RU2559369C1 - Способ получения n-замещенных-5-фенилтетразолов и микрореактор для его реализации - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к способу получения N-замещённых-5-фенилтетразолов, заключающемуся в алкилировании 5-фенилтетразола алкилйодидом в двухфазной системе хлористый метилен - водный раствор гидроокиси натрия при комнатной температуре, согласно изобретению, процесс проводят в микрореакторе без применения катализаторов межфазного переноса и механических перемешивающих устройств. Изобретение также относится к микрореактору, в котором осуществляется заявленный способ получения N-замещённых-5-фенилтетразолов. Технический результат: предлагаемые способ и устройство позволяют снизить затраты энергии и дополнительных реагентов на проведение процесса N-замещенных-5-фенилтетразолов, повысить чистоту продуктов, увеличить выход и региоселективность процесса, обеспечить оптимальные размеры капель дисперсной фазы и высокую продолжительность процесса, поддерживать стабильные гидродинамические условия ведения процесса. 2 н.п. ф-лы, 7 ил., 4 пр.

Description

Изобретение относится к химии тетразолов, конкретно к способу получения N-алкил-5-фенилтетразолов, имеющих применение в синтезе лекарственных веществ и технике, а также к микромасштабным реакторам.

N-Замещенные тетразолы, в том числе N-замещенные 5-фенилтетразолы, применяют в синтезе активных фармацевтических ингредиентов лекарственных препаратов, используемых в терапии опасных вирусных и микробных инфекций (Островский В.А., Трифонов Р.Е. Попова Е.А. Медицинская химия тетразолов (обзор) // Изв. РАН, сер. хим. 2012, №4, с. 765-777), как химические средства защиты растений (Колдобский Г.И., Островский В.А. Тетразолы // Усп. хим. - 1994. - Т. 63, N. 10. - С. 847-865) и компоненты энергоемких материалов (Островский В.А., Колдобский Г.И. Энергоемкие тетразолы (обз. статья) // Росс. Хим. Журн. - 1997. - Т. 41, N. 2. - С. 84-98).

N-Замещенные тетразолы (N¹- и N²-замещенные региоизомеры) могут быть получены алкилированием NH-незамещенных тетразолов галогеналканами в среде органического растворителя (системы растворителей) в присутствии оснований (Ostrovskii V.A., Koldobskii G.I., Trifonov R.E. Comprehensive Heterocyclic Chem. III. Eds A.R. Katritzky, C.A. Ramsden, E.F.V. Scriven, R.J.K. Taylor. Oxford: Elsevier, 2008, 6, 257). Известны случаи, когда в качестве растворителя использовали водные растворы гидроокисей щелочных металлов. Однако при этом для достижения приемлемого (60-70%) суммарного выхода региоизомеров требуется длительное (более 24 ч) кипячение реагентов в водном растворе. Причиной низкой скорости реакции является специфическая сольватация тетразолат-аниона молекулами воды. Кроме того, из-за конкурирующего процесса гидролиза необходимо применять значительный мольный избыток алкилирующего агента (Островский В.А., Шпак М.Л., Колдобский Г.И., Широбоков И.Ю. Влияние электронных свойств заместителей на соотношение изомеров при алкилировании 5-фенилтетразолов. ЖОрХ, 1978, Т. 14, Вып. 11, С. 2444-2446).

Известен способ - аналог предлагаемого изобретения - процесс синтеза N-алкилтетразолов алкилированием при комнатной температуре в емкостном реакторе 5-фенилтетразола 1 галогеналканами (RHlg) в ацетонитриле (или в ацетоне) в присутствии триэтиламина взятом в эквимольном количестве (Островский В.А., Колдобский Г.И., Широбоков И.Ю. Кинетика и соотношение продуктов реакции алкилирования солей замещенных 5-фенилтетразолов в ацетонитриле, ЖОрХ 1981. Т. 17. Вып. 1. С. 146-151).

Данный способ позволяет получить одновременно два региоизомера: 1-алкил-5-фенилтетразолы (2) и 2-алкил-5-фенилтетразолы (3) с суммарным выходом 50-60% и соотношением региоизомеров 3:2=60:40. Региоизомеры 2 и 3 выделяют из смеси в индивидуальном виде дробной кристаллизацией (Островский В.А., Шпак М.Л., Колдобский Г.И., Широбоков И.Ю. Влияние электронных свойств заместителей на соотношение изомеров при алкилировании 5-фенилтетразолов. ЖОрХ, 1978, Т. 14, Вып. 11, С. 2444-2446), селективным комплексообразованием (Гапоник П.Н., Корень А.О., Островский В.А., Поплавский B.C., Аветикян Г.Б. Комплексы 1-моно- и 1,5-дихамещенных тетразолов с хлоридом меди II. ЖОХ. 1988. Т. 58. Вып. 4., С. 825-829) или колоночной хроматографией (Ostrovskii V.A., Koren А.О., Alkylation and Related Electrophyilic Reactions at Endocyclic Nitrogen Atoms in the Chemistry of Tetrazoles HETEROCYCLES. 2000. N6. P. 1421-1448).

Получение N-алкилтетразолов 2 и 3 по способу-аналогу в производственном масштабе экономически не выгодно из-за необходимости использования дорогостоящего апротонного диполярного растворителя (ацетонитрил), а также органического основания - триэтиламина, который применяют в количестве не менее 1 моль на 1 моль 5-фенилтетразола.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому нами способу получения N-замещенных-5-фенилтетразолов является способ (прототип) получения 1-метил-5-фенилтетразола 2 и 2-метил-5-фенилтетразола 3 алкилированием при комнатной температуре в емкостном реакторе при интенсивном (500-900 об/мин) 5-фенилтетразола 1 йодистым метилом в двухфазной системе хлористый метилен - водный раствор гидроокиси натрия в присутствии катализатора межфазного переноса тетрабутиламмония бромистого (ТБАБ, 0.01 моль на 1 моль 5-фенилтетразола) (Колдобский Г.И., Осипова Т.Ф., Островский В.А. Алкилирование тетразолов в условиях межфазного катализа ЖОрХ. 1984. Т. 20. Вып. 2., С. 398-404).

Способ-прототип обладает очевидным преимуществом по сравнению с аналогом, так как не требует применения дорогостоящих растворителя и органического основания. Однако для достижения удовлетворительной (70-80%) конверсии реагента 1, а также для достижения приемлемых суммарных выходов (60-70%) целевых продуктов 2 и 3 по способу-прототипу необходимо длительное (4-10 ч) интенсивное перемешивание реакционной массы в емкостном реакторе, которое достигается применением энергозатратных высокоскоростных перемешивающих устройств. Кроме того, применение даже децимольного количества дорогостоящего катализатора (ТБАБ) заметно отражается на экономических показателях данного процесса, а также затрудняет очистку продуктов от примесей этого катализатора межфазного переноса.

Известны способ и устройство для проведения массообменных и реакционных процессов в системах жидкость-жидкость, которое может быть применено для получения N-замещенных-5-фенилтетразолов (МПК7 C01B 3/26, C07C 5/03, C07C 5/00, C07C 5/10, пат. США №6632414, 2003 г.). Способ заключается в подаче двух несмешивающихся жидкостей в каналы, расположенные параллельно друг другу. Способ реализован в микрореакторе, содержащем корпус протяженной формы с большим количеством параллельных каналов, патрубки для ввода исходных компонентов в корпус, устройство для диспергирования одной жидкости в другой.

В известном микрореакторе в зависимости от соотношения расходов жидкостей может быть реализован один из следующих основных режимов течения: капельный, снарядный, эмульсионный и пленочный (кольцевой). Наиболее эффективным для проведения газожидкостных реакций принято считать снарядный (другие названия - тейлоровский, сегментированный) режим течения, когда дисперсная фаза движется в виде вытянутых пузырей - "снарядов", отделенных друг от друга жидкостными снарядами («пробками» сплошной фазы) (Бауэр Т. Интенсификация гетерогенно-каталических газожидкостных реакций в реакторах с многоканальным монолитным катализатором / Т. Бауэр, М. Шуберт, Р. Ланге, Р.Ш. Абиев // Журн. прикл. химии, 2006, T. 79, №7, С. 1057-1066; Kreutzer, М.Т. Multiphase monolith reactors: Chemical reaction engineering of segmented flow in microchannels / M.T. Kreutzer, F. Kapteijn, J.A. Moulijn, J.J. Heiszwolf // Chemical Engineering Science. - 2005. - V. 60 - P. 5895-5916). Благоприятными особенностями этого режима являются: хорошее перемешивание внутри жидкостных снарядов, возникающее при циркуляции в них жидкости, а также хорошее перемешивание внутри «пробок» сплошной фазы.

К недостаткам известного способа и аппарата для его реализации относятся: неуправляемый размер капель дисперсной фазы и «снарядов» сплошной фазы по сечению аппарата, изменение соотношения расходов жидкости и газа (пара) по длине аппарата в результате выделения продуктов реакции с жидкостью, влекущее за собой изменение режима течения смеси жидкость-жидкость в каналах.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому нами устройству для получения N-замещенных-5-фенилтетразолов является микрореактор (Ueno М., Hisamoto Н., Kitamori Т., Kobayashi S. Phase-transfer alkylation reactions using microreactors // Chem. Commun., 2003, pp. 936-937; Wegmann A., von Rohr P.R. Two phase liquid-liquid flows in pipes of small diameters // International Journal of Multiphase Flow, V. 32, 2006, pp. 1017-1028) представляющий собой трубку с поперечным диаметром от 100-200 мкм до 7 мм, ввод фаз в которую осуществляется либо под прямым углом (Т-образный смеситель), либо под острым углом примерно 30° (Y-образный смеситель), при этом угол этот является жестко заданным и его регулировка не предусмотрена.

К недостаткам известного устройства относятся невозможность регулировать условия диспергирования капель за счет изменения угла между патрубками подачи жидких компонентов. Кроме того, в известных устройствах время пребывания ограничено объемом реактора, т.е. при заданном сечении - его длиной. Это ограничивает диапазон реакций, проводимых в микрореакторе, несколькими минутами, и не позволяет проводить медленно протекающие реакции.

Задача предлагаемого изобретения заключается в снижении затрат энергии и дополнительных реагентов (в том числе катализатора межфазного переноса) на проведение процесса N-замещенных-5-фенилтетразолов, повышение чистоты продуктов, увеличение выхода и региоселективности процесса, обеспечение оптимальных размеров капель дисперсной фазы и высокой продолжительности процесса (не менее нескольких часов), поддержание стабильных гидродинамических условий ведения процесса, в том числе при выделении газо- и парообразных продуктов реакции.

Поставленная задача достигается тем, что в способе получения N-метил-5-фенилтетразолов, заключающемся в алкилировании 5-фенилтетразола 1 алкилйодидом в двухфазной системе хлористый метилен - водный раствор гидроокиси натрия при комнатной температуре, согласно изобретению, процесс проводят в микрореакторе без применения катализаторов межфазного переноса и механических перемешивающих устройств.

Поставленная задача достигается также тем, что в устройстве для осуществления алкилирования 5-фенилтетразола галогеналканами в двухфазной системе хлористый метилен-вода, содержащем корпус с патрубками для подачи реагентов и выходной патрубок для отвода продуктов, питающие насосы, нагнетательные патрубки которых присоединены к патрубкам для подачи реагентов, согласно изобретению, корпус микрореактора выполнен в виде цилиндрической трубки с гидравлическим диаметром от 10 до 2000 мкм, патрубок для подачи хлористого метилена выполнен соосно с корпусом, а патрубок для подачи 5-фенилтетразолов присоединен к корпусу сбоку под углом между их осями в диапазоне от 30° до 130° с возможностью непрерывного или дискретного изменения этого угла, а к выходному патрубку присоединены последовательно сепаратор жидких фаз и сепаратор газов и парообразных продуктов, причем нижний патрубок сепаратора жидких фаз подключен к всасывающему патрубку одного питающего насоса, а нижний патрубок сепаратора газов и парообразных продуктов подключен к всасывающему патрубку другого питающего насоса, верхний патрубок сепаратора жидких фаз подключен к нижней части сепаратора газов и парообразных продуктов, а верхний патрубок сепаратора газов и парообразных продуктов соединен с атмосферой, причем хлористый метилен с растворенным в нем йодистым метилом подают в осевой патрубок, а в боковой патрубок подают водный раствор едкого натра и 5-фенилтетразолов с расходами, обеспечивающими образование капель дисперсной фазы в снарядном (тейлоровском) режиме.

Заявляемые способ и устройство позволяют исключить из схемы синтеза дорогостоящие катализаторы, энергозатратные высокоскоростные перемешивающие устройства и получить целевые продукты - 1-метил-5-фенилтетразол 2 и 2-метил-5-фенилтетразол 3 с выходом не менее 80-90%. Таким образом снижаются затраты энергии и дополнительных реагентов (в том числе катализатора межфазного переноса) на проведение процесса N-замещенных-5-фенилтетразолов. Кроме того, повышается выход, а за счет увеличения региоселективности процесса возрастает и чистота продуктов. Как следствие, снижаются затраты на последующее выделение продуктов.

Заявляемое техническое решение является новым, обладает изобретательским уровнем и промышленно применимо.

На фиг. 1 представлена схема микрореактора для реализации предлагаемого способа, на фиг. 2 - схема циркуляционных течений при реализации тейлоровского режима, на фиг. 3 - сравнение кинетики алкилирования 5-фенилтетразола в лабораторном аппарате с мешалкой и в предлагаемом аппарате - зависимости концентраций 1-метил-5-фенилтетразола и 2-метил-5-фенилтетразола от времени (линии 1 и 2 - в емкостном реакторе с катализатором межфазного переноса, линии 3,4 - в микрореакторе; линии 1,3-1-метил-5-фенилтетразол, линии 2,4-2-метил-5-фенилтетразол). На фиг. 4 изображены масс-спектры для проб реакционной массы, на фиг. 5 - хроматограмма ВЭЖХ, на фиг. 6 - градуировочные зависимости S(C) для изомеров, на фиг. 7 - зависимость концентрации продуктов алкилирования от времени в емкостном реакторе при использовании диспергатора. На фиг. 1 использованы условные обозначения: А - 5-фенилтетразол, В - хлористый метилен, С - газы и парообразные продукты.

На фиг. 1 изображено предлагаемое устройство, содержащее корпус 1 микрореактора в виде цилиндрической трубки диаметром от 10 до 2000 мкм, патрубок 2 для подачи хлористого метилена, выполненный соосно с корпусом 1, а патрубок 3 для подачи 5-фенилтетразолов присоединен к корпусу сбоку под углом α между их осями в диапазоне от 30° до 130° с возможностью непрерывного или дискретного изменения этого угла. Эта возможность может быть осуществлена путем выполнения сопряжения патрубка 3 с корпусом 1 при помощи сальникового уплотнения, либо с использованием герметичного шарнирного соединения. Благодаря этой возможности достигается возможность регулировки угла с целью облегчения отрыва капель и обеспечения снарядного режима течения в широком диапазоне расходов фаз.

К выходному патрубку 4 микрореактора присоединены последовательно сепаратор 5 для разделения жидких фаз и сепаратор 6 для отделения газов и парообразных продуктов от жидкости. К микрореактору подключены циркуляционные насосы 7 и 8 для подачи реагентов и их непрерывного перемещения по установке. Нижний патрубок сепаратора 5 подключен к всасывающему патрубку насоса 7, а нижний патрубок сепаратора 6 подключен к всасывающему патрубку насоса 8. Верхний патрубок сепаратора 6 газов и парообразных продуктов соединен с атмосферой, что позволяет поддерживать в системе давление, близкое к атмосферному. Хлористый метилен с растворенным в нем йодистым метилом подают в осевой патрубок 2 микрореактора, а в боковой патрубок 3 подают водный раствор едкого натра и 5-фенилтетразолов с расходами, обеспечивающими образование капель дисперсной фазы в снарядном (тейлоровском) режиме.

Предлагаемый аппарат работает следующим образом. При включении насосов 7 и 8 с заданным расходом фаз в микрореакторе возникает течение двухфазной среды в снарядном (тейлоровском) режиме.

При этом в микрореакторе образуются капли 9 дисперсной фазы (в англоязычной литературе за ними закрепилось название «плаги»), отделенные друг от друга каплями 10 сплошной фазы (международное название - «слаги»). На фиг. 2 показана схема циркуляционных течений, возникающих в платах 9 и слагах 10 при реализации тейлоровского режима, а также параболические профили скорости жидкости в них, характерные для ламинарного режима течения. Благодаря тормозящему действию стенок микрореактора по отношению к движущимся жидкостям и действующими на поверхности стенок касательными напряжениями в каплях (плагах и слагах) возникают тороидальные (так называемые тейлоровские) вихри 11 и 12, которые способствуют хорошему перемешиванию, как в дисперсной, так и в сплошной фазе. Так, молекулы 13 5-фенилтетразола в каплях (плагах) 9 быстро перемещаются вихрями Тейлора 11, в то же время молекулы хлористого метилена и гидроокиси натрия 14 в водном раствор в виде капель (слагов) 10 сплошной среды интенсивно переносятся вихрями Тейлора 12, при этом направления движения молекул на поверхности контактирующих капель 9 и 10 противоположны. В результате частого столкновения и взаимодействия молекул резко возрастает вероятность их контакта, сопровождающегося протеканием рассматриваемой химической реакции. Кроме того, тейлоровские вихри 11 и 12 переносят молекулы из центральных слоев капель 9 и 10 на поверхность. Это способствует чрезвычайно высокой интенсификации процесса, увеличению конверсии и выхода реакции.

Особенности реализации устройства согласно предлагаемому изобретению позволяют поддерживать стабильные гидродинамические условий ведения процесса, в том числе при выделении газо- и парообразных продуктов реакции.

Выполнение микрореактора в виде цилиндрической трубки с гидравлическим диаметром от 10 до 2000 мкм обеспечивает существование ламинарного режима течения в широком диапазоне скоростей для жидкостей с вязкостями, характерными для органических жидкостей. При этом термин «цилиндрическая трубка» здесь понимается в широком смысле, т.е. в качестве трубки может выступать канал прямоугольного, овального, трапециевидного и т.п. сечения, в том числе со скругленными краями. Термин «цилиндрическая» здесь также трактуется в широком смысле, а именно как поверхность, получаемая таким поступательным движением прямой (образующей) в пространстве, что выделенная точка образующей движется вдоль плоской кривой (направляющей). Форма направляющей кривой может быть окружностью, прямоугольника, трапеции, овала и т.п. Продольная ось трубки также не обязательно должна быть прямой. С точки зрения повышения компактности оборудования ее целесообразно принять либо в виде плоской спирали, либо в виде винтовой линии.

Подача хлористого метилена с растворенным в нем йодистым метилом в осевой патрубок, с одновременной подачей в боковой патрубок водного раствора едкого натра и 5-фенилтетразолов с расходами, обеспечивающими образование капель дисперсной фазы в снарядном (тейлоровском) режиме, является обязательным условием интенсификации массообмена, реализуемого в предлагаемом микрореакторе благодаря существенному улучшению перемешивания в дисперсной и сплошной жидких фазах посредством тейлоровских вихрей.

Возможность непрерывного или дискретного изменения угла между патрубками подачи хлористого метилена и 5-фенилтетразолов в диапазоне от 30° до 130° позволяет варьировать условия диспергирования капель в соответствии с физико-химическими свойствами сред (межфазным натяжением, плотностью, вязкостью), зависящих от температуры, а также с приведенными скоростями фаз.

Наличие присоединенных к выходному патрубку последовательно сепаратора 5 жидких фаз и сепаратора 6 газов и парообразных продуктов позволяет отделять сначала органическую фазу (с пузырьками газа и паров в ней) от водной фазы, а затем отделять газы и парообразные продукты от органической фазы.

Подключение нижнего патрубка сепаратора жидких фаз к всасывающему патрубку одного питающего насоса, а нижнего патрубка сепаратора газов и парообразных продуктов к всасывающему патрубку другого питающего насоса, а также подключение верхнего патрубка сепаратора жидких фаз к нижней части сепаратора газов и парообразных продуктов и соединение с атмосферой верхнего патрубка сепаратора газов и парообразных продуктов позволяет реализовать процесс в замкнутом контуре, что особенно актуально для медленно протекающих реакций.

Примеры конкретного выполнения

Пример 1. Алкилирование 5-фенилтетразола в ацетонитриле в присутствии триэтиламина в емкостном реакторе

Алкилирование 5-фенилтетразола проводили в стеклянном реакторе с рубашкой, снабженном обратным холодильником и термометром. К смеси 10,0 г (0,07 моль) 5-фенилтетразола и 7,1 г (0,07 моль) триэтиламина в 35 мл ацетонитрила, предварительно нагретой до 40°С, из капельной воронки медленно прибавляли по каплям раствор 9,94 г (0,07 моль) йодистого метила в 30 мл ацетонитрила. Реакционную массу выдержали при перемешивании в течение 4 часов при температуре 40-45°С. Отфильтровали выпавший после охлаждения триэтиламмоний йодид, фильтрат упарили на роторном испарителе, добавили водный раствор едкого натра до получения pH=9, экстрагировали продукт хлороформом и провели дробную кристаллизацию изомеров: 1-метил-5-фенилтетразол кристаллизовали из четыреххлористого углерода (2,24 г, 20%), 2-метил-5-фенилтетразол - из смеси этиловый спирт/вода (50:50) (2,8 г, 25%).

1-метил-5-фенилтетразол (I) R_f=0,65 (80% CHCl₃, 20% EtOAc). ¹Н ЯМР (400 MHz, 298 K, DMSO-d6, δ, м.д.): 4.19 м. (3Н, CH₃); 7.62, 7.87 м. (5Н, C₆H₅). CHN-анализ, найдено: C, 58,59%; H, 4,92%; N, 33,83%. Рассчитано для C₈H₈N₄: C, 59,99%; H, 5,03%; N, 34,98%.

2-метил-5-фенилтетразол (II) R_f=0,8 (80% CHCl₃, 20% EtOAc). ¹Н ЯМР (400 MHz, 298 K, DMSO-d6, δ, м.д.): 4.42 м. (3H, CH₃); 7.51, 8.07 м. (5H, C₆H₅). CHN-анализ, найдено: C, 59,95%; H, 4,45%; N, 35,61%. Рассчитано для C₈H₈N₄: C, 59,99%; H, 5,03%; N, 34,98%.

Пример 2. Алкилирование 5-фенилтетразола в двухфазной системе хлористый метилен - гидроокись натрия (водн.) в емкостном реакторе с катализатором межфазного переноса

Алкилирование 5-фенилтетразола йодистым метилом проводили в стеклянном реакторе с рубашкой, снабженным обратным холодильником и термометром. Температура в реакторе поддерживалась с помощью водного термостата и составляла 24°С.

В реактор, предварительно прогретый до температуры эксперимента, последовательно дозировали раствор 5-фенилтетразола в NaOH (водн.) (0,140 моль л^-1) и раствор йодистого метила в хлористом метилене (0,154 моль л^-1). В реакционную смесь для интенсификации процесса был добавлен катализатор межфазного переноса - тетрабутиламмоний бромистый. Реакционную массу выдерживали при интенсивном перемешивании в течение 4 часов. Интенсивное перемешивание реакционной массы осуществляли с помощью диспергатора IKA ULTRA-TURRAX Package Т18.

Для проведения качественного анализа продуктов реакции был выбран метод хромато-масс-спектрометрии, как один из современных и высокоточных физико-химических методов. Масс-спектры были записаны для проб реакционной массы, отобранных через определенные промежутки времени (фиг. 4). Об образовании продуктов алкилирования в ходе катализируемого процесса свидетельствуют сигналы 161 m/z в масс-спектрах, которые соответствуют молекулярным ионам 1-метил- и 2-метил-5-фенилтетразола.

Контроль за ходом реакции осуществляли методом ВЭЖХ (использовался жидкостной хроматограф с УФ-детектором Shimadzu LC10-AVP, хроматографическая колонка Waters С-18 (4.6×250 mm, 5 µм)) фиг. 5. Для количественной оценки содержания индивидуальных изомеров N-алкил-5-фенилтетразолов были построены градуировочные зависимости S(C) для каждого изомера в диапазоне (0-1,7)·10³ моль·л^-1 (фиг. 6).

В результате эксперимента были получены зависимости концентраций продуктов алкилирования от времени реакции, которые однозначно свидетельствуют об успешном протекании процесса в данных условиях (фиг. 3 (линии 1 и 2).

Пример 3. Алкилирование 5-фенилтетразола в двухфазной системе хлористый метилен - гидроокись натрия (водн.) в емкостном реакторе при использовании диспергатора

Алкилирование 5-фенилтетразола йодистым метилом проводили в стеклянном реакторе с рубашкой, снабженным обратным холодильником и термометром. Температура в реакторе поддерживалась с помощью водного термостата и составляла 24°С.

В реактор, предварительно прогретый до температуры эксперимента, последовательно дозировали раствор 5-фенилтетразола в NaOH (водн.) (0,140 моль л^-1) и раствор йодистого метила в хлористом метилене (0,154 моль л^-1). Интенсивное перемешивание реакционной массы осуществляли с помощью диспергатора IKA ULTRA-TURRAX Package Т18. Масс-спектры реакционной массы, записанные для проб, отобранных в различные промежутки времени, свидетельствуют о том, что алкилирование 5-фенилтетразола йодистым метилом идет и в отсутствии катализатора межфазного переноса.

Количественный контроль за ходом реакции осуществляли методом ВЭЖХ. В ходе исследования была установлена зависимость концентрации продуктов алкилирования от времени, которая отображена на фиг. 7. Показано, что в присутствии катализатора межфазного переноса (тетрабутиламмония бромистого) накопление продуктов алкилирования осуществляется гораздо быстрее (примерно в 20 раз), чем в его отсутствии.

Пример 4. Алкилирование 5-фенилтетразола в двухфазной системе хлористый метилен - гидроокись натрия (водн.) в микрореакторе

Алкилирование 5-фенилтетразола йодистым метилом проводили в стеклянном микрореакторе (d=1500 мкм, L=2 м) при 24°С (фиг. 1). В реактор через миксер поступал раствор 5-фенилтетразола в NaOH (водн.) (0,140 моль л^-1) и раствор йодистого метила в хлористом метилене (0,154 моль л^-1). В системе поддерживался снарядный (тейлоровский) режим течения двухфазной реакционной системы. По данным ВЭЖХ установлено, что при организации данного режима течения жидкости в микроканале происходит образование соответствующих продуктов алкилирования 5-фенилтетразола. Графики зависимостей концентраций 1-метил-5-фенилтетразола и 2-метил-5-фенилтетразола от времени имеют вид, представленный на фиг. 3 (линии 3 и 4 соответственно). Показано, что за 1,5 ч в данных условиях произошла практически полная конверсия субстрата до соответствующих алкилпроизводных. Таким образом, накопление продуктов алкилирования в условиях тейлоровского режима в микрореакторе происходит примерно в 10 раз быстрее, чем при использовании катализатора межфазного переноса в «традиционном», емкостном аппарате.

Claims (2)

1. Способ получения N-замещенных-5-фенилтетразолов, заключающийся в алкилировании 5-фенилтетразола алкилйодидом в двухфазной системе хлористый метилен - водный раствор гидроокиси натрия при комнатной температуре, отличающийся тем, что процесс проводят в микрореакторе без применения катализаторов межфазного переноса и механических перемешивающих устройств.

2. Микрореактор для осуществления способа по п. 1, содержащий корпус с патрубками для подачи реагентов и выходной патрубок для отвода продуктов, питающие насосы, нагнетательные патрубки которых присоединены к патрубкам для подачи реагентов, отличающийся тем, что корпус микрореактора выполнен в виде цилиндрической трубки с гидравлическим диаметром от 10 до 2000 мкм, патрубок для подачи хлористого метилена выполнен соосно с корпусом, а патрубок для подачи 5-фенилтетразолов присоединен к корпусу сбоку под углом между их осями в диапазоне от 30° до 130° с возможностью непрерывного или дискретного изменения этого угла, а к выходному патрубку присоединены последовательно сепаратор жидких фаз и сепаратор газов и парообразных продуктов, причем нижний патрубок сепаратора жидких фаз подключен к всасывающему патрубку одного питающего насоса, а нижний патрубок сепаратора газов и парообразных продуктов подключен к всасывающему патрубку другого питающего насоса, верхний патрубок сепаратора жидких фаз подключен к нижней части сепаратора газов и парообразных продуктов, а верхний патрубок сепаратора газов и парообразных продуктов соединен с атмосферой, причем хлористый метилен с растворенным в нем йодистым метилом подают в осевой патрубок, а в боковой патрубок подают водный раствор едкого натра и 5-фенилтетразолов с расходами, обеспечивающими образование капель дисперсной фазы в снарядном (тейлоровском) режиме.

Images