RU2703293C1

RU2703293C1 - Liquid dosage form for oral administration, having nootropic activity

Info

Publication number: RU2703293C1
Application number: RU2018138859A
Authority: RU
Inventors: Наталья Александровна Голубева; Максим Андреевич Ковтуненко; Антон Петрович Переверзев; Алексей Алексеевич Самсонов; Варвара Николаевна Шмелева
Original assignee: Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект"
Priority date: 2018-11-06
Filing date: 2018-11-06
Publication date: 2019-10-16
Also published as: EA201992381A1; UA124855C2

Abstract

FIELD: medicine; pharmaceuticals.SUBSTANCE: invention relates to chemical-pharmaceutical industry and medicine and concerns a new liquid dosage form for oral administration, having nootropic activity, containing as an active ingredient calcium salt of hopantenic acid in amount of 5–20 wt%, paraben in amount of 0.1–0.5 wt%, as well as auxiliary substances – balance up to 100 %. pH of the liquid dosage form is more than 5.0, but not more than 7.0. Also described is use of said liquid dosage forms for treating cognitive disorders and neurological disorders of various aetiology.EFFECT: invention provides safe and convenient for use in children, stable during prolonged storage dosage form of calcium salt of hopantenic acid, as well as wider range of nootropic preparations suitable for use in paediatrics and convenient for use in children.24 cl, 3 tbl, 3 ex

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается новой жидкой лекарственной формы для перорального введения, обладающей ноотропной активностью, содержащей в качестве активного компонента гопантеновую кислоту или её фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве, парабен или его фармацевтически приемлемую соль и вспомогательные вещества.The invention relates to the pharmaceutical industry and medicine, and relates to a new liquid dosage form for oral administration having nootropic activity, containing as an active ingredient hopantenic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a therapeutically effective amount, paraben or a pharmaceutically acceptable salt and excipients thereof.

Гопантеновая ((R)-4-(2,4-дигидрокси-3,3-диметил-1-оксобутил) аминобутановая) кислота характеризуется структурной формулой (I). Hopantenic ((R) -4- (2,4-dihydroxy-3,3-dimethyl-1-oxobutyl) aminobutanoic acid) is characterized by the structural formula (I).

(I)

Гопантеновая кислота и её кальциевая соль, далее также обозначаемая как гопантенат кальция, известны в качестве ноотропного средства с широким спектром действия, влияющего на систему гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК, GABA). В соответствии с терминологией, предложенной в 1972 г. бельгийским фармакологом Corneliu E. Giurgea [Corneliu E. Giurgea (1972). "[Pharmacology of integrative activity of the brain. Attempt at nootropic concept in psychopharmacology] ("Vers une pharmacologie de l'active integrative du cerveau: Tentative du concept nootrope en psychopharmacologie")". // "Actual Pharmacol" (Paris) (in French). 25: 115–56], ноотропными средствами (ноотропами) называют лекарственные средства, предназначенные для оказания специфического воздействия на высшие психические функции, в том числе, способные стимулировать умственную деятельность, активизировать когнитивные функции, улучшать память и увеличивать способность к обучению. Среди важнейших особенностей ноотропных средств, имеющих значение для врача-невролога, следует отметить способность ноотропов стимулировать обменные процессы в тканях головного мозга, облегчать восстановление ткани мозга после повреждений различного генеза, а также повышать устойчивость нервных клеток к воздействию неблагоприятных факторов [Мосолов С.Н. Современные тенденции развития психофармакологии. // "Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова", 1998, №5, стр. 12-19]. Особенно важное значение использование ноотропных средств имеет в детской психоневрологии, где показаниями к применению ноотропов, в общем случае, являются задержка психического и речевого развития, умственная отсталость, последствия перинатального поражения ЦНС, детский церебральный паралич, синдром дефицита внимания, а также ряд других заболеваний и нарушений состояния ЦНС, например, заикание, гиперкинезы, расстройства мочеиспускания и так далее. Hopantenic acid and its calcium salt, hereinafter also referred to as calcium hopantenate, are known as a nootropic agent with a wide spectrum of action, affecting the gamma-aminobutyric acid system (GABA, GABA). In accordance with the terminology proposed in 1972 by the Belgian pharmacologist Corneliu E. Giurgea [Corneliu E. Giurgea (1972). "[Pharmacology of integrative activity of the brain. Attempt at nootropic concept in psychopharmacology] (" Vers une pharmacologie de l'active integrative du cerveau: Tentative du concept nootrope en psychopharmacologie ")." // "Actual Pharmacol" (Paris) (in French). 25: 115–56], called nootropic drugs (nootropics) are drugs designed to provide specific effects on higher mental functions, including those that can stimulate mental activity, enhance cognitive functions, improve memory and increase learning ability. Among the most important features of nootropic drugs that are important for a neurologist, it is worth noting the ability of nootropics to stimulate metabolic processes in brain tissue, facilitate the restoration of brain tissue after damage of various origins, and also increase the resistance of nerve cells to adverse factors [Mosolov S.N. Current trends in the development of psychopharmacology. // "Journal of Neurology and Psychiatry named after S. S. Korsakov", 1998, No. 5, p. 12-19]. The use of nootropic drugs is especially important in child psychoneurology, where the indications for the use of nootropics are, in general, delayed mental and speech development, mental retardation, the effects of perinatal CNS damage, cerebral palsy, attention deficit disorder, as well as a number of other diseases and disorders of the central nervous system, for example, stuttering, hyperkinesis, urination disorders and so on.

Гопантеновая кислота и ее кальциевая соль разработаны в 1970-е годы [протокол №24 Фармкомитета Минздрава СССР от 11.11.1977]. В настоящее время препараты кальциевой соли гопантеновой кислоты (гопантената кальция) выпускаются в виде таблетированной лекарственной формы, которая применяется при умственной отсталости, при снижении интеллектуально-мнестической продуктивности при артериосклеротических изменениях сосудов головного мозга, при начальных формах сенильной деменции, при задержке психического и речевого развития, церебрастеническом синдроме; для коррекции побочных действий антипсихотических средств, в т.ч. нейролептического экстрапирамидного синдрома; при эпилепсии (в составе комплексной терапии), остаточных проявлениях травматической или токсической энцефалопатии, остаточных проявлениях перенесенной нейроинфекции, при поствакцинальном энцефалите, черепно-мозговых травмах, церебральной органической недостаточности у больных шизофренией (в составе комплексной терапии), гиперкинезах, расстройствах мочеиспускания (энурез, дневное недержание мочи, поллакиурия, императивные позывы и др.). Гопантеновая кислота сочетает ноотропный, антигипоксантный и противосудорожный эффекты, а также успешно применяется для лечения детей с заболеваниями ЦНС при наличии судорожного синдрома.Hopantenic acid and its calcium salt were developed in the 1970s [protocol No. 24 of the Pharmaceutical Committee of the USSR Ministry of Health dated 11.11.1977]. Currently, preparations of the calcium salt of hopantenic acid (calcium hopantenate) are available in the form of a tablet dosage form, which is used for mental retardation, with a decrease in intellectual-mnestic productivity with arteriosclerotic changes in the blood vessels of the brain, with initial forms of senile dementia, and with mental and speech development retardation cerebrosthenic syndrome; for the correction of side effects of antipsychotic drugs, including neuroleptic extrapyramidal syndrome; with epilepsy (as part of complex therapy), residual manifestations of traumatic or toxic encephalopathy, residual manifestations of neuroinfection, with post-vaccine encephalitis, traumatic brain injuries, cerebral organic insufficiency in patients with schizophrenia (as part of complex therapy), hyperkinesis, urinary disorders (urine disorders urinary incontinence, pollakiuria, peremptory urge, etc.). Hopantenic acid combines nootropic, antihypoxic and anticonvulsant effects, and is also successfully used to treat children with central nervous system diseases in the presence of convulsive syndrome.

Кальция гопантенат (R(D)-4-[(2,4-дигидрокси-3,3-диметилбутирил)амино]бутират кальция (2:1)) – высокоэффективный ноотропный препарат, являющийся высшим гомологом R(D)(+)-пантотеновой кислоты, в которой бета-аланин замещен на ГАМК. Механизм действия обусловлен прямым влиянием кальция гопантената на рецептор GABA_B. Благодаря наличию в молекуле гопантеновой кислоты пантоильного радикала, гопантеновая кислота и кальция гопантенат способны проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать выраженное воздействие на функциональную активность мозга. Спектр действия гопантената кальция связан с наличием в его структуре ГАМК. Также гопантенат кальция оказывает активирующее влияние на синтез ацетилхолина. Кроме того, гопантенат кальция обладает ноотропным и противосудорожным действием, повышает устойчивость головного мозга к гипоксии и воздействию токсических веществ, стимулирует анаболические процессы в нейронах, сочетает умеренное седативное действие с мягким стимулирующим эффектом, уменьшает моторную возбудимость, активирует умственную и физическую работоспособность. Помимо этого, гопантеновая кислота и гопантенат кальция улучшают метаболизм ГАМК при хронической алкогольной интоксикации и после отмены этанола. Гопантеновая кислота и гопантенат кальция способны ингибировать реакции ацетилирования, участвующие в механизмах инактивации новокаина и сульфаниламидов, благодаря чему достигается пролонгирование действия последних. Также гопантенат кальция вызывает торможение патологически повышенного пузырного рефлекса и тонуса детрузора [Авакумов В.М., Ковлер М.А. Пантогам. – Проспект ЦБНТИ // М., 1980, 20 с.; Маслова О.И. Тактика реабилитации детей с задержками нервно-психического развития. // "Русский медицинский журнал", 2000, №8 (18), стр. 746-748]. Гопантенат кальция быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, не метаболизируется и выводится в неизмененном виде в течение 48 часов: почками экскретируется 67,5% принятой дозы гопантената кальция, а с фекалиями выводится 28,5 % [Регистр лекарственных средств России "Энциклопедия лекарств". // М., 2004, стр. 675–676].Calcium hopantenate (R (D) -4 - [(2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutyryl) amino] butyrate calcium (2: 1)) is a highly effective nootropic drug, which is the highest homologue of R (D) (+) - pantothenic acid, in which beta-alanine is substituted by GABA. The mechanism of action is due to the direct effect of calcium hopantenate on the GABA _B receptor. Due to the presence of a pantoyl radical in the hopantenic acid molecule, hopantenic acid and calcium hopantenate are able to penetrate the blood-brain barrier and have a pronounced effect on the functional activity of the brain. The spectrum of calcium hopantenate is associated with the presence of GABA in its structure. Calcium hopantenate also has an activating effect on the synthesis of acetylcholine. In addition, calcium hopantenate has a nootropic and anticonvulsant effect, increases the brain's resistance to hypoxia and toxic substances, stimulates anabolic processes in neurons, combines moderate sedative effect with a mild stimulating effect, reduces motor excitability, and activates mental and physical performance. In addition, hopantenic acid and calcium hopantenate improve GABA metabolism in chronic alcohol intoxication and after ethanol withdrawal. Hopantenic acid and calcium hopantenate are able to inhibit the acetylation reactions involved in the mechanisms of inactivation of novocaine and sulfonamides, due to which the prolongation of the action of the latter is achieved. Also calcium hopantenate causes inhibition of pathologically increased cystic reflex and detrusor tone [Avakumov V.M., Kovler M.A. Pantogam. - Prospect of the Central Scientific and Technical Library // Moscow, 1980, 20 p .; Maslova O.I. Rehabilitation tactics for children with mental retardation. // "Russian Medical Journal", 2000, No. 8 (18), pp. 746-748]. Calcium hopantenate is rapidly absorbed from the gastrointestinal tract, penetrates well through the blood-brain barrier, is not metabolized and excreted unchanged within 48 hours: 67.5% of the accepted dose of calcium hopantenate is excreted by the kidneys, and 28.5% is excreted with feces [Register of Medicines funds of Russia "Encyclopedia of drugs." // M., 2004, p. 675–676].

Показано, что гопантенат кальция обладает ноотропным и противосудорожным действием, повышает устойчивость мозга к гипоксии и воздействию токсических веществ, стимулирует анаболические процессы в нейронах, сочетает умеренное седативное действие с мягким стимулирующим эффектом, уменьшает моторную возбудимость, активирует умственную и физическую работоспособность [Бадалян О.Л., Бурд С.Г., Савенков А.А., Тертышник О.Ю., Юцкова Е.В. Возможности применения пантогама в практике невролога // "Фарматека", 2006. № 0(2). Спецвыпуск: "Психиатрия, неврология", С. 52–56].It has been shown that calcium hopantenate has a nootropic and anticonvulsant effect, increases the brain's resistance to hypoxia and toxic substances, stimulates anabolic processes in neurons, combines moderate sedative effect with a mild stimulating effect, reduces motor excitability, and activates mental and physical performance [O. Badalyan. ., Burd S.G., Savenkov A.A., Tertyshnik O.Yu., Yutskova E.V. Possibilities of using pantogam in the practice of a neurologist // Farmateka, 2006. No. 0 (2). Special Issue: "Psychiatry, Neurology", S. 52-56].

Нервно-психические заболевания у детей остаются одной из важнейших проблем педиатрии. Ноотропная концепция стала крупнейшим вкладом в развитие психофармакологии. В последние десятилетия создано значительное количество ноотропных средств, применяемых для лечения и коррекции интеллектуально-мнестических расстройств, дисфункций развития [Варпаховская И.П. Состояние производства и разработок ноотропных препаратов за рубежом и в России. // "Ремедиум", 2002, № 7, С. 3-8]. Neuropsychiatric diseases in children remain one of the most important problems of pediatrics. The nootropic concept has become the largest contribution to the development of psychopharmacology. In recent decades, a significant number of nootropic drugs have been created that are used to treat and correct intellectual-mnestic disorders, developmental dysfunctions [Varpakhovskaya I.P. The state of production and development of nootropic drugs abroad and in Russia. // "Remedium", 2002, No. 7, S. 3-8].

Задержки психического развития (ЗПР) — пограничные с умственной отсталостью состояния, характеризующиеся замедлением темпа психического онтогенеза. До сих пор не определены четкие границы этой патологии, т. к. они зависят от социальных критериев, в частности, от требований, предъявляемых обществом к способностям ребенка. Не существует единого мнения о возрасте, до которого правомерен данный диагноз. Ошибки в своевременной диагностике ЗПР ведут к выбору неадекватной программы обучения и возникновению школьной дезадаптации, на фоне которой в дальнейшем может формироваться девиантное поведение [Вострокнутов Н.В. Школьная дезадаптация: ключевые проблемы диагностики и реабилитации. Школьная дезадаптация: Эмоциональные и стрессовые расстройства у детей и подростков. М., 1995. С. 8–11].Delays in mental development (ZPR) are borderline conditions with mental retardation, characterized by a slowdown in the rate of mental ontogenesis. The clear boundaries of this pathology have not yet been determined, because they depend on social criteria, in particular, on the requirements made by society for the abilities of the child. There is no consensus on the age to which this diagnosis is valid. Errors in the timely diagnosis of ZPR lead to the choice of an inadequate curriculum and the emergence of school maladaptation, against the background of which deviant behavior can be formed in the future [N. Vostroknutov. School maladaptation: key problems of diagnosis and rehabilitation. School maladaptation: Emotional and stress disorders in children and adolescents. M., 1995. S. 8–11].

Для лечения ЗПР традиционно применяются нейрометаболические (ноотропные) препараты. В частности, при лечении детей с ЗПР широко применяется кальция гопантенат. Использование кальция гопантената у детей младшего дошкольного возраста способствует ускорению психического развития за счет не только улучшения интеллектуальных предпосылок, но и стимуляции собственно аналитико-синтетической и психомоторной деятельности [Сухотина Н.К., Крыжановская И.Л., Коновалова В.В., Куприянова Т.А. Опыт применения ноотропов при пограничных психических расстройствах у детей // "Психиатрия и психофармакотерапия", 2004. № 6. С. 298–301]. For the treatment of ZPR, neurometabolic (nootropic) drugs are traditionally used. In particular, calcium hopantenate is widely used in the treatment of children with ZPR. The use of calcium hopantenate in children of primary preschool age helps to accelerate mental development by not only improving intellectual prerequisites, but also stimulating the actual analytical, synthetic and psychomotor activity [Sukhotina NK, Kryzhanovskaya I.L., Konovalova V.V., Kupriyanova T.A. The experience of using nootropics in borderline mental disorders in children // Psychiatry and Psychopharmacotherapy, 2004. No. 6. P. 298-301].

Известен ноотропный препарат на основе ГАМК (аминолон), который оказывает выраженное воздействие на функциональную активность центральной нервной системы, однако плохое проникновение ГАМК через гематоэнцефалический барьер затрудняет применение аминолона в клинике для лечения центральных расстройств [В.М. Копелевич. "Успехи химии", 48 (7), 1979, с.1273-1296].Known nootropic drug based on GABA (aminolone), which has a pronounced effect on the functional activity of the central nervous system, however, poor penetration of GABA through the blood-brain barrier makes it difficult to use aminolone in the clinic for the treatment of central disorders [V.M. Kopelevich. "Advances in Chemistry", 48 (7), 1979, p.1273-1296].

Известен пирацетам, первый препарат из класса ноотропов, созданный в 1964 г. вышеупомянутым фармакологом Corneliu E. Giurgea. В настоящее время пирацетам применяют при нарушении процессов обучения и памяти, когнитивных функций как у здоровых лиц, так и, в особенности, нарушенных при различных заболеваниях [Т.А. Воронина, С.Б. Серединин, "Экспериментальная и клиническая фармакология", 61 (4), 1998, с.3-8].Known piracetam, the first drug from the class of nootropics, created in 1964 by the aforementioned pharmacologist Corneliu E. Giurgea. Currently, piracetam is used in violation of learning and memory processes, cognitive functions in healthy individuals, and, in particular, impaired in various diseases [T.A. Voronina, S.B. Seredinin, "Experimental and Clinical Pharmacology", 61 (4), 1998, pp. 3-8].

Недостатком пирацетама являются некоторые ограничения в его применении: средство не используется для детей младшего возраста (моложе 8 лет). Кроме того, пирацетам противопоказан при ряде заболеваний, в частности, при хорее Гентингтона. The disadvantage of piracetam is some limitations in its use: the product is not used for young children (under 8 years old). In addition, piracetam is contraindicated in a number of diseases, in particular, with Huntington's chorea.

Известна фармацевтическая композиция, обладающая ноотропным действием [патент РФ №2145213, 10.02.2000, МПК: A61K 9/20, A61K 31/197], выполненная в форме таблетки, покрытой оболочкой, где ядро таблетки содержит гамма-аминомасляную кислоту в качестве действующего вещества, – сахар и смазывающие вещества – в качестве вспомогательных веществ, а оболочка состоит из магния карбоната основного, муки пшеничной и сахара при следующем соотношении ингредиентов, вес.%: ядро: гамма-аминомасляная кислота - 84-94; сахар - 5-15; смазывающие вещества - 0,8-1; оболочка: магния карбонат основной - 10-50; мука пшеничная - 10-30; сахар - 40-80. Known pharmaceutical composition having a nootropic effect [RF patent No. 2145213, 02/10/2000, IPC: A61K 9/20, A61K 31/197], made in the form of a coated tablet, where the tablet core contains gamma-aminobutyric acid as an active substance , - sugar and lubricants - as auxiliary substances, and the shell consists of basic magnesium carbonate, wheat flour and sugar in the following ratio of ingredients, wt.%: Core: gamma-aminobutyric acid - 84-94; sugar - 5-15; lubricants - 0.8-1; shell: magnesium carbonate basic - 10-50; wheat flour - 10-30; sugar - 40-80.

Однако использование таблетки по патенту РФ №2145213, особенно у детей, сталкивается с проблемами, связанными со сложностью дозирования препарата, поскольку при суточной дозе препарата от 0,75 до 3 г (доза для детей) детям приходится принимать в день от 3 до 12 таблеток, в зависимости от возраста и диагноза. Так как препарат принимают дети от 2 месяцев до 15 лет, то, учитывая медицинские показания препарата, бывает затруднительно ввести нужную дозу детям младшего, а иногда и старшего возраста. Это осложняется еще и тем, что само средство имеет горький вкус. However, the use of the tablets according to the patent of the Russian Federation No. 2145213, especially in children, faces problems associated with the difficulty of dosing the drug, because with a daily dose of the drug from 0.75 to 3 g (dose for children), children have to take from 3 to 12 tablets per day , depending on age and diagnosis. Since the drug is taken by children from 2 months to 15 years, then, given the medical indications of the drug, it may be difficult to enter the desired dose for children of younger, and sometimes older. This is further complicated by the fact that the product itself has a bitter taste.

Известен ноотропный препарат Пантокальцин^® в таблетированной форме, содержащий в качестве активного вещества фармацевтически приемлемую соль гопантеновой кислоты (кальция гопантенат) в количестве 0,25 г или 0,5 г, а также вспомогательные вещества, включая магния гидроксикарбонат, кальция стеарат, тальк, крахмал картофельный [Регистр лекарственных средств России: энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник / [подгот. В. В. Абрамов и др.; гл. ред. Г. Л. Вышковский] – Москва, ООО "РЛС-2003", 2003 г., стр. 638-639].Known Nootropic preparation Pantocalcin ^® in tablet form, containing as an active substance a pharmaceutically acceptable salt of hopantenic acid (calcium hopantenate) in an amount of 0.25 g or 0.5 g, as well as auxiliary substances, including magnesium hydroxycarbonate, calcium stearate, talc, starch potato [Register of medicines of Russia: encyclopedia of drugs. Annual Digest / [Prep. V.V. Abramov and others; ch. ed. G. L. Vyshkovsky] - Moscow, LLC RLS-2003, 2003, pp. 638-639].

Для указанного препарата характерны те же недостатки, что и для таблеток гамма-аминомасляной кислоты по патенту РФ №2145213.The indicated disadvantages are characteristic for the indicated preparation as for gamma-aminobutyric acid tablets according to the RF patent No. 2145213.

Указанные недостатки можно преодолеть посредством создания жидких лекарственных форм, предпочтительно растворов для приема внутрь.These disadvantages can be overcome by creating liquid dosage forms, preferably oral solutions.

Жидкие лекарственные формы, в том числе растворы для приема внутрь, составляют значительную часть ассортимента аптек. Их широкое применение обусловлено целым рядом преимуществ перед другими лекарственными формами:Liquid dosage forms, including solutions for oral administration, make up a significant part of the range of pharmacies. Their widespread use is due to a number of advantages over other dosage forms:

в их составе возможно снижение раздражающего действия некоторых лекарственных веществ;their composition may reduce the irritating effect of certain medicinal substances;

жидкие лекарственные формы просты и удобны для применения;liquid dosage forms are simple and convenient to use;

при использовании жидких лекарственных форм возможна маскировка неприятного вкуса и запаха лекарственных веществ; кроме того, использование жидких лекарственных форм упрощает задачу дозирования препарата (в широком диапазоне доз), что особенно важно в педиатрии.when using liquid dosage forms, masking the unpleasant taste and smell of drugs is possible; in addition, the use of liquid dosage forms simplifies the task of dosing the drug (in a wide range of doses), which is especially important in pediatrics.

Вместе с этим, у известных из уровня техники жидких лекарственных форм ноотропных средств имеются и недостатки, основными из которых являются неустойчивость при хранении и подверженность микробиологическому заражению, а также то, что далеко не все биологически активные вещества эффективны в такой лекарственной форме.At the same time, the liquid dosage forms of nootropic drugs known from the prior art have disadvantages, the main of which are instability during storage and susceptibility to microbiological infection, as well as the fact that not all biologically active substances are effective in such a dosage form.

Разработаны и исследованы ноотропные препараты, содержащие в качестве действующих веществ гопантеновую и янтарную кислоту, предназначенные для коррекции интеллектуально-мнестических функций у детей и выполненные в виде жидкой лекарственной формы – сиропа на сахарозе, сорбите и хитозане [А. И. Сливкин и соавт. Разработка сиропообразной лекарственной формы ноотропного действия. - ВЕСТНИК ВГУ, СЕРИЯ: ХИМИЯ. БИОЛОГИЯ. ФАРМАЦИЯ, 2013, № 1, с. 200-206. Доступно посредством сети Интернет; URL: http://www.vestnik.vsu.ru/pdf/chembio/2013/01/2013-01-34.pdf]. Однако хитозан, входящий в состав указанного препарата, является дорогостоящим компонентом, что негативно сказывается на себестоимости данного препарата. Nootropic preparations containing hopantenic and succinic acid as active substances, designed to correct intellectual-mnestic functions in children and made in the form of a liquid dosage form - syrup on sucrose, sorbitol and chitosan [A. I. Slivkin et al. Development of a syrup-like dosage form of nootropic action. - Bulletin of Voronezh State University, SERIES: CHEMISTRY. BIOLOGY. PHARMACY, 2013, No. 1, p. 200-206. Accessible via the Internet; URL: http://www.vestnik.vsu.ru/pdf/chembio/2013/01/2013-01-34.pdf]. However, chitosan, which is part of this drug, is an expensive component, which negatively affects the cost of this drug.

Кроме того, показано, что при нейтральных значениях pH хитозаны имеют ограниченную растворимость, поэтому для повышения растворимости хитозана желательна дополнительная модификация молекул хитозана ионообменными группами, а также его деполимеризация [Colten H., Berth G., Dautzenberg H. Hydrodynamic studies on chitosans in aqueous solutions. // "Carbohydrate Polymers", 2001, V.45, pp. 373-383]. Эти факторы, в свою очередь, еще больше усложняют технологию производства препарата, описанного в работе А.И. Сливкина и соавторов, и увеличивают его себестоимость. Также в литературе было показано, что хитозаны при их приеме внутрь препятствуют абсорбции минеральных солей и витамина E [Deuchi K., Kanauchi O., Shizukuishi M., Kobayashi E. // "Biosci Biotechnol Biochem", 1995 Jul; volume 59, issue 7, pp. 1211-1216]. Эти факторы также ограничивают терапевтический потенциал ноотропного препарата гопантеновой и янтарной кислот, описанного в работе А.И. Сливкина и соавторов. In addition, it was shown that at neutral pH values chitosans have limited solubility, therefore, to increase the solubility of chitosan, additional modification of chitosan molecules by ion-exchange groups, as well as its depolymerization [Colten H., Berth G., Dautzenberg H. Hydrodynamic studies on chitosans in water, are desirable solutions. // "Carbohydrate Polymers", 2001, V.45, pp. 373-383]. These factors, in turn, further complicate the production technology of the drug described in A.I. Slivkin and co-authors, and increase its cost. Also in the literature it was shown that chitosans, when taken orally, interfere with the absorption of mineral salts and vitamin E [Deuchi K., Kanauchi O., Shizukuishi M., Kobayashi E. // "Biosci Biotechnol Biochem", 1995 Jul; volume 59, issue 7, pp. 1211-1216]. These factors also limit the therapeutic potential of the nootropic drug hopantenic and succinic acids described in the work of A.I. Slivkina et al.

Известна жидкая лекарственная форма кальциевой соли гопантеновой кислоты, обладающая ноотропной активностью, содержащая терапевтически эффективное количество кальциевой соли гопантеновой кислоты и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она представляет собой капли и в качестве вспомогательных веществ содержит бензойную кислоту, сахаринат натрия, ароматизатор апельсиновый, соляную кислоту 1М, Трилон Б, при следующем соотношении компонентов, мас.%:Known liquid dosage form of calcium salt of hopantenic acid with nootropic activity, containing a therapeutically effective amount of calcium salt of hopantenic acid and excipients, characterized in that it is a drop and contains excipients as benzoic acid, sodium saccharin, flavoring orange, hydrochloric acid 1M, Trilon B, in the following ratio of components, wt.%:

Кальциевая соль гопантеновой кислоты Hopantenic acid calcium salt 21,0-41,021.0-41.0 Бензойная кислота Benzoic acid 0,08-0,150.08-0.15 Сахаринат натрия Sodium saccharin 0,08-0,150.08-0.15 Ароматизатор апельсиновый Orange flavor 0,08-0,150.08-0.15 Соляная кислота 1М Hydrochloric acid 1M 30,0-39,030.0-39.0 Трилон Б Trilon B 0,1-0,350.1-0.35 Вода очищенная Purified water Остальное до 100%,The rest is up to 100%,

и её применение для лечения неврологических и когнитивных нарушений различной этиологии [патент РФ №2542419, 20.02.2015, МПК: A61K 9/08, A61K 31/195, A61K 47/02, A61K 47/12, A61P 25/28].and its use for the treatment of neurological and cognitive impairment of various etiologies [RF patent No. 2542419, 02.20.2015, IPC: A61K 9/08, A61K 31/195, A61K 47/02, A61K 47/12, A61P 25/28].

К недостаткам указанной композиции следует отнести относительно высокое содержание действующего вещества (более 20%), что, опять же, препятствует его использованию в педиатрии.The disadvantages of this composition include the relatively high content of the active substance (more than 20%), which, again, prevents its use in pediatrics.

Наиболее близким аналогом заявляемого изобретения является ноотропное средство, содержащее кальциевую соль гопантеновой кислоты и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что оно представляет собой сироп и в качестве вспомогательных веществ содержит глицерин, сорбит, лимонную кислоту, аспартам, эссенцию ароматическую, натрия бензоат при следующем соотношении компонентов, мас.%:The closest analogue of the claimed invention is a nootropic agent containing calcium salt of hopantenic acid and auxiliary substances, characterized in that it is a syrup and as auxiliary substances contains glycerin, sorbitol, citric acid, aspartame, aromatic essence, sodium benzoate in the following ratio of components , wt.%:

кальциевая соль гопантеновой кислоты hopantenic acid calcium salt 5-205-20 Глицерин Glycerol 25-3525-35 Сорбит Sorbitol 10-2010-20 Лимонная кислота Lemon acid 0,20-0,250.20-0.25 Аспартам Aspartame 0,02-0,080.02-0.08 Эссенция ароматическая The essence is aromatic 0,05-0,150.05-0.15 Натрия бензоат Sodium Benzoate 0,05-0,150.05-0.15 Вода Water остальное rest

[патент РФ №2177783, 10.01.2002, МПК: A61K 9/08, A61K 31/197, A61P 25/28].[RF patent No. 2177783, 01/10/2002, IPC: A61K 9/08, A61K 31/197, A61P 25/28].

К недостаткам ноотропных средств согласно патентам РФ №2542419 и №2177783 следует отнести использование в качестве консерванта бензойной кислоты и бензоата натрия, которые запрещены для детей той возрастной категории, для которой предназначен препарат, и при этом не эффективны в качестве консерванта в том диапазоне рН, в котором стабильна жидкая лекарственная форма кальциевой соли гопантеновой кислоты. Следует также отметить, что и бóльшая часть составов (5 составов из 6), полученных и исследованных в вышеуказанной работе А.И. Сливкина и соавторов, также содержит в качестве консерванта запрещенный для применения в педиатрии бензоат натрия. The disadvantages of nootropic drugs according to the patents of the Russian Federation No. 2542419 and No. 2177783 include the use of benzoic acid and sodium benzoate as a preservative, which are prohibited for children of the age category for which the drug is intended, and are not effective as a preservative in that pH range, in which the liquid dosage form of the calcium salt of hopantenic acid is stable. It should also be noted that most of the compounds (5 compounds out of 6) obtained and studied in the above work by A.I. Slivkina et al. Also contains sodium benzoate, which is forbidden for pediatric use, as a preservative.

Недостатками известных лекарственных форм, кроме того, являются горький вкус, ограниченный срок годности, наличие аспартама, зачастую вызывающего после истечения половины срока годности аллергию, наличие побочных реакций, таких как головные боли, бессонница [Машковский М.Д. Лекарственные средства: 16-е издание. — М.: Медицина, 2010. — 1216 с].The disadvantages of the known dosage forms, in addition, are a bitter taste, a limited shelf life, the presence of aspartame, which often causes allergies after half the shelf life, the presence of adverse reactions such as headaches, insomnia [Mashkovsky MD Medicines: 16th edition. - M .: Medicine, 2010. - 1216 s].

Агентство по пищевым стандартам Великобритании проводило в 2007 году исследования в области влияния бензоата натрия на гиперактивность детей. Было показано, что соединение этого консерванта с некоторыми красителями вызывает нарушения в поведении ребенка. Считается, что оно может вызывать у детей дефицит внимания и гиперактивность. Превышение допустимой концентрации бензойной кислоты и бензоата натрия у детей вызвало раздражительность, головную боль, рвоту, а в более тяжелых случаях дисфункцию почечных канальцев. После отмены приема бензойной кислоты симптомы быстро проходили [Martindale-The Complete Reference Drug. 36^th edition, London: Pharmaceutical Press, 2009]. Многие пищевые компании занимаются поиском альтернативы бензоату натрия и намерены в ближайшее время отказаться от его применения. В то же время, недостатков, свойственных бензоату натрия, лишены парабены.The UK Food Standards Agency conducted a 2007 study into the effects of sodium benzoate on children's hyperactivity. It was shown that the combination of this preservative with some dyes causes disturbances in the behavior of the child. It is believed that it can cause attention deficit hyperactivity disorder in children. Exceeding the allowable concentration of benzoic acid and sodium benzoate in children caused irritability, headache, vomiting, and in more severe cases, renal tubule dysfunction. After withdrawal of benzoic acid, symptoms quickly disappeared [Martindale-The Complete Reference Drug. 36 ^th edition, London: Pharmaceutical Press, 2009]. Many food companies are looking for alternatives to sodium benzoate and intend to abandon its use in the near future. At the same time, parabens are deprived of the shortcomings inherent in sodium benzoate.

Задачей настоящего изобретения является создание новой, более безопасной и более технологичной в производстве жидкой лекарственной формы гопантеновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, обеспечивающей возможность ее применения у детей, при этом обладающей приемлемыми органолептическими свойствами, облегчающими ее прием детьми, а также расширение арсенала лекарственных средств, обладающих ноотропной активностью и допустимых к использованию в практике врачей-педиатров.The objective of the present invention is to provide a new, safer and more technologically advanced in the production of a liquid dosage form of hopantenic acid or its pharmaceutically acceptable salt, which enables its use in children, while having acceptable organoleptic properties that facilitate its use by children, as well as expanding the arsenal of drugs possessing nootropic activity and acceptable for use in the practice of pediatricians.

Технические результаты изобретения включают в себя обеспечение безопасной и удобной для использования в детской психоневрологии, стабильной при длительном хранении (сохраняющей химическую и микробиологическую чистоту) лекарственной формы гопантеновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, упрощение технологии изготовления лекарственной формы, а также расширение арсенала ноотропных препаратов, удобных в использовании и пригодных для применения в педиатрии, при этом не содержащих запрещенных для использования в педиатрии компонентов.The technical results of the invention include providing a safe and convenient for use in pediatric neuropsychiatric, stable during long-term storage (preserving chemical and microbiological purity) dosage form of hopantenic acid or its pharmaceutically acceptable salt, simplification of the manufacturing technology of the dosage form, as well as expanding the arsenal of nootropic drugs, convenient to use and suitable for use in pediatrics, while not containing prohibited for use in pediatrics Components.

В рамках настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что при использовании более безопасных консервантов, таких как парабены, можно обеспечить достаточную микробиологическую чистоту жидкой лекарственной формы гопантеновой кислоты. Также в рамках настоящего изобретения авторам удалось подобрать другие параметры состава, которые обеспечивают наибольшую стабильность жидкой лекарственной формы гопантеновой кислоты, такие как диапазон pH. Данные технические решения могут использоваться в готовой жидкой лекарственной форме по изобретению как по отдельности, так и вместе. In the framework of the present invention, it was unexpectedly discovered that when using safer preservatives, such as parabens, it is possible to ensure sufficient microbiological purity of the liquid dosage form of hopantenic acid. Also, within the framework of the present invention, the authors were able to select other composition parameters that provide the greatest stability of the liquid dosage form of hopantenic acid, such as a pH range. These technical solutions can be used in the finished liquid dosage form according to the invention, either individually or together.

В рамках настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что поставленная задача решается, а технический результат – достигается созданием новой жидкой лекарственной формы (фармацевтической композиции) для перорального введения, обладающей ноотропной активностью, содержащей в качестве активного компонента гопантеновую кислоту или её фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве, парабен (парагидроксибензоат) или его фармацевтически приемлемую соль и вспомогательные вещества. Указанная жидкая лекарственная форма гопантеновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли является, таким образом, объектом настоящего изобретения.In the framework of the present invention, it was unexpectedly found that the problem is being solved, and the technical result is achieved by creating a new liquid dosage form (pharmaceutical composition) for oral administration with nootropic activity, containing hopantenic acid or its pharmaceutically acceptable salt in a therapeutically effective amount, paraben (parahydroxybenzoate) or its pharmaceutically acceptable salt and excipients. Said liquid dosage form of hopantenic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, therefore, an object of the present invention.

При этом для целей настоящего изобретения термин "фармацевтическая композиция" обозначает композицию, включающую гопантеновую кислоту или её фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве, парабен или его фармацевтически приемлемую соль и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных веществ, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Неограничивающими (иллюстративными) примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как сорбиновая кислота, парабены (метилпарабен, пропилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, изобутилпарабен, изопропилпарабен, бензилпарабен, гептилпарабен и их смеси) и подобные им соединения. Неограничивающими (иллюстративными) примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси. Неограничивающими (иллюстративными) примерами стабилизаторов являются камеди (например, ксантановая, геллановая, конжаковая), жирные кислоты и их соли, пектин и трагакант. Неограничивающими (иллюстративными) примерами консервантов являются парабены, бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусная кислота, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли. Неограничивающими (иллюстративными) примерами загустителей являются глицерин, альгиновая кислота, гуммиарабик, глюкоза, сахароза, фруктоза, агар-агар, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и их фармацевтически приемлемые соли. Неограничивающими (иллюстративными) примерами подсластителей являются мальтитол, изомальтит, сукралоза, сахарин, цикламат, аспартам, сорбитол, ксилит, стевиозид, маннит, ацесульфам, неотам, лактитол, глюкоза, сахароза, фруктоза, сахарин и их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтическая композиция для перорального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают жидкие пероральные формы, например (без ограничения), такие как пероральные растворы или суспензии для приема внутрь, растворы для распыления в полости рта или сиропы. Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с действующим веществом по настоящем изобретению или его фармацевтически приемлемой солью может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов. При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями. Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, например, в пероральных формах используются растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, корригенты вкуса, антисептические агенты.Moreover, for the purposes of the present invention, the term "pharmaceutical composition" means a composition comprising hopantenic acid or its pharmaceutically acceptable salt in an effective amount, paraben or its pharmaceutically acceptable salt and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, excipients, moisturize and emulsifiers, suspending agents, thickening agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, antibacterial agents, fungicides, and prolonged delivery controllers, the choice and suitable proportions of which depend on the nature and way of administration and dosage. Non-limiting (illustrative) examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, sorbic acid, parabens (methylparaben, propylparaben, ethylparaben, butylparaben, isobutylparaben, isopropylparaben, benzylparaben, heptylparaben and their mixtures) and the like. Non-limiting (illustrative) examples of suitable carriers, solvents, diluents, and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and mixtures thereof. Non-limiting (illustrative) examples of stabilizers are gums (e.g., xanthan, gellan, konjac), fatty acids and their salts, pectin and tragacanth. Non-limiting (illustrative) examples of preservatives are parabens, benzyl alcohol, urotropine, ethylenediaminetetraacetic acid, alkyl pyridinium, benzetonium and their pharmaceutically acceptable salts. Non-limiting (illustrative) examples of thickeners are glycerin, alginic acid, gum arabic, glucose, sucrose, fructose, agar-agar, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose and their pharmaceutically acceptable salts. Non-limiting (illustrative) examples of sweeteners are maltitol, isomalt, sucralose, saccharin, cyclamate, aspartame, sorbitol, xylitol, stevioside, mannitol, acesulfame, neotam, lactitol, glucose, sucrose, fructose, saccharin and their pharmaceutically acceptable salts. A pharmaceutical composition for oral administration of an active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, as a mixture with conventional pharmaceutical carriers. Suitable unit dosage forms include oral liquid forms, for example (but not limited to), such as oral or oral suspensions, oral solutions or syrups. Pharmaceutical compositions may include pharmaceutically acceptable excipients. By pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field. The pharmaceutical composition along with the active substance of the present invention or its pharmaceutically acceptable salt may include other active substances, including those having activity, provided that they do not cause undesirable effects. If necessary, the use of the pharmaceutical composition of the present invention in clinical practice, it can be mixed with traditional pharmaceutical carriers. The carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, for example, in oral forms, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, flavoring agents, antiseptic agents are used.

В свою очередь, термин "лекарственное средство (препарат)" для целей настоящего изобретения означает вещество или смесь веществ в виде готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и так далее.In turn, the term "drug (preparation)" for the purposes of the present invention means a substance or mixture of substances in the form of ready-made forms, intended to restore, correct or alter the physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and prevention of diseases, diagnostics, anesthesia, contraception, cosmetology and so on.

Также для целей настоящего изобретения термины "содержащий", "содержит" означают, что указанные комбинации, композиции и наборы включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.Also for the purposes of the present invention, the terms “comprising”, “contains” mean that said combinations, compositions and kits include the listed components, but do not exclude the inclusion of other components.

Для целей настоящего изобретения термин "фармацевтически приемлемый" означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией. For the purposes of the present invention, the term “pharmaceutically acceptable” means that the substance or composition to which the term is applied must be compatible, from the point of view of chemistry and / or toxicology, with other ingredients that are part of the preparation, and is safe for anyone treated with this substance or composition.

В частности, термин "фармацевтически приемлемая соль" для целей настоящего изобретения означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений, либо получены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. Подробное описание свойств таких солей дано в работе Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" // "Journal of Pharmaceutical Sciences", 1977, 66: 1-19, включенной в настоящее описание посредством ссылки. Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли кальция, натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты – лизин, орнитин и аргинин.In particular, the term “pharmaceutically acceptable salt” for the purposes of the present invention means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds, or obtained specially. In particular, base salts can be prepared on the basis of the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, fumarates, succinates, tartrates, mesylates malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like. A detailed description of the properties of such salts is given in Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" // Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19, incorporated herein by reference. Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized. Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are calcium, sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides, for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation. As amino acids, the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.

Кроме того, для целей настоящего изобретения термин "терапевтически эффективное количество" означает количество действующего вещества, которое лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, или ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании.In addition, for the purposes of the present invention, the term “therapeutically effective amount” means an amount of an active substance that treats or prevents a particular disease, condition or disorder, or alleviates, improves or eliminates one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder, or prevents or delays the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder set forth herein.

В наиболее предпочтительных неограничивающих воплощениях настоящего изобретения лекарственная форма отличается тем, что парабен выбран из метилпарабена, пропилпарабена, этилпарабена, бутилпарабена, изобутилпарабена, изопропилпарабена, бензилпарабена, гептилпарабена и их смеси.In the most preferred non-limiting embodiments of the present invention, the dosage form is characterized in that the paraben is selected from methylparaben, propylparaben, ethylparaben, butylparaben, isobutylparaben, isopropylparaben, benzylparaben, heptylparaben and mixtures thereof.

В самом предпочтительном неограничивающем воплощении настоящего изобретения лекарственная форма отличается тем, что парабен представляет собой метилпарабен.In a most preferred non-limiting embodiment of the present invention, the dosage form is characterized in that the paraben is methyl paraben.

Также в наиболее предпочтительных неограничивающих воплощениях настоящего изобретения лекарственная форма отличается тем, что вспомогательные вещества выбраны из группы, включающей загуститель, регулятор pH, подсластитель, ароматизатор и воду.Also in the most preferred non-limiting embodiments of the present invention, the dosage form is characterized in that the excipients are selected from the group consisting of a thickening agent, pH adjuster, sweetener, flavoring and water.

Также в наиболее предпочтительных неограничивающих воплощениях изобретения лекарственная форма отличается тем, что загуститель выбран из группы, включающей глицерин, камеди, пектин, альгиновую кислоту, гуммиарабик, агар-агар, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и их фармацевтически приемлемые соли.Also in the most preferred non-limiting embodiments of the invention, the dosage form is characterized in that the thickener is selected from the group consisting of glycerin, gums, pectin, alginic acid, gum arabic, agar-agar, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose and their pharmaceutically acceptable salts.

В самом предпочтительном неограничивающем воплощении настоящего изобретения лекарственная форма отличается тем, что загуститель представляет собой глицерин.In a most preferred non-limiting embodiment of the present invention, the dosage form is characterized in that the thickening agent is glycerol.

Более предпочтительной является лекарственная форма, отличающаяся тем, что подсластитель выбран из группы, включающей мальтитол, изомальтит, сукралозу, глюкозу, сахарозу, фруктозу, сахарин, цикламат, аспартам, сорбитол, ксилит, стевиозид, маннит, ацесульфам, неотам, лактитол и их фармацевтически приемлемые соли.More preferred is a dosage form, characterized in that the sweetener is selected from the group consisting of maltitol, isomalt, sucralose, glucose, sucrose, fructose, saccharin, cyclamate, aspartame, sorbitol, xylitol, stevioside, mannitol, acesulfame, neotam, lactitol and imetically acceptable salts.

Более предпочтительной является лекарственная форма, отличающаяся тем, что подсластитель представляет собой сукралозу.More preferred is a dosage form, wherein the sweetener is sucralose.

Более предпочтительной является лекарственная форма, отличающаяся тем, что ароматизатор выбран из группы, включающей малиновый, клубничный, абрикосовый, грушевый, дынный, манговый, лимонадный и сливовый ароматизатор.More preferred is a dosage form, characterized in that the flavoring is selected from the group comprising raspberry, strawberry, apricot, pear, melon, mango, lemonade and plum flavor.

Более предпочтительной является лекарственная форма, отличающаяся тем, что ароматизатор представляет собой клубничный ароматизатор.More preferred is a dosage form, wherein the flavoring is a strawberry flavoring.

Более предпочтительной является лекарственная форма, отличающаяся тем, что в качестве регулятора pH содержит фармацевтически приемлемую кислоту.More preferred is a dosage form, characterized in that as a pH regulator contains a pharmaceutically acceptable acid.

Более предпочтительной является лекарственная форма, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая кислота представляет собой фармацевтически приемлемую органическую кислоту.More preferred is a dosage form, wherein the pharmaceutically acceptable acid is a pharmaceutically acceptable organic acid.

Более предпочтительной является лекарственная форма, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая органическая кислота выбрана из группы, включающей яблочную, аскорбиновую, лимонную, уксусную, янтарную, винную, фумаровую, молочную, аспарагиновую, глутаровую, глутаминовую, сорбиновую кислоты.More preferred is a dosage form, wherein the pharmaceutically acceptable organic acid is selected from the group consisting of malic, ascorbic, citric, acetic, succinic, tartaric, fumaric, lactic, aspartic, glutaric, glutamic, sorbic acids.

В альтернативных предпочтительных воплощениях настоящего изобретения лекарственная форма отличается тем, что содержит кристаллогидрат фармацевтически приемлемой органической кислоты. В частных (неограничивающих) воплощениях изобретения, кристаллогидрат фармацевтически приемлемой органической кислоты может представлять собой моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат, пентагидрат, гексагидрат, гептагидрат, октагидрат, нонагидрат или декагидрат фармацевтически приемлемой органической кислоты. В наиболее предпочтительном воплощении настоящего изобретения лекарственная форма отличается тем, что кристаллогидрат фармацевтически приемлемой органической кислоты представляет собой моногидрат лимонной кислоты.In alternative preferred embodiments of the present invention, the dosage form is characterized in that it contains a crystalline hydrate of a pharmaceutically acceptable organic acid. In particular (non-limiting) embodiments of the invention, the pharmaceutically acceptable organic acid crystalline hydrate may be a monohydrate, dihydrate, trihydrate, tetrahydrate, pentahydrate, hexahydrate, heptahydrate, octahydrate, nonahydrate or decahydrate of a pharmaceutically acceptable organic acid. In a most preferred embodiment of the present invention, the dosage form is characterized in that the pharmaceutically acceptable organic acid crystalline hydrate is citric acid monohydrate.

Более предпочтительной является лекарственная форма, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль гопантеновой кислоты представляет собой кальциевую соль гопантеновой кислоты (гопантенат кальция).More preferred is a dosage form, wherein the pharmaceutically acceptable salt of hopantenic acid is a calcium salt of hopantenic acid (calcium hopantenate).

Более предпочтительной является лекарственная форма, отличающаяся тем, что представляет собой раствор для приема внутрь. В альтернативных предпочтительных воплощениях настоящего изобретения лекарственная форма может представлять собой сироп. При этом для целей настоящего изобретения термин "сироп" подразумевает любую жидкую лекарственную форму, раствор или эликсир, предназначенные для приема внутрь, предпочтительно, но не обязательно, содержащую загуститель, включающую действующие и вспомогательные вещества. В зависимости от состава и физико-химических свойств действующих и вспомогательных веществ, сироп может иметь опалесценцию или представлять собой гетерогенную дисперсную систему (чаще всего, суспензию).More preferred is a dosage form, characterized in that it is an oral solution. In alternative preferred embodiments of the present invention, the dosage form may be a syrup. However, for the purposes of the present invention, the term "syrup" means any liquid dosage form, solution or elixir intended for oral administration, preferably, but not necessarily, containing a thickening agent, including active and auxiliary substances. Depending on the composition and physico-chemical properties of the active and excipients, the syrup may have opalescence or be a heterogeneous dispersed system (most often, a suspension).

В других альтернативных воплощениях настоящего изобретения лекарственная форма может представлять собой раствор для распыления в полости рта или суспензию для приема внутрь.In other alternative embodiments of the present invention, the dosage form may be an oral solution or an oral suspension.

Более предпочтительной является лекарственная форма, отличающаяся тем, что содержит гопантеновую кислоту или её фармацевтически приемлемую соль, например, гопантенат кальция, в количестве 5-20 масс. %.More preferred is a dosage form, characterized in that it contains hopantenic acid or its pharmaceutically acceptable salt, for example, calcium hopantenate, in an amount of 5-20 wt. %

Более предпочтительной является лекарственная форма, отличающаяся тем, что содержит парабен в количестве 0,1-0,5 масс. %.More preferred is a dosage form, characterized in that it contains paraben in an amount of 0.1-0.5 mass. %

Более предпочтительной является лекарственная форма, отличающаяся тем, что включает следующее соотношение компонентов, г/100 мл:More preferred is a dosage form, characterized in that it includes the following ratio of components, g / 100 ml:

кальциевая соль гопантеновой кислоты hopantenic acid calcium salt 15,000;15,000; глицерин glycerol 19,152;19,152; сукралоза sucralose 0,175;0.175; метилпарагидроксибензоат (метилпарабен)methyl parahydroxybenzoate (methyl paraben) 0,164;0.164; ароматизатор flavoring 0,077;0.077; лимонной кислоты моногидрат citric acid monohydrate 0,131;0.131; вода очищенная purified water до 100 мл.up to 100 ml.

Во втором варианте воплощения настоящего изобретения поставленная задача также решается, а технические результаты – достигаются созданием жидкой лекарственной формы для перорального введения, обладающей ноотропной активностью, содержащей в качестве активного компонента гопантеновую кислоту или её фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве и вспомогательные вещества, отличающейся тем, что pH жидкой лекарственной формы составляет более 5,0, но не более 7,0. Указанная жидкая лекарственная форма гопантеновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли также является одним из объектов настоящего изобретения.In the second embodiment of the present invention, the problem is also solved, and the technical results are achieved by the creation of a liquid dosage form for oral administration with nootropic activity, containing as an active component hopantenic acid or its pharmaceutically acceptable salt in a therapeutically effective amount and excipients, characterized in that the pH of the liquid dosage form is more than 5.0, but not more than 7.0. The specified liquid dosage form of hopantenic acid or its pharmaceutically acceptable salt is also one of the objects of the present invention.

Более предпочтительной является лекарственная форма согласно второму варианту воплощения, отличающая тем, что pH жидкой лекарственной формы составляет от 6,0 до 7,0.More preferred is the dosage form according to the second embodiment, characterized in that the pH of the liquid dosage form is from 6.0 to 7.0.

Более предпочтительной является лекарственная форма согласно второму варианту воплощения, отличающая тем, что pH жидкой лекарственной формы составляет от 6,2 до 6,6.More preferred is the dosage form according to the second embodiment, characterized in that the pH of the liquid dosage form is from 6.2 to 6.6.

Более предпочтительной является лекарственная форма согласно второму варианту воплощения, отличающаяся тем, что вспомогательные вещества выбраны из группы, включающей загуститель, регулятор pH, консервант, подсластитель, ароматизатор и воду.More preferred is the dosage form according to the second embodiment, characterized in that the excipients are selected from the group comprising a thickening agent, pH adjuster, preservative, sweetener, flavoring and water.

Более предпочтительной является лекарственная форма согласно второму варианту воплощения, отличающаяся тем, что загуститель выбран из группы, включающей глицерин, камеди, пектин, альгиновую кислоту, гуммиарабик, агар-агар, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и их фармацевтически приемлемые соли.More preferred is the dosage form according to the second embodiment, characterized in that the thickener is selected from the group consisting of glycerin, gums, pectin, alginic acid, gum arabic, agar-agar, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose and their pharmaceutically acceptable salts.

Более предпочтительной является лекарственная форма согласно второму варианту воплощения, отличающаяся тем, что загуститель представляет собой глицерин.More preferred is the dosage form according to the second embodiment, characterized in that the thickener is glycerin.

Более предпочтительной является лекарственная форма согласно второму варианту воплощения, отличающаяся тем, что подсластитель выбран из группы, включающей мальтитол, изомальтит, сукралозу, глюкозу, сахарозу, фруктозу, сахарин, цикламат, аспартам, сорбитол, ксилит, стевиозид, маннит, ацесульфам, неотам, лактитол и их фармацевтически приемлемые соли.More preferred is the dosage form according to the second embodiment, characterized in that the sweetener is selected from the group consisting of maltitol, isomalt, sucralose, glucose, sucrose, fructose, saccharin, cyclamate, aspartame, sorbitol, xylitol, stevioside, mannitol, acesulfame, neotam, lactitol and their pharmaceutically acceptable salts.

Более предпочтительной является лекарственная форма согласно второму варианту воплощения, отличающаяся тем, что подсластитель представляет собой сукралозу.More preferred is the dosage form according to the second embodiment, characterized in that the sweetener is sucralose.

Более предпочтительной является лекарственная форма согласно второму варианту воплощения, отличающаяся тем, что в качестве регулятора pH содержит фармацевтически приемлемую кислоту или ее кристаллогидрат (например, моногидрат, дигидрат, тригидрат и так далее).More preferred is the dosage form according to the second embodiment, characterized in that, as a pH regulator, it contains a pharmaceutically acceptable acid or its crystalline hydrate (for example, monohydrate, dihydrate, trihydrate and so on).

Более предпочтительной является лекарственная форма согласно второму варианту воплощения, отличающаяся тем, что в качестве регулятора pH содержит кислота представляет собой фармацевтически приемлемую органическую кислоту или ее кристаллогидрат (например, моногидрат, дигидрат, тригидрат и так далее).More preferred is the dosage form according to the second embodiment, characterized in that, as a pH regulator, the acid comprises a pharmaceutically acceptable organic acid or a crystalline hydrate thereof (e.g., monohydrate, dihydrate, trihydrate and so on).

Более предпочтительной является лекарственная форма согласно второму варианту воплощения, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая органическая кислота выбрана из группы, включающей яблочную, аскорбиновую, лимонную, уксусную, янтарную, винную, фумаровую, молочную, аспарагиновую, глутаровую, глутаминовую и сорбиновую кислоты.More preferred is the dosage form according to the second embodiment, characterized in that the pharmaceutically acceptable organic acid is selected from the group consisting of malic, ascorbic, citric, acetic, succinic, tartaric, fumaric, lactic, aspartic, glutaric, glutamic and sorbic acids.

Более предпочтительной является лекарственная форма согласно второму варианту воплощения, отличающаяся тем, что кристаллогидрат фармацевтически приемлемой органической кислоты представляет собой лимонной кислоты моногидрат.More preferred is the dosage form according to the second embodiment, characterized in that the crystalline hydrate of the pharmaceutically acceptable organic acid is citric acid monohydrate.

Более предпочтительной является лекарственная форма согласно второму варианту воплощения, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль гопантеновой кислоты представляет собой кальциевую соль гопантеновой кислоты.More preferred is the dosage form according to the second embodiment, characterized in that the pharmaceutically acceptable salt of hopantenic acid is a calcium salt of hopantenic acid.

Более предпочтительной является лекарственная форма согласно второму варианту воплощения, отличающаяся тем, что представляет собой раствор для приема внутрь.More preferred is the dosage form according to the second embodiment, characterized in that it is an oral solution.

Более предпочтительной является лекарственная форма согласно второму варианту воплощения, отличающаяся тем, что содержит гопантеновую кислоту или её фармацевтически приемлемую соль в количестве 5-20 масс. %.More preferred is the dosage form according to the second embodiment, characterized in that it contains hopantenic acid or its pharmaceutically acceptable salt in an amount of 5-20 mass. %

Более предпочтительной является лекарственная форма согласно второму варианту воплощения, отличающаяся тем, что в качестве консерванта содержит парабен в количестве 0,1-0,5 масс. %, например (без ограничения), такой как метилпарабен, пропилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, изобутилпарабен, изопропилпарабен, бензилпарабен, гептилпарабен или их смесь.More preferred is the dosage form according to the second embodiment, characterized in that the preservative contains paraben in an amount of 0.1-0.5 mass. %, for example (without limitation), such as methylparaben, propylparaben, ethylparaben, butylparaben, isobutylparaben, isopropylparaben, benzylparaben, heptylparaben or a mixture thereof.

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение жидкой лекарственной формы по изобретению для лечения неврологических и когнитивных нарушений различной этиологии. В рамках настоящего изобретения неврологические и когнитивные нарушения, без ограничения, включают в себя умственную отсталость, задержку психического и речевого развития, церебрастенический синдром, эпилепсию, остаточные проявления перенесенной нейроинфекции, поствакцинальный энцефалит, черепно-мозговые травмы, церебральную органическую недостаточность, шизофрению, гиперкинезы, расстройства мочеиспускания и побочные действия антипсихотических средств, в частности, нейролептический экстрапирамидный синдром. Кроме того, неврологические и когнитивные нарушения включают в себя не указанные явным образом в настоящем описании когнитивные нарушения и неврологические нарушения, при которых у пациента имеет место снижение когнитивной функции. Сюда относятся также когнитивные нарушения и неврологические нарушения, сопровождающиеся снижением когнитивной функции, которые будут открыты впоследствии.Another object of the present invention is the use of a liquid dosage form according to the invention for the treatment of neurological and cognitive impairment of various etiologies. In the framework of the present invention, neurological and cognitive impairment, without limitation, include mental retardation, mental and speech development retardation, cerebrosthenic syndrome, epilepsy, residual manifestations of neuroinfection, post-vaccine encephalitis, craniocerebral trauma, cerebral organic insufficiency, schizophrenia, hyperkinesis urination disorders and side effects of antipsychotic drugs, in particular, antipsychotic extrapyramidal syndrome. In addition, neurological and cognitive impairment includes cognitive impairment and neurological impairment, which are not explicitly indicated in the present description, in which the patient has a decrease in cognitive function. This also includes cognitive impairment and neurological impairment, accompanied by a decrease in cognitive function, which will be discovered later.

Далее приводятся примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют изобретение, но не охватывают все возможные варианты его осуществления и не ограничивают изобретение. Специалисту в данной области понятно, что возможны и другие частные варианты осуществления изобретения, включающие иные жидкие лекарственные формы гопантеновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в соответствии с настоящим изобретением, не описанные в настоящих примерах, например, сиропы, растворы для распыления в полости рта, суспензии для приема внутрь и так далее.The following are examples of the invention, which illustrate the invention, but do not cover all possible options for its implementation and do not limit the invention. One skilled in the art will recognize that other particular embodiments of the invention are possible, including other liquid dosage forms of hopantenic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in accordance with the present invention, not described in these examples, for example, syrups, oral solutions, suspensions for oral administration and so on.

Пример 1. Получение жидкой лекарственной формы кальциевой соли гопантеновой кислоты.Example 1. Obtaining a liquid dosage form of the calcium salt of hopantenic acid.

Порошки метилпарагидроксибензоата и сукралозы просеивали через сито с размером ячеек 250 мкм. Просеянные порошки, а также жидкие вспомогательные вещества (глицерин), а также воду очищенную в соответствии с расчетом взвешивали на калиброванных поверенных весах в индивидуальные промаркированные ёмкости.Powders of methyl parahydroxybenzoate and sucralose were sieved through a sieve with a mesh size of 250 μm. Sifted powders, as well as liquid excipients (glycerin), as well as purified water, were weighed in accordance with the calculation on calibrated attorney scales in individual marked containers.

Кислоту лимонную моногидрат просеивали через сито с размером ячеек 800 мкм. К просеянной лимонной кислоте добавляли воду очищенную для приготовления 20,0 % водного раствора лимонной кислоты. Полученный раствор фильтровали через металлическое сито с размером отверстий 200 мкм в чистую индивидуальную промаркированную емкость.Citric acid monohydrate was sieved through a sieve with a mesh size of 800 μm. Purified citric acid was added purified water to prepare a 20.0% aqueous citric acid solution. The resulting solution was filtered through a metal sieve with a hole size of 200 μm into a clean, individually labeled container.

Глицерин помещали в производственную емкость. С помощью верхнеприводной мешалки без нагрева при перемешивании к глицерину порциями добавляли воду очищенную, включали перемешивающее устройство и порционно вносили просеянный метилпарагидроксибензоат, визуально контролируя его растворение.Glycerin was placed in a manufacturing vessel. Using an overhead stirrer without heating, the purified water was added to the glycerol in portions, the mixing device was turned on, and the sifted methyl parahydroxybenzoate was added portionwise, visually controlling its dissolution.

По окончании растворения метилпарагидроксибензоата из технологической емкости в реактор порционно вносили кальциевую соль гопантеновой кислоты, визуально контролируя растворение. Upon completion of the dissolution of methyl parahydroxybenzoate from the process vessel, the calcium salt of hopantenic acid was added portionwise to the reactor, visually controlling the dissolution.

По окончании растворения кальциевой соли гопантеновой кислоты в реактор порционно вносили отвешенную сукралозу. At the end of the dissolution of the calcium salt of hopantenic acid, weighed sucralose was introduced portionwise into the reactor.

Затем в реактор вносили отфильтрованный 20% водный раствор лимонной кислоты и ароматизатор. Then, a filtered 20% aqueous citric acid solution and flavor were added to the reactor.

После внесения всех компонентов обороты мешалки снижали и давали раствору выстоять от 1 до 3 часов, после чего pH каждого состава доводили до значений 4, 5, 6,4, 7 и 8 добавлением 20 % водного раствора лимонной кислоты или гидроксида натрия.After all components were added, the stirrer speed was reduced and the solution was allowed to stand for 1 to 3 hours, after which the pH of each composition was adjusted to 4, 5, 6.4, 7, and 8 by adding a 20% aqueous solution of citric acid or sodium hydroxide.

По окончании времени выдержки нефильтрованного раствора полупродукт передавали на стадию получения фильтрованного раствора с помощью фильтра с размером пор не более 1,2 мкм в герметичную производственную емкость. At the end of the exposure time of the unfiltered solution, the intermediate was transferred to the stage of obtaining the filtered solution using a filter with a pore size of not more than 1.2 μm in a sealed production vessel.

Наполнение проводили во флаконы. Препарат дозировали по объему. Объем дозы наполнения контролировали по массе на соответствие требованиям Государственной Фармакопее РФ XIII издания (ГФ XIII) (ОФС.1.4.2.0007.15). Для этого использовали весы. Флаконы с препаратом укупоривали.Filling was carried out in vials. The drug was dosed by volume. The volume of the filling dose was controlled by weight for compliance with the requirements of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation of the XIII edition (GF XIII) (OFS.1.4.2.0007.15). For this, we used scales. Vials with the drug were corked.

Согласно указанной методике получали составы, приведённые в Таблице 1.According to the specified method received the compositions shown in Table 1.

Таблица 1. Получение растворов для приема внутрь, содержащих в качестве активного вещества кальциевую соль гопантеновой кислотыTable 1. Preparation of oral solutions containing the calcium salt of hopantenic acid as the active substance

НаименованиеName Состав на 100 мл фильтрованного раствораComposition per 100 ml of filtered solution Состав 1Composition 1 Состав 2Composition 2 Состав 3Composition 3 г на флакон 100 млg per bottle 100 ml г на флакон 100 млg per bottle 100 ml г на флакон 100 млg per bottle 100 ml Кальциевая соль гопантеновой кислотыHopantenic acid calcium salt 5,0005,000 15,00015,000 20,00020,000 ГлицеринGlycerol 25,50025,500 19,15219,152 15,50015,500 СукралозаSucralose 0,1500.150 0,1750.175 0,2750.275 Метилпарагидроксибензоат Methyl Parahydroxybenzoate 0,1000,100 0,1640.164 0,5000,500 Кислота лимонная моногидратCitric Acid Monohydrate 0,1250.125 0,1310.131 0,1350.135 АроматизаторFlavoring 0,0670,067 0,0770,077 0,0870,087 Вода очищеннаяPurified water до 100 млup to 100 ml до 100 млup to 100 ml до 100 млup to 100 ml

Пример 2. Исследование стабильности готовой лекарственной формы кальциевой соли гопантеновой кислоты при хранении.Example 2. The study of the stability of the finished dosage form of the calcium salt of hopantenic acid during storage.

Стабильность раствора для приема внутрь оценивали по содержанию действующего вещества путем долгосрочного испытания стабильности.The stability of the oral solution was evaluated by the content of the active substance by means of a long-term stability test.

Все образцы хранили в стеклянных или пластиковых флаконах в климатической камере при температуре 25°С. Содержание действующего вещества определяли методом ВЭЖХ с использованием стандартов.All samples were stored in glass or plastic bottles in a climate chamber at a temperature of 25 ° C. The content of the active substance was determined by HPLC using standards.

Статистическую обработку результатов исследования проводят с помощью статистического пакета SPSS Statistics 19.0. Statistical processing of the results of the study is carried out using the statistical package SPSS Statistics 19.0.

Установлено, что новая жидкая лекарственная форма по настоящему изобретению остаётся наиболее стабильной и химически чистой при значениях pH от 5,0 до 7,0. При повышении pH раствор остаётся химически чистым лишь в течение 12 месяцев, далее содержание гопантеновой кислоты уменьшается почти на 20%, что обусловливает выбор значений pH готовой лекарственной формы по настоящему изобретению для достижения наиболее высокой стабильности при хранении (см. Таблицу 2).It was found that the new liquid dosage form of the present invention remains the most stable and chemically pure at pH values from 5.0 to 7.0. With increasing pH, the solution remains chemically pure only for 12 months, then the content of hopantenic acid decreases by almost 20%, which leads to the choice of pH values of the finished dosage form of the present invention to achieve the highest storage stability (see Table 2).

Таблица 2. Оценка стабильности полученных лекарственных форм методом ускоренного старения.Table 2. Assessment of the stability of the obtained dosage forms by accelerated aging.

время хранения при 25^оС, мес.Storage time at 25 ° ^C, months. Обнаруженное по данным ВЭЖХ количество действующего вещества в % от теоретического содержания в растворе при различных значениях pHThe amount of active substance detected by HPLC as a% of the theoretical content in solution at various pH values 4,04.0 5,05,0 6,46.4 7,07.0 8,08.0 00 100one hundred 100one hundred 100one hundred 100one hundred 100one hundred 33 97,597.5 99,999.9 100one hundred 99,599.5 91,991.9 66 96,496.4 99,599.5 99,799.7 99,399.3 96,596.5 99 95,295.2 99,299,2 99,499,4 99,099.0 94,194.1 1212 94,594.5 98,798.7 99,099.0 98,498.4 92,892.8 18eighteen 93,093.0 98,298.2 98,798.7 97,997.9 89,289.2 2424 92,592.5 97,897.8 98,398.3 97,397.3 85,785.7 3636 90,890.8 97,097.0 97,997.9 96,596.5 80,080.0

Пример 3. Исследование микробиологической чистоты готовой лекарственной формы (раствора для приема внутрь) кальциевой соли гопантеновой кислоты.Example 3. The study of microbiological purity of the finished dosage form (solution for oral administration) of the calcium salt of hopantenic acid.

Одним из требований стандартизации жидких лекарственных форм для приема внутрь является стабильное состояние микробного присутствия в лекарственной форме в течение обозначенного срока хранения в процессе допустимых норм. Существуют определенные требования к микробиологической чистоте сиропов:One of the requirements for standardizing liquid dosage forms for oral administration is the stable state of the microbial presence in the dosage form for the indicated storage period in the process of permissible norms. There are certain requirements for the microbiological purity of syrups:

• общее количество грибов – не более 100 в 1,0 г или в 1,0 мл;• the total number of mushrooms is not more than 100 in 1.0 g or in 1.0 ml;

• общее количество аэробных бактерий – не более 1000 в 1,0 г или в 10 мл;• the total number of aerobic bacteria is not more than 1000 in 1.0 g or in 10 ml;

• отсутствие Escherichia coli в 1,0 г или 1,0 мл.• absence of Escherichia coli in 1.0 g or 1.0 ml.

Сравнительный контроль влияния метилпарабена на микробиологическую чистоту проводили для всех составов в соответствии с ГФ XIII ОФС 1.2.4.0002.15. В качестве состава сравнения использовали Состав 4, аналогичный Составу 2, но содержащий бензоат натрия вместо метилпарабена. pH состава доводили до 6,4 добавлением 20 % водного раствора лимонной кислоты. A comparative control of the effect of methylparaben on microbiological purity was carried out for all formulations in accordance with GF XIII OFS 1.2.4.0002.15. As a comparison composition, Composition 4 was used, similar to Composition 2, but containing sodium benzoate instead of methyl paraben. The pH of the composition was adjusted to 6.4 by the addition of a 20% aqueous citric acid solution.

Испытания проводили со вновь приготовленными по разработанным методикам образцами (см. Таблицу 1), а также через 6, 12, 24 месяца их хранения по известной методике (Пантюхин А.В. Реология и поверхностные явления в фармацевтической технологии / А.В. Пантюхин. - Саратов: Саратовский государственный технический университет, 2010. – 124 с). Статистическую обработку результатов исследования проводят с помощью статистического пакета SPSS Statistics 19.0. Полученные результаты представлены в Таблице 3.The tests were carried out with samples prepared again according to the developed methods (see Table 1), as well as after 6, 12, 24 months of their storage using the known method (Pantyukhin A.V. Rheology and surface phenomena in pharmaceutical technology / A.V. Pantyukhin. - Saratov: Saratov State Technical University, 2010. - 124 p). Statistical processing of the results of the study is carried out using the statistical package SPSS Statistics 19.0. The results obtained are presented in Table 3.

Таблица 3. Оценка микробиологической чистоты полученных лекарственных форм.Table 3. Assessment of the microbiological purity of the obtained dosage forms.

СоставStructure Число аэробных бактерий в 10 мл пробы (± 10) через время, мес.The number of aerobic bacteria in 10 ml of sample (± 10) after a time, months 00 66 1212 2424 Состав 1Composition 1 190190 270270 390390 600600 Состав 2Composition 2 160160 250250 360360 570570 Состав 3Composition 3 150150 240240 350350 550550 Состав 4Composition 4 230230 320320 440440 730730

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что все образцы разработанной жидкой лекарственной формы (раствора для приёма внутрь) кальциевой соли гопантеновой кислоты, созданной в рамках настоящего изобретения, соответствуют требованиям нормативной документации по микробиологической чистоте на протяжении всего периода хранения. Анализ полученных результатов показывает, что общее число аэробных бактерий в 10 мл проб из разработанных лекарственных форм ниже допустимых норм (Escherichia coli полностью отсутствуют). Таким образом, в рамках настоящего изобретения неожиданно было показано, что замена бензоата натрия, используемого в качестве консерванта согласно ближайшему аналогу, на парабены, используемые в соответствии с настоящим изобретением, не ухудшает микробиологическую чистоту готовой жидкой лекарственной формы гопантеновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.The obtained experimental data indicate that all samples of the developed liquid dosage form (oral solution) of the calcium salt of hopantenic acid, created in the framework of the present invention, meet the requirements of regulatory documentation for microbiological purity throughout the entire storage period. An analysis of the results shows that the total number of aerobic bacteria in 10 ml of samples from the developed dosage forms is below acceptable standards (Escherichia coli is completely absent). Thus, in the framework of the present invention, it was unexpectedly shown that the replacement of sodium benzoate used as a preservative according to the closest analogue with parabens used in accordance with the present invention does not impair the microbiological purity of the finished liquid dosage form of hopantenic acid or its pharmaceutically acceptable salt.

Изобретение может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности, а также в медицине и фармакологии, в том числе, для лечения неврологических и когнитивных нарушений различной этиологии, в частности (без ограничения), в комплексной терапии при умственной отсталости, задержке психического и речевого развития, церебрастеническом синдроме, для коррекции побочных действий антипсихотических средств, в том числе, нейролептического экстрапирамидного синдрома, при эпилепсии, остаточных проявлениях перенесенной нейроинфекции, поствакцинальном энцефалите, черепно-мозговых травмах, церебральной органической недостаточности у больных шизофренией, гиперкинезах, расстройствах мочеиспускания, а также у детей с заболеваниями ЦНС при наличии судорожного синдрома.The invention can be used in the pharmaceutical industry, as well as in medicine and pharmacology, including for the treatment of neurological and cognitive impairment of various etiologies, in particular (without limitation), in complex therapy for mental retardation, mental and speech development retardation, cerebrosthenic syndrome, for the correction of side effects of antipsychotic drugs, including neuroleptic extrapyramidal syndrome, with epilepsy, residual manifestations of neuroinfection, tvaktsinalnom encephalitis, traumatic brain injury, cerebral organic insufficiency in patients with schizophrenia, hyperkinesis, micturition disorders, as well as in children with central nervous system diseases in the presence of seizures.

Claims

1. A liquid dosage form for oral administration with nootropic activity, characterized in that it contains (wt.%):

hopantenic acid calcium salt 5-20,

paraben 0.1-0.5 and

pharmaceutically acceptable excipients - the rest is up to 100%,

while the pH of the liquid dosage form is more than 5.0, but not more than 7.0.

2. The dosage form according to claim 1, characterized in that the paraben is selected from the group comprising methylparaben, propylparaben, ethylparaben, butylparaben, isobutylparaben, isopropylparaben, benzylparaben, heptylparaben and mixtures thereof.

3. The dosage form according to claim 2, characterized in that the paraben is methyl paraben.

4. The dosage form according to claim 1, characterized in that the pharmaceutically acceptable excipients are selected from the group comprising a thickening agent, pH adjuster, sweetener, flavoring and water.

5. The dosage form according to claim 4, characterized in that the thickener is selected from the group consisting of glycerin, gums, pectin, alginic acid, gum arabic, agar-agar, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose and their pharmaceutically acceptable salts.

6. The dosage form according to claim 5, characterized in that the thickener is glycerin.

7. The dosage form according to claim 4, characterized in that the sweetener is selected from the group consisting of maltitol, isomalt, sucralose, glucose, sucrose, fructose, saccharin, cyclamate, aspartame, sorbitol, xylitol, stevioside, mannitol, acesulfame, neotam, lactitol and their pharmaceutically acceptable salts.

8. The dosage form according to claim 7, characterized in that the sweetener is sucralose.

9. The dosage form according to claim 4, characterized in that the flavoring is selected from the group comprising raspberry, strawberry, apricot, pear, melon, mango, lemonade and plum flavor.

10. The dosage form according to claim 9, characterized in that the flavoring is a strawberry flavoring.

11. The dosage form according to p. 4, characterized in that as a pH regulator contains a pharmaceutically acceptable acid.

12. A dosage form according to claim 11, wherein the pharmaceutically acceptable acid is a pharmaceutically acceptable organic acid.

13. The dosage form according to claim 12, characterized in that the pharmaceutically acceptable organic acid is selected from the group consisting of malic, ascorbic, citric, acetic, succinic, tartaric, fumaric, lactic, aspartic, glutaric, glutamic, sorbic acids, as well as crystalline hydrates specified acids.

14. The dosage form according to claim 4, characterized in that as a pH regulator contains a pharmaceutically acceptable acid crystalline hydrate.

15. The dosage form according to claim 14, characterized in that the pH regulator contains crystalline hydrate of a pharmaceutically acceptable organic acid, and the pharmaceutically acceptable organic acid is selected from the group consisting of malic, ascorbic, citric, acetic, succinic, tartaric, fumaric, lactic, aspartic, glutaric, glutamic, sorbic acids.

16. The dosage form of claim 15, wherein the pharmaceutically acceptable organic acid crystalline hydrate is citric acid monohydrate.

17. The dosage form according to claim 1, characterized in that it is a syrup.

18. The dosage form according to claim 1, characterized in that it is a solution for oral administration.

19. The dosage form according to claim 1, characterized in that it is a suspension for oral administration.

20. The dosage form according to claim 1, characterized in that it is a solution for spraying in the oral cavity.

21. The dosage form according to claim 1, characterized in that the pH of the liquid dosage form is 6.0-7.0.

22. The dosage form according to claim 1, characterized in that the pH of the liquid dosage form is 6.2-6.6.

23. The use of a liquid dosage form according to any one of paragraphs. 1-22 for the treatment of neurological and cognitive impairment of various etiologies.

24. The application of claim 23, wherein the neurological and cognitive impairment is selected from mental retardation, mental and speech development retardation, cerebrosthenic syndrome, side effects of antipsychotic drugs (including neuroleptic extrapyramidal syndrome), epilepsy, residual manifestations of transferred neuroinfection, post-vaccine encephalitis, cranial brain injuries, cerebral organic insufficiency in patients with schizophrenia, hyperkinesis, urination disorders, as well as in diseases of the central nervous system in children with whose convulsive syndrome.