RU2706351C1 - Гидрат соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой - Google Patents
Гидрат соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой Download PDFInfo
- Publication number
- RU2706351C1 RU2706351C1 RU2019114849A RU2019114849A RU2706351C1 RU 2706351 C1 RU2706351 C1 RU 2706351C1 RU 2019114849 A RU2019114849 A RU 2019114849A RU 2019114849 A RU2019114849 A RU 2019114849A RU 2706351 C1 RU2706351 C1 RU 2706351C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ciprofloxacin
- aminobenzoic acid
- hydrate
- salt
- solubility
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
Изобретение относится к гидрату соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой, в котором молярное соотношение ципрофлоксацина, 4-аминобензойной кислоты и воды составляет 1:1:1, имеющему эндотермические пики от 70 до 80°С и от 200 до 220°С, по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (анализа ДСК), имеющему пики при значениях угла 2θ(°) 7.3, 12.2, 12.8, 13.7, 14.7, 15.3, 16.8, 17.3, 18.0, 18.8, 20.5, 22.1, 23.5, 24.6, 24.4, 25.4, 25.9, 27.0, 27.5 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке. Технический результат: получен гидрат соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой, обладающий высокой растворимостью, пригодный для использования в качестве компонента фармацевтического препарата для лечения различных бактериальных инфекций. 7 ил., 2 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно, к гидрату соли ципрофлоксацина пригодному для производства фармацевтических препаратов для лечения различных бактериальных инфекций.
Ципрофлоксацин - один из наиболее эффективных фторхинолонов, он нашел широкое применение в клинической практике. Однако недостатком ципрофлоксацина является его низкая растворимость, из-за чего существенно снижается терапевтическую эффективность, а также может привести к появлению побочных эффектов, таких как тошнота, боль в животе, рвота, холестатическая желтуха, головокружение, тремор, бессонница, повышение внутричерепного давления, мигрень, тромбоз церебральных артерий, аллергических реакций.
Наиболее часто используемым методом повышения растворимости ципрофлоксацина является получение солей. При этом самым распространенным противоионом в фармацевтике для образования солей с основными соединениями является хлорид-ион. Прежде всего, это связано с относительной простотой и дешевизной получения гидрохлоридов, а также высокой толерантностью организма человека к данным противоионам.
Известна соль ципрофлоксацина гидрохлорид, которая показывает повышение растворимости по сравнению с чистым ципрофлоксацином. [Kakkar, А.Р.; Singh, M.; Mendiratta, A. Isolation and characterization of ciprofloxacin-HCl crystals // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 1997. - T. 23. - № 11. - c. 1063-1067] Однако соли гидрохлорида часто демонстрируют понижение растворимости в желудке из-за низких значений рН. [Li, S.; Wong, S.M.; Sethia, S.; Almoazen, H.; Joshi, Y.M.; Serajuddin, A.T.M. Investigation of solubility and dissolution of a free base and two different salt forms as a function of pH // Pharmaceutical Research. - 2005 - T. 22. - №.4. -c. 628-635]
Известны соли ципрофлоксацина с дикарбоновыми кислотами, которые показывают повышение растворимости по сравнению с чистым ципрофлоксацином и солью гидрохлорида. Например, известны соли ципрофлоксацина с малеиновой, фумаровой, адипиновой кислотами, [Surov, А.О.; Manin, A.N.; Voronin, А.P.; Drozd, K.V.; Simagina, A.A.; Churakov, А.V.; Perlovich, G.L. Pharmaceutical salts of ciprofloxacin with dicarboxylic acids // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2015. - №.77. - c. 112-121] которые повышают растворимость ципрофлоксацина более чем в 30 раз. Недостатком данных солей является то, что в кислой среде они, также как соль гидрохлорида растворяются хуже, чем чистый ципрофлоксацин.
Недавно были обнаружены соли с салициловой кислотой [Surov, А.О.; Vasilev, N.A.; Churakov, А.V.; Stroh, J.; Emmerling, F.; Perlovich, G.L. Solid Forms of Ciprofloxacin Salicylate: Polymorphism, Formation Pathways, and Thermodynamic Stability // Crystal Growth & Design. - 2019. - doi:10.1021/acs.cgd.9b00185], его производной - дифлунисалом, и индопрофеном. [Pratim Bag, P.; Ghosh, S.; Khan, H.; Devarapalli, R.; Reddy, C.M. Drug-drug salt forms of ciprofloxacin with diflunisal and indoprofen // CrystEngComm. - 2014. - №16. - c. 7393-7396] Никакой информации по поводу растворимости солей ципрофлоксацина с дифлунисалом и индопрофеном в литературе нет. Растворимость соли ципрофлоксацина с салициловой кислотой в 8 раз превосходит растворимость чистого ципрофлоксацина. Недостатком данной соли является то, что равновесная растворимость соли с салициловой кислотой в кислой среде ниже, чем у чистого ципрофлоксацина.
За прототип принят ципрофлоксацин,
лекарственное средство, антибактериальный препарат из группы фторхинолонов II поколения. Недостатками прототипа является низкая растворимость в воде, что может привести к появлению побочных эффектов. [Surov, А.О.; Manin, A.N.; Voronin, А.P.; Drozd, K.V.; Simagina, А.А.; Churakov, А.V.; Perlovich, G.L. Pharmaceutical salts of ciprofloxacin with dicarboxylic acids // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2015. - №.77. - c. 112-121]
Технический результат изобретения состоит в получении гидрата соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой, пригодного для использования в фармацевтической промышленности в качестве компонента фармацевтического препарата для лечения различных бактериальных инфекций с одновременным повышением растворимости.
Указанный технический результат достигается следующим образом:
Гидрат соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой, где молярное соотношение ципрофлоксацина, 4-аминобензойной кислоты и воды составляет 1:1:1, имеющая эндотермические пики от 70 до 80°С и от 200 до 220°С, по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (анализа ДСК), имеющая пики при значениях угла 2θ(°) 7.3, 12.2, 12.8, 13.7, 14.7, 15.3, 16.8, 17.3, 18.0, 18.8, 20.5, 22.1, 23.5, 24.6, 24.4, 25.4, 25.9, 27.0, 27.5 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.
Структура заявленного гидрата соли доказывается двумя методами в совокупности достаточными для утверждения об образовании нового соединения:
• дифракция в рентгеновских лучах (РФА),
• дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
На фиг.1 представлен типичный профиль РФА гидрата соли ципрофлоксацин:4-аминобензойная кислота (1:1:1). При сравнении профилей РФА представленных на фиг. 1, фиг. 2 и фиг. 3 можно увидеть, что профиль РФА гидрата соли существенно отличается от профилей РФА для индивидуальных компонентов в чистом виде (фиг. 2 и 3). Уникальные пики видны на значениях угла 2θ(°) 7.3, 12.2, 12.8, 13.7, 14.7, 15.3, 16.8, 17.3, 18.0, 18.8, 20.5, 22.1, 23.5, 24.6, 24.4, 25.4, 25.9, 27.0, 27.5.
На фиг. 2 представлен типичный профиль РФА ципрофлоксацина в чистом виде.
На фиг. 3 представлен типичный профиль РФА 4-аминобензойной кислоты в чистом виде.
На фиг. 4 представлена типичная термограмма ДСК гидрата соли ципрофлоксацин:4-аминобензойная кислота (1:1:1), на которой видно, что температура плавления гидрата соли отличается от температуры плавления ципрофлоксацина и 4-аминобензойной кислоты в чистом виде (фиг. 5, фиг. 6).
На фиг. 5 представлена типичная термограмма ДСК ципрофлоксацина в чистом виде.
На фиг. 6 представлена типичная термограмма ДСК 4-аминобензойной кислоты в чистом виде.
На фиг. 7 представлено сравнение уровня растворимости гидрата соли ципрофлоксацина:4-аминобензойная кислота (1:1:1) и уровня растворимости ципрофлоксацина в чистом виде. Видно, уровень растворимости гидрата соли в 98 раз выше, чем уровень растворимости ципрофлоксацина в чистом виде.
Заявленное изобретение улучшает показатели растворимости в 98 раз по сравнению с прототипом, благодаря образованию гидрата соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой. Данные по растворимости были получены для водного раствора при комнатной температуре на установке для измерения растворимости твердых соединений методом изотермического насыщения. Отбор проб проводился через установленные промежутки времени: 120, 360 минут и 24 часа. Определение концентрации вещества в исследуемом растворе проводилось при помощи спектрофотометра VARIAN CARY 50 в ультрафиолетовой области спектра, рабочий диапазон длин волн λ=190÷400 нм. Детектирование ципрофлоксацина проводилось при характеристическом значении длины волны максимума поглощения соединения (278 нм).
4-аминобензойная кислота, также известная как витамин В10, участвует в синтезе витамина В9, и, как следствие, образовании эритроцитов (эритропоэзе). Кроме этого, обладает лактогонным свойством (усиливает выделение молока у кормящей женщины), способствует установлению загара. Таким образом, 4-аминобензойная кислота может использоваться в составе гидрата соли с ципрофлоксацином в фармацевтических целях и способствовать повышению растворимости.
Заявленный новый гидрат соли - твердое кристаллическое стабильное вещество, не распадается, не подвержено воздействию влаги и удобен для приготовления стабильных фармацевтических препаратов.
Сведения, подтверждающие возможность воспроизведения изобретения
Для получения заявленного сокристалла использовали следующие вещества.
• ципрофлоксацин - фирма производитель «Acros organics», CAS 85721-33-1, lot 449620050, чистота 98%.
• 4-аминобензойная кислота - фирма производитель «Sigma-Aldrich», lot A9878-5G, CAS 150-13-0, чистота ≥99%.
• дистиллированная вода
Новый гидрат соли ципрофлоксацина в существенной степени характеризуется результатами РФА, показанными на Фиг. 1 и данными термограммы ДСК, представленными на Фиг. 4.
Получить заявленный гидрат соли можно и в твердой фазе и в растворе.
Пример 1
Смесь 353.64 мг (0.107 ммоль) ципрофлоксацина и 146.36 мг (0,107 ммоль) 4-аминобензойной кислоты помещали в агатовую ячейку для перемола в планетарной микромельнице, к смеси добавили 0.05 мл воды (согласно соотношению 1 мкл растворителя на 1 мг смеси). В ячейку помещали 10 агатовых шариков диаметром 3 мм. Процесс механоактивации (перемола) проводили в течение 1 часа на скорости 500 об/мин. После окончания процесса ячейку оставляли в вытяжном шкафу до полного испарения остатка растворителя. Полученный таким образом порошок представлял собой гидрат соли ципрофлоксацина:4-аминобензойной кислоты (1:1:1), что было подтверждено данными РФА и ДСК. Полученный профиль РФА конечного продукта в существенной степени соответствовал тому, что показан на Фиг. 1. Характерные пики при значениях угла 2θ(°)7.3, 12.2, 12.8, 13.7, 14.7, 15.3, 16.8, 17.3, 18.0, 18.8, 20.5, 22.1, 23.5, 24.6, 24.4, 25.4, 25.9, 27.0, 27.5 присутствуют на профиле РФА. Полученная термограмма ДСК конечного продукта в существенной степени соответствовала тому, что показана на Фиг. 4, эндотермические пики находятся в интервале температур от 70 до 80°С и от 200 до 220°С.
Пример 2
Смесь 35.36 мг (0.011 ммоль) ципрофлоксацина и 14.64 мг (0,011 ммоль) 4-аминобензойной кислоты растворяли в 5 мл водно-этанольного раствора с объемным соотношением 1:1 при температуре 40°С и перемешивали до полного растворения. Полученный прозрачный раствор охлаждали, фильтровали в 5 мл пробирку с плоским дном и оставляли в вытяжном шкафу при комнатной температуре до полного испарения растворителя. Оставшийся порошок представлял собой гидрат соли ципрофлоксацина (1:1:1), что было подтверждено данными РФА и ДСК, результаты которых полностью совпадали характеристиками конечного продукта полученного по Примеру 1.
Claims (1)
- Гидрат соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой, где молярное соотношение ципрофлоксацина, 4-аминобензойной кислоты и воды составляет 1:1:1, имеющий эндотермические пики от 70 до 80°С и от 200 до 220°С, по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (анализа ДСК), имеющий пики при значениях угла 2θ(°) 7.3, 12.2, 12.8, 13.7, 14.7, 15.3, 16.8, 17.3, 18.0, 18.8, 20.5, 22.1, 23.5, 24.6, 24.4, 25.4, 25.9, 27.0, 27.5 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019114849A RU2706351C1 (ru) | 2019-05-14 | 2019-05-14 | Гидрат соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019114849A RU2706351C1 (ru) | 2019-05-14 | 2019-05-14 | Гидрат соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2706351C1 true RU2706351C1 (ru) | 2019-11-18 |
Family
ID=68579679
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019114849A RU2706351C1 (ru) | 2019-05-14 | 2019-05-14 | Гидрат соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2706351C1 (ru) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4670444A (en) * | 1980-09-03 | 1987-06-02 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1, 4-dihydro-quinoline-and naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds |
RU2288231C2 (ru) * | 2000-01-26 | 2006-11-27 | Никокс С.А. | Нитратные соли антимикробных соединений |
CN103864683A (zh) * | 2014-02-14 | 2014-06-18 | 博瑞生物医药泰兴市有限公司 | 一种环丙沙星和水杨酸的药物共晶体及其制备工艺 |
-
2019
- 2019-05-14 RU RU2019114849A patent/RU2706351C1/ru active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4670444A (en) * | 1980-09-03 | 1987-06-02 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1, 4-dihydro-quinoline-and naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds |
US4670444B1 (en) * | 1980-09-03 | 1999-02-09 | Bayer Ag | and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds |
RU2288231C2 (ru) * | 2000-01-26 | 2006-11-27 | Никокс С.А. | Нитратные соли антимикробных соединений |
CN103864683A (zh) * | 2014-02-14 | 2014-06-18 | 博瑞生物医药泰兴市有限公司 | 一种环丙沙星和水杨酸的药物共晶体及其制备工艺 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
A. O. Surov et al. "Pharmaceutical salts of ciprofloxacin with dicarboxylic acids" European Journal of Pharmaceutical Sciences vol.77, 2015, 112-121. * |
A. P. Kakkar et al. "Isolation and Characterization of Ciprofloxacin-HCL Crystals" DrugDevelopment and Industrial Pharmacy, 23(11), 1997, 1063-1067. * |
A. P. Kakkar et al. "Isolation and Characterization of Ciprofloxacin-HCL Crystals" DrugDevelopment and Industrial Pharmacy, 23(11), 1997, 1063-1067. A. O. Surov et al. "Pharmaceutical salts of ciprofloxacin with dicarboxylic acids" European Journal of Pharmaceutical Sciences vol.77, 2015, 112-121. A. O. Surov et al. "Solid Forms of Ciprofloxacin Salicylate: Polymorphism, Formation Pathways and Thermodynamic Stability" Crystal Growth & Design 03.2019. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2921178C (en) | Hemisulfate salt of 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid | |
JP5076498B2 (ja) | モルヒナン誘導体の結晶及びその製造法 | |
JP2018510179A (ja) | イブルチニブとカルボン酸との共結晶 | |
JP2721434B2 (ja) | ヘテロ環ビス(フォスフォン酸)誘導体1水和物の新規結晶 | |
JP2005529103A (ja) | 新規多形及び偽多形 | |
CN104470920A (zh) | 固态形式的维罗菲尼胆碱盐 | |
Li et al. | Solubility and dissolution rate enhancement of triamterene by a cocrystallization method | |
Liu et al. | Assembly of three pharmaceutical salts/cocrystals of tetrahydroberberine with sulfophenyl acids: improving the properties by formation of charge-assisted hydrogen bonds | |
JP2018531280A6 (ja) | 改善された特性を有するβ−グアニジノプロピオン酸の薬学的に許容される塩及びその使用 | |
Perioli et al. | Preformulation studies on host–guest composites for oral administration of BCS class IV drugs: HTlc and furosemide | |
KR20160023879A (ko) | 결정질 형태의 다사티닙 염 | |
RU2433118C2 (ru) | Новый кристалл фосфата 5-аминолевулиновой кислоты и способ его получения | |
RU2706351C1 (ru) | Гидрат соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой | |
JPH09511991A (ja) | ロバプラチナ三水和物 | |
Rout et al. | Novel salts of the antiemetic drug domperidone: synthesis, characterization and physicochemical property investigation | |
JP4177471B2 (ja) | 混合グルコサミン塩の製造法 | |
JP2018104312A (ja) | イミダゾピロロキノリン塩及びその製造方法、並びに、医薬品、化粧品及び食品 | |
JP2018515454A (ja) | 尿酸輸送体阻害剤のナトリウム塩およびその結晶形 | |
Gutiérrez et al. | Rational design, supramolecular synthesis and solid state characterization of two bicomponent solid forms of mebendazole | |
ES2908072T3 (es) | Polimorfo de neridronato de sodio y procedimiento de preparación del mismo | |
Chen et al. | New Crystalline Forms of Mebendazole with n‐Alkyl Carboxylic Acids: Neutral and Ionic Status | |
AU2004232495B2 (en) | 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7h-pyrrolo [2, 3d]pyrimidine hydrogen mesylate and its polymorphic forms | |
RU2721335C1 (ru) | Сокристаллическая форма 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола | |
WO2015085971A1 (en) | Hydrobromide salt of 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide | |
CA3041134A1 (en) | Novel salts of nilotinib and crystalline forms thereof |