака прямой кишки путем воздействия на опухоль дистанционной лучевой терапии, локальной СВЧ-гипертермии, использования метронидазола в составе композитной смеси, вводимой внутриректально, капецитабина, применяемого перорально в течение всего курса лучевой терапии, оксалиплатина, вводимого внутривенно, применения гипоксической газовой смеси, содержащей 9% кислорода и 91% азота, для защиты окружающих тканей от воздействия облучения с последующим оперативным вмешательством. При совместном применении данные агенты имеют синергическое действие и усиливают лечебный эффект за счет реализации механизмов радиосенсибилизации и хемосенсибилизации и синергизма радиосенсибилизирующих агентов.
Известен патент РФ № RU 2326701 СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ. Согласно описанию способа, проводят чередование гипо- и гипероксических режимов дыхания больного с помощью устройства с гофрированной дыхательной трубкой. В течение 2-3 недель чередуют режим латентной и компенсированной гипоксии с гипероксией, для этого создают управляемый процесс лечебного воздействия на организм больного различными соотношениями газового состава вдыхаемого воздуха (кислорода от 5% до 100%, углекислого газа от 0,03% до 5%) с одновременным ингаляционным введением лекарственных препаратов (гипохлорит натрия).
Применение гипотермии для лечения рака описано в патенте США № US 6736837. Изобретение относится в целом к способам лечения рака и других заболеваний путем модуляции температуры тела. Тепло может направляться на гипоталамус теплокровного животного, чтобы охладить животное, используя физиологические механизмы, которые регулируют температуру тела для компенсации компенсаторного охлаждения, тем самым снижая температуру тела (гипотермию) и делая другие методы снижения температуры тела более эффективными. Теплота может выводиться из гипоталамуса животного, охлаждая гипоталамус, вызывая компенсаторное увеличение температуры тела (гипертермия) и делая другие методы повышения температуры тела более эффективными. Температура тела может быть непосредственно модулирована теплообменным катетером, расположенным внутри кровеносного сосуда пациента. Изобретение относится в целом к способам лечения рака путем индуцирования гипотермии за счет направления тепла на гипоталамус, при необходимости поддерживая раковую ткань при нормальной температуре тела или вблизи нее и необязательно применяя другую обработку рака.
Индукция состояния оцепенения (торпора) описана в заявке на изобретение США № US 20070213295. Изобретение относится к обнаружению 5'-АМР и его аналогов, которые могут быть использованы для индуцирования состояния оцепенения у испытуемых, о чем свидетельствуют исследования, проведенные у лабораторных мышей. В этих исследованиях мышам вводили высокие дозы 5'-AMP, которые, как было установлено, приводили к развязыванию механизма регуляции температуры тела животных, сопровождающегося уменьшением температуры тела ядра животных, которое, как правило, снижалось к окружающей температуре окружающей среды. Предлагается использовать изобретение для лечения рака.
Известен патент США № US 7993681, в котором описано несколько способов лечения рака посредством индукции оцепенения. Индукция оцепенения может быть результатом воздействия халькогенида, воздействия окружающей среды с низким содержанием кислорода и/или воздействия одного или нескольких гипотермических методов лечения. Каждый из этих способов лечения может быть объединен с дополнительными терапиями для дальнейшего формирования стресса опухолевых клеток, включая уменьшение кровотока в опухолевые клетки путем извлечения части крови в область, окружающую опухолевую клетку, а также уменьшение потока крови в опухолевые клетки путем отвода части потока крови у указанного пациента и/или лечение традиционными химиотерапевтическими агентами.
Предложенные технические решения, обладают рядом недостатков. В частности, в них задействован один из механизмов повышения неспецифической резистентности к развитию опухоли, реализуемый посредством гипоксии или гипотермии.
В силу достаточно сложного механизма реакции организма на развитие опухоли и недостаточно проработанного вопроса о влиянии гипоксии на состояние организма на ранних стадиях развития опухоли ее использование, как это видно из уровня техники ограничено уже развившейся опухолью.
То же самое можно сказать и о влиянии гипотермии.
Раскрытие сущности изобретения
Задачей данного изобретения является создание нового способа ингибирования роста опухоли, применение которого позволит добиться регрессии опухоли на начальном этапе ее роста для выполнения в последующем радикального оперативного вмешательства.
Поставленная задача решается тем, что предложен новый способ ингибирования роста опухолей на первом этапе их возникновения путем комбинированного воздействия на опухоль. Совместное применение средства для защиты от гипоксии организма опухоленосителя и воздействие внешней гипоксической среды с малым уровнем кислорода позволяют обеспечить синергическое действие на ингибирование роста опухоли и усиливать терапевтический эффект.
Способ включает формирование гипометаболии и гипотермии, в котором для формирования гипотермии и гипометаболии используют средство, в состав которого входит жировая эмульсия, насыщенная инертным газом, адреноблокатор, симпатолитик, антагонист H1 гистаминовых рецепторов, ингибитор If-каналов синусного узла, серотонинергическое средство, нейролептическое средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидное средство, препарат, содержащий ионы магния, которое вводят млекопитающему, при этом, после введения средства, млекопитающего подвергают дополнительной гипоксии за счет снижения кислорода во внешней среде до уровня 5% за 35-40 минут и выдерживанием в этих гипоксических условиях в течение 1,5 - 3 часов.
Средство представляет собой комбинацию препаратов, а именно:
- первый препарат включает следующие компоненты, входящие в группу, состоящую из: бета-блокаторов, симпатолитиков с адренолитическим действием, антагониста H1 гистаминовых рецепторов, антиангинального препарата с противоишемическим эффектом, серотонинергического средства, нейролептического средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидного средства, препарата содержащего ионы магния и фармацевтически приемлемый растворитель или растворители.
- второй препарат включает собой жировую эмульсию липофундина, смофлипида, интерлипида, насыщенную инертным газом.
При этом первый препарат содержит следующее соотношение компонентов, мас. %:
| бета-блокатор пропранолол | 0,261-0,317 мас. % |
| симпатолитик резерпин | 0,052-0,063 мас. % |
| антиангинальный препарат ивабрадин | 0,261-0,317 мас. % |
| антигистаминовый препарат дифенгидрамин | 0,261-0,317 мас. % |
| нейролептический препарат с гипотермным | |
| действием перициазин | 0,209-0,254 мас. % |
| серотонинергическое средство серотонин гидрохлорид | 0,261-0,317 мас. % |
| антитиреоидное средство пропицил | 0,261-0,317 мас. % |
| сульфат магния | 1,569-1,904 мас. % |
| фармацевтически приемлемые растворители | 96,865-96,194 мас. % |
В качестве фармацевтических приемлемых растворителей может быть использован физиологический раствор, раствор Рингера.
При этом второй препарат включает 20% жировую эмульсию липофундина, смофлипида, интерлипида насыщенную инертным газом ксеноном.
В 1 мл эмульсии липофундина содержится от 0,54 мл до 2,2 мл ксенона. Соотношение объемов раствора первого препарата и второго в средстве составляет от 1/1 до 1/3.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Динамика роста солидной асцитной карциномы Эрлиха (АКЭ) у мышей BALB/C трех групп. Где: 1. «опухоль» (животные с АКЭ), 2. «Опухоль+ФИТС+гипоксия» (животные с АКЭ, которых на 5 день после формирования опухоли вводили в ФИТС с последующей 2-х часовой гипоксией) и 3. «Опухоль+ФИТС+нарастающая гипоксия» (животные с АКЭ, которых на 4 день после формирования опухоли вводили в ФИТС с последующей 2-х часовой гипоксией, животных вводили в состояние гипоксии медленно).
* - достоверное отличие от группы «контроль» р≤0.05,
где: ФИТС - фармакологически индуцированное торпороподобное состояние.
По оси ординат - толщина лапы (правой) с привитой опухолью в % от начала эксперимента. По оси абсцисс - продолжительность эксперимента, дни.
Фиг. 2. Гибель животных-опухоленосителей трех групп. Где: 1. «опухоль» (животные с АКЭ); 2. «Опухоль+ФИТС+гипоксия» (животные с АКЭ, которых на 5 день после формирования опухоли вводили в ФИТС с последующей 2-х часовой гипоксией); 3. «Опухоль+ФИТС+нарастающая гипоксия» (животные с АКЭ, которых на 4 день после формирования опухоли вводили в ФИТС с последующей 2-х часовой гипоксией, животных вводили в состояние гипоксии медленно).
По оси ординат - количество выживших животных в % от начала эксперимента.
По оси абсцисс - продолжительность эксперимента, недели.
Осуществление изобретения
В процессе разработки способа повышения устойчивости организма млекопитающих на начальном этапе развития опухолей было обнаружено, что решение данной проблемы связано с необходимостью использовать средства для общего замедления метаболических процессов, сопровождающихся падением уровня потребления кислорода, а также создания внешней по отношению к организму хозяина воздушной среды с низким уровнем кислорода. При этом формируются дополнительные гипоксические реакции организма, не нарушающие сатурацию крови, но повышающие резистентность организма к развитию опухоли.
Было обнаружено, что применение средства, содержащего активный агент в форме газа ксенона, иммобилизированного в носителе, формирует не только возможность замедления метаболических процессов, но и вызывает резистентность организма к условиям внешней гипоксии. Это приводит к торможению роста опухоли, при последующем введении млекопитающего в состояние дополнительной гипоксии за счет снижения уровня кислорода в окружающей среде до 5%.
Указанное средство содержит фармацевтическую смесь, состоящую из восьми препаратов: адреноблокатор, симпатолитик, антагонист H1 гистаминовых рецепторов, ингибитор If-каналов синусного узла, серотонинергическое средство, нейролептическое средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидное средство, препарат, содержащий ионы магния, и жировую эмульсию, насыщенную газом ксеноном. Применение жировой эмульсии обеспечивает пролонгированное высвобождение ксенона в организм млекопитающего.
Известно, что адренолитическое средство пропранолол входит в группу адреноблокаторов, в состав которой также входят: картеолол, надолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол, тимолол, карведилол, лабеталол, метопролол, атенолол, эсмолол, ацебуталол и др. В качестве антиангинального препарата, селективно ингибирующего If-каналы синусового узла, используют ивабрадин. Дифенгидрамин входит в группу седативных агентов, блокирующих гистаминовые H1-рецепторы и холинорецепторы вегетативных нервных узлов. Пропицил используют как антитиреоидное средство, подавляющее систему интратиреоидной пероксидазы. Перициазин используют как препарат с выраженным противорвотным, антихолинергическим, гипотермным и седативным эффектом, умеренно выраженным адренолитическим и экстрапирамидным действием. Основным фармакологическим свойством резерпина является его симпатолитическое действие, обусловленное эффектом истощения катехоламиновых депо с последующим их разрушением за счет инактивирующего действия моноаминоксидазы (МАО). Сульфат магния в составе композиции применяют как неспецифический ингибитор NMDA-рецепторов для предотвращения эксайтотоксичности, спровоцированной гиперактивацией данных рецепторов при переохлаждении.
Носитель, в котором иммобилизирован газ ксенон, представляет собой жировую эмульсию, которую выбирают из группы состоящей из липофундина, смофлипида, интерлипида.
Используют растворы эмульсий в концентрации 20%.
Соотношение объемов раствора первого препарата и объема раствора второго препарата составляет от 1/1 до 1/3. Предпочтительно использовать соотношение 1/1.
Концентрация инертного газа ксенона в растворе жировой эмульсии при ее насыщении под давлением 2 атм составляет от 0,54 мл до 2,2 мл в 1 мл 20% жировой эмульсии.
В качестве фармацевтических приемлемых растворителей используют физиологический раствор, раствор Рингера и другие сбалансированные солевые растворы.
Средство целесообразно вводить млекопитающему непосредственно при возникновении необходимости в экономии энергетических ресурсов организма. В предлагаемом средстве вместо действующих и перечисленных препаратов могут быть использованы их аналоги, как по фармакологической группе, так и по оказываемому эффекту.
Также было обнаружено, что наиболее предпочтительный вариант способа для ингибирования роста опухоли состоит в том, что наряду с применением средства, дополнительно осуществляют введение млекопитающего с опухолью в условия погружения в состояние гипоксии, при которой внешние условия для млекопитающего формируют за счет снижения уровня кислорода до 5% за 35-40 минут и выдерживанием в этих гипоксических условиях в течение 1,5-3 часов.
Формирование фармакологически индуцированного торпороподобного состояния (ФИТС) животного с последующим применением внешних гипоксических условий способно повышать противоопухолевый потенциал мышей с солидной моделью асцитной карциномы Эрлиха за счет замедления роста опухоли, стимуляции про-апоптозных механизмов в клетках опухолевой ткани, а также за счет активации противоопухолевого иммунитета мышей.
Способ торможения роста опухоли проверен в экспериментах на белых клинически здоровых мышах-самцах линии Balb/c массой 20-25 грамм, которые были распределены на группы по 10 животных в каждой. Приведенные ниже примеры включают, но не ограничивают варианты использования аналогов действующих веществ, входящих в состав средства. Перед экспериментом в течение 0,5 ч регистрировались контрольные физиологические показатели. Мышам измеряли ректальную температуру (Тр) и частоту сердечных сокращений (ЧСС), которые составляли, в среднем, Тр=37,5°С±0,3°С и ЧСС 692±22 уд/мин. В ФИТС у мышей перед помещением в гипоксическую камеру средняя температура составляла Тр=23,3°С±0,2°С; средняя ЧСС -214±10 уд/мин.
Пример
Солидную форму асцитной карциномы Эрлиха формируют путем инъекции 3*106 клеток в заднюю лапу мышей Balb/c. На 3-4 день после этой инъекции наблюдалось утолщение лапы животного, а к 20-му дню эксперимента лапа с опухолью без лечения увеличивается примерно в 3 раза. На 4-5 день после формирования опухоли мышам-опухоленосителям делают однократную внутрибрюшинную инъекцию средства, содержащего фармкомпозицию, состоящую из восьми препаратов в комбинации с носителем на основе жировой эмульсии и насыщенную инертным газом.
В средство входит фармкомпозиция, содержащая смесь из восьми препаратов в объеме 0,5 мл при следующем соотношении компонентов: Пропранолол - 0,289 мас. % (1,5 мг/кг), Ивабрадин - 0,289 мас. % (1,5 мг/кг), Дифенгидрамин - 0,289 мас. % (1,5 мг/кг), Резерпин - 0,058 мас. % (0,3 мг/кг), Серотонина гидрохлорид - 0,289 мас. % (1,5 мг/кг), Перициазин - 0,231 мас. % (1,2 мг/кг), Пропицил - 0,289 мас. % (1,5 мг/кг), магния сульфат - 1,737 мас. % (9 мг/кг). Подготавливают 20% эмульсию липофундина. В качестве фармацевтических приемлемых добавок используют физ. раствор, раствор Рингера и другие фармацевтически приемлемые растворители.
Первую группу мышей используют для контроля и не подвергают лечению.
Вторую группу мышей подвергают воздействию средства для формирования фармакологически индуцированного торпороподобного состояния путем однократного внутрибрюшинного введения средства, рассчитанного на мышь весом 25 грамм, в котором 0,015 мл раствора композиции и 0,015 мл жировой эмульсии липофундина, насыщенной активным агентом - ксеноном. Мышей помещают в камеру, в которой созданы гипоксические условия с уровнем кислорода 5%.
Третью группу мышей подвергают воздействию средства для формирования фармакологически индуцированного торпороподобного состояния путем внутрибрюшинного введения средства, рассчитанного на мышь весом 25 грамм, в котором 0,015 мл раствора композиции и 0,015 мл жировой эмульсии липофундина, насыщенной активным агентом - ксеноном. Мышей помещают в герметичную камеру с нормальным воздушной средой и начинают проводить медленное и постепенное вытеснение азотом кислорода из воздуха до уровня 5% в течение 35-40 минут. После чего животные выдерживаются в гипоксической среде при уровне кислорода около 5% в течение 2-х часов.
Для оценки противоопухолевого действия используют сравнение показателей трех групп мышей по данным динамики изменения веса, температуры тела, роста опухоли, а также продолжительности жизни животных-опухоленосителей.
На фиг.1, 2 приведены результаты проверки способа лечения опухоли при комбинированном воздействии фармакологического средства, содержащего композицию из восьми препаратов и эмульсии липофундина, насыщенной инертным газом с последующим выдерживанием животного в гипоксической воздушной среде.
На фиг. 1 приведено сравнение динамик роста солидной асцитной карциномы Эрлиха (АКЭ) у трех групп мышей BALB/C. На первом графике (отмечен квадратами на линии) приведены результаты динамики для млекопитающих с АКЭ без применения лечебного воздействия. На втором графике (отмечен ромбами на линии) приведены результаты динамики роста солидной асцитной карциномы Эрлиха у млекопитающих, которым на 5 день после формирования опухоли вводили фармакологическое средство с последующим помещением животных на 2 часа в гипоксическую среду с содержанием кислорода 5%. На третьем графике (отмечен треугольниками на линии) приведены результаты динамики роста солидной асцитной карциномы Эрлиха у млекопитающих, которым на 4 день после формирования опухоли вводили фармакологическое средство с последующим помещением животных в камеру с медленным снижением кислорода в среде (нарастающая гипоксия) до 5% за 35-40 минут и выдерживанием в этих гипоксических условиях в течение двух часов.
На фиг. 2 приведены данные по выживаемости животных-опухоленосителей трех групп.
1. Черные прямоугольники - «опухоль» (животные с АКЭ).
2. Серые прямоугольники - «Опухоль+ФИТС+гипоксия» (животные с АКЭ, которых на 5 день после формирования опухоли вводили в ФИТС с последующей 2-х часовой гипоксией).
3. Белые прямоугольники - «Опухоль+ФИТС+нарастающая гипоксия» (животные с АКЭ, которых на 4 день после формирования опухоли вводили в ФИТС с последующей 2-х часовой гипоксией, животных вводили в состояние гипоксии медленно).
Согласно данным эксперимента приведенных на фиг. 2 в контрольной группе «опухоль» на десятой неделе эксперимента от опухоли гибнет 90% животных. Из животных второй группы «опухоль+ФИТС+гипоксия», получивших инъекцию средства и помещенных затем в среду, содержащую 5% кислорода, на 10 неделе эксперимента выживает около 20% животных. Количество животных третьей группы «опухоль+ФИТС+нарастающая гипоксия» выживших на 10 неделе составляет 55%.
Данные эксперимента показывают, что применение средства и последующее использование внешней гипоксии приводят к резкому торможению роста опухоли, что позволяет увеличить время, в течение которого, в случае необходимости, можно провести оперативное лечение или использовать химиотерапию.
Данный пример включает, но не ограничивают объема изобретения.
Раскрытое изобретение относится к способу применения средства для формирования фармакологически индуцированных гипометаболии и гипотермии в сочетании с гипоксией для торможения роста и развития новообразований.
Применение активного агента, в виде газа ксенона, иммобилизированного в носителе средства, в качестве препарата для повышения резистентности организма к гипоксии, позволяет продлить стабильное жизнеобеспечение организма в среде с низким уровнем кислорода и позволяет добиться выраженной регрессии опухоли на первом этапе ее роста для выполнения в последующем радикального оперативного вмешательства. При этом сохраняется возможность обратимого восстановления всех функций млекопитающего при восстановлении уровня кислорода в окружающей среде. Предлагаемое средство увеличивает продолжительность жизни млекопитающих со злокачественными опухолями и обеспечивает скорейшее восстановление работоспособности организма после лечения. Изобретение может найти применение в медицине для повышения устойчивости организма при лечении рака.
Источники информации
1. СВ. Козлов и др. СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКИХ, патент РФ № RU 2481091 (10.05.2013).
2. Ю.А. Барсуков и др. СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ, патент РФ № RU 2414936 (27.03.2011).
3. Г.Ю. Гредасов СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ, патент РФ № RU 2326701 (20.06.2008).
4. J.A. Fox Method for inducing hypothermia for treating neurological disorders, патент США № US 6736837 (2004-05-18).
5. C.C. LEE, J. ZHANG METHODS AND COMPOSITIONS FOR INDUCING TORPOR IN A SUBJECT, заявка на изобретение США № US 2007213295 (2007-09-13).
6. М.В. ROTH METHODS, COMPOSITIONS AND DEVICES FOR INDUCING STASIS IN CELLS, TISSUES, ORGANS, AND ORGANISMS, патент США № US 7993681 (2011-08-09).
Claims (11)
1. Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего путем формирования гипометаболии и гипотермии, при котором для формирования гипотермии и гипометаболии используют средство, в состав которого входят 20% жировая эмульсия липофундина, насыщенная инертным газом ксеноном, бета-блокатор пропранолол, симпатолитик резерпин, антиангинальный препарат ивабрадин, антигистаминовый препарат дифенгидрамин, нейролептический препарат с гипотермным действием перициазин, серотонинергическое средство серотонин гидрохлорид, антитиреоидное средство пропицил, сульфат магния и фармацевтически приемлемый растворитель из группы: физиологический раствор, раствор Рингера, при этом само средство содержит комбинацию препаратов, а именно первый препарат, имеющий следующее соотношение компонентов, мас. %:
и второй препарат, который содержит 20% жировой эмульсии липофундина, насыщенной инертным газом ксеноном, где 1 мл 20% жировой эмульсии липофундина содержит от 0,54 мл до 2,2 мл ксенона при насыщении под давлением 2 атм, причем средством делают инъекцию млекопитающему, а после введения средства млекопитающее подвергают дополнительной гипоксии за счет снижения кислорода во внешней среде до уровня 5% и выдерживают в этих условиях в течение 1,5-3 часов.
2. Способ по п. 1, где дополнительную гипоксию млекопитающего формируют способом вытеснения кислорода из окружающей воздушной среды в течение 35-40 минут до уровня 5%.
3. Способ по п. 1, где замену кислорода в окружающей среде млекопитающего осуществляют газом азотом высокой чистоты.
4. Способ по п. 1, где соотношение объемов раствора первого препарата и объема второго препарат составляет от 1/1 до 1/3.
5. Средство для осуществления способа по пп. 1-4, которое содержит комбинацию препаратов, а именно первый препарат, имеющий следующее соотношение компонентов, мас. %:
и второй препарат, который содержит 20% жировой эмульсии липофундина, насыщенной инертным газом ксеноном.
6. Средство по п. 5, где соотношение объемов раствора первого препарата и объема второго препарат составляет от 1/1 до 1/3.
7. Средство по п. 5, где 1 мл 20% жировой эмульсии липофундина содержит от 0,54 мл до 2,2 мл ксенона при насыщении под давлением 2 атм.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018135976A RU2713153C1 (ru) | 2018-10-11 | 2018-10-11 | Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018135976A RU2713153C1 (ru) | 2018-10-11 | 2018-10-11 | Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2713153C1 true RU2713153C1 (ru) | 2020-02-04 |
Family
ID=69625230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018135976A RU2713153C1 (ru) | 2018-10-11 | 2018-10-11 | Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2713153C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050136125A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-06-23 | Roth Mark B. | Methods, compositions and devices for inducing stasis in cells, tissues, organs, and organisms |
| RU2257873C1 (ru) * | 2004-02-27 | 2005-08-10 | Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН | Способ лечения злокачественных опухолей наружных локализаций |
-
2018
- 2018-10-11 RU RU2018135976A patent/RU2713153C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050136125A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-06-23 | Roth Mark B. | Methods, compositions and devices for inducing stasis in cells, tissues, organs, and organisms |
| RU2257873C1 (ru) * | 2004-02-27 | 2005-08-10 | Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН | Способ лечения злокачественных опухолей наружных локализаций |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ZHANG X.M. et al. Effect of mild hypothermia on breast cancer cells adhesion and migration// Biosci Trends. 2012 Dec;6(6):313-24. * |
| ХМЕЛЕВСКИЙ Е.В. Изменения температуры в зоне опухолевого роста после естественной и искусственной гипотермии при раке молочной железы// Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2014;3(5): 33-36. ZHANG X.M. et al. Effect of mild hypothermia on breast cancer cells adhesion and migration// Biosci Trends. 2012 Dec;6(6):313-24. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5911929B2 (ja) | 特定の癌の治療のためのｒｄｅａ１１９／ｂａｙ８６９７６６を含む組み合わせ医薬 | |
| CN118059108B (zh) | 一种药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| KR20240119096A (ko) | 암 치료를 위한 병용 요법 사용 | |
| CN110013481A (zh) | 马来酸茚达特罗在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| JP7487875B2 (ja) | 放射線療法損傷軽減薬物の製造におけるセスキテルペンラクトン系化合物の使用 | |
| CN109876000A (zh) | 帕布昔利布在黏膜恶性黑色素瘤中的应用 | |
| WO2024017316A1 (zh) | 药物组合产品以及组合疗法 | |
| RU2713153C1 (ru) | Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего | |
| WO2019210836A1 (zh) | 一种联合用药物及其在制备治疗术后复发标准治疗无效的高级别脑瘤的药物中的用途 | |
| WO2012082992A1 (en) | Compositions and methods for cancer treatment | |
| JP7357386B2 (ja) | 化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体のがん治療用医薬品の調製における応用 | |
| CN111514140B (zh) | 一种mek抑制剂联合雄激素受体拮抗剂在制备治疗肿瘤药物中的用途 | |
| CN111686111A (zh) | Malt1蛋白酶抑制剂在制备非小细胞肺癌治疗药物中的应用 | |
| CN117338786A (zh) | 一种治疗急性t淋巴细胞白血病及合并中枢神经系统白血病的联合用药物及其应用 | |
| WO2024176131A1 (en) | Tead- and kras g12d-inhibitor combinations for treating cancer | |
| CN116549455A (zh) | PLK4抑制剂Centrinone在制备治疗包虫病药物中的应用 | |
| RU2392019C1 (ru) | Способ лечения местнораспространенного рака прямой кишки | |
| MX2023008155A (es) | Regimenes de tratamiento con dosis fijas de tamibaroteno. | |
| CN101119721A (zh) | 雌激素受体-β选择性激动剂对放疗或化疗引起的粘膜炎和放射性膀胱炎的应用 | |
| CN115137829A (zh) | 用于减轻放疗诱导的肠道损伤的药物 | |
| US6943193B1 (en) | Method for treating sexual dysfunction | |
| CN110709079A (zh) | 包含1，2-萘醌衍生物化合物的实体癌或血液癌的预防或治疗用药物组合物 | |
| RU2696100C1 (ru) | Применение ксенона, иммобилизированного в носителе в средстве для повышения резистентности организма к гипоксии | |
| JP2024544223A5 (ru) | ||
| CN107569493A (zh) | 氟维司群在制备治疗无功能垂体腺瘤的药物中的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210205 Effective date: 20210205 |