RU2605826C1 - Инъекционный препарат на основе дротаверина и способ его получения - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтический препарат в форме раствора для внутривенного и внутримышечного введения, содержащий дротаверина гидрохлорид, натрия дисульфит, буферный агент и растворитель.Согласно изобретению препарат в качестве буферного агента содержит ацетат аммония и 30% водный раствор уксусной кислоты, а в качестве растворителя - 95% этанол и воду для инъекций высокоочищенную при следующем содержании компонентов: дротаверина гидрохлорид (в пересчете на безводное вещество) - 18-22 мг, натрия дисульфит - 0,9-1,1 мг, этанол 95% (в пересчете на безводный) - 59,4-72,6 мг, аммония ацетат - 0,66-1,0 мг, 30% водный раствор уксусной кислоты - 0,54-1,0 мг, вода для инъекций - до 1,0 мл, pH - 4,0-5,5, а также способ получения препарата. Изобретение обеспечивает высокую стабильность препарата и поддержание рН в процессе хранения. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 пр.

Description

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины.

Одна из существенных проблем, нередко встающих перед врачами, - необходимость быстрого и эффективного устранения спастических явлений, возникающих у многих пациентов, страдающих различными заболеваниями органов пищеварения, прежде всего заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), желчного пузыря и желчевыводящих протоков. Как известно, с целью устранения спастических расстройств гладких мышц внутренних органов в различное время были созданы разные препараты, получившие общее название миотропных спазмолитических и достаточно широко применяемые в лечении больных.

Миотропные спазмолитики (МС) - большая группа препаратов с разнообразными механизмами действия, опосредующими их прямое влияние на гладкомышечные клетки. В настоящее время их главным достоинством считается способность эффективно устранять спастические сокращения (спазмы) гладкой мускулатуры, восстанавливая нормальное функционирование гладкомышечных органов и подавляя болевой синдром. Чаще всего МС используются для лечения ангиоспазмов, несколько реже - для устранения спазмов других гладкомышечных органов (кишечник, желчевыводящие пути, матка и др.).

Одним из наиболее популярных препаратов, относящихся к группе спазмолитиков, является дротаверина гидрохлорид или но-шпа - 1-(3,4-Диэтокси-бензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорид.

Известны различные лекарственные формы дротаверина. Но, несмотря на это, исследователи продолжают поиск эффективных новых препаративных форм спазмолитика.

В документе RU 2199308 C1 (ЗАКРЫТОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО «БРЫНЦАЛОВ-А») 27.02.2003 раскрывается раствор для инъекций, содержащий дротаверина гидрохлорид (в пересчете на б/в вещество) - 1,5-2,5 мас. %, натрия сернокислый, пиро (натрия дисульфит) - 0,05-0,15 мас. %, этанол 96% - 5,0-8,0 мас. %, воду для инъекций - остальное (см. формулу изобретения).

Из документа WO 2010/020881 A1 (SANOFI-AVENTIS) 25.02.2010 известна возможность получения фармацевтической композиции для инъекционного введения, включающей дротаверина гидрохлорид и фармацевтически приемлемые эксципиенты в количестве 1 - 90% от массы дротаверина (стр. 3 строки 5, 20-21, стр.4 строки 5-10).

Ближайшим аналогом заявленного состава является источник информации «Инструкция по применению лекарственного препарата Дротаверин» (препарат Дротаверин рег. №ЛП-002590 от 20.08.2014), производитель ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов»

В источнике описан раствор для внутривенного и внутримышечного введения, включающий дротаверина гидрохлорид - 20 мг, натрия дисульфит - 1 мг, натрия ацетата тригидрат - 6,8 мг, уксусную кислоту 99,8% - 0,0196 мл, этанол 96,3% - 65,9 мг и воду для инъекций - до 1,0 мл.

Задача изобретения: разработка нового способа получения и состава для инъекций дротаверина.

Задача решается препаратом Дротаверина в форме раствора для внутривенного и внутримышечного введения и способом его получения.

Состав препарата:

Дротаверина гидрохлорид	18 до 22 мг
(в пересчете на безводное вещество)
Натрия дисульфита	0,9-1,1 мг
Этанол 95%	59,4 до 72,6 мг
(в пересчете на безводный)
Аммония ацетат	0,66-1,0 мг
30% водный раствор уксусной кислоты	0,54-1,0 мг
Вода для инъекций	до 1,0 мл
pH 4,0 до 5,5

Способ получения предложенного препарата заключается в том, что получают воду для инъекций высокоочищенную методом электронной ионизации с последующей ультрафильтрацией, стерилизацией и дополнительной очисткой с помощью парового колонного дистиллятора, охлаждают ее до температуры (20-25)°C, вносят при перемешивании натрия дисульфит и ацетат аммония, после их растворения насыщают раствор азотом, добавляют 30% водный раствор уксусной кислоты, этанол 95% и перемешивают в течение 5-10 мин, затем вносят дротаверина гидрохлорид и перемешивают до его полного растворения, насыщают раствор азотом в течение 5-10 мин, осуществляют стерилизующую фильтрацию раствора через систему фильтров предварительной и стерилизующей фильтрации, где в качестве предварительного используют фильтрующий элемент патронного типа с размером пор от 0,65/0,45 мкм, а в качестве стерилизующего - фильтрующий элемент с размером пор 0,20 мкм, под давлением азота не выше 0,08-0,13 МПа, фасуют раствор в предварительно простерилизованные в стерилизующем туннеле ампулы и стерилизуют при температуре 118-122°C в течение 15 мин.

Предпочтительно скорость вращения мешалки - от 280 до 450 об/мин.

Дротаверина гидрохлорид - спазмолитик, который действует непосредственно на гладкие мышцы. Присоединяясь к поверхности гладких мышц, препарат изменяет потенциал мембраны и ее проницаемость. Механизм действия заключается в торможении действия фермента фосфодиэстеразы, последовательным увеличением уровня цАМФ и усиление начального поглощения клетками кальция.

Снижает тонус гладких мышц внутренних органов и перистальтику кишечника, расширяет кровеносные сосуды. Не влияет на вегетативную нервную систему, не проникает в центральную нервную систему. Наличие непосредственного влияния на гладкую мускулатуру позволяет использовать в качестве спазмолитика в случаях, когда противопоказаны препараты из группы M-холиноблокаторов (закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы).

При парентеральном введении препарата его действие проявляется через 2-4 мин. Максимальный эффект наступает через 30 мин.

Показания к применению. Спазм гладких мышц при заболеваниях билиарной системы (холецистолитиаз, холангиолитиаз, холецистит и другие).

Спазм гладких мышц урогенитального происхождения (нефролитиаз, уретролитиаз, пиелит, цистит, тенезмы мочевого пузыря).

Как вспомогательный препарат: при спазмах гладких мышц (язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, энтерит, колит, спазм кардиального сфинктера и пилороспазм, синдром раздраженной толстой кишки в виде спазма, запора или метеоризма, панкреатит); при головной боли васкулярного происхождения; при гинекологических заболеваниях (дисменорея, аднексит, чрезмерно сильные родовые схватки, тетания матки, угрожающий аборт) и т.д.

Применение и дозы. Внутримышечно или подкожно, по 2-4 мл (40-80 мг) 1-3 раза в сутки. Длительность лечения 1-2 недели. В случаях, когда необходим быстрый эффект, 2-4 мл (40-80 мг) препарата вводят внутривенно медленно в 10-20 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

В нейтральной и щелочной среде дротаверин HCl окисляется до ротавералдина посредством механизма окислительного разложения, и далее до перпарина и, в конечном итоге, до перпаралдина, посредством дегидрирования молекулы. Таким образом, важным показателем является pH раствора во время хранения, поскольку от его поддержания зависит образование неактивных и имеющих токсичность продуктов. Настоящим изобретением удалось подобрать состав, который обеспечивает необходимое поддержание pH в процессе хранения.

Изобретение может быть проиллюстрировано ниже представленными примерами.

Пример 1 Состав (на 1 мл):

Действующее вещество:

Дротаверина гидрохлорид (в пересчете на
безводное вещество)	20,0 мг

Вспомогательные вещества:

Натрия дисульфита	1,0 мг
Этанол 95% (в пересчете на безводный)	66,0 мг
Аммония ацетат	0,74 мг
Уксусная кислота 30%-ная	0,61 мг
Вода для инъекций	до 1,0 мл
pH 5,10

Пример 2. Схема получения

1. Подготовка сырья

Полученные сырье и материалы подвергаются входному контролю на соответствие требованиям НД.

2. Подготовка воды для инъекций

Питьевую воду подвергают:

- фильтрации через фильтры «MSF 25/24», предназначенные для удаления из воды ионов железа и марганца и ее осветление;

- фильтрации через двухколоночный умягчитель, который снаряжен натрий-катионитными фильтрами «RONDOMAT 95Е DWZ 330» с сильнокислотным катионитом в Na-форме и работает в маятниковом режиме, что обеспечивает непрерывную подачу умягченной воды на установку;

- ультрафиолетовой стерилизации с помощью установки «Bewades 80 W80/11 LC».

Подготовленная таким образом умягченная вода подается в патентованный модуль «SEPTRON®», где осуществляются следующие ступени ее очистки: фильтрация, обратный осмос и электрическая деионизация, последняя происходит под воздействием электрического тока, без применения химикатов и при незначительной мощности потребления.

Умягченная вода поступает в камеру, заполненную ионообменным веществом. Приложенный к электродам электрический потенциал создает заряженные ионы в виде ионов натрия и хлорида, которые через мембрану ионного обмена поступают в сборную камеру для утилизации. Ионообменное вещество в модуле «SEPTRON®» уменьшает электрическое сопротивление воды.

Вода, полученная на установке «SEPTRON®», имеет гарантированную электропроводимость не более 0,2 µC/см при температуре 25°C.

Вода высокоочищенная, полученная на установке водоподготовки «SEPTRON®», подвергается ультрафильтрации и ультрафиолетовой стерилизации.

Полученная вода высокоочищенная дополнительно подвергается дистилляции, например, на установке «COMBITRON».

Установка «COMBITRON» представляет собой паровой 4-колонный дистиллятор, в основе работы которого заложен принцип многократного выпаривания и конденсации. Первая колонна установки имеет увеличенные размеры по сравнению с остальными, что дает возможность одновременно производить достаточное количество воды для инъекций и чистого пара.

Содержание бактериальных эндотоксинов воды для инъекций с установки «COMBITRON»- не более 0,2 ЕЭ/мл, а электропроводимость при температуре 20°C - не более 1,0 µСм/см.

3. Приготовление раствора для инъекций

В реактор вместимостью 1000,0 л, снабженный магнитной мешалкой, паровой рубашкой, системой охлаждения, герметичной крышкой и термометром, подают из сборника 540,0 л свежеприготовленной воды для инъекций. Воду для инъекций охлаждают до температуры (20-25)°C, пропуская через рубашку реактора питьевую воду.

Затем в реактор вносят через загрузочный люк натрия дисульфит (0,600 кг) и ацетат аммония (0,450 кг) и перемешивают в течение 20 мин. Скорость вращения мешалки реактора - от 280 до 450 об/мин.

Содержимое реактора насыщают азотом в течение 5 мин (расход азота - 0,048 л/мин).

Затем в реактор вносят уксусную кислоту 30%-ную (0,366 кг или 0,350 мл) и перемешивают в течение 10 мин.

Из реактора отбирают пробу для определения величины pH, которая должна составлять 5,10-5,15.

Далее в реактор вносят навеску этанола 95% - в пересчете на безводный (41,530 кг) и перемешивают в течение 5-10 мин.

Через загрузочный люк в реактор вносят дротаверина гидрохлорид (12,000 кг - в пересчете на безводное вещество) и перемешивают в течение 60-120 мин до его полного растворения.

Останавливают мешалку реактора, доводят объем раствора препарата в реакторе водой для инъекций до заданного объема (600,00 л) и перемешивают в течение 30 мин.

Насыщают раствор препарата азотом в течение 5-10 мин (расход азота - 0,048 атм/мин).

4. Стерилизующая фильтрация

Стерилизующую фильтрацию раствора осуществляют через систему фильтров предварительной и стерилизующей фильтрации. Раствор препарата из реактора на фильтрацию передавливают с помощью сжатого азота.

В качестве предварительного используют фильтрующий элемент патронного типа с размером пор от 0,65/0,45 мкм, а в качестве стерилизующего - фильтрующий элемент с размером пор 0,20 мкм. Во время фильтрации следят за давлением азота в реакторе, которое не должно превышать 0,08-0,13 МПа.

Выход на стадии фильтрации составляет 99,50%.

5. Наполнение и запайка ампул с раствором препарата

Стерильные депирогенизированные ампулы поступают из стерилизационного туннеля на накопительный стол машины для наполнения и запайки ампул. Раствор стерилизуют при 120°C 15 минут.

Срок годности не менее 2 лет.

Пример . Изучение стабильности и степени чистоты раствора

Посторонние примеси. Метод ВЭЖХ, колонка Kromasil С18. Время удерживания пика дротаверина гидрохлорида около 7 мин. Пики с относительным временем удерживания менее 0,4 и пики, площадь которых менее 0,05% от суммы площадей всех пиков, не учитывают. Содержание неидентифицированных примесей не превышает 0,4%, суммарное содержание примесей - не более 1%. По прототипу: 0,7 и 1,4% соответственно.

Бактериальные эндотоксины. Предельное содержание бактериальных эндотоксинов не более 3,6 ЕЭ/мг дротаверина гидрохлорида, по прототипу 4,2 ЕЭ/мг.

pH раствора в течение срока хранения сохранялся, сдвиг не более +0,2, в то время как по способу прототипу сдвиг pH составил до +1 единица.

Пример 4. Изучение спазмолитической активности

Спазмолитическая активность исследовалась на изолированной кишке морской свинки при спазмах, вызванных BaCl2, ацетилхолином и гистамином. Препарат оказался эффективен при всех видах выполненных тестов.

Таким образом, препарат может быть рекомендован для введения в клиническую практику.

Claims (3)

1. Фармацевтический препарат в форме раствора для внутривенного и внутримышечного введения, содержащий дротаверина гидрохлорид, натрия дисульфит, буферный агент и растворитель, отличающийся тем, что в качестве буферного агента содержит ацетат аммония и 30% водный раствор уксусной кислоты, а в качестве растворителя - 95% этанол и воду для инъекций высокоочищенную при следующем содержании компонентов:
Дротаверина гидрохлорид   (в пересчете на безводное вещество) 18 до 22 мг Натрия дисульфит 0,9-1,1 мг Этанол 95% (в пересчете на безводный) 59,4 до 72,6 мг Аммония ацетат 0,66-1,0 мг 30% водный раствор уксусной кислоты 0,54-1,0 мг Вода для инъекций до 1,0 мл pH 4,0 до 5,5

2. Способ получения фармацевтического препарата в форме раствора для внутривенного и внутримышечного введения по п. 1, отличающийся тем, что получают воду для инъекций высокоочищенную методом электронной ионизации с последующей ульрафильтрацией, стерилизацией и дополнительной очисткой с помощью парового колонного дистиллятора, охлаждают ее до температуры (20-25)°С, вносят при перемешивании натрия дисульфит и ацетат аммония, после их растворения насыщают раствор азотом, добавляют 30% водный раствор уксусной кислоты, этанол 95% и перемешивают в течение 5-10 мин, затем вносят дротаверина гидрохлорид и ведут перемешивание до его полного растворения, насыщают раствор азотом в течение 5-10 мин, осуществляют стерилизующую фильтрацию раствора через систему фильтров предварительной и стерилизующей фильтрации, где в качестве предварительного используют фильтрующий элемент патронного типа с размером пор от 0,65/0,45 мкм, а в качестве стерилизующего - фильтрующий элемент с размером пор 0,20 мкм, под давлением азота не выше 0,08-0,13 МПа, фасуют раствор в ампулы и стерилизуют при температуре 118-122°С в течение 15 мин.

3. Способ получения фармацевтического препарата по п. 2, отличающийся тем, что скорость вращения мешалки составляет от 280 до 450 об/мин.