RU2679148C1 - Неконкурентный ингибитор тимидинфосфорилаз - Google Patents
Неконкурентный ингибитор тимидинфосфорилаз Download PDFInfo
- Publication number
- RU2679148C1 RU2679148C1 RU2017141973A RU2017141973A RU2679148C1 RU 2679148 C1 RU2679148 C1 RU 2679148C1 RU 2017141973 A RU2017141973 A RU 2017141973A RU 2017141973 A RU2017141973 A RU 2017141973A RU 2679148 C1 RU2679148 C1 RU 2679148C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- thymidine phosphorylase
- phe
- met
- cancer
- inhibitor
- Prior art date
Links
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 15
- 102000013537 Thymidine Phosphorylase Human genes 0.000 title abstract description 10
- 101710132082 Pyrimidine/purine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 title abstract description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 229940122020 Thymidine phosphorylase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006335 Phosphate-Binding Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010058514 Phosphate-Binding Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102100036286 Purine nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010009099 nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPGDRHNBSOQFMF-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfonylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCS(C)(=O)=O CPGDRHNBSOQFMF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- OQRXBXNATIHDQO-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3,4-diamine Chemical compound NC1=CN=C(Cl)C=C1N OQRXBXNATIHDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 Boc group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006959 non-competitive inhibition Effects 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AHYFYYVVAXRMKB-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-(1h-indol-3-yl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AHYFYYVVAXRMKB-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- JRMGHBVACUJCRP-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 JRMGHBVACUJCRP-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- UOKLCXZVJVFUGB-DLGLWYJGSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(trityloxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)O1 UOKLCXZVJVFUGB-DLGLWYJGSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 1-butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWJGXFUGIXPYLD-NBEYISGCSA-N 5-ethoxy-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(OCC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 RWJGXFUGIXPYLD-NBEYISGCSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 102100021878 Neuronal pentraxin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155147 Neuronal pentraxin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000001853 Pyrimidine Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108030006145 Pyrimidine-nucleoside phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 108700023160 Thymidine phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- MTEUMURLJRZUKD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;pyridine;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO.C1=CC=NC=C1 MTEUMURLJRZUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 230000008848 allosteric regulation Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJGXMNONHNZEQQ-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CJGXMNONHNZEQQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- KSSNXJHPEFVKHY-UHFFFAOYSA-N phenol;hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC=C1 KSSNXJHPEFVKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000006482 proangiogenic pathway Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- CMARJZRIECEQDX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl carbonate;carboxy hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC(O)=O.CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C CMARJZRIECEQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- QQHMKNYGKVVGCZ-UHFFFAOYSA-N tipiracil Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1 QQHMKNYGKVVGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002952 tipiracil Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/02—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биохимии. Предложен неконкурентный ингибитор тимидинфосфорилаз пептидной природы H-Trp-Met(О)-Phe-NH. Изобретение обеспечивает получение неконкурентного ингибитора тимидинфосфорилаз пептидной природы, который потенциально можно использовать для лечения онкологических заболеваний. 3 ил.
Description
Изобретение относится к биохимиии, в частности к препаратам, которые могут применяться для предотвращения, замедления или лечения опухолей.
В ангиогенезе опухолей важное значение имеют нуклеозидфосфорилазы и, в том числе, тимидинспецифичная нуклеозидфосфорилаза (TP) - белки-ферменты, которые применяются при синтезе нуклеозидов и азотистых оснований. Эти ферменты используются в качестве биокатализаторов для синтеза многочисленных нуклеозидов в фармакологии и биотехнологической промышленности [1]. Высокое содержание TP обнаружено во многих раковых клетках, что предполагает использование ее в качестве активатора противоопухолевых препаратов [2-4]. Разработка таких соединений в качестве химиотерапевтических агентов актуальна и сейчас, a TP является одним из ключевых ферментов их активации и регуляции их концентрации и активности [5-7]. TP является одним из факторов ангиогенеза опухоли, благодаря чему называется также и PD-ECGF - тромбоцитарным эндотелиальным фактором роста. Folkman в 1971 постулировал, что рост опухоли зависит от ангиогенеза и, что развитие опухоли и образование метастазов может быть устранено посредством блокирования доступа крови к опухоли [8]. Разрабатывались и ингибиторы TP, носящие антиангиогенный характер или же препятствующие расщеплению противоопухолевых препаратов тимидинфосфорилазой [9-12]. Лишь одно соединение - ингибитор TP (Tipiracil в составе TAS-102) применяется в клинической практике на настоящий момент, но его применение сопровождается различными побочными эффектами.
На настоящий момент анти-ангиогенные препараты такие, как например бевацизумаб - моноклональные антиВЭФР антитела (Avastin, Genentech/Roche, Basel Switzerland) и ингибиторы киназ: сорафениб (Nexavar, Bayer, Leverkusen, Germany), сунитиниб (Sutent, Pfizer, New York, NY), эверолимус повсеместно применяются для лечения онкологических заболеваний, а десятки других анти-ангиогенных лекарств проходят клинические испытания [13, 14]. Однако, преимущества этих анти-ангиогенных терапий, в лучшем случае, временные и, в основном, сопровождаются развитием у опухоли резистентности. Хотя, резистентность опухоли может быть вызвана различными механизмами, как, например, слабая фармакокинетика, ограниченный прием лекарства, ускоренный распад лекарства и мутации белков мишеней, она также может быть вызвана формированием обходного пути вокруг анти-ангиогенной блокады посредством активации и регуляции дополнительных про-ангиогенных путей внутри опухоли [15, 16]. Например, в результате исследования глиобластомы пациентов, проходящих курс лечения ингибитором рецептора фактора роста эндотелия сосудов цединарибом (Recentin, Astra Zeneca, London, UK), показано, что опухоли уклоняются от анти-ангиогенной терапии за счет повышения секреции ангиогенного фактора роста-2 фибробластов и фактора-1α стромальных клеток [17]. Таким образом, крайне необходимо разрабатывать анти-ангиогенные лекарства, активность которых направлена на цели, принимающие участие в ангиогенезе. Т.к. TP играет фундаментальную роль в ангиогенезе опухолей, многие лаборатории пытались синтезировать ингибиторы TP [18].
Таким образом, разработка конкурентных и неконкурентных ингибиторов TP является важной задачей для противоопухолевой терапии. Неконкурентное ингибирование требует наличия сайтов аллостерической регуляции, но обладает несколькими достоинствами. Во-первых, оно не может быть преодолено увеличением концентрации субстрата, и во-вторых, неконкурентный ингибитор не обязан быть схожим по структуре с субстратом.
Известным неконкурентным ингибитором TP является 5-O-тритилинозин (KIN59). KIN59 состоит из пуринового основания (гипоксантин), рибозной компоненты и тритильной группы в 5'-положении рибозы. KIN59 предотвращает формирование новых кровеносных сосудов, но и способствует деградации уже существующих. Оказалось, что этот эффект не является следствием неспецифической токсичности на клетки сосудов. Более того, в отличие от ранее описанных ингибиторов TP, эта молекула не конкурирует с природными субстратами за связывание с нуклеозид или фосфат-связывающими сайтами TP, а взаимодействует с новым, ранее неизвестным аллостерическим сайтом фермента неконкурентным образом [19]. В [19, 20] доказывалась также необходимость трифенилметильной группы KIN59 для ингибирования TP и для блокирования ангиогенеза. В [20] также описываются аналоги KIN59, для которых рассчитываются константа ингибирования ТР. В результате авторами обнаружено, что замена гипоксантиновой группы KIN59 на тимин приводит к увеличению ингибирующей способности лиганда. Тем не менее, неконкурентный механизм ингибирования авторы подтверждают лишь для одного лиганда: 1-(5'-O-тритил-β-D-рибофуранозил)-тимина (TP 124).
В работе [21, 22] были обнаружены два дополнительных нуклеозид-связывающих сайта (дНСС1 и дНСС2). Авторы данной работы показали, что дНСС2 является сайтом связывания KIN59, что открывает возможность для рациональной разработки неконкурентных ингибиторов ТР.
В связи с этим предлагается альтернативный неконкурентный ингибитор пептидной природы: H-Trp-Met(O2)-Phe-NH2. В настоящее время лекарственные препараты на основе пептидов востребованы благодаря высокой специфичности и низкой токсичности, но требуют внутривенного введения. Хотя для окнологических заболеваний это не является препятствием, важно отметить, что в настоящее время разрабатываются и иные способы доставки. Например, перорально с использованием инсулин-пассивированных гликонаночастиц золота.
Синтез предлагаемого трипептида H-Trp-Met(O2)-Phe-NH2
Существо изобретения поясняется на фигурах.
Фиг. 1- Стратегия синтеза трипептида H-Trp-Met(O2)-Phe-NH2, С.А. - метод смешанных ангидридов.
Фиг. 2 - Схема - связывание трипептида H-Trp-Met(O2)-Phe-NH2 с дНСС2 посредством водородных связей и стекинг взаимодействия с Tyr379.
Фиг. 3 - Потенциал средней силы, рассчитанный методом зонтичной выборки для системы тимидинфосфорилаза - патентуемое соединение.
В процессе синтеза использовали N-метилморфолин (NMM) и L-аминокислоты фирмы Sigma-Aldrich (США); изо-бутилхлорформиат (IBCF) фирмы «Fluka» (Швейцария). Все используемые для конденсации и удаления защитных групп растворители предварительно сушили и перегоняли по стандартным методикам. Идентификация полученных соединений осуществлялась ТСХ на пластинах Merck - Kieselgel 60 F(254) в системах: метанол-хлороформ (13:60) (А), втор-бутанол - 3%-ный аммиак (100:44) (В), н-бутанол - уксусная кислота - вода - пиридин (30:3:12:10) (С), изо-пропанол - вода - 3%-ный аммиак (7:1:2) (D), н-бутанол - вода -уксусная кислота (5:4:1) (Е), изо-пропанол - вода - 3%-ный аммиак (14:2:3) (F), позволяющих констатировать полное отсутствие в испытуемых образцах исходных реагентов. Молекулярная масса была установлена на MALDI-TOF-времяпролетном масс-спектрометре Bruker UltraFlex II с программным обеспечением для сбора и обработки масс-спектров flexControl 1.1. и flexAnalys 2.2. Инфракрасные спектры были получены на ИК Фурье спектрометре ИнфраЛЮМ ФТ-10. Температуру плавления измеряли на цифровом приборе SMP20 Stuart Scientific. Удельное оптическое вращение полученных соединений определяли в стандартных условиях на автоматическом поляриметре А1-ЕПЛ (1%-ный раствор в этиловом спирте, длина кюветы 0,5 дм).
Для идентификации аминокислотных остатков в полученного трипептида проводили кислотный гидролиз в 6 н HCl при 105°С в течении 12 часов. Образующиеся свободные аминокислоты идентифицировали с помощью ТСХ в системах фенол - вода, 1:1 и н-бутанол - уксусная кислота - вода, 3:2:2
При синтезе пептидов классическим методом необходимо защищать карбоксильную группу образованием сложного эфира или амида. Однако в финальной стадии синтеза, когда приходится с пептида удалять защитные группы, возникает определенная сложность. Сложноэфирная группа либо отщепляется щелочным гидролизом, либо превращается в амидную группу. Оба эти процесса в зависимости от длины пептида в разной степени сопровождаются протеканием побочных реакций. Вариант синтеза пептида, исходя из амида С-концевой аминокислоты во многом определяется свойствами этой аминокислоты, поскольку лимитирующим моментом становится растворимость соединения.
Что касается проблемы рацемизации, которая могла иметь место в процессе синтеза защищенного трипептида, то она, согласно известным принципам химии пептидов, в случае активации карбоксильной группы методом смешанных ангидридов была незначительна т.к при реакции методом смешанных ангидридов активация карбоксильной группы проводилась при -20°С в течение 2 минут и риск рацемизации был минимален.
Первоначально рассматривался «амидный» вариант синтеза этого трипептида, однако дипептид H-Met(O2)-Phe-NH2 был нерастворим в условиях метода смешанных ангидридов. Поэтому синтез трипептида проводили, исходя из этилового эфира фенилаланина (H-Phe-OEt). В качестве N-защитных групп использовали Z- или Вос-группу, которые отщеплялись каталитическим гидрированием над палладием или 4н HCl в этилацетате соответственно (фиг. 1)
Boc-Met(O2)-OH (трет-бутилоксикарбонил-метионинсульфон) и его выделение.
10,0 г (55 мМ) метионинсульфона и 2,2 г (55 мМ) NaOH растворили в 35,0 мл H2O и 14,0 мл трет-бутилового спирта. При перемешивании при 45°С тремя порциями в течении 1 часа прибавляют 14 г (64,2 мМ) ди-трет-бутилдикарбоната (пирокарбонат). По окончанию реакции на роторном испарителе в вакууме 15 мм. р.ст. и температуре 50°С отгоняют трет-бутиловый спирт, остаток разбавляют водой в 1,5 раза, и экстрагируют гексаном (30,0 мл ×3). Затем водный раствор подкисляют раствором 13,6 г KHSO4 в 5 мл H2O до рН 3-3,5.
Полученный раствор в делительной воронке экстрагируют этилацетатом (25,0 мл ×4). Этилацетатные экстракты сушат безводным Na2SO4, растворитель удаляют в роторном испарителе при вакууме 15 мм. р.ст. при 50°С. В остатке получается масло, которое в последствии кристаллизуется в белые кристаллы. Выход кристаллического продукта 13,7 г (88%), Тпл. 112°С, Rf 0,55(А); Rf0,81(В); Rf 0,78 (С), [α]D 20= +8° (с=1, спирт).
Boc- Met(O2)-Phe-OEt
К раствору 3,1 г (1,1 ммоль) Boc-Met(O2)-OH в 30 мл хлороформа содержащему 1,19 мл (1,1 ммоль) NMM, при -20°С и энергичном перемешивании прибавляют 1,8 мл (1,3 ммоль) IBCF, перемешивают в течение 10 мин. и прибавляют охлажденный до той же температуры раствор 2,54 г (1,1 моль) HCl⋅H-Phe-OEt и 1,19 мл (1,13 моль) NMM в 17 мл хлороформа. Перемешивают в течение 30 мин. при -10°С и 1 час при 0°С. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в 25 мл этилацетата и промывают водой (1×5 мл), 0,5 н. NaHCO3 (2×10 мл), 15% лимонной кислотой (2×7 мл) и водой (1×5 мл). Сушат безводным Na2SO4 и упаривают в вакууме.
Выход 4,2 г (84%). Т.пл. 99-101°С; [α]D 20+8°; Rƒ0,96(А), Rƒ 0,89(В); m/z найдено [М+Н]+: 413,63; вычислено M(C18H28N2O5S) 412,54 Da.
HCl⋅H-Met(O2)-Phe-OEt.
К раствору 3,5 г Boc-Met(O2)-Phe-OEt в 9,5 мл этилацетата при 5°С прибавляют 14,5 мл этилацетата насыщенного 4н HCl. Реакционную смесь выдерживают в течение 1 часа при 20°С. Этилацетат упаривают в вакууме. Оставшееся масло сушат при 1 мм рт.ст. и растирают с эфиром. Получают кристаллисекий продукт.
Выход: 2,53 г (93%). Т.пл. 186-188°С; [α]D 20 +7°; Rƒ 0,32(А), Rƒ 0,36(В), Rƒ 0,24(С); m/z найдено [М+Н]+: 357,76; вычислено M(C16H24N2O5S) 356,43 Da.
Z-Trp-Met(O2)-Phe-OEt
Получают аналогично Boc-Met(O2)-Phe-OEt, исходя из коммерческого Z-Trp-OH (Карбобенззилоксикарбонил-L-триптофан) фирмы Sigma-Aldrich (США). Чистота ≥99.0%, показатель вращения плоскополяризованного света [α]D 20= +2.9±0.3° (с=3% в уксусной кислоте), температура плавления 124-127°С в количестве 1,0 г (0,3 ммоль) и 1,06 г (0,3 ммоль) HCl⋅H-Met(O2)-Phe-OEt.
Выход: 1,53 г (80%). Т.пл. 113-115°С; [α]D 20+12°; Rƒ 0,70(А), Rƒ 0,89(В), Rƒ 0,86(С), Rƒ 0,85(D), Rƒ 0,92(E); m/z найдено [M+H]+: 722,57; вычислено M(C36H39N3O11S) 721,77 Da.
Z-Trp-Met(O2)-Phe-NH2
0,5r (0,7 ммоль) Z-Trp-Met(O2)-Phe-OEt вносят в ампулу, растворяют в 10 мл абсолютного этанола, насыщенного сухим аммиаком (127 мг/мл), замораживают в жидком азоте и запаивают ампулу. Оставляют при 45°С на 4 суток. Затем ампулу вскрывают и содержимое упаривают в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в спирте и снова упаривают. Остаток растворяют в минимальном количестве спирта и высаждают эфиром. Оставляют при -18°С на 2-3 часа. Затем эфирный раствор декантируют, кристаллический остаток сушат в вакууме.
Выход 0,3 г (61%). аморф; [α]D 20+10°; Rƒ 0,55(А), Rƒ 0,30(F); m/z найдено [M+H]+: 693,21; вычислено M(C34H36N4O10S) 692,73 Da.
Н-Trp-Met(O2)-Phe-NH2
0,3 г (0,047 ммоль) Z-Trp-Met(O2)-Phe-NH2 в 13 мл этилового спирта, содержащего 0,1 г Pd-катализатора и 0,5 мл уксусной кислоты, гидрируют до поглощения рассчитанного количества водорода. Катализатор отфильтровывают, растворитель упаривают в вакууме. Полученный маслянистый осадок после растирания в смеси эфир-гексан (1:2) кристаллизуется.
Выход: 0,2 г (86%). Т.пл. 89-90°С; [α]D 20+14°; Rƒ 0,76(А), Rƒ 0,91(В), Rƒ 0,77(С); m/z найдено [М+Н]+: 515,38; вычислено M(C25H30N4O6S) 514,59 Da.
Очистку трипептид амида проводили гель-хроматографией на колонке 265×20 мм с сефадексом G-10 в 10%-ной водной уксусной кислоте с использованием увикорда (фирмы ЛКБ) для детекции. Собирали и лиофилизовали фракции, выходящие с колонки после свободного объема.
НЕКОНКУРЕНТНОЕ ИНГИБИРОВАНИЕ ТИМИДИНФОСФОРИЛАЗЫ
Патентуемое соединение является трипептидом: H-Trp-Met(O2)-Phe-NH2. Его связывание происходит с дНСС2 посредством водородных связей и стекинг взаимодействия с Tyr379 (фиг. 2). Водородные связи, формируемые патентуемым соединением с белком: N_Gly132 - 2.9 
- O2_LIG, N_Phe133 - 3.1 - O2_LIG, O_Glu128 - 3.2 - N1_LIG, OE1_Glu128 - 3.4 - O4_LIG, NH2_Arg115 - 3.4 - O4_LIG, NE_Arg370 - 3.5 - N5_LIG, O_Asp375 - 3.4 - N5_LIG. Связывание патентуемого соединения (LIG) в дНСС2. Зеленым приведены аминокислотные остатки (а.о.) взаимодействующие с LIG, фиолетовым - а.о. фосфат-связывающего сайта.
Влияние на прохождение реакции осуществляется за счет связывания ингибитором аминокислотных остатков Glu128 и Arg115, находящихся на концах петли L6, формирующей фосфат-связывающий карман, и участвующей в закрытии субъединицы.
По результатам расчета свободной энергии связывания ингибитора методом зонтичной выборки, свободная энергия связывания патентуемого соединения с тимидинфосфорилазой в дНСС2 составляет 3.9 ккал/моль (фиг. 3), сравнимое с аналогичным значением для KIN59 (6.0 ккал/моль).
ПРИМЕНЕНИЕ
Описываемый ингибитор потенциально можно использовать для лечения онкологических заболеваний, при которых тимидинфосфорилаза принимает участие в ангиогенезе опухоли: рак груди [23, 24], шейки матки [25, 26], толстого кишечника [27], эндометрия матки [28], пищевода [29], желудка [30-32] и легких [33, 34].
Источники информации.
1. Utagawa, Т. Enzymatic preparation of nucleoside antibiotics 1 // J. Mol. Catal. B. - 1999. - 6(3). - 215-222.
2. Takebayashi, Y., Yamada, K., Maruyama, I., Fujii, R., Akiyama, S., Aikou, T. The expression of thymidine phosphorylase and thrombomodulin in human colorectal carcinomas // Cancer Lett. - 1995. - 92 (1). - 1-7.
3. Toi, M., Hoshina, S., Taniguchi, Т., Yamamoto, Y., Ishitsuka, H., Tominaga, T. Expression of platelet-derived endothelial cell growth factor/thymidine phosphorylase in human breast cancer // Int J Cancer. - 1995. - 64 (2). - 79-82.
4. Fox, S. В., Moghaddam, A., Westwood, M., Turley, H., Bicknell, R., Gatter, K.C, Harris, A. L. Platelet-derived endothelial cell growth factor/thymidine phosphorylase expression in normal tissues: an immunohistochemical study // J Pathol. - 1995. - 176 (2). - 183-90.
5. Woodman, P. W., Sarrif, A. M., Heidelberger, C. Specificity of pyrimidine nucleoside phosphorylases and the phosphorolysis of 5-fluoro-2'-deoxyuridine // Cancer Res. - 1980. - 40 (3). - 507-11.
6. Birnie, G. D., Kroeger, H., Heidelberger, C. Studies of Fluorinated Pyrimidines. Xviii. The Degradation of 5-Fluoro-2'-Deoxyuridine and Related Compounds by Nucleoside Phosphorylase // Biochemistry. - 1963. - 2 - 566-72.
7. Schwartz, E. L., Baptiste, N., Megati, S., Wadler, S., Otter, B. A. 5-Ethoxy-2'-deoxyuridine, a novel substrate for thymidine phosphorylase, potentiates the antitumor activity of 5-fluorouracil when used in combination with interferon, an inducer of thymidine phosphorylase expression // Cancer Res. - 1995. - 55 (16). - 3543-50.
8. Folkman, J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications // N Engl J Med. - 1971. - 285 (21). - 1182-6.
9. Balzarini, J., Gamboa, A. E., Esnouf, R., Liekens, S., Neyts, J., De Clercq, E., Camarasa, M. J., Perez-Perez, M. J. 7-Deazaxanthine, a novel prototype inhibitor of thymidine phosphorylase // FEBS Lett. - 1998. - 438 (1-2). - 91-5.
10. Liekens, S., Bilsen, F., De Clercq, E., Priego, E. M., Camarasa, M. J., Perez-Perez, M. J., Balzarini, J. Anti-angiogenic activity of a novel multi-substrate analogue inhibitor of thymidine phosphorylase // FEBS Lett. - 2002. - 510 (1-2). - 83-8.
11. Esteban-Gamboa, A., Balzarini, J., Esnouf, R., De Clercq, E., Camarasa, M. J., Perez-Perez, M. J. Design, synthesis, and enzymatic evaluation of multisubstrate analogue inhibitors of Escherichia coli thymidine phosphorylase // J Med Chem. - 2000. - 43 (5). - 971-83.
12. Balzarini, J., Degreve, B., Esteban-Gamboa, A., Esnouf, R., De Clercq, E., Engelborghs, Y., Camarasa, M. J., Perez-Perez, M. J. Kinetic analysis of novel multisubstrate analogue inhibitors of thymidine phosphorylase // FEBS Lett. - 2000. - 483 (2-3). - 181-5.
13. Bergers, G., Hanahan, D. Modes of resistance to anti-angiogenic therapy // Nat Rev Cancer. - 2008. - 8 (8). - 592-603.
14. Folkman, J. Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery? // Nat Rev Drug Discov. - 2007. - 6 (4). - 273-86.
15. Shimada, H., Hoshino, T., Okazumi, S., Matsubara, H., Funami, Y., Nabeya, Y., Hayashi, H., Takeda, A., Shiratori, T., Uno, T., Ito, H., Ochiai, T. Expression of angiogenic factors predicts response to chemoradiotherapy and prognosis of oesophageal squamous cell carcinoma // Br J Cancer. - 2002. - 86 (4). - 552-7.
16. Fernando, N. T., Koch, M., Rothrock, C., Gollogly, L. K., D'Amore, P. A., Ryeom, S., Yoon, S. S. Tumor escape from endogenous, extracellular matrix-associated angiogenesis inhibitors by up-regulation of multiple proangiogenic factors // Clin Cancer Res. - 2008. - 14 (5). - 1529-39.
17. Batchelor, T. T., Sorensen, A. G., di Tomaso, E., Zhang, W. T., Duda, D. G., Cohen, K. S., Kozak, K. R, Cahill, D. P., Chen, P. J., Zhu, M., Ancukiewicz, M., Mrugala, M. M., Plotkin, S., Drappatz, J., Louis, D. N., Ivy, P., Scadden, D. T., Benner, T., Loeffler, J. S., Wen, P. Y., Jain, R. K. AZD2171, a pan-VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor, normalizes tumor vasculature and alleviates edema in glioblastoma patients // Cancer Cell. - 2007. - 11 (1). - 83-95.
18. Perez-Perez, M. J., Priego, E. M., Hernandez, A. I., Camarasa, M. J., Balzarini, J., Liekens, S. Thymidine phosphorylase inhibitors: recent developments and potential therapeutic applications // Mini Rev Med Chem. - 2005. - 5(12). - 1113-23.
19. Liekens, S., Hernandez, A. I., Ribatti, D., De Clercq, E., Camarasa, M. J., Perez-Perez, M. J., Balzarini, J. The nucleoside derivative 5'-O-trityl-inosine (KIN59) suppresses thymidine phosphorylase-triggered angiogenesis via a noncompetitive mechanism of action // J Biol Chem. - 2004. - 279 (28). - 29598-605.
20. Liekens, S., Bronckaers, A., Hernandez, A. I., Priego, E. M., Casanova, E., Camarasa, M. J., Perez-Perez, M. J., Balzarini, J. 5'-O-tritylated nucleoside derivatives: inhibition of thymidine phosphorylase and angiogenesis // Mol Pharmacol. - 2006. - 70 (2). - 501-9.
21. Balaev, V. V., Lashkov, A. A., Gabdulkhakov, A. G., Dontsova, M. V., Seregina, T. A., Mironov, A. S., Betzel, C, Mikhailov, A. M. Structural investigation of the thymidine phosphorylase from Salmonella typhimurium in the unliganded state and its complexes with thymidine and uridine // Acta Crystallogr F Struct Biol Commun. - 2016. - 72 (Pt 3). - 224-33.
22. Balaev, V. V., Lashkov, A. A., Prokofev, I. I., Gabdulkhakov, A. G., Seregina, T. A., Mironov, A. S., Betzel, C., Mikhailov, A. M. Substrate specificity of pyrimidine nucleoside phosphorylases of NP-II family probed by X-ray crystallography and molecular modeling // Crystallography Reports. - 2016. - 61 (5). - 830-841.
23. Moghaddam, A., Zhang, H. T., Fan, T. P., Hu, D. E., Lees, V. C., Turley, H., Fox, S. B., Gatter, K. C, Harris, A. L., Bicknell, R. Thymidine phosphorylase is angiogenic and promotes tumor growth // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1995. - 92 (4). - 998 - 1002.
24. Toi, M., Ueno, T., Matsumoto, H., Saji, H., Funata, N., Koike, M., Tominaga, T. Significance of thymidine phosphorylase as a marker of protumor monocytes in breast cancer // Clin Cancer Res. - 1999. - 5 (5). - 1131-7.
25. Fujimoto, J., Sakaguchi, H., Hirose, R., Wen, H., Tamaya, T. Clinical implication of expression of platelet-derived endothelial cell growth factor (PD-ECGF) in metastatic lesions of uterine cervical cancers // Cancer Res. - 1999. - 59 (13). - 3041-4.
26. Fujimoto, J., Sakaguchi, H., Aoki, I., Tamaya, T. The value of platelet-derived endothelial cell growth factor as a novel predictor of advancement of uterine cervical cancers // Cancer Res. - 2000. - 60 (13). - 3662-5.
27. Zhang, J. M., Mizoi, T., Shiiba, K., Sasaki, I., Matsuno, S. Expression of thymidine phosphorylase by macrophages in colorectal cancer tissues // World J Gastroenterol. - 2004. - 10 (4). - 545-9.
28. Tanaka, Y., Kobayashi, H., Suzuki, M., Kanayama, N., Terao, T. Thymidine phosphorylase expression in tumor-infiltrating macrophages may be correlated with poor prognosis in uterine endometrial cancer // Hum Pathol. - 2002. - 33 (11). - 1105-13.
29. Matsushita, S., Nitanda, T., Furukawa, T., Sumizawa, T., Tani, A., Nishimoto, K., Akiba, S., Miyadera, K., Fukushima, M., Yamada, Y., Yoshida, H., Kanzaki, T., Akiyama, S. The effect of a thymidine phosphorylase inhibitor on angiogenesis and apoptosis in tumors // Cancer Res. - 1999. - 59 (8). - 1911-6.
30. Takahashi, Y., Bucana, C. D., Akagi, Y., Liu, W., Cleary, K. R, Mai, M., Ellis, L. M. Significance of platelet-derived endothelial cell growth factor in the angiogenesis of human gastric cancer // Clin Cancer Res. - 1998. - 4 (2). - 429-34.
31. Shimaoka, S., Matsushita, S., Nitanda, T., Matsuda, A., Nioh, T., Suenaga, T., Nishimata, Y., Akiba, S., Akiyama, S., Nishimata, H. The role of thymidine phosphorylase expression in the invasiveness of gastric carcinoma // Cancer. - 2000. - 88 (10). - 2220-7.
32. Takebayashi, Y., Miyadera, K., Akiyama, S., Hokita, S., Yamada, K., Akiba, S., Yamada, Y., Sumizawa, T., Aikou, T. Expression of thymidine phosphorylase in human gastric carcinoma // Jpn J Cancer Res. - 1996. - 87 (3). - 288-95.
33. O'Byrne, K. J., Koukourakis, M. I., Giatromanolaki, A., Cox, G., Turley, H., Steward, W. P., Garter, K., Harris, A. L. Vascular endothelial growth factor, platelet-derived endothelial cell growth factor and angiogenesis in non-small-cell lung cancer // Br J Cancer. - 2000. - 82 (8). - 1427-32.
34. Koukourakis, M. I., Giatromanolaki, A., Kakolyris, S., O'Byrne, K. J., Apostolikas, N., Skarlatos, J., Gatter, K. C., Harris, A. L. Different patterns of stromal and cancer cell thymidine phosphorylase reactivity in non-small-cell lung cancer: impact on tumour neoangiogenesis and survival // Br J Cancer. - 1998. - 77 (10). - 1696-703.
Claims (1)
- Неконкурентный ингибитор тимидинфосфорилаз пептидной природы H-Trp-Met(О2)-Phe-NH2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017141973A RU2679148C1 (ru) | 2017-12-01 | 2017-12-01 | Неконкурентный ингибитор тимидинфосфорилаз |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017141973A RU2679148C1 (ru) | 2017-12-01 | 2017-12-01 | Неконкурентный ингибитор тимидинфосфорилаз |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2679148C1 true RU2679148C1 (ru) | 2019-02-06 |
Family
ID=65273611
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017141973A RU2679148C1 (ru) | 2017-12-01 | 2017-12-01 | Неконкурентный ингибитор тимидинфосфорилаз |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2679148C1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110092557A1 (en) * | 2008-06-25 | 2011-04-21 | Influmedix Inc. | Neuraminidase Inhibitors And Compositions And Methods Related Thereto |
-
2017
- 2017-12-01 RU RU2017141973A patent/RU2679148C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110092557A1 (en) * | 2008-06-25 | 2011-04-21 | Influmedix Inc. | Neuraminidase Inhibitors And Compositions And Methods Related Thereto |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| LIEKENS S. et al. Anti-angiogenic activity of a novel multi-substrate analogue inhibitor of thymidine phosphorylase. FEBS Lett. 2002 Jan 2; 510(1-2): 83-8. * |
| БАЛАЕВ В.В. и др. Исследование неконкурентного ингибирования тимидинфосфорилаз методами молекулярного моделирования. XIV Курчатовская молодежная научная школа. 8 - 11 ноября 2016 г. Москва, 2016. * |
| БАЛАЕВ В.В. и др. Исследование неконкурентного ингибирования тимидинфосфорилаз методами молекулярного моделирования. XIV Курчатовская молодежная научная школа. 8 - 11 ноября 2016 г. Москва, 2016. Краткий курс молекулярной фармакологии. Под общей редакцией профессора П.В. Сергеева. М.: II Московский медицинский институт им. Н.И. Пирогова, 1975. Стр.10. ХОЛОДОВ Л.Е. и др. Клиническая фармакокинетика. М.: Медицина, 1985. Cтр.83-98, 134-138, 160, 378-380. * |
| Краткий курс молекулярной фармакологии. Под общей редакцией профессора П.В. Сергеева. М.: II Московский медицинский институт им. Н.И. Пирогова, 1975. Стр.10. * |
| ХОЛОДОВ Л.Е. и др. Клиническая фармакокинетика. М.: Медицина, 1985. Cтр.83-98, 134-138, 160, 378-380. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU732299B2 (en) | Novel cyclic tetrapeptide derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| KR101368607B1 (ko) | 메타스틴 유도체 및 그의 용도 | |
| EP2064234B1 (en) | Bioactive peptides and method of using same | |
| EP3509615A1 (en) | Stable peptides and methods of use thereof | |
| EA014184B1 (ru) | Аналоги глюкагонподобного пептида-2 (glp-2) | |
| JP6934011B2 (ja) | Ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ １結合ペプチド | |
| EP2277900A1 (en) | Metastin derivative and use thereof | |
| US20120142585A1 (en) | Leptin antagonist and methods of use | |
| Miao et al. | Rational design of a potent macrocyclic peptide inhibitor targeting the PD-1/PD-L1 protein–protein interaction | |
| RU2679148C1 (ru) | Неконкурентный ингибитор тимидинфосфорилаз | |
| CN106699850B (zh) | Rbbp4靶向多肽和抗肿瘤多肽及其应用 | |
| TWI771652B (zh) | Cd44靶向多臂偶聯物 | |
| US11091517B2 (en) | Peptide derivative and pharmaceutical composition containing same | |
| JP2006524182A (ja) | ペプチドギャップ結合モジュレーター | |
| KR20210093957A (ko) | 미토콘드리아-표적화 펩타이드 | |
| RU2792364C1 (ru) | Пептид, обладающий активностью белка slurp-1 человека, и его применение для подавления роста карцином и глиом, фармацевтическая композиция для подавления роста карцином и глиом, и способ подавления роста карцином и глиом с использованием указанного пептида | |
| LU500160B1 (en) | Novel BH3 Mimetic Peptide Compounds Targeting PTP1B, Preparation Method and Application Thereof | |
| CN112279889B (zh) | 一种多肽、衍生物及其在制备抗肿瘤药物方面的应用 | |
| Palkeeva et al. | Fragments of the galanin peptide and their synthetic analogues with the cardioprotective effect | |
| EP4159745A1 (en) | S100a8-inhibiting peptide and therapeutic drug for disease which containing same | |
| US20200323888A1 (en) | Inhibitors | |
| Yakimova et al. | Molecular design and chemical synthesis of peptide inhibitors of Angiotensin I converting enzyme (ACE) for prevention and therapy of hypertension | |
| CN118063553A (zh) | 一种抑制谷氨酰胺转运体ii表达的多肽及其制备方法和应用 | |
| JP2003176298A (ja) | 抗ｈｉｖ剤 | |
| JP3305291B2 (ja) | ペプチドの製造法 |