CN110013481A - 马来酸茚达特罗在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了马来酸茚达特罗在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明首次发现马来酸茚达特罗可以抑制结直肠癌的生长。马来酸茚达特罗可抑制结直肠癌细胞的增殖活性，阻滞结直肠癌细胞周期，引起G1期阻滞，抑制体内结直肠癌的肿瘤生长。并且，马来酸茚达特罗抑制结直肠癌细胞增殖活性的效果随着马来酸茚达特罗浓度的增加和用药时间的延长而更加显著，对结直肠癌细胞的周期阻滞作用和体内生长具有浓度依赖性。同时，马来酸茚达特罗是一种FDA已批准上市的药物，较开发新药物而言成本低，无明显毒副作用，将其用来辅助治疗结直肠癌，能够为癌症的辅助治疗提供新的药物来源。

Description

马来酸茚达特罗在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及马来酸茚达特罗在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
结直肠癌(Colorectal cancer，CRC)是一种常见的消化道恶性肿瘤，是世界范围内致死率较高的主要肿瘤类型之一。目前，放疗、化疗仍是结直肠癌的主要治疗方式。虽然放化疗可以抑制大部分癌细胞，但是在杀死癌细胞的同时也会将正常细胞杀死，还具有导致胃肠功能紊乱、骨髓抑制等毒副作用，大大降低了患者的生存质量。因此，探索更安全有效的治疗方案是非常迫切的。
慢性阻塞性肺病是一种持续性、进展性气流受限的疾病(Donald PT.Indacaterolmaleate for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.ExpertOpin.Pharmacother.2010；11(12):2077-2085.)。由于外周肌肉功能受损、通气受阻及随之而来的心肺功能受损等因素，慢性阻塞性肺病患者常常出现呼吸困难、肌肉无力等症状，进一步引起活动耐量受损，造成生活质量下降(Aliverti A,Macklem PT.The majorlimitation to exercise performance in COPD is inadequate energy supply to therespiratory and locomotor muscles.Journal of applied physiology.2008；105:749-751.)。应用支气管扩张剂是慢性阻塞性肺病最基础和主要的治疗手段。马来酸茚达特罗(Indacaterol Maleate,IM)是治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的一种药物。作为支气管扩张剂，马来酸茚达特罗是一种长效β2受体激动剂，能够持续舒张支气管平滑肌，缓解肺过度膨胀，从而改善气流受限，减轻COPD患者的症状(Barnes PM,Powellgriner E,Mcfann K,andNahin RL.Complementary and alternative medicine use among adults:UnitedStates,2002.Seminars in Integrative Medicine.2004；2:54-71.)。
马来酸茚达特罗是一种FDA已批准上市的药物。目前，尚未见马来酸茚达特罗对癌细胞(尤其是结直肠癌)的作用方面的研究报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供马来酸茚达特罗在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：马来酸茚达特罗在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的马来酸茚达特罗的结构式如式1所示：
所述的抗肿瘤药物含有马来酸茚达特罗和其生理上可接受的盐中的至少一种。
所述的抗肿瘤药物含有药学上可接受的载体或辅料。
所述的载体优选为微囊、微球、纳米粒、脂质体中的至少一种。
所述的辅料优选为助溶剂、增溶剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、表面活性剂、缓释剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂中的至少一种。
所述的抗肿瘤药物可采用常规方法制备成各种剂型，如片剂、颗粒剂、胶囊、丸剂等口服剂型。
所述的肿瘤优选为结直肠癌。
本发明的原理：肿瘤细胞的本质特征是恶性增殖，抑制肿瘤细胞增殖、阻滞细胞周期和诱导细胞凋亡是遏制肿瘤生长的关键。本发明发现和确认马来酸茚达特罗能够抑制结直肠癌细胞的增殖活性，对结直肠癌细胞具有明显的周期阻滞作用，可抑制体内结直肠癌的肿瘤生长。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
1.本发明发明人结合体外与体内实验，首次发现马来酸茚达特罗可以抑制结直肠癌的生长。
2.马来酸茚达特罗可抑制结直肠癌细胞的增殖活性，对结直肠癌细胞具有明显的周期阻滞作用，可引起G1期阻滞，从而抑制结直肠癌的肿瘤生长，且无明显毒副作用。并且，马来酸茚达特罗抑制结直肠癌细胞增殖活性的效果随着马来酸茚达特罗浓度的增加和用药时间的延长而更加显著，对结直肠癌细胞明显的周期阻滞作用具有浓度依赖性。
3.马来酸茚达特罗是一种FDA已批准上市的药物，较开发新药物而言成本低，安全性高，将其用来辅助治疗结直肠癌，能够为癌症的辅助治疗提供新的药物来源。
附图说明
图1是马来酸茚达特罗对结直肠癌细胞HT29、RKO、DLD-1、HCT116增殖的影响结果图。
图2是马来酸茚达特罗对结直肠癌细胞HT29、RKO细胞周期的影响结果图。
图3是马来酸茚达特罗对裸鼠体内结直肠癌细胞HCT116的成瘤能力的影响结果图；其中，图A是裸鼠体内皮下成瘤照片图，图B是肿瘤的体积变化曲线图，图C是裸鼠体重变化曲线图。
具体实施例
下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
人结直肠癌细胞HT29、RKO、DLD-1、HCT116购自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库。
RPMI1640细胞培养基购自Life Technologies，Gaithersburg，MD，USA。
实施例1体外实验：马来酸茚达特罗对结直肠癌细胞的生长抑制作用。
通过WST-1法进行检测，具体步骤如下：
1)分别将结直肠癌细胞HT29、RKO、DLD-1、HCT116铺入96孔板内，每孔3000个细胞。
2)将马来酸茚达特罗(购自上海陶素生化科技有限公司)溶于二甲基亚砜(DMSO)中，配制成浓度为10mM的储备液，再用RPMI1640细胞培养基(含10％(v/v)FBS)稀释储备液，配制成终浓度为0μM、15μM、20μM、30μM、40μM的工作液。
3)待步骤(1)的细胞贴壁后，按每孔100μL体积将步骤(2)配制的不同浓度的工作液加入到对应孔中，工作液处理24、48、72小时后，分别用WST-1细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒(购自碧云天生物技术有限公司)检测细胞活性。
4)以上3个实验步骤进行3次生物学重复。
细胞实验结果如图1所示，马来酸茚达特罗可以抑制人结直肠癌细胞的增殖。结直肠癌细胞的增殖活性随着马来酸茚达特罗浓度的增加而减弱，并且随着时间延长这种影响更加显著。
实施例2体外实验：马来酸茚达特罗对结直肠癌细胞的周期阻滞作用。
步骤如下：分别将HT29、RKO细胞铺入12孔板内，每孔2×105个细胞，待细胞贴壁后，用一定浓度梯度(0μM、7.5μM、15μM、30μM)的工作液处理细胞，每孔内加入1mL对应浓度的工作液处理48小时，用细胞周期检测试剂盒(购于碧云天生物技术有限公司)处理细胞后用C6Flow Cytometer流式细胞仪(购于BD Accuri公司)检测细胞周期。
以上实验步骤进行3次生物学重复，本步骤所用HT29、RKO细胞的来源以及工作液的配制方法同实施例1。
细胞实验结果如图2所示，马来酸茚达特罗对于结直肠癌细胞具有明显的周期阻滞作用，引起G1期阻滞，且这种作用具有浓度依赖性。
实施例3体内实验：马来酸茚达特罗对裸鼠体内人结直肠癌细胞移植瘤生长的抑制作用。
(1)选取18只6周龄雌性裸小鼠(balb/c-nu/nu)(购于南方医科大学)，随机分为对照组、实验组1和实验组2，每组各6只，用于构建肿瘤模型。
(2)将HCT116细胞消化后计数重悬于PBS缓冲液(pH＝7.4、0.01M)中，细胞悬液中细胞浓度为1×108个/mL，按1:1的体积比将细胞悬液与基质胶混匀。在实验之前对裸鼠进行麻醉，通过无痛及有痛刺激来评估麻醉程度，确定裸鼠处于麻醉状态。用25G针头的微注射器取重悬于PBS缓冲液并与基质胶混匀的HCT116细胞对裸鼠进行皮下注射，每只裸鼠皮下注射5×106个HCT116细胞。
(3)注射HCT116细胞10天后，用灌胃的方式对小鼠进行给药。马来酸茚达特罗溶于溶剂(聚乙二醇300：纯水＝3:7)中，对每组小鼠进行给药，药物浓度分别为0mg/kg(对照组)、15mg/kg(实验组1)及30mg/kg(实验组2)。每只小鼠每次灌胃100μL，每隔1天给药一次，给药3周，并每隔3天测量小鼠体重及肿瘤体积。
(4)给药3周后，将裸鼠安乐死并将肿瘤取出。
实验结果如图3所示。图A为裸鼠体内皮下成瘤实验结果，图B为肿瘤的体积曲线，表明裸鼠体内皮下成瘤受到马来酸茚达特罗的明显抑制，马来酸茚达特罗可以抑制体内结直肠癌的肿瘤生长。图C显示对照组和实验组小鼠之间体重并无显著差异，证明马来酸茚达特罗无明显毒副作用。综上，体内实验的结果表明马来酸茚达特罗可以抑制裸鼠体内人结直肠癌移植瘤的生长。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.马来酸茚达特罗在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的马来酸茚达特罗的结构式如式1所示：
2.根据权利要求1所述的马来酸茚达特罗在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物含有马来酸茚达特罗和其生理上可接受的盐中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的马来酸茚达特罗在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物含有药学上可接受的载体或辅料。
4.根据权利要求3所述的马来酸茚达特罗在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的载体为微囊、微球、纳米粒和脂质体中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的马来酸茚达特罗在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的辅料为助溶剂、增溶剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、表面活性剂、缓释剂、赋形剂、崩解剂和润滑剂中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的马来酸茚达特罗在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物采用常规方法制备成各种剂型。
7.根据权利要求6所述的马来酸茚达特罗在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物为口服剂型。
8.根据权利要求1所述的马来酸茚达特罗在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的肿瘤为结直肠癌。
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