RU2672062C1 - Гибридные кумарины, обладающие непрямым антикоагулянтным действием - Google Patents
Гибридные кумарины, обладающие непрямым антикоагулянтным действием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2672062C1 RU2672062C1 RU2018116913A RU2018116913A RU2672062C1 RU 2672062 C1 RU2672062 C1 RU 2672062C1 RU 2018116913 A RU2018116913 A RU 2018116913A RU 2018116913 A RU2018116913 A RU 2018116913A RU 2672062 C1 RU2672062 C1 RU 2672062C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hybrid
- compounds
- warfarin
- coumarins
- see
- Prior art date
Links
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 title claims abstract 3
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 title 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 16
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 7-coumarinyl Chemical group 0.000 description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 6
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 3
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 3
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOLSVOFOVYYYQQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethoxy)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2OCCBr UOLSVOFOVYYYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLLJFWFFIDCGMI-UHFFFAOYSA-N 7-(2-bromoethoxy)-4-methylchromen-2-one Chemical compound C1=C(OCCBr)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C XLLJFWFFIDCGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 241001164374 Calyx Species 0.000 description 1
- 206010048620 Intracardiac thrombus Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 244000180656 Papaver hybrid Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 231100000605 Toxicity Class Toxicity 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005004 lymphoid follicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, и касается новых непрямых антикоагулянтов на основе соединений гибридных молекул фенолокислота-кумарина, формулы 1-3,
которые обладают выраженным влиянием на систему свертывания крови и может найти применение в медицинской практике при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
Тромботические окклюзии артерий и вен являются основной причиной смерти и инвалидизации большинства больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Инфаркт миокарда, различные виды ишемического инсульта, тромбоз левого желудочка, искусственные клапаны сердца, венозные тромбо-эмболические осложнения (ВТЭО) - тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) и тромбоз глубоких вен (ТГВ) - вот далеко не полный перечень заболеваний требующих, с позиции медицины доказательств, длительной анти-тромботической терапии [Кропачева, Е.С. Исследование фармакогенетики варфарина и клопидогрела для оптимизации антитромботической терапии: пособие для врачей. - ООО М., "Издательская группа "Дуэт", 2015. 76 с.]
Антикоагулянты непрямого действия чрезвычайно актуальны в современной антитромботической терапии. Известно, что варфарин является одним из наиболее часто применяемых препаратов - производных кумарина (2Н-хромен-2-она, 2Н-1-бензопиран-2-она). Варфарин, назначаемый для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий (ФП), искусственными клапанами и пороками сердца, а также для длительного лечения пациентов, перенесших тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии. [Eikelboom J. W., Hirsh J, Spence F. A. r, et. al. Antiplatelet Drugs. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012. 141(2) (Suppl). e89S-e119S; Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. Рекомендации ВНОК. Ред. Руда М. Я. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. 6(8). Приложение 1. С. 415-500].
Однако использование варфарина в медицинской практике ограничено ввиду его тяжелых побочных эффектов. Среди них особое место занимает возможность возникновения серьезных кровотечений [Ageno W., et.al. Oral anticoagulant therapy. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines. CHEST 2008. 141(2). e44s-e88s; Ansell J., Hirsh J., Hylek E., et. al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists, 8th ed: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines. CHEST 2008. 133(6) (Suppl). 160s-198s].
Также известно, что антиагреганты используют в основном для профилактики артериальных тромбозов. Ацетилсалициловая кислота (АСК) является одним из наиболее часто применяемых антиагрегантов. Однако все чаще АСК используют в комбинациях с антикоагулянтами. Была показана эффективность сочетания аспирина с варфарином в низкой дозе (LoWASA) для профилактики повторных инфарктов миокарда, но при этом применение комбинации связано с повышенным риском геморрагических осложнений. [Herlitz J., Holm J., Peterson M. et al. Effect of fixed low dose warfarin added to aspirin in the long term after acute myocardial infarction; the LoWASA Study // Eur. Heart J. 2004. V. 25. No 3. P. 232-239; Hurlen M., Abdelnoor M., Smith P., et. al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347.13. P. 1019-1022].
Кроме того, за последние несколько лет с развитием фармацевтической химии, гибридный подход при создании новых высокоактивных гибридных лекарственных средств, получил значительное внимание, поскольку он позволил синтезировать целый ряд гибридных субстанций с улучшенной биологической активностью по отношению к исходным соединениям. [Calderone V. An update on hybrid drugs in cardiovascular drug research // Expert. Opin. Drug Discov. 2008. Vol. 3. №. 12. P. 1397-1408; Mishra S., Singh P. Hybrid molecules: The privileged scaffolds for various pharmaceuticals. European journal of medicinal chemistry. 2016. Vol. 124. P. 500-536].
В связи с изложенным, разработка новых непрямых антикоагулянтов из других групп гетероциклических или гибридных соединений на основе соединения новых гибридных производных кумарина, лишенных вышеперечисленных побочных действий, обладающих выраженной антикоагулятной активностью, является актуальной для практической медицины.
Задача изобретения - расширение арсенала антикоагулянтов непрямого действия, поиск новых средств на основе соединений гибридных молекул фенолокислота-кумарина, имеющих более низкую токсичность и обладающих выраженным влиянием на систему свертывания крови, чем препарат, применяющиеся в медицинской практике, а именно варфарин.
Изобретение иллюстрируется примерами синтеза, исследования острой токсичности и антикоагулянтной активности.
Пример 1. Общая методика синтеза гибридных соединений 1-3
В круглодонную колбу на 50 мл помещают 2,02 ммоль 7-(2-бром-этокси)кумарина, 7-(2-бромэтокси)-4-метил-кумарина и 4-(2-бромэтокси)-кумарина, соответственно, 0,14 г (1,01 ммоль) салициловой кислоты, 1,0 г (7,25 ммоль) карбоната калия и добавляют 12,5 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревают и постоянно перемешивают на магнитной мешалке при температуре 100-110°С до полного исчезновения исходного вещества по ТСХ-контролю (около 12 часов). Затем реакционную массу вливают в 150 мл дистиллированной воды в стакане объемом 250 мл с работающей магнитной мешалкой. Осадок отфильтровывают и промывают 3 раза по 15 мл этанолом и перекристаллизуют из этилацетата.
Структуры полученных соединений установлены современными методами: ТСХ, ИК-, ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии (см. фиг. 1-9).
ТСХ-система: бензол - этилацетат (3:1). ТСХ-пластинка: Сорбфил ПТСХ-П-А-УФ (силикагель СТХ-1А, УФ-254 нм). Детекция пятен осуществлялась с помощью УФ лампы при длине волны 254 нм или 365 нм.
[(7-кумаринил)окси]этил-2-[((7-кумаринил)окси)этокси]бензоата (1)
Выход 80.8%, бежевый порошок, т.пл. 145-147°С, Rf 0,22.
ИК спектр (KBr,ν, см-1): 3082,38 (сл., СН), 2928,07 (сл., СН2), 1724,44 (оч.с, С=O сложного эфира), 1707,08 (оч.с, С=O α-пирона), 1612,56 (оч.с., СН=СН α-пирона), 1232,57-1126,48 (С(=O)-O), 1062,82-1049,32 (С-О) (см. фиг. 1).
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д. (J, Гц): 4,38 (м-комплекс, 8Н, -СН2-СН2), 6,23 (д, J=9,29 Hz, 2 Н, Н-3',3''), 6,86 (д, J=8,53 Hz, 4 Н, Н-6',6'',8',8''), 7,06 (т, J=7,03 Hz, 1 Н, Н-3), 7,22 (д, J=8,28 Hz, 1 Н, Н-5), 7,50 (д, J=8,03 Hz, 2 Н, Н-5',5''), 7,56 (т, J=7,53 Hz, 1 Н, Н-4), 7,70 (д, J=7,28 Hz, 1 Н, Н-6), 7,89 (д, J=9,03 Hz, 2 Н, Н-4',4'') (см. фиг. 2).
Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м. д.: 63,33 (С-11'), 66,96 (С-12'), 67,59 (С-11''), 67,72 (С-12''), 101,5 (С-8', 8''), 112,83 (С-6''), 112,86 (С-6'), 113,04 (С-10', 10'', 3', 3''), 114,54 (С-3), 120,56 (С-5), 121,12 (С-1), 129,8 (С-5', 5''), 131,56 (С-6), 134,32 (С-4), 144,54 (С-4,4''), 155,64 (С-9', 9''), 157,93 (С-2), 160,62 (С-7, 7''), 161,69 (С-2'), 161,84 (С-2''), 166,34 (-(С=O)-O-) (см. фиг. 3).
ЭСИ-масс-спектр: Найдено, m/z: 515,150 [М+Н]+. С29Н23О9. Вычислено, m/z: 515,134.
[(4-метил-7-кумаринил)окси]этил-2-[((4-метил-7-кумаринил)окси)-эток-си]-бензоата (2)
Выход 78,5%, бежевый порошок, т.пл. 182-184°С, Rf 0,24.
ИК спектр (KBr, ν, см-1): 3068,88 (ср, С-Н), 2930 (сл., СН2), 1716,72 (оч.с., С=O сложного эфира), 1699,36 (оч. с, С=O α-пирона), 1612,56 (с, СН=СН α-пирона), 1284,65-1136,12 (С(=O)-O), 1076,33 (с, С-О) (см. фиг. 4).
1Н-ЯМР-спектр (ДМСО-∂6, δ, м.д.): 2,33 (д,.J=1,25 Hz, 6 Н, -2СН3), 4,26-4,55 (м-комплекс, 8 Н, -СН2-СН2-), 6,11 (д, J=2,76 Hz, 2 Н, Н-3',3'', 6,74 (т, J=2,51 Hz, 2 Н, Н-8',8''), 6,85 (д, J=8,78 Hz, 2 Н, Н-6',6''), 7.07 (т, J=7,53 Hz, 1 Н, Н-3), 7.22 (д, J=8,28 Hz, 1Н, Н-5), 7,52 (д, J=8,78 Hz, 2Н, Н-5',5''), 7,58 (м-комплекс, 1 Н, Н-4), 7,73 (дд, J=7,78, 1,76 Hz, 1 Н, Н-6) (см. фиг. 5).
13С-ЯМР-спектр (ДМСО-∂6, δ, м.д.): 18,52 (-2СН3), 63,43 (С-11'), 66,9 (С-12'), 67,47 (С-11''), 67,58 (С-12''), 101,2 (С-8' 8''), 111,61 (С-10'', 10'), 112,82 (С-6''), 112,86 (С-6'), 113,41 (С-3''), 113,45 (С-3'), 114,32 (С-3), 120,3 (С-4), 121,09 (С-1), 126,6 (С-5', 5''), 131,74 (С-6), 134,47 (С-4), 153,7 (С-4, 4''), 154,89 (С-9', 9''), 157,94 (С-2), 160,52 (С-7', 7''), 161,55 (С-2'), 161,7 (С-2''), 166,65 (-(С=O)-O-) (см. фиг. 6).
ЭСИ-масс-спектр: Найдено, m/z: 543,158 [М+Н]+. С31Н27О9. Вычислено, m/z: 543,166.
[(4-кумаринил)окси]этил-2-[((4-кумаринил)окси)этокси]бензоата (3)
Выход 75.4%, белый порошок, т.пл. 208-209°С, Rt 0,14.
ИК спектр (KBr, ν, см-1): 3082,38 (сл., С-Н), 2931,93 (сл., СН2), 1749,51 (оч. с, С=O сложного эфира), 1707,07 (с, С=O α-пирона), 1629,92 (ср., СН=СН α-пирона), 1234,50-1138,05 (С(=O)-O), 1091,76 (с, С-О) (см. фиг. 7).
1H-ЯМР-спектр (ДМСО-∂6, δ, м.д.): 4,38-4,68 (м-комплекс, 8Н, -СН2-), 5,79 (д, J=15,81 Hz, 2Н, Н-3', Н-3''), 7,07 (т, J=7,53 Hz, 1Н), 7,16-7,34 (м-копмлекс, 5Н), 7,55 (т, J=6,78, 5,77 Hz, 4Н), 7,68 (кв., J=7,78, 1,76 Hz, 2Н, Н-5', Н-5'') (см. фиг. 8).
13С-ЯМР-спектр (ДМСО-∂6, δ, м.д.): 62,62 (С-11'), 67,35 (С-12'), 68,21 (С-11''), 68,65 (С-12''), 91,11 (С-3', 3''), 114,96 (С-10''), 115,33 (С-10'), 116,83 (С-8' 8''), 120,94 (С-5), 121,33 (С-1), 123,05 (С-5', 5''), 124,38 (С-6''), 124,51 (С-6'), 131,39 (С-6), 133,1 (С-7',7''), 134,23 (С-4), 153,08 (Н-9',9''), 157,85 (С-2), 161,81 (С-2''), 161,9 (С-2'), 164,89 (С-4''), 164,99 (С-4'), 166,25 ((С=O)-О-) (см. фиг. 9).
ЭСИ-масс-спектр: Найдено, m/z: 515,152 [М+Н]+. С29Н23О9. Вычислено, m/z: 515,134.
Таким образом, приведенные хроматографические и спектральные данные полностью согласуются со структурой заявляемых соединений.
Пример 2. Определение острой токсичности заявляемых соединений.
Определение острой токсичности (ЛД50) проводят на белых беспородных мышах массой 18-20 г, разделенных на 4 группы по 3 животных в каждой, по экспресс-методу Прозоровского [Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. 1978. №4. С. 497]. Исследуемые вещества вводят перорально в виде суспензий в смеси ДМСО - вода (1:5) с использованием стабилизатора - твин-80 в интервале доз от 300 до 2500 мг/кг и по таблице определяют острую токсичность.
Результаты эксперимента, приведенные в таблице 1, свидетельствуют о том, что заявляемые вещества по классификации Hodge и Sterner [Hodge, Н.С. Sterner J. Н. Tabulation of toxicity classes // American Industrial Hygiene Association Journal. 1949. Vol. 10. P. 93-96] относятся к 5-му классу токсичности и являются практически нетоксичными соединениями.
Пример 3. Испытание антикоагулянтной активности заявляемых соединений на тесте определения протромбинового времени у мышей.
Антикоагулянтную активность заявляемых соединений изучает на белых нелинейных половозрелых мышах-самцах массой 18-20 г. Животные получены из питомника «Рапполово» РАН (Ленинградская область), прошли необходимый карантин и содержались в стандартных условиях сертифицированного вивария на обычном пищевых рационе, со свободным доступом к воде.
Исследование выполнили в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей (принятой в Страсбурге 18.03.1986 г. и подтвержденной в Страсбурге 15.06.2006 г.) а также с Национальным стандартом РФ ГОСТ Р 53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики», приказом Минздрава России от 01.04.2016 г.. №199н «Об утверждении Правил лабораторной практики», согласно утвержденному письменному протоколу.
Животных разделяют на группы по 6 особей в каждой: 1 - контрольная-интактные животные, получавшие очищенную воду с добавлением диметилсульфоксида (ДМСО), 2 - мышей, получавшие препарат сравнения варфарин в дозе 5 мг/кг, остальные - мыши, получавшие заявляемые соединения (1, 2 и 3), соответственно. Расчет доз заявляемых соединений осуществляют путем пересчета по молярной эквивалентности дозе субстанции варфарина. Животные получают соответствующие вещества в течение 7 дней, после чего проводят взятие крови из глаз мышей с определением тромбоцитов и дальнейшим двукратным центрифугированием (1000 и 3000 об/мин) с целью получения плазмы и отделения форменных элементов. Состояние животных оценивают визуально, отслеживают летальность в ходе эксперимента. Для оценки антикоагулянтной активности исследуемых соединений используют готовые тест-системы к гемокоагулометру марки "Humaclot Duo Plus" (Human GmbH, Германия). Статистическую обработку проводят с использованием t-критерия Сьюдента, результаты считают достоверными при р<0,05.
На основании данных, приведенных в таблице 2 видно, что протромбиновое время всех заявляемых соединений оказываются выше протромбинового времени препарата сравнения - варфарина. Это свидетельствует о том, что все заявляемые соединения обладают выраженной антикоагулянтной активностью. Проведено вычисление MHO (международное нормализованное отношение) или INR (см. табл. 2).
Необходимо отметить тот факт, что применение испытуемых субстанций было более безопасным, нежели варфарин. В группе животных, получавших варфарин в течении недели погибло 40% мышей, у остальных отмечалась повышенная кровоточивость десен, кровь шла из носа, прямой кишки, гистологическое исследование выявило массовые кровоизлияния в легких, печени, почках, сердце и желудке "варфариновых" мышей. В опытной группе кровоизлияний и кровотечений не выявлено.
На фигуре 10 представлен гистологические срезы внутренних органов мышей, получавших заявленное соединение 1. При этом изучаемые органы фиксируются в 10% нейтральном забуференном формалине в течение недели. После фиксации объекты заливают парафином. Полученные парафиновые блоки нарезают на ротационном микротоме толщиной 10 мкм. Срезы окрашивают гематоксилин-эозином. Исследование проводят при увеличении в 200-400 раз на 5 областях. В контрольных опытах не наблюдаются отеки тканей, а при использовании варфарина наблюдаются многочисленные кровоизлияния на всех пяти областях. При использовании заявленных веществ выраженных отеков паренхимы тканей и кровоизлияний не наблюдается.
На срезах внутренних органов мышей, получавших заявленные вещества, наблюдаются следующие данные:
Мочевыделителъная система. Почки обычного строения. Клубочки с умеренно полнокровными капиллярами, без патологии. Эпителий канальцев коркового и мозгового вещества с мелкоочаговой вакуольной дистрофией. Интерстиций с крайне скудной инфильтрацией лимфоцитами или без нее. Слизистая чашечек и лоханок без патологии (см. фиг. 10.3).
Дыхательная система. Бронхи со слабо выраженной реактивной пролиферацией респираторного цилиндрического эпителия, в просвете - редко содержится небольшое количество слизи. Альвеолы с тонкими стенками, в просвете - немногочисленные альвеолярные макрофаги. Лимфоидный аппарат с признаками слабо выраженной гиперплазии или без нее. Плевра обычного строения (см. фиг. 10.6).
Сердечно-сосудистая система. Миокард левого и правого желудочков с явлениями слабо выраженного интерстициального отека, значимой воспалительной инфильтрации нет. Эндокард с явлениями слабо выраженного отека. Сосуды без патологии (см. фиг. 10.9).
Пищеварительная система. Слизистая желудка с рассеянной слабо выраженной лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией. Лимфоидные фолликулы в части случаев с признаками слабо выраженной гиперплазии. Подслизистый, мышечный слои и адвентиция без особенностей. Печень с сохраненным дольковым и балочным строением, портальные тракты со скудной лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией или без нее, гепатоциты с зернистой или очаговой слабо выраженной вакуольной дистрофией (см. фиг. 10.12, 10.15).
Таким образом, заявляемые вещества являются практически нетоксичными соединениями и обладают более высокой антикоагулянтной активностью, чем препарат сравнения варфарин. Выявленные свойства позволяют рекомендовать их для проведения клинических испытаний как новых относительно безопасных антикоагулянтов непрямых действий с целью дальнейшего внедрения в медицинскую практику.
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018116913A RU2672062C1 (ru) | 2018-05-07 | 2018-05-07 | Гибридные кумарины, обладающие непрямым антикоагулянтным действием |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018116913A RU2672062C1 (ru) | 2018-05-07 | 2018-05-07 | Гибридные кумарины, обладающие непрямым антикоагулянтным действием |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2672062C1 true RU2672062C1 (ru) | 2018-11-09 |
Family
ID=64103392
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018116913A RU2672062C1 (ru) | 2018-05-07 | 2018-05-07 | Гибридные кумарины, обладающие непрямым антикоагулянтным действием |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2672062C1 (ru) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994012488A1 (de) * | 1992-11-27 | 1994-06-09 | Byk Nederland Bv | Nitroxyverbindungen mit pharmazeutischen eigenschaften |
RU2242471C1 (ru) * | 2003-07-31 | 2004-12-20 | Азад Зияд Оглы Абышев | Производные 2-н-1-бензопиран-2-она, проявляющие антикальциевую активность |
RU2427368C1 (ru) * | 2010-03-05 | 2011-08-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО СПХФА Росздрава) | Антиаритмическое средство на основе 4-метил-7,7'-этилендиокси-2н-1-дибензопиран-2,2'-диона |
-
2018
- 2018-05-07 RU RU2018116913A patent/RU2672062C1/ru active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994012488A1 (de) * | 1992-11-27 | 1994-06-09 | Byk Nederland Bv | Nitroxyverbindungen mit pharmazeutischen eigenschaften |
RU2242471C1 (ru) * | 2003-07-31 | 2004-12-20 | Азад Зияд Оглы Абышев | Производные 2-н-1-бензопиран-2-она, проявляющие антикальциевую активность |
RU2427368C1 (ru) * | 2010-03-05 | 2011-08-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО СПХФА Росздрава) | Антиаритмическое средство на основе 4-метил-7,7'-этилендиокси-2н-1-дибензопиран-2,2'-диона |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106102737B (zh) | 色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法 | |
US10765660B2 (en) | Agent containing flavonoid derivatives for treating cancer and inflammation | |
EA023550B1 (ru) | НОВЫЕ ФОРМЫ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 2-ЦИАНО-3,12-ДИОКСООЛЕАН-1,9(11)-ДИЕН-28-ОВОЙ КИСЛОТЫ (CDDO-Me) | |
KR20160009667A (ko) | 염증의 예방 및 치료를 위한 크리오피린 억제제 | |
CN106214674B (zh) | 7-羟基-丁苯酞的医药用途 | |
EA004046B1 (ru) | Олигосахариды, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
Wang et al. | Synthesis and biological evaluation of danshensu and tetramethylpyrazine conjugates as cardioprotective agents | |
CN109223804B (zh) | 用于治疗难治性类风湿性关节炎的醌甲基三萜类化合物和药物组合物 | |
RU2672062C1 (ru) | Гибридные кумарины, обладающие непрямым антикоагулянтным действием | |
RU2677647C1 (ru) | Антикоагулянтное средство непрямого действия на основе новой гибридной молекулы варфарина с остолевой кислотой | |
JP2023523051A (ja) | 脂質代謝関連疾患の予防又は治療用化合物 | |
JPWO2003024446A1 (ja) | 酸化ストレス抑制剤および酸化ストレスの測定方法 | |
JP6837190B2 (ja) | トロンボキサン受容体アンタゴニスト | |
RU2671983C1 (ru) | Антиокоагулянтное средство непрямого действия на основе диуманкала | |
RU2178791C2 (ru) | Использование трициклических призводных 1,4-дигидро-1,4-диоксо-1н-нафталина и новые его соединения, фармацевтическая композиция на их основе и производные замещенных нафталинов в качестве промежуточных соединений | |
RU2555335C9 (ru) | Средство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний | |
PT92633A (pt) | Processo para a preparacao de derivados cetonicos do furano com accao anti-retroviral e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
JP2021513522A (ja) | 急性脳損傷の治療のための化合物 | |
ES2886345T3 (es) | Métodos y composiciones para el tratamiento de enfermedades vasculares arterioescleróticas | |
CA2969051C (en) | Compounds for use in the treatment of conditions associated with nadph oxidase | |
EP2004159A1 (en) | Autoimmune conditions and nadph oxidase defects | |
CA1265159A (en) | Gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanes | |
Al-Wabli et al. | Synthesis, in-vivo and in-vitro anti-inflammatory evaluation of some novel coumarin derivatives | |
RU2678969C1 (ru) | Антиаритмическое средство на основе гибридной молекулы амлодипина с (7-метоксикумарин-4-ил)уксусной кислотой | |
JP2016079117A (ja) | 血管攣縮抑制剤 |