CN109821017A - 5-氨基酮戊酸和铁螯合剂在制备抗肿瘤联合用药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于抗肿瘤药物制备技术领域，具体涉及5‑氨基酮戊酸与铁螯合剂联合用于制备抗肿瘤药物的用途，在光动力疗法中，5‑氨基酮戊酸与地拉罗司、去铁蛋白等铁螯合剂联合可增强肿瘤细胞中原卟啉的生成和光照后活性氧的产生，显著抑制肿瘤生长，两者具有明显的协同作用，疗效优于单一组分或两组分疗效的简单叠加，铁螯合剂联合5‑氨基酮戊酸能显著增强光动力疗法的效果，为肿瘤治疗提供了一个新途径，在医药学领域有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物制备技术领域，尤其是涉及5-氨基酮戊酸和铁螯合剂在制备抗肿瘤联合用药物中的应用。
背景技术
联合用药是近年来肿瘤治疗领域的热点之一，大量的临床和实验研究证明，联合药物疗法在肿瘤的防治和康复方面有显著优势。
5-氨基酮戊酸是第二代光敏剂，一种内源性的生化物质。在线粒体内，甘氨酸和琥珀酰CoA在5-氨基酮戊酸合成酶催化下，缩合生成5-氨基酮戊酸。此反应需要磷酸呲哆醛作为辅酶，5-氨基酮戊酸合成酶是血红素合成的限速酶(受血红素的反馈抑制)。线粒体内生成的5-氨基酮戊酸进入到胞浆，两分子5-氨基酮戊酸在5-氨基酮戊酸脱水酶作用下，脱水缩合生成一分子卟胆原(PBG)。在胞浆四分子卟胆原在卟胆原脱氨酶和尿卟啉原Ⅲ同合酶协同催化下，脱氨缩合成尿卟啉原Ⅲ，再经尿卟啉原脱羧酶作用生成粪卟啉原Ⅲ。粪卟啉原Ⅲ经扩散重新进入线粒体。在粪卟啉原氧化脱羧酶催化下，生成原卟啉原Ⅸ，再经氧化酶作用，生成原卟啉原卟啉。最后在亚铁螯合酶(ferrochelatase,FECH)催化下和Fe2+结合生成血红素。该生物合成过程中的中间产物原卟啉具有很强的光敏性，受到适当光源激发后可产生光动力效应介导光动力治疗。
铁在细胞的生长增殖过程中扮演重要角色，对于维持一些关键酶(如核糖核苷酸还原酶和细胞色素P450等)的生物活性具有重要意义，但是铁过量也会导致机体的损害。研究表明，铁螯合剂可显著影响细胞内外铁的水平。对铁鳌合剂的研究主要集中在治疗地中海贫血患者因长期输血引起的慢性铁超载。
5-氨基酮戊酸在临床应用中发现，除治疗深度有限之外，诊疗特异性和敏感性也不足，主要是因为给药后5-氨基酮戊酸在深部组织或瘤体内部生成的原卟啉浓度不够、分布不均，致使光动力作用受限。原卟啉在细胞内蓄积浓度不足主要是因为原卟啉只是5-氨基酮戊酸向血红素转化的一个中间产物，因此，用铁螯合剂螯合清除亚铁离子，抑制亚铁螯合酶的活性，阻断原卟啉向血红素的转化，是增加原卟啉胞内蓄积的有效途径。
目前，关于铁螯合剂增强5-氨基酮戊酸光动力作用的研究在陆续开展，在不断探索下，铁螯合剂联合5-氨基酮戊酸用于增强光动力治疗效果将更好地造福肿瘤患者。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了5-氨基酮戊酸与地拉罗司在制备抗肿瘤联合用药物中的应用。
本发明采用的技术方案是：5-氨基酮戊酸和铁螯合剂在制备抗肿瘤联合用药物中的应用。
用于治疗口腔鳞癌、乳腺癌的抗肿瘤药物。
一种5-氨基酮戊酸和铁螯合剂联合抗肿瘤药物，5-氨基酮戊酸和铁螯合剂联合制备的光动力抗肿瘤药物。
优选地，所述铁螯合剂为地拉罗司、去铁蛋白、去铁胺、去铁酮中的一种，优选为地拉罗司。
优选地，5-氨基酮戊酸与地拉罗司用量的质量比为10:1～50:1；
优选地，5-氨基酮戊酸的有效剂量为25mg/kg，地拉罗司的有效剂量为1mg/kg。
优选地，5-氨基酮戊酸和去铁蛋白的质量比为5:1～20:1；
优选地，5-氨基酮戊酸的有效剂量为40mg/kg，去铁蛋白的有效剂量为4mg/kg。
优选地，所述光动力抗肿瘤药物包括5-氨基酮戊酸和地拉罗司、去铁蛋白或其药学上可接受的盐；
优选地，其药学上可接受的盐为5-氨基酮戊酸盐酸盐或地拉罗司钠盐。
优选地，所述光动力抗肿瘤药物包括5-氨基酮戊酸和地拉罗司、去铁蛋白或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，以及外消旋混合物；
优选地为地拉罗司-二甲基亚砜溶剂化物或地拉罗司-二甲基甲酰胺溶剂化物。
优选地，还包括一种或多种药学上能够接受的载体；
优选地，所述载体为聚维酮、共聚维酮或羟丙甲基纤维素。
优选地，所述光动力抗肿瘤药物为注射剂、片剂、粒剂或胶囊。
本发明具有的优点和积极效果是：5-氨基酮戊酸和铁螯合剂联合用药，在本发明的用量比例范围内，两者具有明显的协同作用，有效提高疗效，相对于单一组分或两组分简单疗效叠加更显著，促进肿瘤细胞凋亡，有效抑制肿瘤的生长；
5-氨基酮戊酸和铁螯合剂联合能促进肿瘤细胞中原卟啉的生成，能通过光动力疗法协同抑制肿瘤细胞的增殖和肿瘤生长，且优于单一组分或两组分活性的简单叠加，并且能够提高光照后肿瘤细胞中活性氧的产生。
附图说明
图1实施例1中5-氨基酮戊酸与地拉罗司联合使用对人舌癌细胞SCC-25中原卟啉生成的影响；
图2实施例2中5-氨基酮戊酸与地拉罗司联合使用对人舌癌细胞SCC-25增殖能力的影响；
图3实施例3中5-氨基酮戊酸与地拉罗司联合使用对人舌癌细胞SCC-25中活性氧生成的影响；
图4实施例4中5-氨基酮戊酸与地拉罗司联合使用对人舌癌细胞SCC-25凋亡的影响；
图5实施例5中5-氨基酮戊酸与铁蛋白联合使用对人咽鳞癌细胞FaDu增殖能力的影响；
图6实施例6中5-氨基酮戊酸与铁蛋白联合使用对乳腺癌细胞MDA-MB-231凋亡的影响；
图7实施例7中5-氨基酮戊酸与地拉罗司联合使用对小鼠SCC-25人舌癌模型中肿瘤生长的抑制结果肿瘤照片；
图8实施例7中5-氨基酮戊酸与地拉罗司联合使用对小鼠SCC-25人舌癌模型中肿瘤生长的抑制结果肿瘤生长曲线；
图9实施例7中5-氨基酮戊酸与地拉罗司联合使用对小鼠SCC-25人舌癌模型中肿瘤生长的抑制结果肿瘤重量。
1对照组，2地拉罗司，3 5-氨基酮戊酸，4地拉罗司和5-氨基酮戊酸，6去铁蛋白
L激光照射。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本发明提供一种5-氨基酮戊酸和铁螯合剂联合制备的光动力抗肿瘤药物，将5-氨基酮戊酸和铁螯合剂联合应用在抗肿瘤药物中，其中，铁螯合剂为地拉罗司、去铁蛋白、去铁胺、去铁酮中的一种，优选为地拉罗司。其中化合物5-氨基酮戊酸的结构式为：
化合物地拉罗司的结构式为：
当铁螯合剂选用地拉罗司时，5-氨基酮戊酸与地拉罗司用量的质量比为10:1～50:1；当5-氨基酮戊酸的有效剂量为25mg/kg，地拉罗司的有效剂量为1mg/kg时，其联合作用效果最为明显；或者铁螯合剂可选用去铁蛋白，5-氨基酮戊酸和去铁蛋白的质量比为5:1～20:1，当5-氨基酮戊酸的有效剂量为40mg/kg，去铁蛋白的有效剂量为4mg/kg时，其联合作用效果最为明显。
根据使用需求，可选用5-氨基酮戊酸，地拉罗司、去铁蛋白的其药学上可接受的盐替代5-氨基酮戊酸，地拉罗司、去铁蛋白，例如采用5-氨基酮戊酸盐酸盐替代5-氨基酮戊酸，采用地拉罗司钠盐替代地拉罗司；也可采用5-氨基酮戊酸和地拉罗司、去铁蛋白的其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，以及外消旋混合物作为5-氨基酮戊酸和铁螯合剂加入到肿瘤药物中，例如采用地拉罗司-二甲基亚砜溶剂化物，地拉罗司-二甲基甲酰胺溶剂化物；抗肿瘤药物中还可以包括一种或多种药学上能够接受的载体，例如聚维酮、共聚维酮或羟丙甲基纤维素等，根据载体性质和药物的使用范围可将这种抗肿瘤药物制成注射剂、片剂、粒剂或胶囊。
根据药物种类，抗肿瘤药物具体可按照如下成分：5-氨基酮戊酸，地拉罗司，其质量比为10:1；5-氨基酮戊酸，地拉罗司，其质量比为25:1；5-氨基酮戊酸，地拉罗司，其质量比为50:1；5-氨基酮戊酸，去铁蛋白，其质量比为5:1；5-氨基酮戊酸，去铁蛋白，其质量比为10:1；5-氨基酮戊酸，去铁蛋白，其质量比为20:1；5-氨基酮戊酸盐酸盐，地拉罗司钠盐，其中5-氨基酮戊酸的有效剂量为25mg/kg，地拉罗司的有效剂量为1mg/kg；5-氨基酮戊酸，地拉罗司-二甲基亚砜溶剂化物或地拉罗司-二甲基甲酰胺溶剂化物，其中5-氨基酮戊酸的有效剂量为25mg/kg，地拉罗司的有效剂量为1mg/kg；以上仅为几种实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。本发明方案制成的抗肿瘤药物在口腔鳞癌、乳腺癌中效果更佳。
下面结合上述一个实施例进一步验证5-氨基酮戊酸和铁螯合剂联合使用在肿瘤细胞中的作用。主要试剂及材料来源：5-ALA、地拉罗司(大连美仑生物技术有限公司)；甲基噻唑基四唑(methyl thiazolyl tetrazolium，MTT)(Sigma-Aldrich公司，美国)；DMEM(1X)培养基、胎牛血清购自Thermo Scientific(货号分别为SH30022.01B和SV30087.02)；96孔板、60mm培养皿均购自Corning；酶标仪(伯乐生命医学产品(上海)有限公司)；半导体激光器(北京榜首科技有限公司)；流式细胞仪(BD Accuri C6，美国)；人咽鳞癌FaDu细胞系、人舌癌SCC-25细胞系、人乳腺癌MDA-MB-231细胞系购自American Type Culture Collection(Manassas,VA,USA)；BALB/c-nu裸鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司(许可证号：SCXK(京)2016-0006)。
实施例1：通过MTT实验检测5-氨基酮戊酸或地拉罗司以及联合使用对人舌癌细胞SCC-25增殖能力的影响
取对数生长期的SCC-25细胞，用0.05％胰酶消化2min，用完全培养基终止消化，以1000r/min的转速离心3min，弃去上清，加入9mL完全培养基轻轻吹打使成单个细胞悬液，将此细胞悬液进行细胞计数，调整细胞浓度，以2×104个/ml的细胞密度铺于96孔板中，即5-氨基酮戊酸组、地拉罗司组、5-氨基酮戊酸+地拉罗司联合使用组及阴性对照组。12h后弃去培养液，换不含血清的DMEM后加药，每孔20μL，各化合物终浓度分别为5-氨基酮戊酸：25μg/mL、地拉罗司：1μg/mL、5-氨基酮戊酸+地拉罗司：25+1μg/mL，阴性对照组加入150μl含0.5％DMSO的无菌水，于孵箱中培养12h。激光照射后，换新鲜含血清的DMEM继续培养24h。终止培养后，吸弃培养液，每孔加入100μL 1mg/mL的MTT溶液，避光孵育4h，弃去上清每孔加入150μL DMSO，摇床震荡10min后用酶标仪于570nm波长处检测各组吸光度值，并计算细胞的存活率。
实验结果如图1所示，5-氨基酮戊酸+地拉罗司联合使用组细胞增殖能力明显弱于阴性对照组，且明显弱于5-氨基酮戊酸、地拉罗司单独使用组，说明化学组合物5-氨基酮戊酸+地拉罗司显著抑制了人舌癌SCC-25细胞的增殖能力且药效作用优于同剂量5-氨基酮戊酸、地拉罗司单独使用或者其效果的单纯叠加。
实施例2：通过流式细胞仪检测5-氨基酮戊酸或地拉罗司单独以及联合使用对人舌癌细胞SCC-25中原卟啉生成的影响
取对数生长期的SCC-25细胞，用0.05％胰酶消化2min，用完全培养基终止消化，以1000r/min的转速离心3min，弃去上清，加入9mL完全培养基轻轻吹打使成单个细胞悬液，将此细胞悬液进行细胞计数，调整细胞浓度，以5×105个/ml的细胞密度铺于60mm皿中，即5-氨基酮戊酸组、地拉罗司组、5-氨基酮戊酸+地拉罗司联合使用组及阴性对照组。12h后弃去培养液并用PBS清洗一次，换不含血清的DMEM后加药，每孔150μL，各化合物终浓度分别为5-氨基酮戊酸：25μg/mL、地拉罗司：1μg/mL、5-氨基酮戊酸+地拉罗司：25+1μg/mL，阴性对照组加入150μl含0.5％DMSO的无菌水，于孵箱中培养12h。收集各组细胞，通过流式细胞仪FL3-A通道对细胞中原卟啉生成量进行检测。
实验结果如图2所示，5-氨基酮戊酸+地拉罗司联合使用组原卟啉荧光强度明显高于阴性对照组，且明显高于5-氨基酮戊酸、地拉罗司单独使用组，说明化学组合物5-氨基酮戊酸+地拉罗司明显促进了SCC-25细胞中原卟啉的生成且药效作用优于同剂量5-氨基酮戊酸、地拉罗司单独使用或者其效果的单纯叠加。
实施例3：通过流式细胞仪检测5-氨基酮戊酸或地拉罗司单独以及联合使用对人舌癌细胞SCC-25中活性氧生成的影响
取对数生长期的SCC-25细胞，用0.05％胰酶消化2min，用完全培养基终止消化，以1000r/min的转速离心3min，弃去上清，加入9mL完全培养基轻轻吹打使成单个细胞悬液，将此细胞悬液进行细胞计数，调整细胞浓度，以5×105个/ml的细胞密度铺于60mm皿中，即5-氨基酮戊酸组、地拉罗司组、5-氨基酮戊酸+地拉罗司联合使用组、阴性对照组及相对应的光照组。12h后弃去培养液并用PBS清洗一次，换不含血清的DMEM后加药，每孔150μL，各化合物终浓度分别为5-氨基酮戊酸：25μg/mL、地拉罗司：1μg/mL、5-氨基酮戊酸+地拉罗司：25+1μg/mL，阴性对照组加入150μl含0.5％DMSO的无菌水，于孵箱中培养。12h后进行激光照射，然后弃去培养液并用PBS洗涤一次，换新鲜DMEM继续培养2h。弃去培养液并用PBS清洗一次，换不含血清的DMEM并加入20μM DCFH-DA后孵育0.5h。收集各组细胞，通过流式细胞仪对细胞中活性氧生成量进行检测。
实验结果如图3所示，5-氨基酮戊酸+地拉罗司联合使用组荧光强度明显高于阴性对照组，且明显高于5-氨基酮戊酸、地拉罗司单独使用组。说明化学组合物5-氨基酮戊酸+地拉罗司明显促进了活性氧的产生且作用强于同剂量5-氨基酮戊酸、地拉罗司单独使用或者其效果的单纯叠加。
实施例4：通过流式细胞仪检测5-氨基酮戊酸或地拉罗司单独以及联合使用对人舌癌细胞SCC-25凋亡的影响
取对数生长期的SCC-25细胞，用0.05％胰酶消化2min，用完全培养基终止消化，以1000r/min的转速离心3min，弃去上清，加入9mL完全培养基轻轻吹打使成单个细胞悬液，将此细胞悬液进行细胞计数，调整细胞浓度，以5×105个/ml的细胞密度铺于60mm皿中，即5-氨基酮戊酸组、地拉罗司组、5-氨基酮戊酸+地拉罗司联合使用组、阴性对照组及相对应的光照组。12h后弃去培养液并用PBS清洗一次，换不含血清的DMEM后加药，每孔150μL，各化合物终浓度分别为5-氨基酮戊酸：25μg/mL、地拉罗司：1μg/mL、5-氨基酮戊酸+地拉罗司：25+1μg/mL，阴性对照组加入150μl含0.5％DMSO的无菌水，于孵箱中培养。12h后进行激光照射，然后弃去培养液并用PBS洗涤一次，加入含10％FBS的DMEM继续培养24h。终止细胞培养后，收集各组细胞，加入5μL Annexin V-FITC/PI处理5min，最后通过流式细胞仪检测SCC-25细胞的凋亡情况。
实验结果如图4所示，5-氨基酮戊酸+地拉罗司联合使用组细胞的早期凋亡、晚期凋亡与坏死率均呈现显著增加的趋势相对于阴性对照组，且明显强于5-氨基酮戊酸、地拉罗司单独使用组。说明化学组合物5-氨基酮戊酸+地拉罗司明显促进了人舌癌SCC-25细胞的凋亡且药效作用优于同剂量5-氨基酮戊酸、地拉罗司单独使用或者其效果的单纯叠加。
实施例5：实施例5中5-氨基酮戊酸与去铁蛋白联合使用对人咽鳞癌细胞FaDu增殖能力的影响
取对数生长期的FaDu细胞，用0.05％胰酶消化2min，用完全培养基终止消化，以1000r/min的转速离心3min，弃去上清，加入9mL完全培养基轻轻吹打使成单个细胞悬液，将此细胞悬液进行细胞计数，调整细胞浓度，以2×104个/ml的细胞密度铺于96孔板中，即5-氨基酮戊酸组、去铁蛋白组、5-氨基酮戊酸+去铁蛋白联合使用组及阴性对照组。12h后弃去培养液，换不含血清的DMEM后加药，每孔20μL，各化合物终浓度分别为5-氨基酮戊酸：25μg/mL、去铁蛋白：10μg/mL、5-氨基酮戊酸+地拉罗司：25+10μg/mL，阴性对照组加入150μl含0.5％DMSO的无菌水，于孵箱中培养24h。激光照射后，换新鲜含血清的DMEM继续培养24h。终止培养后，吸弃培养液，每孔加入100μL 1mg/mL的MTT溶液，避光孵育4h，弃去上清每孔加入150μL DMSO，摇床震荡10min后用酶标仪于570nm波长处检测各组吸光度值，并计算细胞的存活率。
实验结果如图5所示，5-氨基酮戊酸+去铁蛋白联合使用组细胞增殖能力明显弱于阴性对照组，且明显弱于5-氨基酮戊酸、去铁蛋白单独使用组，说明化学组合物5-氨基酮戊酸+去铁蛋白抑制了人咽鳞癌FaDu细胞的增殖能力且药效作用优于同剂量5-氨基酮戊酸、去铁蛋白单独使用或者其效果的单纯叠加。
实施例6：5-氨基酮戊酸与去铁蛋白联合使用对乳腺癌细胞MDA-MB-231凋亡的影响
取对数生长期的MDA-MB-231细胞，用0.05％胰酶消化2min，用完全培养基终止消化，以1000r/min的转速离心3min，弃去上清，加入9mL完全培养基轻轻吹打使成单个细胞悬液，将此细胞悬液进行细胞计数，调整细胞浓度，以5×105个/ml的细胞密度铺于60mm皿中，即5-氨基酮戊酸组、去铁蛋白组、5-氨基酮戊酸+去铁蛋白联合使用组、阴性对照组及相对应的光照组。12h后弃去培养液并用PBS清洗一次，换不含血清的DMEM后加药，每孔150μL，各化合物终浓度分别为5-氨基酮戊酸：25μg/mL、去铁蛋白：10μg/mL、5-氨基酮戊酸+去铁蛋白：25+10μg/mL，阴性对照组加入150μl含0.5％DMSO的无菌水，于孵箱中培养。24h后进行激光照射，然后弃去培养液并用PBS洗涤一次，加入含10％FBS的DMEM继续培养24h。终止细胞培养后，收集各组细胞，加入5μL Annexin V-FITC/PI处理5min，最后通过流式细胞仪检测MDA-MB-231细胞的凋亡情况。
实验结果如图6所示，5-氨基酮戊酸+去铁蛋白联合使用组细胞的早期凋亡、晚期凋亡与坏死率均呈现显著增加的趋势相对于阴性对照组，且明显强于5-氨基酮戊酸、去铁蛋白单独使用组。说明化学组合物5-氨基酮戊酸+去铁蛋白明显促进了人乳腺癌MDA-MB-231细胞的凋亡且药效作用优于同剂量5-氨基酮戊酸、去铁蛋白单独使用或者其效果的单纯叠加。
实施例7：通过SCC-25人舌癌小鼠异体移植瘤动物模型检测5-氨基酮戊酸或地拉罗司单独使用以及联合使用对体内肿瘤的抑制情况
1)小鼠分组：SPF级BALB/C雌性裸鼠，4-5周龄，18～22g，每组6只；
2)取对数生长期的SCC-25细胞，用0.05％的胰酶消化1min，1000rpm离心5min，去上清，重悬计数，用生理盐水洗涤3次，并用生理盐水重悬调整浓度至5×107个/mL。每只小鼠皮下注射0.2mL细胞悬液；
3)给药剂量为5-氨基酮戊酸组：25mg/kg、地拉罗司组：1mg/kg、化学组合物5-氨基酮戊酸+地拉罗司：25+1mg/kg，阴性对照组为含1％DMSO+50％PEG-400的无菌水；
4)给药方式为5-氨基酮戊酸：肿瘤局部注射、地拉罗司：灌胃；
5)待肿瘤体积长至50mm3左右开始给药，每3天1次，连续给药7次；
6)实验结束后，处死小鼠剖取肿瘤；
7)实验结果见图7-9，5-氨基酮戊酸+地拉罗司联合使用组小鼠肿瘤体积明显小于阴性对照组，且小于5-氨基酮戊酸、地拉罗司单独使用组。说明化学组合物5-氨基酮戊酸+地拉罗司明显抑制了SCC-25细胞在小鼠体内的增殖且药效作用优于同剂量5-氨基酮戊酸、地拉罗司单独使用或者两者单独疗效的叠加。
以上对本发明的几个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。
Claims (10)
1.5-氨基酮戊酸和铁螯合剂在制备抗肿瘤联合用药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的5-氨基酮戊酸和铁螯合剂在制备抗肿瘤联合用药物中的应用，其特征在于：用于治疗口腔鳞癌、乳腺癌的抗肿瘤药物。
3.一种5-氨基酮戊酸和铁螯合剂联合抗肿瘤药物，其特征在于：5-氨基酮戊酸和铁螯合剂联合制备的光动力抗肿瘤药物。
4.根据权利要求3所述的5-氨基酮戊酸和铁螯合剂联合抗肿瘤药物，其特征在于：所述铁螯合剂为地拉罗司、去铁蛋白、去铁胺、去铁酮中的一种，优选为地拉罗司。
5.根据权利要求4所述的5-氨基酮戊酸和铁螯合剂联合抗肿瘤药物，其特征在于：5-氨基酮戊酸与地拉罗司用量的质量比为10:1～50:1；
优选地，5-氨基酮戊酸的有效剂量为25mg/kg，地拉罗司的有效剂量为1mg/kg。
6.根据权利要求4所述的5-氨基酮戊酸和铁螯合剂联合抗肿瘤药物，其特征在于：5-氨基酮戊酸和去铁蛋白的质量比为5:1～20:1；
优选地，5-氨基酮戊酸的有效剂量为40mg/kg，去铁蛋白的有效剂量为4mg/kg。
7.根据权利要求3-6中任一所述的5-氨基酮戊酸和铁螯合剂联合抗肿瘤药物，其特征在于：所述光动力抗肿瘤药物包括5-氨基酮戊酸和地拉罗司、去铁蛋白或其药学上可接受的盐；
优选地，其药学上可接受的盐为5-氨基酮戊酸盐酸盐或地拉罗司钠盐。
8.根据权利要求3-6中任一所述的5-氨基酮戊酸和铁螯合剂联合抗肿瘤药物，其特征在于：所述光动力抗肿瘤药物包括5-氨基酮戊酸和地拉罗司、去铁蛋白或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，以及外消旋混合物；
优选地为地拉罗司-二甲基亚砜溶剂化物或地拉罗司-二甲基甲酰胺溶剂化物。
9.根据权利要求3-8中任一所述的5-氨基酮戊酸和铁螯合剂联合抗肿瘤药物，其特征在于：还包括一种或多种药学上能够接受的载体；
优选地，所述载体为聚维酮、共聚维酮或羟丙甲基纤维素。
10.根据权利要求9所述的5-氨基酮戊酸和铁螯合剂联合抗肿瘤药物，其特征在于：所述光动力抗肿瘤药物为注射剂、片剂、粒剂或胶囊。
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| CN201910214489.5A Pending CN109821017A (zh) | 2019-03-20 | 2019-03-20 | 5-氨基酮戊酸和铁螯合剂在制备抗肿瘤联合用药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109821017A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115429881A (zh) * | 2022-09-02 | 2022-12-06 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 铁螯合剂治疗β-连环蛋白活化突变的肿瘤 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060019876A1 (en) * | 2001-05-15 | 2006-01-26 | Faulk Pharmaceuticals, Inc. | Targeted delivery of bioaffecting compounds for the treatment of cancer |
| EP2236129A2 (en) * | 2009-04-02 | 2010-10-06 | Sesvalia USA, LLC | Liposomal ALA Pharmaceutical and Cosmeceutical Compositions and Methods of Treatment |
| CN105481946A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-04-13 | 浙江工商大学 | 5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物及其制备法和用途 |
| CN105555312A (zh) * | 2013-06-19 | 2016-05-04 | 思佰益药业股份有限公司 | 用于促进生成原卟啉ix的药物组合物 |
-
2019
- 2019-03-20 CN CN201910214489.5A patent/CN109821017A/zh active Pending
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
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| CN115429881A (zh) * | 2022-09-02 | 2022-12-06 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 铁螯合剂治疗β-连环蛋白活化突变的肿瘤 |
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