RU2663694C2 - Лечение злокачественных новообразований на основе стратификации по caix - Google Patents
Лечение злокачественных новообразований на основе стратификации по caix Download PDFInfo
- Publication number
- RU2663694C2 RU2663694C2 RU2015140139A RU2015140139A RU2663694C2 RU 2663694 C2 RU2663694 C2 RU 2663694C2 RU 2015140139 A RU2015140139 A RU 2015140139A RU 2015140139 A RU2015140139 A RU 2015140139A RU 2663694 C2 RU2663694 C2 RU 2663694C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- caix
- score
- staining
- carcinoma
- antibody
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 65
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 238000013517 stratification Methods 0.000 title 1
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 claims abstract description 208
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 claims abstract description 190
- 238000010186 staining Methods 0.000 claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 38
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 38
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 28
- 208000030808 Clear cell renal carcinoma Diseases 0.000 claims description 23
- 206010073251 clear cell renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 23
- 201000011330 nonpapillary renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 23
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 17
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 16
- 229950002026 girentuximab Drugs 0.000 claims description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 14
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 13
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 claims description 12
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 3
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 abstract description 27
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 abstract description 26
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 19
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 19
- 101100165850 Homo sapiens CA9 gene Proteins 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 238000012003 insuline-tolerance test Methods 0.000 description 15
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 6
- -1 radionucleotides Substances 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 2
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001082567 Caenorhabditis elegans Hypoxia-inducible factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001092081 Carpenteria Species 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 101100044298 Drosophila melanogaster fand gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 101150064015 FAS gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100335198 Pneumocystis carinii fol1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 208000034940 Undiagnosed disease Diseases 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000005081 chemiluminescent agent Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940126602 investigational medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 239000000891 luminescent agent Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011294 monotherapeutic Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000020874 response to hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 239000012128 staining reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57438—Specifically defined cancers of liver, pancreas or kidney
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/988—Lyases (4.), e.g. aldolases, heparinase, enolases, fumarase
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к онкологии. Предложены: способ классификации злокачественного опухолевого заболевания, включающий количественную оценку экспрессии карбоангидразы IX (CAIX) в опухолевом образце путем окрашивания опухолевых клеток и определения балла CAIX по формуле, сравнение этого балла CAIX с предварительно определенным баллом CAIX ≥ 2,0 и классификацию/определение злокачественного опухолевого заболевания как подлежащее лечению соединением, нацеленным на CAIX, если балл CAIX превышает предопределенное пороговое значение; и способ его лечения, включающий указанный способ классификации злокачественного опухолевого заболевания как подлежащий лечению соединением, нацеленным на CAIX (например, антителом гирентуксимабом). Технический результат: оценка балла CAIX≥ 2,6, который сочетает экспрессию антигена CAIX с интенсивностью окрашивания, дает статистически значимый терапевтический эффект при лечении антителом к CAIX гирентуксимабом и при прогнозировании и оценке соотношения пользы от лечения и рисков. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к соединению, нацеленному на карбоангидразу IX, для применения при лечении злокачественных новообразований, где применение включает количественное определение экспрессии CAIX, а также определение балла CAIX на основании экспрессии CAIX. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу диагностики, прогнозирования и/или классификации злокачественных опухолевых заболеваний, включающему количественное определение экспрессии CAIX, и определение балла CAIX.
Уровень техники
Трансмембранный белок карбоангидраза IX (CAIX) является представителем большого семейства ферментов-карбоангидраз, которые обладают способностью катализировать обратимую гидратацию диоксида углерода в угольную кислоту, что приводит к снижению рН (Opavsky R, et al., Genomics 1996, 33: 480 487). Повышающая регуляция экспрессии генов CAIX происходит в ответ на гипоксию через прямую активацию транскрипции с помощью индуцируемого гипоксией фактора-1 альфа (HIF-1 α), и, как полагают, участвует в определении и поддержании кислой среды гипоксических клеток, в частности, в пределах гипоксических областей опухолей (Wykoff et al., Cancer Res 2000, 60: 7075-708; Svastova et al., FEBS Letters 2004 577: 439-445).
Антиген G250 тесно связан с многочисленными карциномами, такими как почечно-клеточная карцинома. Антиген G250 впервые был описан как антиген, ассоциированный с раком почки (WO 88/08854). Позднее было установлено, что этот антиген идентичен опухоль-ассоциированному антигену MN, антигену клеточной поверхности с активностью карбоангидразы, также называемому CAIX.
Нормальная экспрессия CAIX имеет место в желудочной, кишечной и желчной слизистых оболочках, где его физиологическая роль заключается в регуляции рН. Кроме его нормального паттерна экспрессии, экспрессия CAIX была обнаружена в различных опухолях, включая карциномы шейки матки, пищевода, толстой кишки, легкого, поджелудочной железы, желчного пузыря и светлоклеточную почечно-клеточную карциному (англ. Renal Cell Carcinoma, RCC).
Следовательно, антитела против CAIX, могут быть использованы при лечении рака. Анти-G250 антитела описаны, например, в ЕР 637336, WO 93/18152, WO 95/34650, WO 00/24913, WO 02/063010, WO 04/025302, WO 05/037083, WO 2011/139375 и их зарубежных эквивалентах. Кроме того, в WO 02/062972 описывается линия клеток гибридомы DSM АСС2526, которая производит моноклональные антитела к G250. Моноклональное антитело G250 распознает антиген предпочтительно экспрессируемый на мембранах клеток почечно-клеточной карциномы (RCC), но не экспрессируемый в нормальном проксимальном тубулярном эпителии. Антитело к G250 связывается с антигеном G250, который также называют MN-антигеном (см., например, WO 93/18152) или CAIX (карбоангидразой IX).
Способы определения экспрессии CAIX известны специалистам в данной области и включают, без ограничения перечисленным иммуногистохимическое окрашивание срезов тканей, которое описано, например, в Bui et al., Clinical Cancer Research 2003, 9: 802-811, Atkins et al., Clin. Cancer Res 2005, 11: 3714-3721, US 5,989,838, US 6,004,535, US 6,093,548, US 7,524,634, US 7,851,455. Такие способы могут быть использованы при прогнозе светлоклеточной почечно-клеточной карциномы человека.
Раскрытие изобретения
Задача настоящего изобретения заключается в создании способов, которые позволяют охарактеризовать CAIX-ассоциированные злокачественные опухолевые заболевания, а также предсказать, насколько эффективно и успешно будет лечение соединениями, нацеленными на CAIX. Согласно настоящему изобретению эта задача решается путем определения нового балла CAIX и его использования при лечении, диагностике, прогнозировании и классификации рака.
Таким образом, первый аспект настоящего изобретения относится к соединению, нацеленному на карбоангидразу IX (CAIX) для применения при лечении рака, где применение включает количественное определение экспрессии CAIX, по меньшей мере, одного в одном образце опухоли, полученном из объекта, подлежащего лечению, определение балла CAIX на основании экспрессии CAIX в образце опухоли, после чего объект подвергается лечению, если достигается определенный балл CAIX. Таким образом, подлежащий лечению рак характеризуется предварительно определенным баллом CAIX.
Согласно настоящему изобретению балл CAIX предпочтительно определяется или, соответственно, рассчитывается на основании экспрессии CAIX, описанной сочетанием выраженности опухолевых клеток и интенсивностью их окрашивания. Другими словами, количество/процент антигена CAIX, экспрессируемого опухолевыми клетками, а также интенсивность окрашивания окрашенных опухолевых клеток оба учитываются в балле CAIX используемом в данном документе. Экспрессию САIХ можно рассматривать как меру плотности антигена предпочтительно меру плотности полипептида CAIX в опухолевой ткани пациента, страдающего от рака, подлежащего лечению, предпочтительно, где рак представляет собой RCC или ccRCC. Балл CAIX является величиной, характеризующей количество иммунореактивности маркера, такого как CAIX, в образце. В балле учитывается как интенсивность окрашивания, так и процент клеток, окрашенных в определенном диапазоне интенсивностей. Балл определяется суммированием продуктов процента клеток, окрашенных до заданной интенсивности окрашивания (0-100) в образце (например, срез ткани рака ccRCC) и интенсивности окрашивания (0-3). Предпочтительно, балл может отражать специфический компартмент, например цитоплазму, мембрану и ядро. Балл также может быть определен с использованием числовой шкалы интенсивности окрашивания от 0 до 4. При этом балл находится в диапазоне от 0 до 400, вместо от 0 до 300, как в случае балла с интенсивностью окрашивания 0-3 (McClelland et al., Cancer Res. 50:3545-3550, 1990).
В частности, балл CAIX определяется и/или рассчитывается по формуле:
балл CAIX = (0 × процент жизнеспособных опухолевых клеток без окрашивания) + (1 × процент жизнеспособных опухолевых клеток со слабозаметной интенсивностью окрашивания) + (2 × процент жизнеспособных опухолевых клеток с умеренной интенсивностью окрашивания) + (3 × процент жизнеспособных опухолевых клеток с сильной интенсивностью окрашивания).
Например, образец с 10% с интенсивностью окрашивания 1, 20% с интенсивностью окрашивания 2 и 20% с интенсивностью окрашивания 3 и 20% неокрашенных клеток имеет балл (1 × 10)+(2 × 20)+(3 × 20)+(0 × 50)=110 или, при ином расчете (1 × 10/100)+(2 × 20/100)+(3 × 20/100)+(0 × 50/100)=1,1.
Балл CAIX может принимать любое значение от 0 (нет окрашивания) до 300 (100% жизнеспособные опухолевых клеток с интенсивностью окрашивания 3+) или 0 и 3 предпочтительно, если от 0,0 до 3,0.
В контексте настоящего изобретения «выраженность опухолевых клеток» или количество опухолевых клеток, экспрессирующих антиген CAIX, рассматривается в формуле балла CAIX в соответствии с настоящим изобретением указанием учетного процента жизнеспособных опухолевых клеток и интенсивности их окрашивания. Жизнеспособные опухолевые клетки могут быть подсчитаны или определены способами, известными специалистам в данной области. Например, количество клеток и/или соответствующий учетный процент могут быть определены путем визуального подсчета или с помощью компьютерных программ, таких как системы автоматической обработки изображений.
Выраженность опухолевых клеток как часть балла CAIX оценивается по четырехуровневой шкале (0, 1+, 2+ и 3+). Значение 0 выводится из окрашивания CAIX, сравнимого с контрольными образцами и представляет собой отсутствие экспрессии CAIX. Значения шкалы 1+ - 3+ выводятся из среднего образца опухолевых клеток, экспрессирующих CAIX, которые демонстрируют окрашивание опухолевых клеток от едва заметной до сильной. Обычный гистолог или патологоанатом со средней квалификацией в данной области может осуществить классификацию традиционным анализом на глаз (Cregger et al., Arch. Pathol. Lab. Med., 2006, 130: 1026-1030). Абсолютное значение интенсивности окрашивания может зависеть, например, от примененного окрашивающего реагента, окрашиваемой опухолевой ткани и т.п. Однако, в частности, эта проблема может быть преодолена с помощью вышеописанной системы-шкалы, содержащей степени от +1 до +3.
Интенсивность окрашивания в опухолевых клетках возрастает почти пропорционально от едва заметного окрашивания до сильного окрашивания. Диапазон этого линейного повышения интенсивности окрашивания опухолевых клеток, экспрессирующих CAIX, делится на три группы, имеющие значения от 1+ до 3+, с соответствующим увеличением интенсивности окрашивания, являющимся одинаковым для каждой группы. Другими словами, жизнеспособные опухолевые клетки делятся на клетки с нечеткой или едва заметной интенсивностью окрашивания (степень 1+), умеренной интенсивностью окрашивания (2+) и сильной интенсивностью окрашивания (3+).
После того, как балльная система была установлена для конкретного окрашивающего агента и конкретных опухолевых клеток в среднем образце опухолевых клеток, образующем систему координат, она может быть использована для дальнейших образцов опухолевых клеток, то есть соответствующая балльная система для CAIX, конечно, не создается для каждого образца опухолевых клеток.
«Интенсивность окрашивания» в соответствии с настоящим изобретением означает процент опухолевых клеток в каждой из ступеней четырехуровневой шкалы. Процент может быть любым от 0% до 100%. Интенсивность окрашивания определяется как процент опухолевых клеток, демонстрирующих слабое или едва заметное окрашивание мембраны для ступени +1, как процент опухолевых клеток, демонстрирующих умеренное окрашивание мембраны для ступени +2, как процент опухолевых клеток, демонстрирующих умеренное окрашивание мембраны для ступени +3 для каждого образца ткани (таблица 1).
Классификация опухолевых клеток, экспрессирующих CAIX, в соответствующей группе шкалы может быть легко осуществлена сравнением интенсивности окрашивания образца с эталонных опухолевым образцом, на котором была основана балльная система CAIX. Таким образом, вполне возможно, что образцы опухолевых клеток, не включают все три группы шкалы.
Специалистам в данной области известны способы определения интенсивностей окрашивания, либо для определения балльной системы, либо для сравнения различных образцов клеток или классификации клеток в балльную систему с целью сравнения интенсивности окрашивания (см. также Cregger et al., 1026, Arch. Pathol. Lab. Med., vol. 130, July 2006). Определение интенсивности окрашивания или классификации в балльной системе может осуществляться вручную или с помощью компьютерного программы или любым другим подходящим способом. В предпочтительном воплощении, балльная система применяется с использованием стандартизованных анализов контроля опухолей в сочетании с устройством, которое обеспечивает количественный и объективный вывод информации.
Ниже будет показан пример расчета балла CAIX для 100% выраженности экспрессии антигена CAIX с 40% умеренной и 60% сильной интенсивностями окрашивания. Дальнейшие примеры для других степеней экспрессии CAIX, другое содержание интенсивности окрашивания и соответствующие показатели приведены в таблице 2.
Расчет балла CAIX:
100% выраженность экспрессии антигена CAIX с 40% умеренной и 60% сильной интенсивностями окрашивания
(1*(0/100))+(2*(40/100))+(3*(60/100))
0+0,8+1,8=2,6
Согласно настоящему изобретению балл CAIX основан на экспрессии CAIX, которую необходимо определить. В данном описании термины экспрессия CAIX и экспрессия белка CAIX можно использовать взаимозаменяемо. Предпочтительно, если термин экспрессия CAIX связан с количеством экспрессированного белка CAIX. Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения относится к соединению, нацеленному на CAIX для применения при лечении рака, где применение включает количественное определение белка CAIX, по меньшей мере, одного опухолевого образца полученного из объекта, подлежащего лечению, определение балла CAIX, основанного на белке CAIX в опухолевом образце, и лечение объекта при достижении предварительного определенного значения балла CAIX.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, нацеленному на карбоангидразу IX (CAIX) для применения при лечении рака, включающий введение терапевтически эффективного количества антагониста CAIX пациенту, если было обнаружено, что рак пациента имеет балл CAIX, равный или больше чем 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2.5 или 2,6. В предпочтительном воплощении, балл CAIX равен или больше чем 200, 210, 220, 230, 240, 250 или 260, наиболее предпочтительно, если балл CAIX равен или больше чем 260.
Еще одно воплощение настоящего изобретения относится к соединению, нацеленному на карбоангидразу IX (CAIX) для применения при лечении рака причем, по меньшей мере, один опухолевый образец ткани объекта, подлежащего лечению, характеризуется баллом CAIX, по меньшей мере, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5 или 2,6, более предпочтительно, если, по меньшей мере, 200, 210, 220, 230, 240, 250 или 260, наиболее предпочтительно, если, по меньшей мере, 260.
В силу этого экспрессированный CAIX подвергается количественной оценке, если экспрессия имеет место в одном или нескольких образцах, полученных из объекта, подлежащего лечению. Предпочтительно, если образец полученный из объекта, подлежащего лечению, представляет собой образец ткани рака, подлежащего лечению. Более предпочтительно, если образец ткани рака, подлежащий лечению, представляет собой образец ткани, полученный из почечно-клеточной карциномы (RCC), наиболее предпочтительно, если из светлоклеточной почечно-клеточной карциномы (ccRCC).
Предпочтительно, если экспрессированный CAIX количественно определяется окрашиванием опухолевых клеток, предпочтительно иммуногистохимическим окрашиванием, более предпочтительно иммуногистохимическим окрашиванием, при котором белок CAIX или полипептид CAIX специфически связывается с моноклональными антителами, более предпочтительно с моноклональными антителами с доменом связывающим эпитоп на N-конце CAIX, еще более предпочтительно моноклональным антителом М75, наиболее предпочтительно моноклональным антителом, которое секретируется из гибридомы VU-M75, которая имеет учетный номер АТСС НВ 11128. Специалисту в данной области техники известны подходящие способы иммуногистохимического окрашивания. Наборы для иммуногистохимического окрашивания коммерчески доступны и включают, без ограничения перечисленным, набор CAIX IHC, предлагаемый Oncogene Science 100 Acorn Парк Драйв, Кембридж, Массачусетс 02140, США. Другой пример способа иммуногистохимического окрашивания описан, например, в ЕР 1501939 В1. Иммуногистохимическое окрашивание срезов тканей может быть сделано с помощью анти-CAIX антитела с использованием пероксидазного метода с демаскировкой антигена с помощью термической обработки, как описано в системе окрашивания Dako (Dako Corporation, Carpenteria, CA). Антитела, используемые в иммуноанализе и/или иммуногистохимическом окрашивании могут быть поликлональными или моноклональными. Предпочтительно, если используются моноклональные антитела. В способе иммуногистохимического окрашивания в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы меченые или немеченные антитела. Меченые средства обнаружения включают метки, которые могут содержать люминесцентные средства, ферменты, коферменты, радионуклеотиды, хемилюминесцентные средства, субстраты ферментов, частицы, красители и т.д. Соответствующие анализы включают иммуноферментные анализы, флуоресцентные иммунологические анализы, радиоиммуноанализ, тИФА и т.д. Детектирующие антитела для применения в иммуногистохимическом окрашивании тканей включают моноклональные антитела М75, MN9, MN, 12, MN7. Детектирующими антителами, предпочтительно используемые в соответствии с настоящим изобретением, являются М75. Антитело М75 дополнительно описано в US 5,981,711 и является частью набора CAIX IHС, предлагаемого Oncogene Science (см. выше). Особенно предпочтительными являются способы окрашивания, которые обеспечивают измеримые и/или сопоставимые результаты, такие как интенсивность красителя, интенсивности флуоресценции, радиосигналы, ферментативную активность и т.д.
В соответствии с предпочтительным воплощением, экспрессируемая CAIX включает полипептид CAIX или фрагмент полипептида CAIX. В соответствии с другим предпочтительным вариантом, экспрессируемая CAIX содержит мРНК, кодирующую полипептид CAIX или фрагмент полипептида CAIX. Специалисту в данной области техники известны способы определения количества мРНК в образце клетки, такие как Нозерн-блоттинг, микроанализы, ПЦР в реальном времени и т.д.
В соответствии с предпочтительным воплощением объект подвергается лечению, если балл CAIX в образце опухоли, полученном из объекта составляет ≥2,0, предпочтительно из объекта в возрасте менее 65 лет. В дальнейшем, более предпочтительном воплощении, балл составляет ≥2,1, более предпочтительно ≥2,2, более предпочтительно ≥2,3, еще более предпочтительно ≥2,4, еще более предпочтительно ≥2,5. Анализ всех возможных баллов CAIX от 0,0 до 3,0, показывает, что чем больше увеличивается балл CAIX, тем более значительным является эффект лечения. Пациенты, имеющие балл CAIX ≥2,6, демонстрируют статистически значимый терапевтический эффект при лечении соединением, нацеленным на CAIX, в частности анти-G250 антителом. Также балл CAIX ≥2,6 рассматривается в качестве наиболее предпочтительного воплощения. Предпочтительно, если образец опухоли, полученный из объекта, представляет собой, по меньшей мере, один образец ткани злокачественной опухоли из объекта, подлежащего лечению. Более предпочтительно, если образец опухоли, полученный из объекта, представляет собой, по меньшей мере, один образец ткани полученной из почечно-клеточной карциномы (RCC) объекта, подлежащего лечению, наиболее предпочтительно, полученной из светлоклеточной почечно-клеточной карциномы (ccRCC).
В соответствии с другим предпочтительным воплощением балл CAIX или предварительно определенный балл CAIX равен или больше, чем 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5 или 2,6. В некоторых вариантах осуществления, балл CAIX равен или больше, чем 200, 210, 220, 230, 240, 250 или 260. В предпочтительном воплощении, балл CAIX равен или больше, чем 260.
Молекула, нацеленная на CAIX, может быть любым соединением, специфически распознающим CAIX, опосредующим свою активность путем связывания с CAIX или его фрагментом или вариантом его сплайсинга; необратимым связыванием при входе в активный участок, и/или ингибированием CAIX путем координации с цинковым ионом в активном сайте CAIX. Предпочтительно, если соединение, нацеленное на CAIX, специфически взаимодействует с полипептидом CAIX. В частности взаимодействующее с (например, распознающее или связывающееся с) означает, что соединение, нацеленное на CAIX, например антитело имеет большее сродство к CAIX, чем к другим полипептидам. В одном воплощении соединение, нацеленное на CAIX, взаимодействует с (т.е. связывается с или распознает) или модулирует активность полипептида CAIX и/или опосредует антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и/или комплемент опосредованную цитотоксичность (CDC). Таким образом, в соответствии с одним из вариантов осуществления, нацеленное соединение представляет собой ингибитор CAIX. Указанный ингибитор CAIX может действовать на уровне белка или уровне нуклеиновых кислот. Примеры ингибиторов CAIX, например, действующих на уровне белка, включают, без ограничения перечисленным, пептиды и анти-CAIX антитела, а также функциональные фрагменты этих антител или малых органических молекул, предпочтительно, имеющих молекулярную массу ниже 500 г/моль. Примеры анти-CAIX антител или антител против CAIX описаны в ЕР 637336, WO 93/18152, WO 95/34650, WO 00/24913, WO 02/063010, WO 04/025302, WO 05/037083, WO 2011/. 139375, Murri-Plesko et al., Eur J Pharmacol 2011, 657: 173-183. Примеры небольших органических молекул включают, без ограничения перечисленным, сульфонамиды, гетероароматические сульфонамиды, сульфаматы, кумарины и тиокумарины и BAY-79-4620. Примерами ингибиторов, действующих на уровне нуклеиновой кислоты, являются молекулы миРНК, рибозимы и/или антисмысловые молекулы.
В соответствии с особенно предпочтительным воплощением соединение, нацеленное на CAIX, и/или ингибитор представляет собой анти-CAIX антитело и/или функциональный фрагмент такого антитела. В соответствии с предпочтительным воплощением фрагмент анти-CAIX антитела обладает по существу той же CAIX-связывающей и/или ингибирующей активностью, что и полноразмерное анти-CAIX антитело и/или эпитоп-связывающий фрагмент анти-CAIX антитела.
В другом предпочтительном воплощении антитело и/или фрагмент такого антитела выбирают из группы, состоящей из поликлональных антител, моноклональных антител, их антигенсвязывающих фрагментов, таких как F(ab')2, Fab', SFV, dsFv и химеризированный, гуманизированный и полностью человеческий их варианты. В соответствии с другим предпочтительным воплощением, это анти-CAIX антитело или эпитоп-связывающий фрагмент связываются с аминокислотной последовательностью LSTAFARV и/или ALGPGREYRAL.
Согласно еще одному особенно предпочтительному воплощению соединение, нацеленное на CAIX, является антителом против G250 и/или его эпитоп-связывающим фрагментом. Анти-G250 антитела, например, описаны в ЕР-В-0637336. Особенно предпочтительно, если противоопухолевое антитело представляет собой гуманизированное или химерное антитело против G250 и/или его фрагмент. Антитела для применения в настоящем изобретении, могут быть получены любым подходящим способом, известным в данной области, включая, без ограничения перечисленным, способы, описанные в РСТ/ЕР02/01282 и РСТ/ЕР02/01283, которые включены в данный документ ссылкой.
Особенно предпочтительным антителом является cG250, предпочтительно гирентуксимаб (INN). Другим особенно предпочтительным воплощением изобретения является моноклональное антитело G250, продуцируемое гибридомной клеточной линией DSM АСС 2526. Антитело cG250 представляет собой химерную версию легкой цепи IgG1 каппа исходно мышиного моноклонального антитела mG250.
Рак, подлежащий лечению, представляет собой рак, который характеризуется экспрессией CAIX. В частности, рак характеризуется наличием балла CAIX, определенного в данном документе, ≥2,0, предпочтительно, из объекта в возрасте менее 65 лет, и, в частности, имеющего балл CAIX ≥2,6, как указано выше. В соответствии с особенно предпочтительным воплощением объект, подлежащий лечению, имеет возраст менее 65 лет, и балл CAIX ≥2,6.
Предпочтительно, если рак или рак пациента выбран из группы, включающей карциномы шейки матки, карциномы пищевода, карциномы желудка, карциномы ободочной кишки, карциномы яичника, карциномы печени, карциномы мочевого пузыря, карциномы легкого, рак головы и шеи, карциномы желчевыводящих путей и почечно-клеточные карциномы.
В особенно предпочтительном воплощении рак представляет собой светлоклеточную почечно-клеточную карциному (RCC).
В наиболее предпочтительном воплощении настоящего изобретения светлоклеточную почечно-клеточную карциному лечат введением антитела G250, и, в частности, cG250, предпочтительно, гирентуксимаба.
Предпочтительно, если у объекта, подлежащего лечению, был диагностирован неметастатический тип рака или заболевание без метастазов, более предпочтительно, если у объекта неметастатический тип рака или неметастатическое заболевание и/или был диагностирован высокий риск рецидива.
В соответствии с другим воплощением соединение, нацеленное на CAIX, и, в частности анти-G250 антитело, должно использоваться после того, как объект, подлежащий лечению, претерпел иссечение первичной опухоли, предпочтительно, нефрэктомию опухоли, более предпочтительно, нефрэктомию опухоли и лимфаденэктомию. Предпочтительно, если эта первичная опухоль является G250 антиген-экспрессирующей опухолью, в частности, выбранной из группы карцином шейки матки, карцином пищевода, карцином желудка, карцином ободочной кишки, карцином печени, карцином мочевого пузыря, карцином легких, карцином желчевыводящих путей, рака головы и шеи и светлоклеточной почечно-клеточной карциномы (ccRCC).
Соответственно в еще одном предпочтительном воплощении соединение, нацеленное на CAIX, и, в частности анти-G250 антитело, используется в качестве адъювантной терапии. С точки зрения настоящего изобретения, адъювантная терапия описывает способ поразить оставшиеся раковые клетки, которые не видны. Адъювантные способы лечения, как правило, используются после первичного лечения, такого как хирургия или лучевая терапия, для того, чтобы избежать каких-либо рецидивов рака. Пример адъювантной терапии представляет собой дополнительное лечение, обычно предоставляемое после операции, когда все обнаруженное заболевание было удалено, но при котором сохраняется статистический риск рецидива в связи с невыявленным заболеванием. Виды адъювантной терапии включают в себя химиотерапию, гормональную терапию, лучевую терапию и/или иммунотерапию. Например, лучевая терапия или системная терапия обычно дается в качестве адъювантной терапии после операции по удалению рака молочной железы. Системная терапия может состоять из химиотерапии, иммунотерапии или модификаторов биологического ответа или гормональной терапии. Предпочтительно, если используется соединение, нацеленное на CAIX, в соответствии с настоящим изобретением, адъювантная терапия может быть объединена с любым из этих типов известной адъювантной терапии.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к соединению, нацеленному на CAIX, для использования при лечении злокачественной опухоли, экспрессирующей CAIX, где раковые клетки характеризуется баллом CAIX ≥2,0 и, в частности, ≥2,6.
Конечно же, может быть использовано любое соединение, нацеленное на CAIX, как указано выше. Предпочтительно, если соединение, нацеленное на CAIX, представляет собой анти-G250 антитело, в частности антитела к cG250, и/или его эпитопсвязывающий фрагмент.
В соответствии с другим воплощением соединение, нацеленное на CAIX, и, в частности антитело к cG250, для применения при лечении светлоклеточной почечно-клеточной карциномы, имеет CAIX баллов ≥2,0 и, в частности ≥2,6.
В соответствии с другим воплощением соединение, нацеленное на CAIX, и, в частности антитело cG250, для использования при лечении светлоклеточной почечно-клеточной карциномы, имеющей балл CAIX ≥2,0 и где объект, подлежащий лечению, младше 65 лет и/или имеет балл CAIX ≥2,6.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу диагностики, прогнозирования и/или классификации злокачественного опухолевого заболевания, включающий:
(a) количественную оценку экспрессии CAIX в образце рака путем окрашивания, и
(b) классификацию злокачественного опухолевого заболевания в зависимости от выраженности и интенсивности окрашивания окрашенных раковых клеток.
Способ диагностики может дополнительно содержать определение балла CAIX, как описано выше.
Диагностируемый и/или классифицируемый рак предпочтительно является раком, описанным выше, в частности светлоклеточной почечно-клеточной карциномой. Предпочтительно, этот рак имеет балл CAIX ≥2,0, еще более предпочтительно - если ≥2,6.
Прогностическое воплощение включает применение балла CAIX для прогноза будет ли пациент, подвергаемый лечению, реагировать на лечение соединением, нацеленным на CAIX или нет, в частности на лечение анти-G250 антителом. Это, в частности, используется для прогнозирования, будет ли пациент реагировать на лечение антителами к cG250, предпочтительно, гирентуксимабом. Другими словами, может быть спрогнозировано, кто из пациентов, вероятно, извлечет выгоду из лечения соединениями, нацеленными на CAIX. Например, пациенты с светлоклеточной почечно-клеточной карциномой, у которых соответствующий образец опухолевых клеток демонстрирует балл CAIX ≥2,6, скорее всего, выиграют от лечения антителом, предпочтительно cG250-антителом, предпочтительно гирентуксимабом.
Пациенты с высокой Т-стадией (Т3/Т4), низкой градацией (G1/G2), без вовлечения лимфатических узлов (N0/NX) и без метастатического заболевания (М0), имеют худший прогноз при низком балле CAIX по сравнению с пациентами с высоким баллом CAIX.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения рака, который включает:
(a) определение с помощью окрашивания экспрессии CAIX в раковой клетке, полученной из объекта, подлежащего лечению,
(b) определение балла CAIX по выраженности и интенсивности окрашивания раковых клеток, и
(c) введение соединения, нацеленного на CAIX, если на стадии (b) было превышено предварительно определенное пороговое значение CAIX.
В соответствии с предпочтительным воплощением соединение, нацеленное на CAIX, по настоящему изобретению, в частности анти-G250 антитело, вводят в виде монотерапевтического протокола, предпочтительно вводят в виде монотерапии.
Соединение, нацеленное на CAIX, и, в частности, анти-G250 антитело, предпочтительно антитело к cG250, более предпочтительно гирентуксимаб, можно также вводить в протоколе комбинированной терапии или в качестве комбинированной терапии, например, как уже говорилось выше, адъювантное лечение анти-G250 антителом может быть объединено с любым другим типом адъювантной терапии. Предпочтительно, если совместно с антителом для увеличения антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и/или для активации иммунной системы пациента, например, NK-клеток вводиться цитокин. Этот цитокин предпочтительно выбирают из группы, состоящей из интерлейкинов, таких как IL-2, -3, -4, -5, -6, -7, -8, -9, -10, -12, -13, -14, и -15, интерферон, например, IFN-α, IFN-β и IFN-γ, α-TFN, TNF-β фактор роста нервов, лиганды CD40, CD27, Fas и CD30, макрофаги ингибирования белка, RANTES, активные фрагменты фармацевтически приемлемых аналогов и производных, и их смесей. Более предпочтительно, если цитокин выбирают из IL-2 и IFN-альфа. Конечно же возможно сочетание с другими цитотоксическими средствами, например доксорубицином, цисплатиной или карбоплатиной и другими неопластическими средствами.
Специалист может определить дозу соединения, нацеленного на CAIX, и, в частности к G250-антиген специфического антитела, на основании, например, возраста, массы, состояния и тяжести заболевания. Режим дозирования либо 20 мг, либо 50 мг cG250-антитела, например, на одного пациента в еженедельном цикле, будет доставлять концентрации выше 0,5 мкг/мл, предпочтительно, 1 мкг/мл и, следовательно, должен быть достаточным для эффективности. Таким образом, в предпочтительном варианте вводится еженедельная доза G250-специфичных антител 5-250 мг/неделю, более предпочтительно 10-100 мг/неделю и, наиболее предпочтительно от 20 мг/неделю до 50 мг/неделю.
В соответствии с предпочтительным воплощением, G250 антиген-специфичное антитело и/или фрагмент антитела вводят объекту, нуждающемуся в этом, по меньшей мере, в две стадии обработки, в которых вводят различные, предпочтительно уменьшающиеся количества антитела.
Более предпочтительно, если способ по настоящему изобретению включает введение в два этапа G250-антиген-специфичного антитела и/или фрагмента антитела субъекту, нуждающемуся в этом, причем
(а) на первой стадии лечения G250-антиген-специфичное антитело вводят в дозе 10-250 мг/неделю, предпочтительно 20-100 мг/неделю, более предпочтительно 30-100 мг/неделю, более предпочтительно 30-55 мг/неделю и, наиболее предпочтительно 50 мг/неделю, и
(б) на второй стадии G250-антиген-специфической антитело вводят в дозе 5-100 мг, предпочтительно 10-50 мг, более предпочтительно 15-25 мг, наиболее предпочтительно, 20 мг/неделю.
Еще более предпочтительно, если первая стадия лечения включает введение 50 мг/неделю G250-специфичного антитела, а вторая стадия лечения включает введение 20 мг/неделю.
Противоопухолевое антитело предпочтительно вводят внутривенно, предпочтительно путем инфузии или внутривенной инъекции. Введение антитела путем инфузии предпочтительно осуществляют вплоть до около 30 минут, более предпочтительно примерно за 15 минут. Конечно же, соединение, нацеленное на CAIX, может быть также введено внутрибрюшинно или внутримышечно.
Схемы дозирования с еженедельными инфузиями 20 или 50 мг антитела против cG250 в течение вплоть до 20 недель, по всей видимости, хорошо переносятся и не приводят к значительному развитию НАСА.
Поэтому предпочтительно, если первая стадия лечения включает вплоть до 12 недель, предпочтительно вплоть до 6 недель, еще более предпочтительно вплоть до одной недели, а на второй стадии лечения включает вплоть до 156 недель, предпочтительно вплоть до 104 недель, более предпочтительно вплоть до 52 недель, еще более предпочтительно вплоть до 12-24 недель.
В наиболее предпочтительном воплощении первая стадия лечения включает вплоть до одной недели и введение одной нагрузочной дозы составляет 50 мг/неделю антитела к cG250, а вторая стадия лечения включает вплоть до 24 недель, и введение составляет 20 мг/неделю антитела к cG250 для лечения светлоклеточной почечно-клеточной карциномы.
В другом предпочтительном воплощении первая стадия лечения включает вплоть до одной недели и введение одной нагрузочной дозы 50 мг/неделю cG250 антитела внутривенно, и на второй стадии лечения включает вплоть до 24 недель, и введение 20 мг/неделю cG250 антитела для лечения светлоклеточной почечно-клеточной карциномы, предпочтительно, если на второй стадии лечения включает, по меньшей мере, 8 последовательных внутривенных введений 20 мг/неделю cG250 антитела для лечения светлоклеточной почечно-клеточной карциномы.
Соединение, нацеленное на CAIX, в частности антитело к cG250, может, конечно же, быть введено в фармацевтическую композицию. Это фармацевтически приемлемая композиция может содержать приемлемые носители, разбавители и/или адъюванты. Термин «носитель», используемый в данном документе, включает носители, наполнители и/или стабилизаторы, которые являются нетоксичными для клетки или млекопитающего подвергнутого их воздействию в используемых дозах и концентрациях. Часто физиологически приемлемые носители представляют собой водные растворы с заданным рН или липосомы. Примеры физиологически приемлемых носителей включают буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту, низкомолекулярные (менее чем приблизительно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины, желатинирующие агенты, таких как EDTA, сахара, спирты, такие как маннит или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; и/или неионные ПАВ, такие как TWEEN, полиэтилен или полиэтиленгликоль.
В особенно предпочтительном воплощении соединение, нацеленное на CAIX, вводят в нормальном физиологическом растворе (стерильный 0,9% раствор поваренной соли в воде).
В соответствии с особенно предпочтительным воплощением антитело к cG250 вводят в физиологическом растворе путем внутривенной инфузии, например, 100 мл раствора в течение 15 мин.
Термин «карбоангидраза IX» и «CAIX», «СА9», «МН» и «G250» в настоящем описании считаются синонимомами.
«CG250» и гирентуксимаб используются взаимозаменяемымо.
«Антиген» относится к лиганду, который может связываться, например, с антителом. Части антигена, которые вступают в контакт с антителом, названы «эпитопами».
Если не указано иное, «окрашивание», используемое в данном документе, относится к любому способу, который делает видимыми опухолевые клетки. Предпочтительным способом «окрашивания» является иммуногистохимическое окрашивание, как описано выше.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1: HR (отношение рисков) и р-значения для увеличивающихся значений балла CAIX для ITT-популяций (популяции всех пациентов, начавших получать лечение; Intent-to-treat, ITT) и PP-популяций (популяции всех пациентов, выполнивших требования протокола; Per Protocol, РР).
Фиг. 2: DFS по группе (cG250 по сравнению с плацебо) для порогового значения CAIX 2,6.
Фиг. 3: кривая DFS для РР-популяции с баллами CAIX ≥2,6.
Фиг. 4: Высокий балл CAIX (≥2,0) и возраст <65 лет (ITT-популяция).
ПРИМЕРЫ
Следующие результаты основаны на рандомизированном двойном слепом исследовании Фазы III, проведенном для оценки адъювантной терапии cG250 в сравнении с плацебо у пациентов со светлоклеточной почечно-клеточной карциномой (ccRCC) и высоким риском рецидива.
Задачи:
Задачи данного исследования заключались в оценке безрецидивной выживаемости (disease free survival, DFS) на терапии гирентуксимабом по сравнению с плацебо и в оценке общей выживаемости (overall survival, OS) на терапии гирентуксимабом по сравнению с плацебо.
Пациенты:
864 пациентов (ITT) были включены в проспективное, двухгрупповое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое исследование. Анализ безрецидивной выживаемости был осуществлен независимым рентгенологическим комитетом. 855 пациентов получили, по меньшей мере, одно исследовательское лечение (cG250 или плацебо) и были проанализированы на предмет безопасности независимым комитетом по мониторингу данных.
Критериями включения пациентов были: возраст ≥18 лет, предшествующая (частичная или полная) нефрэктомия первичной почечно-клеточной карциномы с документированной светлоклеточной гистологией, без признаков макроскопического и микроскопического остаточного заболевания. Пациенты должны иметь одну из следующих групп высокого риска (RG) (со ссылкой на TNM-классификацию, 6-е изд. UICC, 2002):
О RG I: T3aN0/XM0 или T3bN0/XM0 или Т3сN0/N0 или T4N0/XM0
О RG II: заболевание любой стадии Т и N+М0 и
О RG III: T1bN0/XM0 или T2N0/XM0, каждый со степенью G 3 (система Фурман или любая другая ядерная система классификации, по меньшей мере, 3 степеней),
не более чем 12 недель между датой нефректомии и рандомизацией, ECOG от 0 до 1.
Исследуемое лекарственное средство:
Гирентуксимаб (cG250; IgG1 химерная версия легкой цепи каппа оригинального мышиного моноклонального антитела mG250) применяли в одной ударной дозе 50 мг (1 неделя) с последующим еженедельной инфузией 20 мг гирентуксимаба (недели 2-24). Лекарственное средство разводили в 100 мл физиологического раствора (0,9% хлорида натрия в стерильной воде) и вводили внутривенной инфузией в течение 15 мин. Группа плацебо получала фосфатно-солевой буфер с полисорбатом 20 (Tween® 20) без активного ингредиента. Продолжительность лечения составила 24 недели.
Иммуногистохимия:
Залитые в парафин образцы нефректомированных тканей нарезали на срезы 3-5 мкм и собирали на соответствующих адгезивных стеклах. Депарафинизацию и обезвоживание проводили смесью с EZ Prep от Ventana Medical Systems, Inc. Материал ткани блокировали и окрашивали раствором разбавленного антитела (CAIX М75, 1: 150). Антитело детектировали с помощью биотинилированного IgG против мышиных IgG (Ventana Medical Systems, Inc.), а затем конъюгированной со стрептавидином пероксидазы хрена (Ventana Medical Systems, Inc.). Детекцию сигнала осуществляли с помощью диаминобензидина и перекиси водорода (Ventana Medical Systems, Inc.). Положительные и отрицательные тканевые контроли были включены в качестве эталонов.
Статистические методы:
Оценка эффективности в первую очередь анализировали в популяции всех пациентов, начавших получать лечение (Intent-to-treat, ITT), состоящей из всех прошедших рандомизацию 864 пациентов. Кроме того, анализ был повторен для популяции всех пациентов, выполнивших требования протокола (Per Protocol, РР), состоящей из 766 пациентов. Пациенты, получившие хотя бы восемь последовательных введений исследуемого лекарственного средства (недели с 1 по 8) и не имевшие никаких серьезных отклонений протокола, определенных в критериях отклонения, до расслепления, оценивались как популяция всех пациентов, выполнивших требования протокола.
Расчет размера выборки проводили с помощью программы Pass 2002. Статистические сводки были получены с использованием программного обеспечения SAS® версии 8.1 или выше. Для анализа эффективности, неполные/частичные даты были замещены; отсутствующие даты безопасности не были замещены. Нежелательные явления и истории болезни были закодированы с помощью Медицинского словаря терминов регламентирующей деятельности; лекарственные средства были закодированы с помощью словаря лекарственных средств Всемирной Организации Здравоохранения. Первичный анализ эффективности был основан на популяции всех пациентов, начавших получать лечение (ITT) и был повторен с помощью популяции всех пациентов, выполнивших требования протокола.
Непрерывные переменные были описаны с помощью: числа наблюдений, среднего арифметического, стандартного отклонения, минимума, медианы и максимума. Категориальные переменные были представлены с использованием числа наблюдений и процентов. Иерархическое тестирование было применено для DFS и OS так, чтобы держать совокупный уровень значимости до ≤5% для обоих. Как DFS, так и OS сравнивались между группой, получающей гирентуксимаб, и группой, получающей плацебо, с использованием лог-рангового критерия и метода Каплана-Мейера. Уровни значимости для OS были скорректированы с использованием подхода О'Брайена-Флеминга для групповых последовательных методов с общим уровнем значимости 5%. 95% доверительные интервалы для соотношений были рассчитаны с использованием точного метода (Пирсона-Клоппера).
Потенциальное влияние прогностических факторов как на DFS, так и OS, было исследовано с помощью модели пропорциональных рисков Кокса. Отношение рисков (лечение гирентуксимабом по сравнению с плацебо) оценивали вместе с его соответствующим 95% доверительным интервалом и р-значением, с использованием модели пропорциональных рисков.
Краткое изложение результатов:
В момент прекращения сбора данных для анализа 360 пациентов (41,7%) испытали событие DFS, а 504 (58,3%) так и не заболели согласно локальной оценке исследователя. 0,6% пациентов с DFS локально были оценены, как имеющие метастазы на исходном уровне. Всего умер 181 пациент. После оценки центрального чтения IRRC, событие DFS может быть присвоено 389 пациентам (45%), тогда как цензурированная дата может быть присвоена остальным 475 (55%) пациентам. Количество событий DFS (293, исключая пациентов с метастазами на исходном уровне), которые произошли в ITT-популяции, было сопоставимо между группами лечения (cG250: 142, 32,8%; Плацебо: 151, 35,0%), как это было с коэффициентами метастазов на исходном уровне (DFS=0), если смотреть в 11,5% пациентов с гирентуксимабом и 10,7% пациентов с плацебо.
Первичный анализ DFS на основе оценки IRRC для ITT-популяции не показал статистически значимой разницы в общей средней DFS между группами лечения (отношение рисков [HR]=0,999, р=0,737). Средняя DFS для гирентуксимаба составляла 71,4 месяцев, а средняя DFS в группе плацебо не была достигнута.
Не было статистически значимой разницы по DFS между группами лечения, независимо от классификации группы высокого риска (RG) (RG I: HR=0,934, р=0,596; RG II: HR=1,73, р=0,084; RG III: HR=0,984, р=0,627).
Кроме того, исследовательские анализы, проведенные с помощью классификации, основанной на экспрессии антигена CAIX отдельно согласно Bui et al. (Bui et al., Clinical Cancer Research 2003, 9: 802-811) не дали статистически значимых результатов ни для прогноза, ни для терапевтических эффектов. Однако сочетание экспрессии антигена CAIX с интенсивностью окрашивания, балл CAIX, которые можно рассматривать как меру плотности антигена, неожиданно показало значительные результаты для терапевтического эффекта, а также для прогнозирования.
Многофакторный анализ пороговых значений балла САГХ (1,91 для ITT и 1,52 для ITT Плацебо), полученных из анализов дерева выживания показывает, что балл CAIX является прогностическим, но не является независимым фактором прогноза DFS ITT, OS ITT и OS Плацебо. Результаты предполагают, что пороговое значение балла CAIX равное 1,52 (ITT Плацебо) может быть полезно для прогноза.
Для пациентов с низким баллом CAIX кривые Каплана-Мейера для различных групп лечения пересекаются независимо от используемого порогового значения. Это ясно показывает, что пациенты с низким баллом CAIX не получают пользу от лечения.
Высокий балл CAIX ≥1,91 показал положительную динамику для эффекта лечения (HR=0,879, р-значение 0,248). Анализы подгрупп для всех баллов CAIX от 0,0 до 3,0 показало, что по мере того, как балл CAIX увеличивается, тем значительнее становится влияние лечения (фиг. 1).
Балл CAIX ≥2,6 дает статистически значимый терапевтический эффект с медианным DFS растущим с 51,2 месяцев в группе плацебо до 73,6 месяцев у пациентов с cG250 (17% от всей популяции пациентов, HR=0,568; р=0,022; фиг. 2). 151 пациент в ITT-популяции с высоким баллом CAIX ≥2.6 были равномерно распределены между группами cG250 и плацебо. Интересно, что пациенты в группе плацебо показали 5-летний период DFS (48,4 месяцев против 51,7 месяцев), похожий на DFS пациентов с баллом CAIX ≤2,6, независимо от группы лечения. Коррекция популяции пациентами с метастазами на исходном уровне или пациентами с метастазами в лимфоузлы не изменяет результат. Прием РР-популяции с баллом CAIX ≥2,6 (N=139) улучшил как соотношение рисков, так и уровень значимости (HR=0,508; р=0,007; фиг. 2).
В целом, результаты, видные в ITT-популяции, были отражены результатами в РР-популяции (фиг. 3).
Дальнейший анализ подгрупп показал, что статистически значимый терапевтический эффект со средним DFS, растет с 55,2 месяцев в группе плацебо до 70,9 месяцев у пациентов с cG250 с баллом CAIX ≥2,0 и <65 лет (HR=0,60; 95% CI 0.40-0.89; р-значение р=0,01; фиг. 4).
Кроме того, анализ показал, что пациенты со светлоклеточной RCC с высокой Т-стадией (Т3/Т4), низкой степенью (G1/G2), без вовлечения лимфатических узлов (N0/NX) и без метастатического заболевания имеют значительно худший прогноз при низком балле CAIX по сравнению с пациентами с высоким баллом CAIX.
Claims (20)
1. Способ классификации злокачественного опухолевого заболевания, включающий:
(а) количественную оценку экспрессии карбоангидразы IX (CAIX) в опухолевом образце путем окрашивания опухолевых клеток и определения балла CAIX по формуле:
балл CAIX = (0 х процент жизнеспособных опухолевых клеток без окрашивания) + (1 х процент жизнеспособных опухолевых клеток со слабой интенсивностью окрашивания) + (2 х процент жизнеспособных опухолевых клеток с умеренной интенсивностью окрашивания) + (3 х процент жизнеспособных опухолевых клеток с сильной интенсивностью окрашивания),
(b) сравнение этого балла CAIX с предварительно определенным баллом CAIX ≥ 2,0 и
(с) классификацию/определение злокачественного опухолевого заболевания как подлежащее лечению соединением, нацеленным на CAIX, если балл CAIX превышает предопределенное пороговое значение.
2. Способ по п. 1, где предварительно определенный балл CAIX ≥ 2,6.
3. Способ по пп. 1-2, где экспрессия CAIX количественно оценивается по окраске опухолевых клеток иммуногистохимическим окрашиванием.
4. Способ по пп. 1-3, где экспрессируемая CAIX включает полипептид CAIX или фрагмент полипептида CAIX.
5. Способ по пп. 1-4, где экспрессированная CAIX включает мРНК, которая кодирует полипептид.
6. Способ по пп. 1-5, где рак выбран из группы, включающей карциномы шейки матки, карциномы пищевода, карциномы желудка, карциномы ободочной кишки, карциномы печени, карциномы мочевого пузыря, карциномы легких, карциномы головы и шеи, карциномы желчевыводящих путей и почечно-клеточные карциномы.
7. Способ по пп. 1-6, где рак представляет собой светлоклеточную почечно-клеточную карциному (RCC).
8. Способ по любому из пп. 1-7, где рак представляет собой светлоклеточную почечно-клеточную карциному, в частности, имеющую балл CAIX ≥ 2.0.
9. Способ лечения злокачественного опухолевого заболевания, включающий:
(а) определение ракового заболевания методом по пп. 1-8 и
(b) введение соединения, нацеленного на CAIX, если раковое заболевание определено как подлежащее лечению соединением, направленным/нацеленным на CAIX.
10. Способ по п. 9, в котором объект, подлежащий лечению, является человеком, который имеет возраст менее 65 лет.
11. Способ по пп. 9-10, в котором соединение, нацеленное на CAIX, представляет собой анти-CAIX антитело.
12. Способ по пп. 9-11, в котором соединение, нацеленное на CAIX, связывает аминокислотную последовательность LSTAFARV и/или ALGPGREYRAL.
13. Способ по пп. 9-12, в котором соединение, нацеленное на CAIX, представляет собой антитело гирентуксимаб и/или его фрагмент.
14. Способ по любому из пп. 9-13, где соединение, направленное на CAIX, представляет собой G250 и/или его фрагмент.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361768084P | 2013-02-22 | 2013-02-22 | |
| US61/768,084 | 2013-02-22 | ||
| US201361829349P | 2013-05-31 | 2013-05-31 | |
| US61/829,349 | 2013-05-31 | ||
| PCT/EP2014/053420 WO2014128258A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-02-21 | Caix stratification based cancer treatment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2663694C2 true RU2663694C2 (ru) | 2018-08-08 |
Family
ID=50179596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015140139A RU2663694C2 (ru) | 2013-02-22 | 2014-02-21 | Лечение злокачественных новообразований на основе стратификации по caix |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10620208B2 (ru) |
| EP (1) | EP2958589B1 (ru) |
| JP (1) | JP2016511766A (ru) |
| KR (1) | KR102172403B1 (ru) |
| CN (2) | CN110208535A (ru) |
| AU (1) | AU2014220705C1 (ru) |
| BR (1) | BR112015020061A8 (ru) |
| CA (1) | CA2901531C (ru) |
| ES (1) | ES2703572T3 (ru) |
| HK (1) | HK1215195A1 (ru) |
| IL (1) | IL240499B (ru) |
| MX (1) | MX363845B (ru) |
| NZ (1) | NZ712023A (ru) |
| RU (1) | RU2663694C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201506635TA (ru) |
| WO (1) | WO2014128258A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201505937B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117659128A (zh) * | 2023-11-30 | 2024-03-08 | 北京大学第一医院 | 一种碳酸酐酶ix靶向化合物及应用 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX363845B (es) | 2013-02-22 | 2019-04-05 | Wilex Ag | Anticuerpo anti-caix para usarse en el tratamiento de carcinoma de células claras renales. |
| US20220348923A1 (en) | 2019-09-16 | 2022-11-03 | Bracco Imaging S.P.A. | Ca-ix aptamers and diagnostic and therapeutic uses thereof |
| CN110862457B (zh) * | 2019-12-05 | 2021-09-24 | 中国人民解放军陆军特色医学中心 | 能与碳酸酐酶ix特异性结合的骆驼源纳米抗体及其应用 |
| WO2024023144A1 (en) | 2022-07-28 | 2024-02-01 | Bracco Imaging Spa | Ca-ix targeting fluorescent probes |
| WO2024023138A2 (en) | 2022-07-28 | 2024-02-01 | Bracco Imaging Spa | Ca-ix targeting fluorescent probes |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005108623A2 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-17 | Bayer Healthcare | Mn/ca ix/ ca9 and renal cancer prognosis |
| US20080112960A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-15 | Dorai Thambi | MN/CA IX and EGFR Pathway Inhibition |
| WO2011032973A1 (en) * | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Wilex Ag | Selective detection of bone metastases in renal clear cell carcinoma |
| WO2011139375A1 (en) * | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd | Antibodies directed against carbonic anhydrase ix and methods and uses thereof |
| RU2010132910A (ru) * | 2008-01-09 | 2012-02-20 | Моликьюлар Инсайт Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Ингибиторы карбоангидразы iх |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988008854A1 (en) | 1987-05-06 | 1988-11-17 | Egbert Oosterwijk | Monoclonal antibodies to renal cell carcinoma |
| US5989838A (en) | 1992-03-11 | 1999-11-23 | Institute Of Virology, Slovak Academy Of Sciences | Immunological methods of detecting MN proteins and MN polypeptides |
| US5387676A (en) | 1992-03-11 | 1995-02-07 | Ciba Corning Diagnostics Corp. | MN gene and protein |
| US6093548A (en) | 1992-03-11 | 2000-07-25 | Institute Of Virology, Slovak Academy Of Sciences | Detection and quantitation of MN-specific antibodies. |
| US5981711A (en) | 1992-03-11 | 1999-11-09 | Institute Of Virology, Slovak Academy Of Sciences | MN-specific antibodies and hybridomas |
| AU2861695A (en) | 1994-06-15 | 1996-01-05 | Ciba Corning Diagnostics Corp. | Mn gene and protein |
| JP3910798B2 (ja) | 1998-10-23 | 2007-04-25 | インスティトゥート オブ ヴァイロロジー | Ｍｎ遺伝子およびタンパク質 |
| WO2002063010A2 (en) * | 2001-02-07 | 2002-08-15 | Wilex Ag | Method of producing recombinant antibodies against tumors |
| US7045605B2 (en) * | 2001-06-01 | 2006-05-16 | Cornell Research Foundation, Inc. | Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof |
| US7378091B2 (en) * | 2001-12-03 | 2008-05-27 | Amgen Fremont Inc. | Antibodies against carbonic anhydrase IX (CA IX) tumor antigen |
| US7910549B2 (en) | 2001-12-13 | 2011-03-22 | Institute Of Virology Of The Slovak Academy Of Sciences | MN gene and protein |
| ATE437235T1 (de) * | 2002-04-16 | 2009-08-15 | Univ California | Verfahren zur prognose von nierenzellkarzinom und behandlungsauswahl mit carboanhydrase ix |
| DE10240118A1 (de) | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Wilex Ag | Verfahren zur Identifizierung von Nierenzellkarzinom spezifischen Proteinen und deren Verwendung |
| WO2004076621A2 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-10 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Compositions of nucleic acids for treating and detecting influenza virus |
| KR20120035234A (ko) * | 2003-04-11 | 2012-04-13 | 메디뮨 엘엘씨 | 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도 |
| US7524634B2 (en) | 2003-10-16 | 2009-04-28 | Institute Of Virology, Slovak Academy Of Sciences | MN/CA IX and cancer prognosis |
| US7691375B2 (en) * | 2004-07-02 | 2010-04-06 | Wilex Ag | Adjuvant theraphy of G250-expressing tumors |
| EP2219668A1 (en) * | 2007-11-02 | 2010-08-25 | Wilex AG | Binding epitopes for g250 antibody |
| MX363845B (es) | 2013-02-22 | 2019-04-05 | Wilex Ag | Anticuerpo anti-caix para usarse en el tratamiento de carcinoma de células claras renales. |
-
2014
- 2014-02-21 MX MX2015010740A patent/MX363845B/es active IP Right Grant
- 2014-02-21 ES ES14706543T patent/ES2703572T3/es active Active
- 2014-02-21 CN CN201910448310.2A patent/CN110208535A/zh active Pending
- 2014-02-21 RU RU2015140139A patent/RU2663694C2/ru active
- 2014-02-21 JP JP2015558463A patent/JP2016511766A/ja active Pending
- 2014-02-21 EP EP14706543.7A patent/EP2958589B1/en active Active
- 2014-02-21 BR BR112015020061A patent/BR112015020061A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-02-21 SG SG11201506635TA patent/SG11201506635TA/en unknown
- 2014-02-21 CN CN201480018654.5A patent/CN105377295A/zh active Pending
- 2014-02-21 NZ NZ71202314A patent/NZ712023A/en unknown
- 2014-02-21 WO PCT/EP2014/053420 patent/WO2014128258A1/en active Application Filing
- 2014-02-21 AU AU2014220705A patent/AU2014220705C1/en active Active
- 2014-02-21 CA CA2901531A patent/CA2901531C/en active Active
- 2014-02-21 US US14/769,541 patent/US10620208B2/en active Active
- 2014-02-21 KR KR1020157025649A patent/KR102172403B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-08-10 IL IL240499A patent/IL240499B/en active IP Right Grant
- 2015-08-18 ZA ZA201505937A patent/ZA201505937B/en unknown
-
2016
- 2016-03-22 HK HK16103308.3A patent/HK1215195A1/zh unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005108623A2 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-17 | Bayer Healthcare | Mn/ca ix/ ca9 and renal cancer prognosis |
| US20080112960A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-15 | Dorai Thambi | MN/CA IX and EGFR Pathway Inhibition |
| RU2010132910A (ru) * | 2008-01-09 | 2012-02-20 | Моликьюлар Инсайт Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Ингибиторы карбоангидразы iх |
| WO2011032973A1 (en) * | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Wilex Ag | Selective detection of bone metastases in renal clear cell carcinoma |
| WO2011139375A1 (en) * | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd | Antibodies directed against carbonic anhydrase ix and methods and uses thereof |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| TAKACOVA M. et al. Carbonic anhydrase IX is a clinically significant tissue and serum biomarker associated with renal cell carcinoma. Oncology Letters 5: 191-197, January 2013. * |
| ZHOU GX et al. Quantification of carbonic anhydrase IX expression in serum and tissue of renal cell carcinoma patients using enzyme-linked immunosorbent assay: prognostic and diagnostic potentials. Urology 2010 Feb; 75(2): 257-61. * |
| ZHOU GX et al. Quantification of carbonic anhydrase IX expression in serum and tissue of renal cell carcinoma patients using enzyme-linked immunosorbent assay: prognostic and diagnostic potentials. Urology 2010 Feb; 75(2): 257-61. TAKACOVA M. et al. Carbonic anhydrase IX is a clinically significant tissue and serum biomarker associated with renal cell carcinoma. Oncology Letters 5: 191-197, January 2013. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117659128A (zh) * | 2023-11-30 | 2024-03-08 | 北京大学第一医院 | 一种碳酸酐酶ix靶向化合物及应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20150119406A (ko) | 2015-10-23 |
| IL240499A0 (en) | 2015-09-24 |
| MX2015010740A (es) | 2016-04-11 |
| CN110208535A (zh) | 2019-09-06 |
| AU2014220705A1 (en) | 2015-09-10 |
| US20160002350A1 (en) | 2016-01-07 |
| BR112015020061A8 (pt) | 2018-01-23 |
| WO2014128258A1 (en) | 2014-08-28 |
| BR112015020061A2 (pt) | 2017-07-18 |
| EP2958589B1 (en) | 2018-11-21 |
| ZA201505937B (en) | 2019-10-30 |
| AU2014220705C1 (en) | 2018-10-18 |
| JP2016511766A (ja) | 2016-04-21 |
| SG11201506635TA (en) | 2015-09-29 |
| IL240499B (en) | 2020-02-27 |
| CA2901531A1 (en) | 2014-08-28 |
| NZ712023A (en) | 2019-10-25 |
| ES2703572T3 (es) | 2019-03-11 |
| CA2901531C (en) | 2022-03-29 |
| US10620208B2 (en) | 2020-04-14 |
| CN105377295A (zh) | 2016-03-02 |
| MX363845B (es) | 2019-04-05 |
| EP2958589A1 (en) | 2015-12-30 |
| HK1215195A1 (zh) | 2016-08-19 |
| AU2014220705B2 (en) | 2018-05-17 |
| KR102172403B1 (ko) | 2020-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2663694C2 (ru) | Лечение злокачественных новообразований на основе стратификации по caix | |
| US11965031B2 (en) | Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment | |
| JP2020117524A (ja) | 癌を処置するためのｐｄ−１アンタゴニストおよびａｌｋ阻害剤の併用 | |
| JP7308191B2 (ja) | 抗ｃｄ４７剤ベースの卵巣癌療法 | |
| RU2737216C2 (ru) | Комбинация антагониста pd-1 и эрибулина для лечения рака | |
| JP2022068352A (ja) | 抗ｐｄ－１抗体および抗ｃｔｌａ－４抗体の組合せを用いる肺癌の処置法 | |
| JP2017508785A (ja) | 癌を治療するためのｐｄ−１アンタゴニストおよびｉｄｏ１阻害剤の組み合わせ | |
| RU2017105119A (ru) | Блокада cd73 | |
| US10793642B2 (en) | Binding members for human c-MAF | |
| KR20190015407A (ko) | 재발성 소세포 폐암의 치료 방법에 사용하기 위한 항-pd-1 항체 | |
| JP2021510697A (ja) | がん処置のための坑ｉｌ−８抗体及び坑ｐｄ−１抗体を用いる組合せ治療 | |
| CN111051346A (zh) | 使用免疫特异性结合btn1a1的抗体和分子治疗癌症的方法 | |
| US20240218066A1 (en) | Use of anti-pd-1 antibody in combination with first-line chemotherapy in treatment of advanced non-small cell lung cancer | |
| WO2022204581A9 (en) | Tgf-beta inhibitors and use thereof | |
| AU2022243575A1 (en) | Tgf-beta inhibitors and use thereof |