RU2642432C1 - 7-(4-Метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин как активатор глюкокиназы и ингибитор дипептидилпептидазы типа 4 и способ его получения - Google Patents
7-(4-Метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин как активатор глюкокиназы и ингибитор дипептидилпептидазы типа 4 и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2642432C1 RU2642432C1 RU2017121472A RU2017121472A RU2642432C1 RU 2642432 C1 RU2642432 C1 RU 2642432C1 RU 2017121472 A RU2017121472 A RU 2017121472A RU 2017121472 A RU2017121472 A RU 2017121472A RU 2642432 C1 RU2642432 C1 RU 2642432C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- triazolo
- pyrimidine
- methoxyphenyl
- glucokinase
- phenyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Изобретение относится к 7-(4-метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидину как активатору глюкокиназы и ингибитору дипептидилпептидазы типа 4:
Изобретение также относится к его способу получения. Технический результат: получено новое соединение, которое может применяться в качестве активатора глюкокиназы и ингибитора дипептидилпептидазы типа 4. 2 н.п. ф-лы, 3 ил., 3 пр.
Description
1. Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области биологически активных соединений и способам их получения. Впервые синтезировано новое химическое соединение - 7-(4-метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин, который может быть использован в качестве активатора глюкокиназы и ингибитора дипептидилпептидазы типа 4 при лечении сахарного диабета 2-ого типа.
2. Уровень техники
В литературе описаны структурные аналоги 7-(4-метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (1): 7-фенил-5-(4-метоксифенил)-4,7-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин (2) - прототип, - и 7-фенил-5-(4-метоксифенил)-6,7-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин (3) [Orlov V.D., Desenko S.М, Potekhin K.А., Struchkov Y.Т. // Chem. Heterocycl. Compd. 1988. Vol. 24. №2, P. 192-196], [Desenko S.M.,. Orlov V.D., Shishkin О.V., Barykin K.E., Lindenman Y.Т., Struchkov S.V. // Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedin. 1993. №10. P. 1357-1363], которые являются таутомерными формами друг друга и отличаются от вещества 1 тем, что имеют другое расположение заместителей и атомов водорода в -[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидиновом ядре. Кроме того, в литературных источниках не найдены упоминания о биологической активности соединений 2 и 3.
Соединение 2 получают с помощью реакции конденсации халкона (4) и 3-амино-[1,2,4]триазола (5) путем кипячения в диметилформамиде (ДМФА) в течение одного часа [Orlov V.D., Desenko S.М., Potekhin K.A., Struchkov Y. Т. // Chem. Heterocycl. Compd. 1988. Vol. 24, №2. P. 192-196]:
Аналогом по назначению является ряд соединений, вышедших на стадию клинических испытаний. Известно соединение RO4389620 (Piragliatin) (Hoffman LaRoche) [Пат. США №2003225283 Substituted-cycloalkyl and oxygenated-cycloalkyl glucokinase activators], которое было одним из первых активаторов глюкокиназы, интенсивно исследовавшихся в клинике. Препарат изучался в качестве монотерапии, а также в комбинации с метформином и симвастатином, и дошел до II фазы клинического исследования, которое, однако, было прекращено. Причины - недостаточная клиническая эффективность (снижение концентрации глюкозы в крови составило не более 30-35%), а также побочные эффекты у некоторых пациентов (гипогликемия) [J. Zhi, S. Zhai // J. Clin. Pharmacol. 2016. Vol. 56, №2. P. 231-238]. Известен аналог заявленного технического решения по назначению - соединение PF-04937319 (Pfizer), дошедшее до II фазы клинических исследований. Однако в 2015 году клинические исследования были прекращены вследствие недостаточной эффективности и нестабильности наблюдаемых эффектов [Amin N.B. // Diabetes, Obes. Metab. 2015. Vol. 17, №8. P. 751-759].
Несколько соединений в настоящее время проходит различные фазы клинических испытаний как ингибиторы ДПП4. Среди них можно выделить производное пиразолопиримидина анаглиптин (SK-0403, Sanwa Kagaku Kenkyusho), проходящий фазу III клинических испытаний. Он продемонстрировал способность эффективно ингибировать активность ДПП4, улучшать гликемический контроль, а также хорошую переносимость пациентами [Yang Н.K., Min K.W., Park S.W., Chung C.H., Park K.S., Choi S.H., Baik S.H. // Endocrine journal. 2015. Vol. 6, №. 5. P. 449-462]. Производное имидазопиридазина E-3024 (Eisai) вышло на I фазу испытаний [Yasuda N., Nagakura Т., Inoue Т., Yamazaki K., Katsutani N., Takenaka O., Clark R., Matsuura F., Emori E., Yoshikawa S., Kira K., Ikuta H., Okada Т., Saeki Т., Asano O., Tanaka I. // Eur. J. Pharm. 2006. Vol. 548. P. 181-187]. Соединение RO-0730699 (Hoffmann-LaRoche) было исключено из фазы II клинических испытаний по неизвестным причинам [Juillerat-Jeanneret L. // J. Med. Chem. 2014. Vol. 57, №6. P. 2197-2212].
Проведенный заявителем анализ уровня техники российских и зарубежных патентных баз данных, научной литературы и Интернет-ресурсов показал, что существуют аналоги заявленного технического решения по назначению, способные активировать ГК или ингибировать ДПП4, которые, однако, обладают значительными недостатками, а именно недостаточно высокой эффективностью и/или существенными побочными эффектами. Аналоги, обладающие активностью относительно обоих ферментов одновременно, неизвестны и в литературе не описаны.
3. Раскрытие изобретения
На сегодняшний день существует высокая потребность в создании и внедрении в клиническую практику новых, эффективных, безопасных препаратов для лечения сахарного диабета II типа. Одной из наиболее перспективных мишеней для создания новых противодиабетических средств является глюкокиназа (ГК) [Nauck М.А. // Diabetologia. 2016. Vol. 59, №2. P. 227-228] и дипептидилпептидаза типа 4 (ДПП4). ГК оказывает большое влияние на гомеостаз глюкозы: выступает в качестве «сенсора» глюкозы в β-клетках поджелудочной железы, регулируя уровень секреции инсулина, а также контролирует скорость гликолиза в печени. Активаторы глюкокиназы представляют собой новый класс перспективных противодиабетических препаратов, которые обладают гипогликемическим эффектом благодаря повышению активности глюкокиназы печени и поджелудочной железы, что доказано в доклинических исследованиях [Matschinsky F.M. //Nat. Rev. Drug Discov. 2009. Vol. 8, №5. P. 399-416].
Препараты группы ингибиторов ДПП4 воздействуют сразу на несколько патогенетических механизмов сахарного диабета 2 типа и характеризуются более высоким профилем безопасности, чем большинство традиционных пероральных гипогликемических средств. Существуют данные, указывающие на способность ингибиторов ДПП-4 улучшать секрецию инсулина, замедлять апоптоз островковых клеток и даже формировать инсулинпозитивные клетки, которые начинают вырабатывать инсулин [Mu J., Woods J., Zhou Y.P., Roy R.S., Li Z., Zycband E., Feng Y., Zhu L., Li C., Howard A.D. et al. // Diabetes. 2006. Vol. 55, №6. P. 1695-1704]. Применение ингибиторов ДПП4 позволяет оптимизировать фармакотерапию пациентов с сахарным диабетом 2 типа [Liu Y., Hu Y. // Future Med. Chem. 2014. Vol. 6, №7. P. 793-808].
Таким образом, задачей изобретения является поиск нового химического соединения, обладающего биологической активностью в отношении глюкокиназы и дипептидилпептидазы типа 4 одновременно и разработка способа его получения. Поставленная задача решается новым химическим соединением - 7-(4-метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидином (1), проявляющим свойства активатора глюкокиназы, и ингибитором дипептидилпептидазы одновременно и его синтезом через реакцию присоединения фенилмагнийбромида к 7-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидину (6), с последующей нейтрализацией водным раствором хлорида аммония образовавшегося интермедиата - N-магниевой соли 7-(4-метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (7):
Соединение 1 синтезировано впервые, ранее в литературе не описывалось, а разработанный способ позволяет получать его в одну стадию с достаточно высоким выходом.
Соединение 1 статистически значимо повышает активность ГК в диапазоне концентраций 10-300 мкМ, в концентрациях более 50 мкМ превышая активность препарата сравнения PF-04937319. Также соединение 1 концентрационно-зависимо ингибирует активность дипептидилпептидазы типа 4 с величиной IC50 39,74 мкМ. Таким образом, по результатам проведенных исследований можно заключить, что производное азолоазинов 1 проявляет одновременно два вида активности - активирует глюкокиназу и ингибирует дипептидилпептидазу типа 4 - и обладает потенциальными антидиабетическими свойствами.
Заявленное техническое решение поясняется Фиг. 1, Фиг. 2. Фиг. 3.
На Фиг. 1 представлена Таблица 1, в которой приведены данные о биологической активности соединения 1 относительно глюкокиназы и дипептидилпептидазы типа 4.
На Фиг. 2 представлен график, показывающий влияние соединения 1 и препарата сравнения на активность глюкокиназы. По оси ординат - активирование в %, по оси абсцисс - десятичный логарифм молярной концентрации активатора.
На Фиг. 3 представлен график, показывающий влияние соединения 1 и препарата сравнения вилдаглиптина на активность дипептидилпептидазы типа 4. По оси ординат - ингибирование в %, по оси абсцисс - десятичный логарифм молярной концентрации ингибитора.
Общее описание способа получения.
В сухой, перемешиваемой емкости, в инертной атмосфере готовят раствор фенилмагнийбромида либо используют коммерчески доступный раствор фенилмагнийбромида в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране. охлаждают до (-50°С) - (-90°С) и вносят 7-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин, затем нагревают до (+20°С)-(+50°С) в течение 2 часов. Затем, сохраняя инертную атмосферу, реакционную смесь нейтрализуют водным раствором хлорида аммония и удаляют органический растворитель. Образовавшийся осадок соединения 1 фильтруют и перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 72,1-77,3%.
Пример 1.
В предварительно прогретой в сухожаровом шкафу и охлажденной в эксикаторе двугорлой колбе, снабженной магнитной мешалкой, термометром, обратным холодильником, создают инертную, сухую атмосферу и помещают 36,5 мг магния (1,5 ммоль), свежеперегнанный тетрагидрофуран (ТГФ) и 157,0 мкл бромбензола (1,5 ммоль). После растворения магния реакционную смесь охлаждают до -90°С и вносят 226,0 мг 7-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (1 ммоль), нагревают до 50°С за 2 часа. Затем, сохраняя инертную атмосферу, реакционную смесь нейтрализуют раствором 107,0 мг (2 ммоль) хлорида аммония в 2 мл воды и удаляют ТГФ на ротационном испарителе. Образовавшийся осадок соединения 1 фильтруют и перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 235,0 мг (77,3%) в виде кристаллического белого осадка с температурой плавления 156°С, не растворимого в воде, растворимого в горячем этаноле и диметилсульфооксиде (ДМСО).
Заявляемое соединение - 7-(4-метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин (1) имеет следующие физико-химические характеристики: 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.44-7.32 (m, 4H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 5.43 (d, J=1.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.80, 153.44, 149.14, 143.72, 134.12, 129.71, 128.67, 127.59, 126.18, 124.19, 113.45, 106.40, 55.22, 54.18. Вычислено: С, 71.04; H, 5.30; N, 18.41; О, 5.26. Найдено: С, 71.11; Н, 5.36; N, 18.35.
Физико-химические характеристики соединения 1 полностью соответствуют приписываемой структуре.
Пример 2.
Активность глюкокиназы (ГК человеческой печени рекомбинантная, экспрессированная в Е. coli, Sigma, США) определяют посредством сопряженной реакции образования глюкозо-6-фосфата с генерацией НАДН с помощью глюкозо-6-фосфатдегидрогиназы (Г6ФДГ L. mesenteroides, 550-1100 ЕД/мг, Sigma, США). Анализ проводят при 37°С в 96-луночном прозрачном полистиреновом планшете с плоским дном (Costar 9018, США) в конечном инкубируемом объеме 210 мкл. Инкубационная смесь содержит: 25 мМ HEPES (рН 7,2), 25 мМ КСl, 5 мМ D-глюкозы, 1 мМ АТФ, 1,8 мМ НАД, 2 мМ MgCl2, 1 мМ дитиотретола, тестируемое соединение или 5% ДМСО, 1,8 ед/мл Г6ФДГ и 2 мкг/мл ГК. Тестируемые соединения вносят в 5% ДМСО и предварительно инкубируют с ГК в термостатируемом шейкере PST-60HL (Biosan, Латвия) в течение 10 мин до достижения температурного равновесия, а затем инициируют реакцию введением 10 мкл раствора D-глюкозы [Sigma quality control test procedure: Enzymatic assay of glucokinase (EC 2.7.1.2) principle. 1995. P. 7-10]. За меру активности ГК принимают повышение оптической плотности при длине волны 340 нм в течение 20 мин инкубирования после начала реакции. Измерения проводят с помощью микропланшетного ридера Infinite М200 PRO (Тесаn, Австрия). В лунки, содержащие 5% ДМСО без тестируемого соединения, добавляют ГК в количестве, достаточном для того, чтобы за 20 мин инкубирования достичь повышения оптической плотности от 0,08 до 0,1 ед. Предварительными опытами установлено, что реакция ГК в течение этого периода времени остается линейной. Активность ГК в контрольных лунках сравнивают с активностью в лунках, содержащих тестируемые активаторы ГК. В качестве положительного контроля используют PF-04937319 (CAS 1245603-92-2, Sigma, США) [Amin N.B. et al. // Diabetes, Obes. Metab. 2015. Vol. 17, №8. P. 751-759].
Пример 3.
Для оценки ингибиторной активности соединений в отношении дипептидилпептидазы-4 вносят 40 мкл плазмы крови здоровых добровольцев в 50 мкл 0,1 М Трис-HCl буферного раствора (рН 8,0). В полученную смесь добавляют 10 мкл раствора исследуемого вещества заданной концентрации в Трис-буферном растворе и преинкубируют при 37°С в течение 5 мин. Затем вносят в реакционную смесь 100 мкл 1 мМ раствора субстрата дипептидилпептидазы-4 Gly-Pro-p-нитроанилида (Sigma, США). Инкубируют при 37°С в течение 15 мин и регистрируют образование п-нитроанилина по величине оптической плотности при длине волны 405 нм [Matheeussen V. et al. // Clin. Chim. Acta. 2012. Vol. 413, №3-4. P. 456-462.], используя микропланшетный ридер Infinite M200 PRO (Tecan, Австрия). В качестве положительного контроля используют вилдаглиптин (Sigma, США) [Pi-Sunyer F.X. et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2007. Vol. 76, № 1. P. 132-138].
Claims (3)
1. 7-(4-Метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин как активатор глюкокиназы и ингибитор дипептидилпептидазы типа 4:
2. Способ получения соединения по п. 1, включающий взаимодействие 7-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина со свежеприготовленным фенилмагнийбромидом в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране в инертной атмосфере при нагревании от (-90) - (-50) до (+20) - (+50) в течение 2 часов, затем нейтрализацию реакционной смеси хлоридом аммония, удаление тетрагидрофурана и перекристаллизацию целевого соединения из этилового спирта.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017121472A RU2642432C1 (ru) | 2017-06-19 | 2017-06-19 | 7-(4-Метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин как активатор глюкокиназы и ингибитор дипептидилпептидазы типа 4 и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017121472A RU2642432C1 (ru) | 2017-06-19 | 2017-06-19 | 7-(4-Метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин как активатор глюкокиназы и ингибитор дипептидилпептидазы типа 4 и способ его получения |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2642432C1 true RU2642432C1 (ru) | 2018-01-25 |
Family
ID=61023731
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017121472A RU2642432C1 (ru) | 2017-06-19 | 2017-06-19 | 7-(4-Метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин как активатор глюкокиназы и ингибитор дипептидилпептидазы типа 4 и способ его получения |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2642432C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2798587C1 (ru) * | 2022-07-07 | 2023-06-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) | ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ (ИНГИБИТОР IIA ФАКТОРА), АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЯМИ И СОДЕРЖАЩЕЕ 5,7-ДИ(ТИОФЕН-2-ИЛ)-4,5-ДИГИДРО-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИН |
-
2017
- 2017-06-19 RU RU2017121472A patent/RU2642432C1/ru active
Non-Patent Citations (4)
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2798587C1 (ru) * | 2022-07-07 | 2023-06-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) | ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ (ИНГИБИТОР IIA ФАКТОРА), АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЯМИ И СОДЕРЖАЩЕЕ 5,7-ДИ(ТИОФЕН-2-ИЛ)-4,5-ДИГИДРО-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИН |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10918642B2 (en) | N-(substituted-phenyl)-sulfonamide derivatives as kinase inhibitors | |
EP2681219B1 (en) | 6,7-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace) | |
JP5976322B2 (ja) | テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン誘導体塩、その製造方法及び医薬用途 | |
JP6376707B2 (ja) | サーチュイン調節剤としての置換架橋尿素類似体 | |
JP2020509004A (ja) | Oga阻害剤としての、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンで置換されている[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]−ピリミジニル誘導体 | |
EP1746099A1 (en) | Mnk1 or Mnk2 inhibitors | |
MXPA06014161A (es) | Pirazolo pirimidinas. | |
US20060258706A1 (en) | Solid forms of a JNK inhibitor | |
KR20140077965A (ko) | 시르투인 조절제로서의 치환된 비시클릭 아자-헤테로사이클 및 유사체 | |
WO2011123493A1 (en) | Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors | |
JP2006507292A (ja) | 抗増殖活性(ii)を有するピリミド化合物 | |
KR102523564B1 (ko) | Jak 저해제를 제조하기 위한 피롤로피리미딘 결정 | |
JP2010518153A (ja) | ピロロ[2,3−b]ピリジン化合物、該ピロロ[2,3−b]ピリジン化合物を合成するために用いられるアザインドール化合物、それらの製造方法、及びそれらの使用 | |
JP2012519193A5 (ru) | ||
MX2008015904A (es) | Inhibidores de akt (proteina cinasa b). | |
KR101012592B1 (ko) | Pde5 억제제로서 사용되는피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일 유도체 | |
CN111094283A (zh) | Ask1抑制性的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物 | |
CN109134463B (zh) | β-咔啉类5型磷酸二酯酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
TW202023550A (zh) | 作為vanin抑制劑之雜芳族化合物 | |
US20060264439A1 (en) | Inhibitors of polo-like kinase-1 | |
JP2014504258A (ja) | 選択的プロトン共役葉酸輸送体および葉酸受容体ならびにGARFTaseおよび/または他の葉酸代謝酵素のインヒビター化合物、ならびにその使用方法 | |
CN111848626A (zh) | Trk激酶抑制剂及其用途 | |
RU2642432C1 (ru) | 7-(4-Метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин как активатор глюкокиназы и ингибитор дипептидилпептидазы типа 4 и способ его получения | |
FR2960876A1 (fr) | Derives de 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1h)-dicarboxamide leur preparation et leur application en therapeutique. | |
RU2547465C2 (ru) | Соединение, обладающее ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы 5 типа, и способ его получения |