CN117603082B - 一种利用微通道反应装置连续合成n-丁基-2-氯乙酰胺的方法 - Google Patents
一种利用微通道反应装置连续合成n-丁基-2-氯乙酰胺的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种利用微通道反应装置连续合成N‑丁基‑2‑氯乙酰胺的方法，其利用微通道反应装置将原本需要较长时间、步骤繁琐的釜式合成工艺改造为连续合成工艺，且利用平流泵与高压活塞釜组合的泵单元实现低沸点有机溶剂的精确输送，流程简单，反应周期缩短，对环境友好，调控精准，安全性高，转化率高，效率高，且无需外加其他缚酸剂，在后期工业化应用方面具有较大潜力。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种利用微通道反应装置连续合成N-丁基-2-氯乙酰胺的方法。
背景技术
N-丁基-2-氯乙酰胺是重要的精细化工原料，在医药、农药中间体以及食品制造业等诸多领域都有着非常重要的应用。
目前合成N-丁基-2-氯乙酰胺主要采用酰卤法，即通过正丁胺为原料，与氯乙酰氯在大量溶剂中直接进行反应生成酰胺，并且在反应过程中要额外加入缚酸剂来中和掉反应生成的盐酸。这类方法在实际操作中存在如下弊端：(1)该反应放热剧烈，需要在冷却条件下进行反应，而温度又是反应釜中较为敏感的指标，如调节不当则会引发反应釜爆炸；(2)反应选择性差，底物氯乙酰氯在该反应中对原料配比和温度影响极其敏感，可能会出现一些副反应，导致产率降低，这会增加生产过程的复杂性和成本。(3)所需反应物及溶剂用量大，大大增加了生产成本的同时又污染环境。
微反应连续化是指在尺寸为微米和毫米级别的微反应器管道中连续生产化学品及药物的过程。连续流微通道反应装置较好的传热传质性能以及低持液量，具有安全、环保、高效以及能耗低的特点。
针对现有技术的不足，亟需开发一种新的制备N-丁基-2-氯乙酰胺的方法及工艺路线。
发明内容
本发明提供一种利用微通道反应装置连续合成N-丁基-2-氯乙酰胺的方法。本方法利用微通道反应装置将原本需要较长时间、步骤繁琐的釜式合成工艺改造为连续合成工艺，且利用平流泵与高压活塞釜组合的泵单元实现低沸点有机溶剂的精确输送，流程简单，反应周期缩短，对环境友好，调控精准，安全性高，且无需外加其他缚酸剂，在后期工业化应用方面具有较大潜力。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种利用微通道反应装置连续合成N-丁基-2-氯乙酰胺的方法，包括如下步骤：
(1) 将氯乙酰氯溶于有机溶剂1，制成均相溶液1；将正丁胺溶于有机溶剂2，制成均相溶液2；
(2) 将均相溶液1和均相溶液2泵入到微通道反应装置内进行混合反应，微通道反应装置包括：通过第一管道依次连通的第一泵输送单元、第一预冷管和微混合器；通过第二管道依次连通的第二泵输送单元、第二预冷管和微混合器；以及反应控温区，微混合器连接到反应控温区，微通道反应装置的第一泵输送单元和第二泵输送单元中的至少一个采用的是平流泵与高压活塞釜组合进料的方式；
(3) 收集微通道反应装置流出的反应产物，经干燥、真空浓缩、得到粗产物，利用液相色谱法外标定量分析样品中目标产物的含量，分离纯化即得N-丁基-2-氯乙酰胺，
其中，所述第一预冷管、所述第二预冷管和所述微混合器构成预冷控温区，所述预冷控温区为预冷混合段，所述反应控温区为反应段。
在一些实施例中，步骤（1）中，有机溶剂1、有机溶剂2各自独立地选自二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或多种；优选为二氯甲烷。
在一些实施例中，步骤（1）中，氯乙酰氯与正丁胺的摩尔比为1:（1.8～3.2）；所述氯乙酰氯在均相溶液1中的浓度为0.5～5.0 mol/L，优选为1.5 mol/L。
在一些实施例中，步骤（2）中，均相溶液1与均相溶液2的流量为0.5～5.0 mL/min，优选1 mL/min；均相溶液1与均相溶液2在相同时间内泵入的体积比为1:(0.8～1.5) ，优选为1：1；反应停留时间范围为1 min～30 min，优选为5 min。
在一些实施例中，步骤（2）中，预冷混合段的温度为-15℃~0℃，优选为-5℃，反应段的温度为0℃~30℃，优选为20℃；反应物料应于预冷混合段接触混合后流入反应段进行反应。
在一些实施例中，步骤（2）中，微通道反应装置还包括第一单向阀、第二单向阀和样品瓶，微混合器的最小分散尺度为250~750μm；第一管道和第二管道中的每一个为316L不锈钢管或聚四氟乙烯管，第一管道和第二管道中的每一个的内径为0.4mm～3mm，体积为1～10mL，第一单向阀和第二单向阀用于控制第一管道和第二管道的通断和流速。
在一些实施例中，步骤（2）中，平流泵与高压活塞釜组合进料的方式是指将平流泵的出料口与高压活塞釜的上端进料口相连接，高压活塞釜的上侧为储存水的腔室，高压活塞釜的下侧为储存反应液的腔室，两侧通过活塞分隔，平流泵输送水溶液至高压活塞釜内部的活塞上部，水溶液挤压活塞向下运动，将高压活塞釜中的活塞下部的反应溶液挤压出第三管道，输送至微混合器内，通过调节平流泵输送水的流量来调节高压活塞釜输送反应液的流量，所述第三管道的尺寸可以等同于或不同于所述第一管道和所述第二管道中的每一个的尺寸。
在一些实施例中，步骤（3）中，将反应产物用硫酸钠或氯化钙进行干燥，抽滤后旋蒸有机相得到粗产品。
在一些实施例中，步骤（3）中，采用柱层析进行分离纯化。
在一些实施例中，微混合器为T型微混合器。
本发明取得了以下有益效果：
(1)本发明以正丁胺和氯乙酰氯为底物，避免使用大量溶剂，不需额外加入缚酸剂，并且反应条件温和，后处理简单，减少了大量毒副产物的产生，对环境友好；
(2)采用一步连续合成工艺替代原本需要长时间、步骤繁琐的釜式合成工艺，流程简单，反应周期短，安全性高；
(3)采用了微混合器进行物料混合，两股流体在微混合器内实现快速高效混合，瞬间达到均一的反应状态，反应效率高，易于放大化生产；为了提高低沸点溶剂，比如二氯甲烷的输送准确度，本发明采用了平流泵与高压活塞釜组合的泵单元进行物料输送，解决了平流泵输送低沸点溶剂时由于真空度过高发生的溶剂汽化现象；
(4)连续化反应，易于监测和控制反应进程。采用连续流反应器进行反应，其较小的特征尺寸强化了反应物料的传热传质效果，对于设备的温度控制更加精确，减少了副反应，提高了产品选择性。
附图说明
图1为本发明利用微通道反应装置连续合成N-丁基-2-氯乙酰胺的流程示意；其中，1-氯乙酰氯溶液，2-正丁胺溶液，3-第一泵输送单元，4-第二泵输送单元，5-第一单向阀，6-第二单向阀，7-第一预冷管，8-第二预冷管，9-T型微混合器，10-预冷控温区，11-反应控温区，12-样品瓶。
图2为图1中所示的第一泵输送单元和第二泵输送单元中的至少一个的示意图，其中13-平流泵，14-高压活塞釜，15-活塞，16-储存水的腔室，17-储存反应液的腔室。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1-4中所述的通过第一泵输送单元3和第二泵输送单元4，具体是指将平流泵13出料口与高压活塞釜14上端进料口相连接，高压活塞釜14上侧为储存水的腔室16，高压活塞釜14下侧为储存反应液的腔室17，两侧通过活塞15分隔，平流泵13输送水溶液至高压活塞釜14内部的活塞15上部，水溶液挤压活塞15向下运动，将高压活塞釜14中的活塞15下部的反应溶液挤压出管道，输送至T型微混合器9内，通过调节平流泵13输送水的流量来调节高压活塞釜14输送反应液的流量。
实施例1
以二氯甲烷为溶剂，配制1.5 mol/L氯乙酰氯溶液1和4.2 mol/L正丁胺溶液2，第一泵输送单元3和第二泵输送单元4将两股物料分别以1ml/min和1ml/min的流量经过第一单向阀5和第二单向阀6及第一预冷管7和第二预冷管8后，输送至T型微混合器9开始混合反应，其中第一预冷管7和第二预冷管8以及T型微混合器9置于预冷控温区10中，温度控制在-5℃，T型微混合器9的分散尺度为750μm。混合之后反应液进入反应控温区11中，反应控温区11的温度控制在20℃，反应液在反应控温区11的反应停留时间为5min，反应产物在微反应器系统出口处被收集，将收集到的样品瓶12经过处理后通过液相色谱分析并结合外标曲线计算得N-丁基-2-氯乙酰胺的收率为98.9％，柱层析提纯后产品收率为95.3%。
实施例2
以二氯甲烷为溶剂，配制1.5 mol/L氯乙酰氯溶液1和3.6 mol/L正丁胺溶液2，第一泵输送单元3和第二泵输送单元4将两股物料分别以1ml/min和1ml/min的流量经过第一单向阀5和第二单向阀6及第一预冷管7和第二预冷管8后，输送至T型微混合器9开始混合反应，其中第一预冷管7和第二预冷管8以及T型微混合器9置于预冷控温区10中，温度控制在-5℃，T型微混合器9的分散尺度为750μm。混合之后反应液进入反应控温区11中，反应控温区11的温度控制在20℃，两股物料在反应控温区11的反应停留时间为5min，反应产物在微反应器系统出口处被收集，将收集到的样品瓶12经过处理后通过液相色谱分析并结合外标曲线计算得N-丁基-2-氯乙酰胺的收率为99.1％，柱层析提纯后产品收率为96.4%。
实施例3
以二氯甲烷为溶剂，配制2 mol/L氯乙酰氯溶液1和3.6 mol/L正丁胺溶液2，第一泵输送单元3和第二泵输送单元4将两股物料分别以0.5ml/min和0.5ml/min的流量经过第一单向阀5和第二单向阀6及第一预冷管7和第二预冷管8后，输送至T型微混合器9开始混合反应，其中第一预冷管7和第二预冷管8以及T型微混合器9置于预冷控温区10中，温度控制在-5℃，T型微混合器9的分散尺度为750μm。混合之后反应液进入反应控温区11中，反应控温区11的温度控制在20℃，两股物料在反应控温区11的反应停留时间为10min，反应产物在微反应器系统出口处被收集，将收集到的样品瓶12经过处理后通过液相色谱分析并结合外标曲线计算得N-丁基-2-氯乙酰胺的收率为99.5％，柱层析提纯后产品收率为96.8%。
实施例4
以二氯甲烷为溶剂，配制1.5 mol/L氯乙酰氯溶液1和4.2 mol/L正丁胺溶液2，第一泵输送单元3和第二泵输送单元4将两股物料分别以1ml/min和1ml/min的流量经过第一单向阀5和第二单向阀6及第一预冷管7和第二预冷管8后，输送至T型微混合器9开始混合反应，其中第一预冷管7和第二预冷管8以及T型微混合器9置于预冷控温区10中，温度控制在-5℃，T型微混合器9的分散尺度为750μm。之后反应液进入反应控温区11中，反应控温区11的温度控制在30℃，两股物料在反应控温区11的反应停留时间为5min，反应产物在微反应器系统出口处被收集，将收集到的样品瓶12经过处理后通过液相色谱分析并结合外标曲线计算得N-丁基-2-氯乙酰胺的收率为99.0％，柱层析提纯后产品收率为95.9%。
对比例1
在500mL三口烧瓶中加入18.285g正丁胺（0.25 mol）和41.563g碳酸钾（0.30mol），再加入二氯甲烷250ml作为溶剂，在冰浴下将28.235g氯乙酰氯（0.25 mol）缓慢滴入上述反应瓶中，并置于室温过夜。反应结束后，加入适量的水，用二氯甲烷萃取三次，结合有机相，并用饱和食盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥后减压蒸馏，得到粗产品为黄色油性液体，将收集到的样品经过处理后通过液相色谱分析并结合外标曲线计算得N-丁基-2-氯乙酰胺的收率为81.2%，柱层析提纯后产品收率为65.6%。
上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的实例，而并非对实施方式的限制。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而因此所引申的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种利用微通道反应装置连续合成N-丁基-2-氯乙酰胺的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1) 将氯乙酰氯溶于有机溶剂1，制成均相溶液1；将正丁胺溶于有机溶剂2，制成均相溶液2，所述氯乙酰氯与正丁胺的摩尔比为1:（1.8～3.2）；
(2) 将均相溶液1和均相溶液2泵入到微通道反应装置内进行混合反应，所述微通道反应装置包括：通过第一管道依次连通的第一泵输送单元、第一预冷管和微混合器；通过第二管道依次连通的第二泵输送单元、第二预冷管和所述微混合器；以及反应控温区，所述微混合器连接到反应控温区，所述微通道反应装置的所述第一泵输送单元和所述第二泵输送单元中的至少一个采用的是平流泵与高压活塞釜组合进料的方式；
(3) 收集所述微通道反应装置流出的反应产物，经干燥、真空浓缩、得到粗产物，利用液相色谱法外标定量分析样品中目标产物的含量，分离纯化即得N-丁基-2-氯乙酰胺，
其中，所述第一预冷管、所述第二预冷管和所述微混合器构成预冷控温区，所述预冷控温区为预冷混合段，所述反应控温区为反应段。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述有机溶剂1、有机溶剂2各自独立地选自二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或多种。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述氯乙酰氯在均相溶液1中的浓度为0.5～5.0 mol/L。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述均相溶液1与均相溶液2的流量为0.5～5.0 mL/min；均相溶液1与均相溶液2在相同时间内泵入的体积比为1:(0.8～1.5)；反应停留时间范围为1 min～30 min。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述预冷混合段的温度为-15℃~0℃，所述反应段的温度为0℃~30℃；反应物料应于所述预冷混合段接触混合后流入所述反应段进行反应。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述微通道反应装置还包括第一单向阀、第二单向阀和样品瓶，所述微混合器的最小分散尺度为250~750μm；所述第一管道和所述第二管道中的每一个为316L不锈钢管或聚四氟乙烯管，所述第一管道和所述第二管道中的每一个的内径为0.4mm～3mm，体积为1～10mL，所述第一单向阀和所述第二单向阀用于控制所述第一管道和所述第二管道的通断和流速。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述平流泵与所述高压活塞釜组合进料的方式是指将所述平流泵的出料口与所述高压活塞釜的上端进料口相连接，所述高压活塞釜的上侧为储存水的腔室，所述高压活塞釜的下侧为储存反应液的腔室，两侧通过活塞分隔，所述平流泵输送水溶液至所述高压活塞釜内部的所述活塞上部，水溶液挤压所述活塞向下运动，将所述高压活塞釜中的所述活塞下部的反应溶液挤压出第三管道，输送至所述微混合器内，通过调节所述平流泵输送水的流量来调节所述高压活塞釜输送反应液的流量，所述第三管道的尺寸等同于所述第一管道和所述第二管道中的每一个的尺寸。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中，将反应产物用硫酸钠或氯化钙进行干燥，抽滤后旋蒸有机相得到粗产品。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中，采用柱层析进行分离纯化。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微混合器为T型微混合器。
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