RU2642432C1 - 7-(4-Метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин как активатор глюкокиназы и ингибитор дипептидилпептидазы типа 4 и способ его получения - Google Patents
7-(4-Метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин как активатор глюкокиназы и ингибитор дипептидилпептидазы типа 4 и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2642432C1 RU2642432C1 RU2017121472A RU2017121472A RU2642432C1 RU 2642432 C1 RU2642432 C1 RU 2642432C1 RU 2017121472 A RU2017121472 A RU 2017121472A RU 2017121472 A RU2017121472 A RU 2017121472A RU 2642432 C1 RU2642432 C1 RU 2642432C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- triazolo
- pyrimidine
- methoxyphenyl
- glucokinase
- phenyl
- Prior art date
Links
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 title claims abstract description 12
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 title claims abstract description 12
- XLXZUZADRXKABM-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=CC(NC=2N1N=CN=2)C1=CC=CC=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=CC(NC=2N1N=CN=2)C1=CC=CC=C1 XLXZUZADRXKABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 title abstract description 16
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 title abstract description 16
- 239000012190 activator Substances 0.000 title abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- QYNHWMLIOSZMSJ-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=NC2=NC=NN12 QYNHWMLIOSZMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229940122344 Peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124828 glucokinase activator Drugs 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- ZRSGBMBNDDBEPL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-7-phenyl-1,7-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC=CC=2)N(NC=N2)C2=N1 ZRSGBMBNDDBEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDLCMEOWWSVHBD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-7-phenyl-6,7-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1CC(=NC=2N1N=CN=2)C1=CC=C(C=C1)OC IDLCMEOWWSVHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- XEANIURBPHCHMG-SWLSCSKDSA-N (2r)-2-(3-chloro-4-methylsulfonylphenyl)-3-[(1r)-3-oxocyclopentyl]-n-pyrazin-2-ylpropanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)C)=CC=C1[C@H](C(=O)NC=1N=CC=NC=1)C[C@@H]1CC(=O)CC1 XEANIURBPHCHMG-SWLSCSKDSA-N 0.000 description 2
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N anagliptin Chemical class C=1N2N=C(C)C=C2N=CC=1C(=O)NCC(C)(C)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 2
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 241000192130 Leuconostoc mesenteroides Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000081 effect on glucose Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 102000010705 glucose-6-phosphate dehydrogenase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040005050 glucose-6-phosphate dehydrogenase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008756 pathogenetic mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229950010267 piragliatin Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к 7-(4-метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидину как активатору глюкокиназы и ингибитору дипептидилпептидазы типа 4:
Изобретение также относится к его способу получения. Технический результат: получено новое соединение, которое может применяться в качестве активатора глюкокиназы и ингибитора дипептидилпептидазы типа 4. 2 н.п. ф-лы, 3 ил., 3 пр.
Description
1. Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области биологически активных соединений и способам их получения. Впервые синтезировано новое химическое соединение - 7-(4-метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин, который может быть использован в качестве активатора глюкокиназы и ингибитора дипептидилпептидазы типа 4 при лечении сахарного диабета 2-ого типа.
2. Уровень техники
В литературе описаны структурные аналоги 7-(4-метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (1): 7-фенил-5-(4-метоксифенил)-4,7-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин (2) - прототип, - и 7-фенил-5-(4-метоксифенил)-6,7-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин (3) [Orlov V.D., Desenko S.М, Potekhin K.А., Struchkov Y.Т. // Chem. Heterocycl. Compd. 1988. Vol. 24. №2, P. 192-196], [Desenko S.M.,. Orlov V.D., Shishkin О.V., Barykin K.E., Lindenman Y.Т., Struchkov S.V. // Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedin. 1993. №10. P. 1357-1363], которые являются таутомерными формами друг друга и отличаются от вещества 1 тем, что имеют другое расположение заместителей и атомов водорода в -[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидиновом ядре. Кроме того, в литературных источниках не найдены упоминания о биологической активности соединений 2 и 3.
Соединение 2 получают с помощью реакции конденсации халкона (4) и 3-амино-[1,2,4]триазола (5) путем кипячения в диметилформамиде (ДМФА) в течение одного часа [Orlov V.D., Desenko S.М., Potekhin K.A., Struchkov Y. Т. // Chem. Heterocycl. Compd. 1988. Vol. 24, №2. P. 192-196]:
Аналогом по назначению является ряд соединений, вышедших на стадию клинических испытаний. Известно соединение RO4389620 (Piragliatin) (Hoffman LaRoche) [Пат. США №2003225283 Substituted-cycloalkyl and oxygenated-cycloalkyl glucokinase activators], которое было одним из первых активаторов глюкокиназы, интенсивно исследовавшихся в клинике. Препарат изучался в качестве монотерапии, а также в комбинации с метформином и симвастатином, и дошел до II фазы клинического исследования, которое, однако, было прекращено. Причины - недостаточная клиническая эффективность (снижение концентрации глюкозы в крови составило не более 30-35%), а также побочные эффекты у некоторых пациентов (гипогликемия) [J. Zhi, S. Zhai // J. Clin. Pharmacol. 2016. Vol. 56, №2. P. 231-238]. Известен аналог заявленного технического решения по назначению - соединение PF-04937319 (Pfizer), дошедшее до II фазы клинических исследований. Однако в 2015 году клинические исследования были прекращены вследствие недостаточной эффективности и нестабильности наблюдаемых эффектов [Amin N.B. // Diabetes, Obes. Metab. 2015. Vol. 17, №8. P. 751-759].
Несколько соединений в настоящее время проходит различные фазы клинических испытаний как ингибиторы ДПП4. Среди них можно выделить производное пиразолопиримидина анаглиптин (SK-0403, Sanwa Kagaku Kenkyusho), проходящий фазу III клинических испытаний. Он продемонстрировал способность эффективно ингибировать активность ДПП4, улучшать гликемический контроль, а также хорошую переносимость пациентами [Yang Н.K., Min K.W., Park S.W., Chung C.H., Park K.S., Choi S.H., Baik S.H. // Endocrine journal. 2015. Vol. 6, №. 5. P. 449-462]. Производное имидазопиридазина E-3024 (Eisai) вышло на I фазу испытаний [Yasuda N., Nagakura Т., Inoue Т., Yamazaki K., Katsutani N., Takenaka O., Clark R., Matsuura F., Emori E., Yoshikawa S., Kira K., Ikuta H., Okada Т., Saeki Т., Asano O., Tanaka I. // Eur. J. Pharm. 2006. Vol. 548. P. 181-187]. Соединение RO-0730699 (Hoffmann-LaRoche) было исключено из фазы II клинических испытаний по неизвестным причинам [Juillerat-Jeanneret L. // J. Med. Chem. 2014. Vol. 57, №6. P. 2197-2212].
Проведенный заявителем анализ уровня техники российских и зарубежных патентных баз данных, научной литературы и Интернет-ресурсов показал, что существуют аналоги заявленного технического решения по назначению, способные активировать ГК или ингибировать ДПП4, которые, однако, обладают значительными недостатками, а именно недостаточно высокой эффективностью и/или существенными побочными эффектами. Аналоги, обладающие активностью относительно обоих ферментов одновременно, неизвестны и в литературе не описаны.
3. Раскрытие изобретения
На сегодняшний день существует высокая потребность в создании и внедрении в клиническую практику новых, эффективных, безопасных препаратов для лечения сахарного диабета II типа. Одной из наиболее перспективных мишеней для создания новых противодиабетических средств является глюкокиназа (ГК) [Nauck М.А. // Diabetologia. 2016. Vol. 59, №2. P. 227-228] и дипептидилпептидаза типа 4 (ДПП4). ГК оказывает большое влияние на гомеостаз глюкозы: выступает в качестве «сенсора» глюкозы в β-клетках поджелудочной железы, регулируя уровень секреции инсулина, а также контролирует скорость гликолиза в печени. Активаторы глюкокиназы представляют собой новый класс перспективных противодиабетических препаратов, которые обладают гипогликемическим эффектом благодаря повышению активности глюкокиназы печени и поджелудочной железы, что доказано в доклинических исследованиях [Matschinsky F.M. //Nat. Rev. Drug Discov. 2009. Vol. 8, №5. P. 399-416].
Препараты группы ингибиторов ДПП4 воздействуют сразу на несколько патогенетических механизмов сахарного диабета 2 типа и характеризуются более высоким профилем безопасности, чем большинство традиционных пероральных гипогликемических средств. Существуют данные, указывающие на способность ингибиторов ДПП-4 улучшать секрецию инсулина, замедлять апоптоз островковых клеток и даже формировать инсулинпозитивные клетки, которые начинают вырабатывать инсулин [Mu J., Woods J., Zhou Y.P., Roy R.S., Li Z., Zycband E., Feng Y., Zhu L., Li C., Howard A.D. et al. // Diabetes. 2006. Vol. 55, №6. P. 1695-1704]. Применение ингибиторов ДПП4 позволяет оптимизировать фармакотерапию пациентов с сахарным диабетом 2 типа [Liu Y., Hu Y. // Future Med. Chem. 2014. Vol. 6, №7. P. 793-808].
Таким образом, задачей изобретения является поиск нового химического соединения, обладающего биологической активностью в отношении глюкокиназы и дипептидилпептидазы типа 4 одновременно и разработка способа его получения. Поставленная задача решается новым химическим соединением - 7-(4-метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидином (1), проявляющим свойства активатора глюкокиназы, и ингибитором дипептидилпептидазы одновременно и его синтезом через реакцию присоединения фенилмагнийбромида к 7-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидину (6), с последующей нейтрализацией водным раствором хлорида аммония образовавшегося интермедиата - N-магниевой соли 7-(4-метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (7):
Соединение 1 синтезировано впервые, ранее в литературе не описывалось, а разработанный способ позволяет получать его в одну стадию с достаточно высоким выходом.
Соединение 1 статистически значимо повышает активность ГК в диапазоне концентраций 10-300 мкМ, в концентрациях более 50 мкМ превышая активность препарата сравнения PF-04937319. Также соединение 1 концентрационно-зависимо ингибирует активность дипептидилпептидазы типа 4 с величиной IC50 39,74 мкМ. Таким образом, по результатам проведенных исследований можно заключить, что производное азолоазинов 1 проявляет одновременно два вида активности - активирует глюкокиназу и ингибирует дипептидилпептидазу типа 4 - и обладает потенциальными антидиабетическими свойствами.
Заявленное техническое решение поясняется Фиг. 1, Фиг. 2. Фиг. 3.
На Фиг. 1 представлена Таблица 1, в которой приведены данные о биологической активности соединения 1 относительно глюкокиназы и дипептидилпептидазы типа 4.
На Фиг. 2 представлен график, показывающий влияние соединения 1 и препарата сравнения на активность глюкокиназы. По оси ординат - активирование в %, по оси абсцисс - десятичный логарифм молярной концентрации активатора.
На Фиг. 3 представлен график, показывающий влияние соединения 1 и препарата сравнения вилдаглиптина на активность дипептидилпептидазы типа 4. По оси ординат - ингибирование в %, по оси абсцисс - десятичный логарифм молярной концентрации ингибитора.
Общее описание способа получения.
В сухой, перемешиваемой емкости, в инертной атмосфере готовят раствор фенилмагнийбромида либо используют коммерчески доступный раствор фенилмагнийбромида в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране. охлаждают до (-50°С) - (-90°С) и вносят 7-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин, затем нагревают до (+20°С)-(+50°С) в течение 2 часов. Затем, сохраняя инертную атмосферу, реакционную смесь нейтрализуют водным раствором хлорида аммония и удаляют органический растворитель. Образовавшийся осадок соединения 1 фильтруют и перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 72,1-77,3%.
Пример 1.
В предварительно прогретой в сухожаровом шкафу и охлажденной в эксикаторе двугорлой колбе, снабженной магнитной мешалкой, термометром, обратным холодильником, создают инертную, сухую атмосферу и помещают 36,5 мг магния (1,5 ммоль), свежеперегнанный тетрагидрофуран (ТГФ) и 157,0 мкл бромбензола (1,5 ммоль). После растворения магния реакционную смесь охлаждают до -90°С и вносят 226,0 мг 7-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (1 ммоль), нагревают до 50°С за 2 часа. Затем, сохраняя инертную атмосферу, реакционную смесь нейтрализуют раствором 107,0 мг (2 ммоль) хлорида аммония в 2 мл воды и удаляют ТГФ на ротационном испарителе. Образовавшийся осадок соединения 1 фильтруют и перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 235,0 мг (77,3%) в виде кристаллического белого осадка с температурой плавления 156°С, не растворимого в воде, растворимого в горячем этаноле и диметилсульфооксиде (ДМСО).
Заявляемое соединение - 7-(4-метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин (1) имеет следующие физико-химические характеристики: 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.44-7.32 (m, 4H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 5.43 (d, J=1.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.80, 153.44, 149.14, 143.72, 134.12, 129.71, 128.67, 127.59, 126.18, 124.19, 113.45, 106.40, 55.22, 54.18. Вычислено: С, 71.04; H, 5.30; N, 18.41; О, 5.26. Найдено: С, 71.11; Н, 5.36; N, 18.35.
Физико-химические характеристики соединения 1 полностью соответствуют приписываемой структуре.
Пример 2.
Активность глюкокиназы (ГК человеческой печени рекомбинантная, экспрессированная в Е. coli, Sigma, США) определяют посредством сопряженной реакции образования глюкозо-6-фосфата с генерацией НАДН с помощью глюкозо-6-фосфатдегидрогиназы (Г6ФДГ L. mesenteroides, 550-1100 ЕД/мг, Sigma, США). Анализ проводят при 37°С в 96-луночном прозрачном полистиреновом планшете с плоским дном (Costar 9018, США) в конечном инкубируемом объеме 210 мкл. Инкубационная смесь содержит: 25 мМ HEPES (рН 7,2), 25 мМ КСl, 5 мМ D-глюкозы, 1 мМ АТФ, 1,8 мМ НАД, 2 мМ MgCl2, 1 мМ дитиотретола, тестируемое соединение или 5% ДМСО, 1,8 ед/мл Г6ФДГ и 2 мкг/мл ГК. Тестируемые соединения вносят в 5% ДМСО и предварительно инкубируют с ГК в термостатируемом шейкере PST-60HL (Biosan, Латвия) в течение 10 мин до достижения температурного равновесия, а затем инициируют реакцию введением 10 мкл раствора D-глюкозы [Sigma quality control test procedure: Enzymatic assay of glucokinase (EC 2.7.1.2) principle. 1995. P. 7-10]. За меру активности ГК принимают повышение оптической плотности при длине волны 340 нм в течение 20 мин инкубирования после начала реакции. Измерения проводят с помощью микропланшетного ридера Infinite М200 PRO (Тесаn, Австрия). В лунки, содержащие 5% ДМСО без тестируемого соединения, добавляют ГК в количестве, достаточном для того, чтобы за 20 мин инкубирования достичь повышения оптической плотности от 0,08 до 0,1 ед. Предварительными опытами установлено, что реакция ГК в течение этого периода времени остается линейной. Активность ГК в контрольных лунках сравнивают с активностью в лунках, содержащих тестируемые активаторы ГК. В качестве положительного контроля используют PF-04937319 (CAS 1245603-92-2, Sigma, США) [Amin N.B. et al. // Diabetes, Obes. Metab. 2015. Vol. 17, №8. P. 751-759].
Пример 3.
Для оценки ингибиторной активности соединений в отношении дипептидилпептидазы-4 вносят 40 мкл плазмы крови здоровых добровольцев в 50 мкл 0,1 М Трис-HCl буферного раствора (рН 8,0). В полученную смесь добавляют 10 мкл раствора исследуемого вещества заданной концентрации в Трис-буферном растворе и преинкубируют при 37°С в течение 5 мин. Затем вносят в реакционную смесь 100 мкл 1 мМ раствора субстрата дипептидилпептидазы-4 Gly-Pro-p-нитроанилида (Sigma, США). Инкубируют при 37°С в течение 15 мин и регистрируют образование п-нитроанилина по величине оптической плотности при длине волны 405 нм [Matheeussen V. et al. // Clin. Chim. Acta. 2012. Vol. 413, №3-4. P. 456-462.], используя микропланшетный ридер Infinite M200 PRO (Tecan, Австрия). В качестве положительного контроля используют вилдаглиптин (Sigma, США) [Pi-Sunyer F.X. et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2007. Vol. 76, № 1. P. 132-138].
Claims (3)
1. 7-(4-Метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин как активатор глюкокиназы и ингибитор дипептидилпептидазы типа 4:
2. Способ получения соединения по п. 1, включающий взаимодействие 7-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина со свежеприготовленным фенилмагнийбромидом в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране в инертной атмосфере при нагревании от (-90) - (-50) до (+20) - (+50) в течение 2 часов, затем нейтрализацию реакционной смеси хлоридом аммония, удаление тетрагидрофурана и перекристаллизацию целевого соединения из этилового спирта.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017121472A RU2642432C1 (ru) | 2017-06-19 | 2017-06-19 | 7-(4-Метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин как активатор глюкокиназы и ингибитор дипептидилпептидазы типа 4 и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017121472A RU2642432C1 (ru) | 2017-06-19 | 2017-06-19 | 7-(4-Метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин как активатор глюкокиназы и ингибитор дипептидилпептидазы типа 4 и способ его получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2642432C1 true RU2642432C1 (ru) | 2018-01-25 |
Family
ID=61023731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017121472A RU2642432C1 (ru) | 2017-06-19 | 2017-06-19 | 7-(4-Метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин как активатор глюкокиназы и ингибитор дипептидилпептидазы типа 4 и способ его получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2642432C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2798587C1 (ru) * | 2022-07-07 | 2023-06-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) | ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ (ИНГИБИТОР IIA ФАКТОРА), АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЯМИ И СОДЕРЖАЩЕЕ 5,7-ДИ(ТИОФЕН-2-ИЛ)-4,5-ДИГИДРО-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИН |
-
2017
- 2017-06-19 RU RU2017121472A patent/RU2642432C1/ru active
Non-Patent Citations (4)
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2798587C1 (ru) * | 2022-07-07 | 2023-06-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) | ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ (ИНГИБИТОР IIA ФАКТОРА), АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЯМИ И СОДЕРЖАЩЕЕ 5,7-ДИ(ТИОФЕН-2-ИЛ)-4,5-ДИГИДРО-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИН |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10918642B2 (en) | N-(substituted-phenyl)-sulfonamide derivatives as kinase inhibitors | |
| JP5976322B2 (ja) | テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体塩、その製造方法及び医薬用途 | |
| EP2681219B1 (en) | 6,7-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace) | |
| JP2012519193A5 (ru) | ||
| JP2020509004A (ja) | Ｏｇａ阻害剤としての、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンで置換されている［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジニル誘導体 | |
| MXPA06014161A (es) | Pirazolo pirimidinas. | |
| EP2552922A1 (en) | Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors | |
| JP2006507292A (ja) | 抗増殖活性（ｉｉ）を有するピリミド化合物 | |
| KR20140077965A (ko) | 시르투인 조절제로서의 치환된 비시클릭 아자-헤테로사이클 및 유사체 | |
| JP2010518153A (ja) | ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物、該ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物を合成するために用いられるアザインドール化合物、それらの製造方法、及びそれらの使用 | |
| MX2008015904A (es) | Inhibidores de akt (proteina cinasa b). | |
| JP2021535154A (ja) | バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 | |
| CN111094283A (zh) | Ask1抑制性的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物 | |
| US20110059993A1 (en) | 1-(1-(2-Ethoxyethyl)-3-Ethyl-7-(4-Methylpyridin-2-Ylamino)-1H-Pyrazolo[4,3-D]Pyrimidin-5-YL) Piperidine-4-Carboxylic Acid And Salts Thereof | |
| US20060258706A1 (en) | Solid forms of a JNK inhibitor | |
| JP2014504258A (ja) | 選択的プロトン共役葉酸輸送体および葉酸受容体ならびにＧＡＲＦＴａｓｅおよび／または他の葉酸代謝酵素のインヒビター化合物、ならびにその使用方法 | |
| RU2547465C2 (ru) | Соединение, обладающее ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы 5 типа, и способ его получения | |
| RU2642432C1 (ru) | 7-(4-Метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин как активатор глюкокиназы и ингибитор дипептидилпептидазы типа 4 и способ его получения | |
| FR2960876A1 (fr) | Derives de 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1h)-dicarboxamide leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| CN111848626A (zh) | Trk激酶抑制剂及其用途 | |
| CN110950869B (zh) | 一种作用于QC和GSK-3β的多靶向抑制剂的制备方法及其应用 | |
| US20060264439A1 (en) | Inhibitors of polo-like kinase-1 | |
| CN103012407B (zh) | N-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-磺酰胺类及其作为药物的用途 | |
| CN110903292B (zh) | 一种作用于QC和GSK-3β的多靶向抑制剂 | |
| CN109890389A (zh) | 醛固酮合酶抑制剂 |