JP2023547141A - 放射線療法損傷軽減薬物の製造におけるセスキテルペンラクトン系化合物の使用 - Google Patents
放射線療法損傷軽減薬物の製造におけるセスキテルペンラクトン系化合物の使用 Download PDFInfo
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Abstract
放射線療法損傷軽減薬物の製造におけるセスキテルペンラクトン系化合物及びその立体異性体、同位体標識物、溶媒和物、結晶多形物又はその薬学的に許容される塩の使用である。前記セスキテルペンラクトン系化合物を放射線療法の補助として使用すると、放射線療法のもたらす損傷を効果的に軽減し、人体の正常な細胞及び組織に対する保護効果を果たすことができ、薬物としての幅広い価値を有する。
Description
本願は、2020年10月23日に中国国家知識産権局に提出された、特許出願番号が202011149717.4で、発明の名称が「放射線療法損傷軽減薬物の製造におけるセスキテルペンラクトン系化合物の使用」である先行出願、及び2021年9月14日に中国国家知識産権局に提出された、特許出願番号が202111084087.1で、発明の名称が「放射線療法損傷軽減薬物の製造におけるセスキテルペンラクトン系化合物の使用」である先行出願の優先権を主張する。前記先行出願は全体として参照により本願に組み込まれる。
〔技術分野〕
本発明は、腫瘍放射線療法の医療分野に属し、具体的には、放射線療法損傷軽減薬物の製造におけるセスキテルペンラクトン系化合物の使用に関する。
本発明は、腫瘍放射線療法の医療分野に属し、具体的には、放射線療法損傷軽減薬物の製造におけるセスキテルペンラクトン系化合物の使用に関する。
〔背景技術〕
腫瘍放射線治療(放射線療法と略称する)は、放射線でがんを治療することである。放射線治療には、既に1世紀以上発展の歴史があった。レントゲン氏はX線を発見し、マリ・キュリー氏はラジウムを発見した後、それらはすぐにそれぞれ悪性腫瘍の臨床治療に用いられ、今でも放射線治療は依然として悪性腫瘍の重要な局所治療法である。現在約70%のがん患者はがんを治療する過程で放射線を用いて治療する必要があり、約40%のがんは放射線療法で根治できる。腫瘍の治療における放射線治療の役割と位置づけがますます重要になるため、放射線治療は既に悪性腫瘍を治療する主な手段の1つとなっている。
腫瘍放射線治療(放射線療法と略称する)は、放射線でがんを治療することである。放射線治療には、既に1世紀以上発展の歴史があった。レントゲン氏はX線を発見し、マリ・キュリー氏はラジウムを発見した後、それらはすぐにそれぞれ悪性腫瘍の臨床治療に用いられ、今でも放射線治療は依然として悪性腫瘍の重要な局所治療法である。現在約70%のがん患者はがんを治療する過程で放射線を用いて治療する必要があり、約40%のがんは放射線療法で根治できる。腫瘍の治療における放射線治療の役割と位置づけがますます重要になるため、放射線治療は既に悪性腫瘍を治療する主な手段の1つとなっている。
しかし、臨床放射線治療の過程では、放射線が人体の正常な組織に必ず一定の影響を生じるため、一定の放射線反応と損傷をもたらす。放射線の引き起こす正常な組織の反応は、一般に、初期の原発性反応及び後期の続発性反応に分けられる。初期の放射線反応は、一般に、放射の引き起こす組織細胞自体の損傷を指し、また、併発する炎症として、例えば、口腔、鼻粘膜の急性放射線反応の引き起こす局部粘膜の発赤、痛み、浅い潰瘍、偽膜形成などや、皮膚急性の乾性又は湿性放射線反応などが生じる可能性がある。後期の放射線反応は、放射線の引き起こす小血管閉塞及び結合組織線維化が組織と器官の機能に影響を与えるものを指し、例えば、腺体の分泌機能低下が引き起こす口渇、肺、皮膚及び皮下組織の線維化収縮などである。重度の放射損傷は、放射線性対麻痺、脳壊死、骨壊死、腸壊死などを引き起こす。臨床所見は、放射線によって引き起こされる体内の一連の化学反応である。過酸性物質が生成され、肝臓に入って蓄積され、フリーラジカルが遊離して、アレルギー反応が生じる。これらの要因は、燃え尽き症候群、食欲不振、嘔吐、吐き気などの症状を引き起こす。一般には放射線療法の数日後に出現する。放射線感受性の一部患者は、放射線量がまだ半分であり又は半分未満である時、既に全身倦怠感、白血球減少症(血液ルーチンはほぼ正常値又は正常値未満を示している)が出現している。一般に放射線療法の2~3週目に出現し、白血球及び血小板減少症を主としている。放射線療法の長期毒性は、原発性二次腫瘍及び不妊症の発生引き起こすことを含み、従って、放射線療法患者に対して、保護を施して、放射線療法の副作用が患者に更なる傷害をもたらすことを避ける必要がある。
脳転移腫瘍は、身体の他の部位に原発している腫瘍細胞が脳に転移するものを指し、がん、肉腫及び黒色腫は何れも脳に転移できる。転移途径及び転移部位は原発腫瘍の部位に関係しており、例えば、肺がん、乳がん、皮膚がんなどは主に血流によって転移し、脳内に多発性転移がんを形成しやすく、消化管がんはリンパ系によって転移して、髄膜に散布しやすい。固形腫瘍の脳転移は腫瘍患者の発症及び死亡の主な原因である。病理解剖は、腫瘍で死亡した患者の約25%は脳内転移を有していることを示している。臨床研究は、脳内転移腫瘍患者の2/3はその生存期間に症状が出現することを示している。人口が高齢化するにつれて、発症率は持続的に上昇し、腫瘍の治癒率はほぼ変わらないため、脳内転移腫瘍に相関している問題は多くなるであろう。
現在、低用量のサソリ毒がマウス骨髄造血細胞に対して明らかな促進効果を有することについて研究している者がいる。低用量のサソリ毒ポリペプチドは、マウス末梢血WBC及び骨髄造血細胞に対する促進効果が最も明らかである。サソリ毒ポリペプチド、サソリ毒での予防及び治療は、何れも放射線療法後のマウス脾臓重量指数の回復に顕著な促進効果を有することから、サソリ毒ポリペプチド、サソリ毒は放射線療法後のマウス骨髓造血機能に保護効果を有することが分かった。また、Biocoenは放射線療法の引き起こす骨髄抑制及び心肺損傷を緩和することができ、特に高齢患者においては、それが細胞に入った後に人体の補酵素系を活性化させて体の代謝レベルを高めることで、放射線療法で一定の保護効果をもたらすことについて研究している者もいる。しかし、この2つの方式は脳内転移腫瘍に阻害効果をもたらすことができない。
〔発明の概要〕
本発明は、従来技術における上記の問題点を解決するために、放射線療法損傷軽減薬物の製造におけるセスキテルペンラクトン系化合物及びその立体異性体、同位体標識物、溶媒和物、結晶多形物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明は、従来技術における上記の問題点を解決するために、放射線療法損傷軽減薬物の製造におけるセスキテルペンラクトン系化合物及びその立体異性体、同位体標識物、溶媒和物、結晶多形物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の実施形態によれば、前記セスキテルペンラクトン系化合物は、ミケリオリド誘導体である。
本発明の実施形態によれば、前記セスキテルペンラクトン系化合物の構造は、下記のとおりである:
本発明の実施形態によれば、前記薬学的に許容される塩は、前記セスキテルペンラクトン系化合物が無機酸と、例えば、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、ピロ硫酸、リン酸若しくは硝酸と形成した酸付加塩、又は硫酸水素塩;或いは、有機酸と、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、2-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、カンファー酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、パモン酸、ペクチン酸、過硫酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D-グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸又はチオシアン酸と形成した酸付加塩を含む。
当業者は、用語「同位体標識物」は水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄及び塩素の同位体(例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S、36Cl)で標識された本発明の化合物を含むが、それらに限定されないことを理解できる。同位体で標識された本発明の化合物は、化合物及びそのプロドラッグと代謝物の組織分布の測定に用いることができ、このような測定に用いる好ましい同位体は、3H、14Cを含む。更に、場合によっては、重い同位体(例えば、重水素(2H又はD))での置換は、向上する代謝安定性を提供することができ、これは治療上の優位性を提供し、例えば、インビボ半減期の延長、又は必要な用量の低減である。本発明の同位体で標識された化合物は、一般に、本明細書に記載の方法に従って同位体標識試薬で、非同位体標識試薬を置換することで製造することができる。
一部の実施形態において、前記同位体標識物は、前記セスキテルペンラクトン系化合物の重水素化物を含む。
本発明の実施形態によれば、前記薬学的に許容される塩は、下記の構造から選ばれる:
本発明の実施形態によれば、前記放射線療法は、固形腫瘍、転移腫瘍を含む任意の腫瘍に対して行われる放射線療法を含む。
前記「固形腫瘍」は、リンパ腫を除く腫瘍及び/又は転移巣(場所は問わない)を指し、例えば、脳又はその他の中枢神経系の腫瘍(例えば、髄膜腫、脳腫瘍、脊髄腫瘍、脳神経腫瘍及び中枢神経系のその他の部分の腫瘍、例えば、悪性神経膠腫又は髄芽腫);頭及び/又は頸部がん;乳房腫瘍;循環器系腫瘍(例えば、心臓、縦隔と胸膜、及び胸廓内のその他の器官の腫瘍、血管腫及び血管組織に関係する腫瘍);分泌系(例えば、腎臓、腎盂、尿管、膀胱、その他の特に指定していない泌尿器)腫瘍;消化管(例えば、食道、胃、小腸、結腸、結腸直腸、直腸S状結腸接合部、直腸、肛門、肛門管)腫瘍、肝臓及び肝内胆管、胆嚢、胆道のその他の特に指定していない部分、膵臓及びその他の消化器官における腫瘍;頭部及び頚部;口腔(唇、舌、歯茎、口腔底、口蓋及び口腔のその他の部分、耳下腺及び唾液腺のその他の部分、扁桃体、中咽頭、鼻咽頭、梨状静脈洞、下咽頭及び唇、口腔及び咽頭のその他の部位);生殖器系(例えば、外陰部、膣、子宮頸部、子宮体、子宮、卵巣及び女性の生殖器官のその他の部位、胎盤、陰茎、前立腺、精巣及び男性の生殖器官のその他の部位)腫瘍;呼吸器腫瘍(例えば、鼻腔及び中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支及び肺の腫瘍、例えば、小細胞肺がん又は非小細胞肺がん);骨格系(例えば、四肢の骨及び関節軟骨、骨関節軟骨及びその他の部位)腫瘍;皮膚腫瘍(例えば、皮膚悪性黒色腫、非黒色腫皮膚がん、皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、中皮腫、カポジ肉腫);並びに、末梢神経系及び自律神経系、結合組織及び軟部組織、後腹膜及び腹膜、眼及び付属器、甲状腺、副腎及びその他の内分泌腺及び関連構造を含むその他の組織における腫瘍、続発性及び特に指定していない悪性リンパ節腫瘍、呼吸器系及び消化器系の続発性悪性腫瘍及びその他の部位の続発性悪性腫瘍である。
前記「転移腫瘍」は、原発器官又は組織及び/又はその他の何れの部位の転移腫瘍であり、腫瘍及び/又は転移腫瘍の場所は問わない。
本発明の実施形態によれば、前記放射線療法損傷は、放射線療法のもたらす体に対する様々な不利な副作用を含み、(1)鼻咽頭、口腔粘膜及び皮膚損傷;(2)心臓の放射線損傷;(3)放射線肺炎;(4)放射線骨髄損傷;(5)放射線脳損傷、放射線直腸炎、膀胱損傷などを含むが、それらに限定されない。
本発明の実施形態によれば、前記放射線療法損傷は、放射線治療によって引き起こされる放射線損傷であり、X線によって誘発される放射線損傷、重イオン照射によって誘発される放射線損傷などを含むが、それらに限定されない。且つ前記X線によって誘発される又は重イオン照射によって誘発される放射線損傷は、何れも、それぞれ低線エネルギー付与(低-LET)又は高線エネルギー付与(高-LET)X線又は重イオン照射によって引き起こされる放射線損傷を含む。
本発明の好ましい実施形態によれば、前記放射線療法損傷は、脳転移腫瘍放射線療法損傷であり、即ち、本発明は、脳転移腫瘍放射線療法損傷軽減薬物の製造におけるセスキテルペンラクトン系化合物の使用を提供する。
本発明の別の好ましい形態は、海綿芽細胞腫細胞株の増殖活性を阻害することにより脳転移腫瘍放射線療法損傷を軽減する薬物の製造における使用を含む。
本発明は、放射線療法及び化学療法損傷に保護効果をもたらす薬物の製造における前記セスキテルペンラクトン系化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を更に提供する。
本発明の別の好ましい形態は、セスキテルペンラクトン系化合物と薬学的に許容される補助剤を薬剤として製造することである。
本発明の別の好ましい形態として、前記薬剤は、液体剤形、気体剤形、固体剤形又は半固体剤形である。
本発明の別の好ましい形態として、前記薬剤は注射剤である。
本発明の別の好ましい形態として、前記薬剤は経口剤である。
本発明の別の好ましい形態として、前記経口剤はカプセル剤である。
本発明の別の好ましい形態として、前記経口剤は丸薬である。
有益効果
(1)本発明は、セスキテルペンラクトン系化合物、特にACT001のような構造は放射線療法損傷を軽減して放射線療法治療の過程で正常な細胞と組織が影響を受けず又は損傷を低減させるように効果的に保護できることを見出している。
有益効果
(1)本発明は、セスキテルペンラクトン系化合物、特にACT001のような構造は放射線療法損傷を軽減して放射線療法治療の過程で正常な細胞と組織が影響を受けず又は損傷を低減させるように効果的に保護できることを見出している。
(2)本発明は、セスキテルペンラクトン系化合物は、更に、海綿芽細胞腫細胞株の増殖活性を阻害することにより脳転移腫瘍放射線療法損傷を軽減できることを見出している。
〔図面の簡単な説明〕
〔図1〕本発明の実施例1に記載のACT001に係る異なる放射線量におけるU118-MG細胞の生存率図である。
〔図1〕本発明の実施例1に記載のACT001に係る異なる放射線量におけるU118-MG細胞の生存率図である。
〔図2〕本発明の実施例1に記載のACT001に係る放射線療法マウスの生存期間に対する影響図である。
〔図3〕本発明の実施例1に記載のACT001に係る放射線療法前のマウス体重の変化図である。
〔図4〕本発明の実施例1に記載のACT001と放射線療法を併用した後のマウス体重に対する影響の比較図である。
〔図5〕本発明の実施例1に記載のACT001と放射線の併用の肺がん細胞(H226)及び正常な肺上皮細胞(BEAS2B)の細胞生存に対する影響の比較図である。
〔図6〕本発明の実施例1に記載のACT001と放射線処理の併用のSY5Y細胞の生存に対する影響を示す。
〔図7〕BALB/cマウスに全脳照射(2 Gy×4、単回用量4 Gy)をかけ、放射後14日目に脳組織を採取して、Tunel染色でニューロンのアポトーシス状況を検出するものを示す。
〔発明を実施するための形態〕
以下、図面と結び付けて本発明を詳細に説明し、この部分の説明は例示的かつ説明的なものに過ぎず、本発明の請求範囲に何らかの制限を加えるものではない。また、当業者は、本明細書の説明に基づき、本明細書の実施例の特徴及び異なる実施例の特徴を相応に組み合わせることができる。
以下、図面と結び付けて本発明を詳細に説明し、この部分の説明は例示的かつ説明的なものに過ぎず、本発明の請求範囲に何らかの制限を加えるものではない。また、当業者は、本明細書の説明に基づき、本明細書の実施例の特徴及び異なる実施例の特徴を相応に組み合わせることができる。
実施例1
本実施例で研究する脳転移腫瘍放射線療法損傷軽減薬物を製造するためのセスキテルペンラクトン系化合物の構造式は、
本実施例で研究する脳転移腫瘍放射線療法損傷軽減薬物を製造するためのセスキテルペンラクトン系化合物の構造式は、
であり、これはACT001とも呼ばれ、化学名は、(3R,3aS,9R,9aS,9bS)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-9-ヒドロキシ-6,9-ジメチル-3,3a,4,5,7,8,9,9a-オクタヒドロアズレノ[4,5-b]フラン-2(9bH)-オンフマル酸塩であり、ミケリオリド誘導体である。
薬理薬効実験は、下記のとおりであった:
一.インビトロ実験-ACT001の抗増殖活性
1 実験目的
異なる放射線量におけるU118-MG細胞株に対するACT001の抗増殖活性の影響を検討する。
2 実験材料
2.1 実験細胞
U118-MGヒト脳星状海綿芽細胞腫細胞株であり、中国科学院上海生命科学研究院細胞資源センターより購入した。
2.2 実験機器及び試薬
一.インビトロ実験-ACT001の抗増殖活性
1 実験目的
異なる放射線量におけるU118-MG細胞株に対するACT001の抗増殖活性の影響を検討する。
2 実験材料
2.1 実験細胞
U118-MGヒト脳星状海綿芽細胞腫細胞株であり、中国科学院上海生命科学研究院細胞資源センターより購入した。
2.2 実験機器及び試薬
3 実験方法
U118-MGの培養液はDMEMであり、37℃で5%のCO2を含む細胞培養インキュベータに置いて培養した。
U118-MGの培養液はDMEMであり、37℃で5%のCO2を含む細胞培養インキュベータに置いて培養した。
U118-MG細胞の蘇生:液体窒素から凍結保存チューブを取り出して、37℃水浴で凍結保存液を溶かし、1000 rpmで5 min遠心分離して、上澄み液を捨て、完全培地で細胞を再懸濁し、37℃、5% CO2の環境で培養した。
細胞が培養瓶の底部を70~80%敷き詰めた時、培養液を吸い取って、2~3 mLのPBS緩衝液で洗浄した後、1~2 mLの0.25%パンクレアチンを加えて(底部を敷き詰められればよい)消化し、インキュベータに一定の時間静置して細胞が丸くなると、直ちに完全培地を加えて消化を停止し、消化細胞懸濁液を合わせて、1000 rpmで5 min遠心分離し、上澄み液を捨てて、完全培地で細胞を再懸濁し、細胞を軽く吹き散らして、計数し、2500個の細胞/ウェルに定容し、1ウェルあたり90 μLで、96ウェルプレートに接種した。
細胞接種後から1日をあけて薬物を加え、各プレートはブランク群、陰性対照群及び10薬物群に分け、各群は4~6重複ウェルであり、1ウェルあたり10 μLの薬物を加え、3 h後に相応する量の照射を受け、37℃で24 h培養した後、培養液を吸い取り、相応する新鮮な培地と交換して、引き続き48 hインキュベートした。インキュベーションが終了した後、各ウェルに10 μLのCCK-8溶液を加え(OD値の示度に影響を与えるため、ウェルに気泡が生じないように注意する)、インキュベータにおいて1~4 hインキュベートして、マイクロプレートリーダーで450 nmでのOD値を測定した。
データをソフトウェアEXCELで処理して異なる濃度における阻害率を求め、SPSSでIC50値を当てはめした。SPSSで3回のIC50値の平均及び標準偏差を求めた。
阻害率%={1-(薬物ウェルのOD値-ブランクウェルのOD値)/(対照ウェルのOD値-ブランクウェルのOD値)}×100%
4 実験結果
照射は中国医学科学院放射医学研究所で行い、結果は下記のとおりであった:
4 実験結果
照射は中国医学科学院放射医学研究所で行い、結果は下記のとおりであった:
表2から分かるように、放射線量の増加に伴い、ACT001-0 μM群及び20 μM群の阻害率は何れも増加した。放射線量が10 Gyである時、20 μM群は0 μM群よりも阻害率が顕著に増加しており、放射線量が50 Gyである時、20 μM群は0 μM群よりも阻害率が極めて顕著に増加した。図1から分かるように、ACT001-20 μMは、放射線群のU118-MG細胞の増殖に対する阻害効果を明らかに強めることができる。
二.インビトロ実験-ACT001の正常な細胞に対する影響
1 実験目的
ACT001は正常な細胞に対して選択的な放射線療法保護効果を有することについて検討する。
2 実験材料
2.1 実験細胞
H226ヒト肺扁平上皮がん細胞株、BEAS2Bヒト正常肺上皮細胞株であり、中国科学院上海生命科学研究院細胞資源センターより購入した。
2.2 実験機器及び試薬
1 実験目的
ACT001は正常な細胞に対して選択的な放射線療法保護効果を有することについて検討する。
2 実験材料
2.1 実験細胞
H226ヒト肺扁平上皮がん細胞株、BEAS2Bヒト正常肺上皮細胞株であり、中国科学院上海生命科学研究院細胞資源センターより購入した。
2.2 実験機器及び試薬
3 実験方法
H226、BEAS2B細胞の培地はDMEMであり、37℃で5%のCO2を含む細胞培養インキュベータに置いて培養した。
H226、BEAS2B細胞の培地はDMEMであり、37℃で5%のCO2を含む細胞培養インキュベータに置いて培養した。
H226、BEAS2B細胞の蘇生:液体窒素から凍結保存チューブを取り出して、37℃水浴で凍結保存液を溶かし、1000 rpmで5 min遠心分離して、上澄み液を捨て、完全培地で細胞を再懸濁し、37℃、5% CO2の環境で培養した。
細胞がペトリ皿の底部を70~80%敷き詰めた時、培養液を捨てて、2~3 mLのPBS緩衝液で洗浄した後、1 mLの0.25%パンクレアチンを加えて(底部を敷き詰められればよい)消化し、インキュベータに一定の時間静置して細胞が丸くなると、直ちに完全培地を加えて消化を停止し、消化細胞懸濁液を合わせて、1000 rpmで5 min遠心分離し、上澄み液を捨てて、完全培地で細胞を再懸濁し、細胞を軽く吹き散らして、計数し、2500個の細胞/ウェルに定容し、1ウェルあたり90 μLで、96ウェルプレートに接種した。
細胞接種後24 hに薬物を加え、各プレートはブランク群、陰性対照群及びACT001-10 μM投与群に分け、各群は6重複ウェルであり、1ウェルあたり10 μLの薬物を加え、放射線量は、それぞれ、0 Gy、2 Gy、4 Gy、6 Gyであった。照射前1 hに投与し、その後、照射処理を行い、照射後に引き続き48 h培養し、各ウェルに10 μLのCCK-8溶液を加え(OD値の示度に影響を与えるため、ウェルに気泡が生じないよう注意する)、インキュベータにおいて1~4 hインキュベートして、マイクロプレートリーダーで450 nmでのOD値を測定した。
4 実験結果
図5から分かるように、照射はH226細胞及びBEAS2B細胞の死亡を誘発することができ、ACT001は放射線療法によって誘発されるBEAS2B細胞の損傷を顕著に軽減できるが、腫瘍細胞のH226細胞に対して保護効果がなかった。
三.インビトロ試験-ACT001による照射損傷の緩和
1 実験目的
ACT001は照射によって誘発されるニューロン細胞の死亡に対して緩和効果を有することについて検討する。
2 実験材料
2.1 実験細胞
SY5Yヒト神経芽腫細胞株であり、中国科学院上海生命科学研究院細胞資源センターより購入した。
2.2 実験機器及び試薬
4 実験結果
図5から分かるように、照射はH226細胞及びBEAS2B細胞の死亡を誘発することができ、ACT001は放射線療法によって誘発されるBEAS2B細胞の損傷を顕著に軽減できるが、腫瘍細胞のH226細胞に対して保護効果がなかった。
三.インビトロ試験-ACT001による照射損傷の緩和
1 実験目的
ACT001は照射によって誘発されるニューロン細胞の死亡に対して緩和効果を有することについて検討する。
2 実験材料
2.1 実験細胞
SY5Yヒト神経芽腫細胞株であり、中国科学院上海生命科学研究院細胞資源センターより購入した。
2.2 実験機器及び試薬
3 実験方法
SY5Y細胞の培地はDMEMであり、37℃で5%のCO2を含む細胞培養インキュベータに置いて培養した。
SY5Y細胞の培地はDMEMであり、37℃で5%のCO2を含む細胞培養インキュベータに置いて培養した。
SY5Y細胞の蘇生:液体窒素から凍結保存チューブを取り出して、37℃水浴で凍結保存液を溶かし、1000 rpmで5 min遠心分離して、上澄み液を捨てて、完全培地で細胞を再懸濁し、37℃、5% CO2の環境で培養した。
細胞がペトリ皿の底部を70~80%敷き詰めた時、培養液を捨てて、2~3 mLのPBS緩衝液で洗浄した後、1 mLの0.25%パンクレアチンを加えて(底部を敷き詰められればよい)消化し、インキュベータに一定の時間静置して細胞が丸くなると、直ちに完全培地を加えて消化を停止し、消化細胞懸濁液を合わせて、1000 rpmで5 min遠心分離し、上澄み液を捨てて、完全培地で細胞を再懸濁し、細胞を軽く吹き散らして、計数し、2500個の細胞/ウェルに定容し、1ウェルあたり90 μLで、96ウェルプレートに接種した。
細胞接種後24 hに薬物を加え、各プレートは陰性対照群及びACT001投与群に分け、投与用量は、1.25 μM、2.5 μM、5 μM、10 μMであった。各群は6重複ウェルであり、1ウェルあたり10 μLの薬物を加え、放射線量は、それぞれ、0 Gy、2 Gy、4 Gy、6 Gy、8 Gy、10 Gyであった。照射前1 hに投与し、その後、照射処理を行い、照射後に引き続き48 h培養し、各ウェルに10 μLのCCK-8溶液を加え(OD値の示度に影響を与えるため、ウェルに気泡が生じないよう注意する)、インキュベータにおいて1~4 hインキュベートして、マイクロプレートリーダーで450 nmでのOD値を測定した。
4 実験結果
図6から分かるように、放射線量の増加に伴い、照射のSY5Y細胞に対する損傷は徐々に強まるが、ACT001は、照射のSY5Y細胞に対する損傷を顕著に軽減できる。SY5Y細胞は正常なニューロンの細胞モデルであるため、ACT001は照射の脳ニューロンに対する損傷を軽減して、一定の放射線療法保護効果を発揮できると推定される。
四.インビボ実験-ACT001の放射線療法マウスの生存に対する影響
1 実験目的
ACT001は、放射線療法を受けるBALB/cマウスに対して照射マウスの生存率を高める又はその生存期間を延長することができるかどうかについて検討する。
2 実験材料
2.1 被験サンプル
薬物名:ACT001、提供元:天津尚徳薬縁科技股フン有限公司、
性状と仕様:白色粉末、純度:99.38%、
製品承認番号:C10553-16。
2.2 放射線治療装置
天津市腫瘍病院放射科の放射線治療装置。
2.3 実験動物及び飼育条件
成体BALB/cマウス、18~19 g、8週齢、雌、斯貝福(北京)生物技術有限公司、動物合格証:SCXK(京)2016-0002。被験動物を中国医学科学院放射医学研究所実験動物センターで通常の環境において飼育し、1ケージあたり5匹であった。床材は、高圧滅菌を経たマウス専用床材であり、マウス向けに専門的に調製した滅菌飼料で飼育し、自由に純水を摂取する。動物実験室内の温度は約25℃に保持し、相対湿度は40~70%に保持し、毎日12時間光照明した。
2.4 放射線量の選択
放射線量を検討する予備実験では、それぞれ、マウスに対して8 Gy、10 Gy、12 Gy、14 Gyの照射を行い、照射後18日で、全ての動物が死亡した。しかし、そのうち、8 Gy群の動物はその他の群より生存期間が長いため、正式な実験では8 Gyの放射線量を選択した。
3 実験方法及び薬物処理
3.1 実験方法
(1)予備実験によりマウスの単回照射致死量を見つけ、
(2)マウスを体重でランダムに群分けし、
(3)17日連続でACT001を事前投与し、毎日動物の状態を観察し且つ体重を測定し、
(4)投与17日後に(3)(4)群のマウスに対して致死量で照射し、照射当日に照射前1 hにACT001を投与し、
(5)照射後に引き続きACT001を5週間投与し、毎日動物の生存状態を観察し且つ体重を測定し、各群のマウスの生存率及び生存期間を計算した。
3.2 群分け方式:
(1)ブランク対照群
(2)ACT001-200 mg/kg群
(3)放射線療法-8 Gy群
(4)ACT001-200 mg/kg+放射線療法-8 Gy群
実験は合計で4群であり、1群あたり10匹であった。
3.3 投与方法:
ACT001(生理食塩水溶解)を胃内投与し、1回/日で、週1回休薬し、
ブランク対照群は等量の生理食塩水を胃内投与した。
4 データ処理
データは
4 実験結果
図6から分かるように、放射線量の増加に伴い、照射のSY5Y細胞に対する損傷は徐々に強まるが、ACT001は、照射のSY5Y細胞に対する損傷を顕著に軽減できる。SY5Y細胞は正常なニューロンの細胞モデルであるため、ACT001は照射の脳ニューロンに対する損傷を軽減して、一定の放射線療法保護効果を発揮できると推定される。
四.インビボ実験-ACT001の放射線療法マウスの生存に対する影響
1 実験目的
ACT001は、放射線療法を受けるBALB/cマウスに対して照射マウスの生存率を高める又はその生存期間を延長することができるかどうかについて検討する。
2 実験材料
2.1 被験サンプル
薬物名:ACT001、提供元:天津尚徳薬縁科技股フン有限公司、
性状と仕様:白色粉末、純度:99.38%、
製品承認番号:C10553-16。
2.2 放射線治療装置
天津市腫瘍病院放射科の放射線治療装置。
2.3 実験動物及び飼育条件
成体BALB/cマウス、18~19 g、8週齢、雌、斯貝福(北京)生物技術有限公司、動物合格証:SCXK(京)2016-0002。被験動物を中国医学科学院放射医学研究所実験動物センターで通常の環境において飼育し、1ケージあたり5匹であった。床材は、高圧滅菌を経たマウス専用床材であり、マウス向けに専門的に調製した滅菌飼料で飼育し、自由に純水を摂取する。動物実験室内の温度は約25℃に保持し、相対湿度は40~70%に保持し、毎日12時間光照明した。
2.4 放射線量の選択
放射線量を検討する予備実験では、それぞれ、マウスに対して8 Gy、10 Gy、12 Gy、14 Gyの照射を行い、照射後18日で、全ての動物が死亡した。しかし、そのうち、8 Gy群の動物はその他の群より生存期間が長いため、正式な実験では8 Gyの放射線量を選択した。
3 実験方法及び薬物処理
3.1 実験方法
(1)予備実験によりマウスの単回照射致死量を見つけ、
(2)マウスを体重でランダムに群分けし、
(3)17日連続でACT001を事前投与し、毎日動物の状態を観察し且つ体重を測定し、
(4)投与17日後に(3)(4)群のマウスに対して致死量で照射し、照射当日に照射前1 hにACT001を投与し、
(5)照射後に引き続きACT001を5週間投与し、毎日動物の生存状態を観察し且つ体重を測定し、各群のマウスの生存率及び生存期間を計算した。
3.2 群分け方式:
(1)ブランク対照群
(2)ACT001-200 mg/kg群
(3)放射線療法-8 Gy群
(4)ACT001-200 mg/kg+放射線療法-8 Gy群
実験は合計で4群であり、1群あたり10匹であった。
3.3 投与方法:
ACT001(生理食塩水溶解)を胃内投与し、1回/日で、週1回休薬し、
ブランク対照群は等量の生理食塩水を胃内投与した。
4 データ処理
データは
で表示した。ソフトウェアEXCELのt検定プログラムを用いて群間統計分析を行い、時系列カイ二乗検定法で各群の死亡動物で統計的有意性があるかどうかを評価した。
5 結果
群分け後にACT001を17日間連続投与したところ、動物の状態が良好であり、体重は安定的であった。18日目にACT001を投与した後、放射線療法-8 Gy群、ACT001-200 mg/kg+放射線療法-8 Gy群に対して放射線療法を行った。放射線療法-8 Gy群は放射線療法後24日目に死亡動物が出現し、27日目に生存期間の中央値に達した。32日目に当該群の動物が全て死亡し、生存率は0%であった。ACT001-200 mg/kg+放射線療法-8 Gy群は動物の状態が良好であり、15日目に死亡動物が出現し、31日目に当該群で3匹目の動物が死亡した後に死亡動物がなくなり、生存率は70%であった。放射線療法対照-8 Gy群と比較して、ACT001-200 mg/kg+放射線療法-8 Gy群の生存期間は顕著に延長し、且つ統計的有意差があった(P<0.01)。結果は、用量200 mg/kgのACT001が放射マウスの生存率を顕著に高め且つその生存期間を延長することができることを示した。
5 結果
群分け後にACT001を17日間連続投与したところ、動物の状態が良好であり、体重は安定的であった。18日目にACT001を投与した後、放射線療法-8 Gy群、ACT001-200 mg/kg+放射線療法-8 Gy群に対して放射線療法を行った。放射線療法-8 Gy群は放射線療法後24日目に死亡動物が出現し、27日目に生存期間の中央値に達した。32日目に当該群の動物が全て死亡し、生存率は0%であった。ACT001-200 mg/kg+放射線療法-8 Gy群は動物の状態が良好であり、15日目に死亡動物が出現し、31日目に当該群で3匹目の動物が死亡した後に死亡動物がなくなり、生存率は70%であった。放射線療法対照-8 Gy群と比較して、ACT001-200 mg/kg+放射線療法-8 Gy群の生存期間は顕著に延長し、且つ統計的有意差があった(P<0.01)。結果は、用量200 mg/kgのACT001が放射マウスの生存率を顕著に高め且つその生存期間を延長することができることを示した。
BABL/cマウスの生存曲線図(Kaplan-Meier曲線)及びデータについて、詳しくは表3及び図2、図3、図4を参照する。
図2は、ACT001の放射線療法マウスの生存期間に対する影響図であった。注:ブランク対照群及びACT001-200 mg/kg群は何れも死亡動物がなく、2群の曲線が重なり、「**」は、放射線療法-8 Gy群と比較して、p<0.01であることを表す。
図3は、放射線療法前のマウス体重の変化図であった。
図4は、ACT001と放射線療法を併用した後のマウス体重に対する影響図であった。
表3及び図2~図4から分かるように、用量200 mg/kgのACT001は、放射マウスの生存率を高め且つその生存期間を延長することができる。放射線療法マウスに対する保護効果実験では、ACT001は動物の生存期間を顕著に延長し、動物の生存率を高めた。
五.インビボ実験-マウスの放射線療法損傷に対するACT001の影響
1 実験目的
照射によって誘発されるマウスのニューロンのアポトーシスに対するACT001の影響を検討する。
2 実験材料
2.1 被験サンプル
薬品名:ACT001、提供元:天津尚徳薬縁科技股フン有限公司、
性状と仕様:白色粉末、純度:99.38%、
製品承認番号:C10553-16。
2.2 放射線治療装置
天津市中国医学科学院放射医学研究所の放射装置。
2.3 実験動物及び飼育条件
成体BALB/cマウス、18~19 g、8週齢、雌、斯貝福(北京)生物技術有限公司、動物合格証:SCXK(京)2019-0010。被験動物を中国医学科学院放射医学研究所実験動物センターでバリア付きの環境において飼育し、1ケージあたり5匹であった。床材は、高圧滅菌を経たマウス専用床材であり、マウス向けに専門的に調製した滅菌飼料で飼育し、自由に純水を摂取する。動物実験室内の温度は約25℃に保持し、相対湿度は40~70%に保持し、毎日12時間光照明した。
3 実験方法及び薬物処理
3.1 投与方法
ACT001(無菌生理食塩水溶解)を胃内投与し、1回/日であり、
モデル対照群は等量の無菌生理食塩水を投与し、
各群の薬物は用時調製した。
3.2 実験群分け
(1)モデル対照群
(2)放射線療法対照群(4Gy)
(3)ACT001-200 mg/kg群
(4)ACT001-200 mg/kg+4 Gy群
(5)放射線療法低用量対照群(2Gy)
(6)ACT001-200 mg/kg+2 Gy群
1群あたり10匹で、合計で60匹であった。
3.3 実験方法
マウスをランダムに群分けし、1群あたり10匹であり、照射前48 hに、それぞれ、ACT001-200 mg/kgで投与し、その後、マウスを麻酔して、それぞれ放射線処理を行った。4 Gy群は単回脳照射を行い、2 Gy群は4日間連続照射し、毎日1回照射し、モデル対照群は照射当日に等量で麻酔した。照射後14日目に、全脳を摘出して4%パラホルムアルデヒドにおいて固定することでTunel染色による脳ニューロンへの照射の損傷状況を検出する。
4 データ処理
ソフトウェアEXCELのt検定プログラムを用いて群間統計分析を行った。
5 実験結果
図7から分かるように、モデル対照群と比べて、2 Gyの複数回照射群及び4 Gyの単回照射群は、何れも脳皮質ニューロンのアポトーシスを誘発することができる。照射単独群と比べて、照射とACT001-200 mg/kgの併用はニューロンのアポトーシスを顕著に軽減できることから、ACT001は正常な脳組織を保護し、照射によって誘発されるマウスのニューロンの損傷を軽減できることが示される。
五.インビボ実験-マウスの放射線療法損傷に対するACT001の影響
1 実験目的
照射によって誘発されるマウスのニューロンのアポトーシスに対するACT001の影響を検討する。
2 実験材料
2.1 被験サンプル
薬品名:ACT001、提供元:天津尚徳薬縁科技股フン有限公司、
性状と仕様:白色粉末、純度:99.38%、
製品承認番号:C10553-16。
2.2 放射線治療装置
天津市中国医学科学院放射医学研究所の放射装置。
2.3 実験動物及び飼育条件
成体BALB/cマウス、18~19 g、8週齢、雌、斯貝福(北京)生物技術有限公司、動物合格証:SCXK(京)2019-0010。被験動物を中国医学科学院放射医学研究所実験動物センターでバリア付きの環境において飼育し、1ケージあたり5匹であった。床材は、高圧滅菌を経たマウス専用床材であり、マウス向けに専門的に調製した滅菌飼料で飼育し、自由に純水を摂取する。動物実験室内の温度は約25℃に保持し、相対湿度は40~70%に保持し、毎日12時間光照明した。
3 実験方法及び薬物処理
3.1 投与方法
ACT001(無菌生理食塩水溶解)を胃内投与し、1回/日であり、
モデル対照群は等量の無菌生理食塩水を投与し、
各群の薬物は用時調製した。
3.2 実験群分け
(1)モデル対照群
(2)放射線療法対照群(4Gy)
(3)ACT001-200 mg/kg群
(4)ACT001-200 mg/kg+4 Gy群
(5)放射線療法低用量対照群(2Gy)
(6)ACT001-200 mg/kg+2 Gy群
1群あたり10匹で、合計で60匹であった。
3.3 実験方法
マウスをランダムに群分けし、1群あたり10匹であり、照射前48 hに、それぞれ、ACT001-200 mg/kgで投与し、その後、マウスを麻酔して、それぞれ放射線処理を行った。4 Gy群は単回脳照射を行い、2 Gy群は4日間連続照射し、毎日1回照射し、モデル対照群は照射当日に等量で麻酔した。照射後14日目に、全脳を摘出して4%パラホルムアルデヒドにおいて固定することでTunel染色による脳ニューロンへの照射の損傷状況を検出する。
4 データ処理
ソフトウェアEXCELのt検定プログラムを用いて群間統計分析を行った。
5 実験結果
図7から分かるように、モデル対照群と比べて、2 Gyの複数回照射群及び4 Gyの単回照射群は、何れも脳皮質ニューロンのアポトーシスを誘発することができる。照射単独群と比べて、照射とACT001-200 mg/kgの併用はニューロンのアポトーシスを顕著に軽減できることから、ACT001は正常な脳組織を保護し、照射によって誘発されるマウスのニューロンの損傷を軽減できることが示される。
上記の実施例は本発明の好ましい実施形態であるが、本発明の実施形態は上記の実施例によって制限されず、本発明の趣旨と原理を逸脱しない他のあらゆる変更、修飾、置き換え、組み合わせ、簡素化は、何れも同等な置換形態として、本発明の請求範囲に含まれる。
Claims (10)
- セスキテルペンラクトン系化合物は、下記に示されるとおりである、
放射線療法損傷軽減薬物の製造におけるセスキテルペンラクトン系化合物及びその立体異性体、同位体標識物、溶媒和物、結晶多形物又はその薬学的に許容される塩の使用。 - 前記薬学的に許容される塩は、下記の構造から選ばれる
ことを特徴とする請求項1に記載の使用。 - 前記放射線療法は、固形腫瘍、転移腫瘍を含むことを特徴とする請求項1又は2に記載の使用。
- 前記放射線療法損傷は、放射線治療によって引き起こされる放射線損傷であり、例えば、X線によって誘発される放射線損傷、重イオン照射によって誘発される放射線損傷であることを特徴とする請求項1~3の何れか一項に記載の使用。
- 前記セスキテルペンラクトン系化合物は、海綿芽細胞腫細胞株の増殖活性を阻害することにより脳転移腫瘍放射線療法損傷を軽減することを特徴とする請求項1~4の何れか一項に記載の使用。
- セスキテルペンラクトン系化合物と薬学的に許容される補助剤を薬剤として製造することを特徴とする請求項1に記載の使用。
- 前記薬剤は、液体剤形、気体剤形、固体剤形又は半固体剤形であることを特徴とする請求項6に記載の使用。
- 前記薬剤は、注射剤であることを特徴とする請求項6に記載の使用。
- 前記薬剤は、経口剤であることを特徴とする請求項6に記載の使用。
- 前記薬剤は、カプセル剤であることを特徴とする請求項6に記載の使用。
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