RU2671983C1 - Антиокоагулянтное средство непрямого действия на основе диуманкала - Google Patents
Антиокоагулянтное средство непрямого действия на основе диуманкала Download PDFInfo
- Publication number
- RU2671983C1 RU2671983C1 RU2018116911A RU2018116911A RU2671983C1 RU 2671983 C1 RU2671983 C1 RU 2671983C1 RU 2018116911 A RU2018116911 A RU 2018116911A RU 2018116911 A RU2018116911 A RU 2018116911A RU 2671983 C1 RU2671983 C1 RU 2671983C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- warfarin
- diumancal
- anticoagulant
- compound
- basis
- Prior art date
Links
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 title 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 claims abstract description 21
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 8
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 3
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 3
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGIVZGUFGSLRAS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-[2-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyethoxy]chromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(OCCOC3=CC=4OC(=O)C=C(C=4C=C3)C)=CC=C21 LGIVZGUFGSLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 206010048620 Intracardiac thrombus Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 231100000605 Toxicity Class Toxicity 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности и касается применения диуманкала - 7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-диона - в качестве антикоагулянта непрямого действия для замены известного лекарственного препарата варфарина в клинической практике. 4 ил., 2 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, и касается нового непрямого антикоагулянта на основе известного соединения из производных кумарина, а именно, 7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-диона (диуманкала), формулы 1,
которое обладает выраженным влиянием на систему свертывания крови и может найти применение в медицинской практике при лечении сердечнососудистых заболеваний.
Тромботические окклюзии артерий и вен являются основной причиной смерти и инвалидизации большинства больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Инфаркт миокарда, различные виды ишемического инсульта, тромбоз левого желудочка, искусственные клапаны сердца, венозные тромбо-эмболические осложнения (ВТЭО) - тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) и тромбоз глубоких вен (ТГВ) - вот далеко не полный перечень заболеваний требующих, с позиции медицины доказательств, длительной антитромботической терапии 
Е.С. Исследование фармако-генетики варфарина и клопидогрела для оптимизации антитромботической терапии: пособие для врачей. - ООО М., "Издательская группа "Дуэт", 2015. 76 с.].
Антикоагулянты непрямого действия являются краеугольным камнем современной антитромботической терапии. Известно, что варфарин является одним из важных препаратов из производных кумарина (2Н-хромен-2-она, 2Н-1-бензопиран-2-она) и наиболее часто применяемым антикоагулянтом данной группы лекарственных препаратов. Варфарин, назначаемый для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий (ФП), искусственными клапанами и пороками сердца, а также для длительного лечения пациентов, перенесших тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии [Eikelboom J.W., Hirsh J, Spence F.A. r, et. al. Antiplatelet Drugs. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012. 141 (2) (Suppl). e89S-e119S; Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. Рекомендации ВНОК. Ред. Руда М.Я. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. 6 (8). Приложение 1. С. 415-500].
Однако использование варфарина в медицинской практике ограничено ввиду его тяжелых побочных эффектов. Среди них нужно выделить возможность возникновения серьезных кровотечений [Ageno W., et.al. Oral anticoagulant therapy. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines. CHEST 2008. 141 (2). e44s-e88s; Ansell J., Hirsh J., Hylek E., et. al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists, 8th ed: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines. CHEST 2008. 133 (6) (Suppl). 160s-198s].
Также известно, что многие синтетические производные кумарина обладают высокой биологической активностью, улучшенными фармако-кинетическими показателями и действуют как многофункциональные (мультитаргетные) агенты на различных уровнях регуляции организма [Karthik S. et al. Photoresponsive coumarin-tethered multifunctional magnetic nanoparticles for release of anticancer drug // ACS applied materials & interfaces. - 2013. Vol. 5. №. 11. P. 5232-5238; Xie S.S. et al. Design, synthesis and evaluation of novel tacrine-coumarin hybrids as multifunctional cholinesterase inhibitors against Alzheimer's disease // European journal of medicinal chemistry. 2013. Vol. 64. P. 540-553]. Диуманкал является одним из важных препаратов из производных кумарина и обладает широкой фармакологической активностью. Диуманкал также известен как антиаритмическое [Абышев А.З., Дьячук Г.И. Средство для лечения ишемической болезни сердца // Патент РФ №2155036, 27.08.2000; Абышев А.З., Агаев Э.М., Марищенко О.В. Способ получения таблеток диуманкала-forte по 0,01 г // Патент РФ №2187303, 20.08.2002; Абышев А.З., Агаев Э.М. Анкардин-retard - средство пролонгированного антикальциевого действия // Патент РФ №2219927, 27.12.2003] и транквилизирующее средсво [Абышев А.З., Агаев Э.М. Вещество, обладающее транквилизирующей активностью // Патент СССР №1836086, 23.08.1993]. Диуманкал еще в 1996 году одобрен Фармакологическим Государственным комитетом МЗСР РФ (протокол №10 от 27.06.96) и приказом Министра здавроохренения разрешен к применению в медицинской практике в виде таблиток по 0,01 г (думанкал-forte) для лечения ишемической болезни сердца у взрослых (приказ №202 от 14.07.97).
Ближайшими структурными аналогами заявляемого соединения являются 4-метил-7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-дион (4-метил-анкардин) [Абышев А.З., Крауз В.А., Ивкин Д. Ю. Антиаритмическое средство на основе 4-метил-7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-диона // Патент РФ №2427368, Бюл. №23, 28.08.2011] и 4,4'-диметил-7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-дион (иммунокор) [Абышев А.З., Агаев Э.М. Производные 2Н-1-бензопиран-2-она, проявляющие антикальциевую активность // Патент РФ №2242471, Бюл. №, 20.12.2004], формулы 2 и 3, соответственно,
которые взяты за прототипы и, как нами показано, не обладают антикоагулянтной активностью.
В связи с изложенным, разработка новых непрямых антикоагулянтов, лишенных вышеперечисленных побочных действий варфарина, либо препаратов с минимизированными нежелательными лекарственными реакциями, обладающих выраженной антикоагулятной активностью, является весьма актуальной для практической медицины.
Задача изобретения - расширение арсенала фармакологического действия препарата диуманкала, в том числе как антикоагулянта непрямого действия, имеющего низкую токсичность и обладающего более выраженным влиянием на систему свертывания крови, чем препарат, применяющиеся в медицинской практике, а именно варфарин.
Указанная задача достигается созданием антикоагулянтного средства на основе 7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-диона (диуманкала).
Изобретение иллюстрируется примерами синтеза, исследования острой токсичности и антикоагулянтной активности.
Пример 1. Методика синтеза 7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-диона (1)
5,0 г (30,8 ммоль) умбеллиферон растворяют в 50 мл диметилформамида (ДМФА) в круглодонной колбе вместимостью 100 мл, снабженной магнитной мешалкой, добавляют 10,0 г (72,5 ммоль) K2СО3. Затем реакционную смесь нагревают при температуре 90-110°С в течение 2 часов. После растворения умбеллиферона добавляют по каплям 5,3 мл (61,6 ммоль) 1,2-дибромэтан (С2Н4Вr2) и смесь продолжают нагревать при перемешивании еще 10 часов. Затем реакционную смесь охлаждают и вливают к 150 мл дисстилированной воды с льдом в стакане объемом 250 мл с работающей магнитной мешалкой. Осадок отфильтровывают и промывают 5 раза по 15 мл водой перекристаллизуют из диметилформамида. При этом получают 3,69 г (68,4%) белого кристаллического порошка заявляемого соединения с т.пл. 239-241°С.
Структура заявляемого соединения установлена современными методами: ТСХ, ИК-, ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии (см. фиг. 1-3).
ТСХ-система: бензол - этилацетат (3:1). ТСХ-пластинка: Сорбфил ПТСХ-П-А-УФ (силикагель СТХ-1А, УФ-254 нм). Детекция пятен осуществлялась с помощью УФ лампы при длине волны 254 нм или 365 нм. Заявляемое соединение имеет Rf 0,36.
ИК-спектры регистрированы на спектрометре «ФС-М-1201» в дисках с КВг.Спектры ЯМР 1Н и 13С зарегистрированы на спектрометре «Bruker» Avance III 400 MHz (при рабочей частоте 400 МГц и 100 МГц, соответственно). В качестве растворителя использован: ДМСО-d6; внутренний стандарт- тетраметилсилан (SiMe4), 5-шкала порядка 0-15 м.д. и 0-250 м.д. Масс-спектры высокого разрешения записаны на масс-спектрометре ESI-TOF MX 5311, ионизация электрораспылением с прямым вводом образца (скорость потока 4 ил/мин).
ИК спектр (KBr, ν, см-1): 3072-3084 (ср., СН), 2924,44 (сл., СН2), 1734,22 (оч.с, С=0 α-пирона), 1614,62 (оч.с, СН=СН α-пирона), 1230,73-1126,57 (С(=0)-0), 1059,05-1001,18 (С-О) (см. фиг. 1).
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д. (J, Гц): 4.47 (с, 4Н, -СН2-) 6.30 (д, J=9.54 Hz, 2Н, Н-3, Н-3') 7.00 (дд, J=8.53 Hz, J=2.26 Hz, 2H, H-6, Н-6') 7.06 (д, J=2.01 Hz, 2Н, Н-8, Н-8') 7.63 (д, J=8.53 Hz, 2Н, Н-5, Н-5') 7.99 (д, J=9.54 Hz, 2Н, Н-4, Н-4') (см. фиг. 2).
Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м. д.: 67,34 (-СН2-), 101,83 (С-8, С-8'), 113,05 (С-6, С-6'), 113,15 (С-10, С-10'), 113,23 (С-3, С-3'), 130,02 (С-5, С-5'), 144,75 (С-4, С-4'), 155,82 (С-9, С-9'), 160,72 (С-7, С-7'), 161,83 (С-2, С-2') (см. фиг. 3).
ЭСИ-масс-спектр: Найдено, m/z: 351,075 [М+Н]+. С20Н15О6. Вычислено, m/z: 351,078.
Приведенные выше результаты спектрального анализа согласуются с литературными данными [Абышев А.З., Агаев Э.М. Вещество, обладающее транквилирующей активностью // Патент СССР №1836086, 23.08.1993].
Таким образом, приведенные хроматографические и спектральные данные полностью согласуются со структурой заявляемого соединения.
Пример 2. Определение острой токсичности заявляемого соединения.
Определение острой токсичности (ЛД50) проводят на белых беспородных мышах массой 18-20 г, разделенных на 4 группы по 3 животных в каждой, по экспресс-методу Прозоровского [Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. 1978. №4. С. 497]. Исследуемые вещества вводят внутрибрюшинно в различных дозах от 300 до 2500 мг/кг и по таблице определяют острую токсичность.
Результаты эксперимента, приведенные в таблице 1, свидетельствуют о том, что заявляемое средство по классификации Hodge и Sterner [Hodge, Н.С. Sterner J.Н. Tabulation of toxicity classes // American Industrial Hygiene Association Journal. 1949. Vol. 10. P. 93-96] относится к 5-му классу токсичности и является практически нетоксичным соединением.
Пример 3. Испытание антикоагулянтной активности заявляемого соединения в тесте определения протромбинового времени у крыс.
Антикоагулянтную активность заявляемого соединения изучает на белых беспородных крыс массой 180-200 г. Животные получены из питомника РАН «Рапполово» (Ленинградская область), прошли необходимый карантин и содержались в стандартных условиях сертифицированного вивария на обычном пищевом рационе, со свободным доступом к воде.
Исследование выполнили в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей (принятой в Страсбурге 18.03.1986 г.и подтвержденной в Страсбурге 15.06.2006 г.) а также с Национальным стандартом РФ ГОСТ Р 53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики», приказом Минздрава России от 01.04.2016 г.. №199н «Об утверждении Правил лабораторной практики», согласно утвержденному письменному протоколу.
Животных разделяют на группы по 10 особей в каждой: 1 - контрольная - интактные животные, получавшие очищенную воду с добавлением твина-80, 2 - крысы, получавшие препарат сравнения варфарина в дозе 0,43 мг/кг, 3, 4, 5 - крысы, получавшие исследуемые вещества (диуманкал, соединение 2 и соединение 3), соответственно. Расчет доз исследуемых соединений осуществляют путем пересчета по молярной эквивалентности дозе субстанции варфарина. Исследуемые соединения и препарат сравнения (варфарин) вводят перорально, предварительно эмульгировав твином-80 в воде очищенной. Животные получают соответствующие вещества в течение 7 дней, после чего проводят запись ЭКГ во втором стандартном отведении и забор крови из десны с определением тромбоцитов и дальнейшим двукратным центрифугированием (1000 и 3000 об/мин) с целью получения плазмы и отделения форменных элементов. Состояние животных оценивают визуально, отслеживают летальность в ходе эксперимента. Для оценки антикоагулянтной активности исследуемых соединений используют готовые тест-системы к гемокоагулометру марки "Humaclot Duo Plus" (Human GmbH, Германия), оценивают общее состояние, ЭКГ и гистологические срезы внутренних органов животных. Статистическую обработку проводят с использованием t-критерия Сьюдента, результаты считают достоверными при р<0,05.
На основании данных, приведенных в таблице 2 видно, что протромбиновое время заявляемого соединения оказывается выше протромбинового времени препарата сравнения - варфарина и прототипов. Такая же тенденция сохраняется и при проверке активированного парциального тромбопластинового времени. Концентрацию фибриногена в плазме крови заявляемое соединение снижает эффективнее варфарина. Это позволяет предположить взаимосвязь антикоагуляционного эффекта с основным типовым механизмом действия исследуемых веществ. Таким образом, определение тромбинового времени позволяет расположить их по влиянию на конечный этап свертывания крови в следующем порядке: варфарин<заявляемое соеденение. Полученные данные полностью согласуются с результатами вычисления MHO (международное нормализованное отношение) или INR (см. табл. 2).
Экспериментальные данные достоверно свидетельствуют о том, что заявляемое соединение (диуманкал) обладает антикоагулянтной активностью.
Необходимо отметить тот факт, что применение заявляемого соединения было более безопасным, нежели варфарин. Сравнивая электрокардиограммы животных в начале и конце эксперимента, было замечено, что у крыс, получавших варфарин, существенно снижалось значение зубца R, тогда как у крыс других групп такого не наблюдалось. Кроме того, в группе животных, получавших варфарин в течении недели погибло 40% крыс, у остальных отмечалась повышенная кровоточивость десен, кровь шла из носа, прямой кишки, гистологическое исследование выявило массовые кровоизлияния в легких, печени, почках, сердце и желудке "варфариновых" крыс. В опытной группе кровоизлияний и кровотечений не выявлено (см. фиг. .4).
В фигуре 4 представлены гистологические срезы органов крыс. При этом изучаемые органы фиксируются в 10% нейтральном забуференном формалине в течение недели. После фиксации объекты заливают парафином. Полученные парафиновые блоки нарезают на ротационном микротоме толщиной 10 мкм. Срезы органов окрашивают гематоксилин-эозином. Исследование проводят с помощью объектива при увеличении 100-400 раз на 5 областях. В процессе анализа установлено, что в контрольных органах не наблюдается отека тканей, а при использовании варфарина наблюдаются многочисленные кровоизлияния на всех пяти областях. При использовании заявленного вещества количество выраженных отеков паренхимы тканей и кровоизлияний также не наблюдается.
Таким образом, заявляемое вещество 7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензо-пиран-2,2'-дион (субстанция диуманкала) (1) является практически нетоксичным соединением и обладает более высокой антикоагулянтной активностью, чем препарат сравнения варфарин. Безопасность применения заявляемого соединения подтверждена гистологическими исследованиями. Поэтому, выявленные свойства позволяют рекомендовать его для проведения клинических испытаний как нового относительно безопасного антикоагулянта непрямого действия для замены известного лекарственного препарата варфарина в клинической практике.
Claims (2)
- Применение диуманкала - 7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-диона - в качестве антикоагулянта непрямого действия для замены известного лекарственного препарата варфарина в клинической практике
-
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018116911A RU2671983C9 (ru) | 2018-05-07 | 2018-05-07 | Антикоагулянтное средство непрямого действия на основе диуманкала |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018116911A RU2671983C9 (ru) | 2018-05-07 | 2018-05-07 | Антикоагулянтное средство непрямого действия на основе диуманкала |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2671983C1 true RU2671983C1 (ru) | 2018-11-08 |
| RU2671983C9 RU2671983C9 (ru) | 2019-01-24 |
Family
ID=64103473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018116911A RU2671983C9 (ru) | 2018-05-07 | 2018-05-07 | Антикоагулянтное средство непрямого действия на основе диуманкала |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2671983C9 (ru) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1836086A3 (ru) * | 1988-12-26 | 1993-08-23 | Лehиhгpaдckий Haучho-Иccлeдobateльckий Иhctиtуt Bakциh И Cыbopotok | Вещество, обладающее транквилизирующей активностью |
| WO1994012488A1 (de) * | 1992-11-27 | 1994-06-09 | Byk Nederland Bv | Nitroxyverbindungen mit pharmazeutischen eigenschaften |
| RU2155036C2 (ru) * | 1998-11-11 | 2000-08-27 | Азад Зияд Оглы Абышев | Средство для лечения ишемической болезни сердца |
| RU2219927C1 (ru) * | 2002-11-21 | 2003-12-27 | Азад Зияд Оглы Абышев | Анкардин-retard - средство пролонгированного антикальциевого действия |
| RU2427368C1 (ru) * | 2010-03-05 | 2011-08-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО СПХФА Росздрава) | Антиаритмическое средство на основе 4-метил-7,7'-этилендиокси-2н-1-дибензопиран-2,2'-диона |
-
2018
- 2018-05-07 RU RU2018116911A patent/RU2671983C9/ru active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1836086A3 (ru) * | 1988-12-26 | 1993-08-23 | Лehиhгpaдckий Haучho-Иccлeдobateльckий Иhctиtуt Bakциh И Cыbopotok | Вещество, обладающее транквилизирующей активностью |
| WO1994012488A1 (de) * | 1992-11-27 | 1994-06-09 | Byk Nederland Bv | Nitroxyverbindungen mit pharmazeutischen eigenschaften |
| RU2155036C2 (ru) * | 1998-11-11 | 2000-08-27 | Азад Зияд Оглы Абышев | Средство для лечения ишемической болезни сердца |
| RU2219927C1 (ru) * | 2002-11-21 | 2003-12-27 | Азад Зияд Оглы Абышев | Анкардин-retard - средство пролонгированного антикальциевого действия |
| RU2427368C1 (ru) * | 2010-03-05 | 2011-08-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО СПХФА Росздрава) | Антиаритмическое средство на основе 4-метил-7,7'-этилендиокси-2н-1-дибензопиран-2,2'-диона |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2671983C9 (ru) | 2019-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU766988B2 (en) | Cannabinoids as antioxidants and neuroprotectants | |
| CN104945309B (zh) | 作为硝酰基供体的新亚硝基化合物及其用途 | |
| EP2213666B1 (en) | Ligustrazine aromatic acid ether derivative, its preparation method, pharmaceutical composition, and application | |
| US10765660B2 (en) | Agent containing flavonoid derivatives for treating cancer and inflammation | |
| Gao et al. | The antithrombotic activity of natural and synthetic coumarins | |
| JP2009500357A (ja) | 肥満、インスリン抵抗性障害およびミトコンドリア関連障害を処置または予防するための方法および関連する組成物 | |
| JPH0645622B2 (ja) | 右旋性α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃチエノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチル、その製法および医薬 | |
| WO2018068666A1 (zh) | 微管蛋白抑制剂 | |
| EP1668017B1 (en) | Disulfide, sulfide, sulfoxide, and sulfone derivatives of cyclic sugars and uses thereof | |
| Miliutina et al. | Synthesis of 3, 3′-carbonyl-bis (chromones) and their activity as mammalian alkaline phosphatase inhibitors | |
| Kumar et al. | Alkyne–azide cycloaddition analogues of dehydrozingerone as potential anti-prostate cancer inhibitors via the PI3K/Akt/NF-kB pathway | |
| CN104650072A (zh) | 一种吡啶类衍生物 | |
| RU2671983C1 (ru) | Антиокоагулянтное средство непрямого действия на основе диуманкала | |
| CN107501279B (zh) | 呋喃并喹啉二酮类化合物及其医药用途 | |
| CN106974899B (zh) | 抗凝血化合物及其用途 | |
| CN1989090A (zh) | 顺式－1,2－取代的二苯乙烯衍生物及其用于制备治疗和/或预防糖尿病的药物的用途 | |
| RU2677647C1 (ru) | Антикоагулянтное средство непрямого действия на основе новой гибридной молекулы варфарина с остолевой кислотой | |
| RU2672062C1 (ru) | Гибридные кумарины, обладающие непрямым антикоагулянтным действием | |
| HAZIRI et al. | Anticoagulant activity of coumarin derivatives | |
| RU2678969C1 (ru) | Антиаритмическое средство на основе гибридной молекулы амлодипина с (7-метоксикумарин-4-ил)уксусной кислотой | |
| JPS6136278A (ja) | ５（ｚ）‐７‐〔２，４，５，‐シス〕‐４‐０‐ヒドロキシフエニル‐２‐トリフルオルメチル‐１，３‐ジオキサン‐５‐イル）ヘプテン酸、その製造法及びこれを含有し肺及び血管の疾病を治療する製薬組成物 | |
| KR101763315B1 (ko) | 항염증 활성을 갖는 플라보노이드계 화합물을 유효성분으로 하는 염증질환 예방 또는 치료용 약학조성물 및 이의 합성방법 | |
| Al-Wabli et al. | Synthesis, in-vivo and in-vitro anti-inflammatory evaluation of some novel coumarin derivatives | |
| US9758459B2 (en) | Allosteric modulators of factor XIa as anticoagulant agents | |
| WO2017059303A1 (en) | Vinylogous thioester compounds and methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: CORRECTION TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL 31-2018 FOR INID CODE(S) (54) |
|
| TH4A | Reissue of patent specification |