RU2538604C1 - Способ получения (5z,9z)-5,9-гексадекадиеновой кислоты - Google Patents
Способ получения (5z,9z)-5,9-гексадекадиеновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2538604C1 RU2538604C1 RU2013136788/04A RU2013136788A RU2538604C1 RU 2538604 C1 RU2538604 C1 RU 2538604C1 RU 2013136788/04 A RU2013136788/04 A RU 2013136788/04A RU 2013136788 A RU2013136788 A RU 2013136788A RU 2538604 C1 RU2538604 C1 RU 2538604C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ticl
- rmgx
- hexadecadienoic acid
- formula
- obtaining
- Prior art date
Links
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, конкретно к области получения (5Z,9Z)-5,9-гексадекадиеновой кислоты формулы (1), проявляющей ингибирующее действие на человеческую топоизомеразу I. (5Z,9Z)-5,9-гексадекадиеновая кислота перспективна в качестве лекарственного препарата, обладающего противоопухолевым, противовирусным и антибактериальным действием. Сущность способа заключается во взаимодействии тетрагидропиранового эфира 5,6-гептадиен-1-ола (5) и 1,2-нонадиена (6) с реактивом Гриньяра RMgX (R = Me, Et, Pr, Bu, Oct; X = Cl, Br, I) в диэтиловом эфире в присутствии металлического Mg (порошок) и катализатора титаноцендихлорида Cp2TiCl2, при мольном соотношении (5):(6): RMgX : Mg : Cp2TiCl2 = 10:12:30-50:32:0,4-0,6), в атмосфере аргона при температуре 0-35°C и атмосферном давлении за 6-10 ч. После чего реакционную массу обрабатывают 5% водным раствором HCl с получением 2-[(5Z,9Z)-5,9-гексадекадиен-1-илокси]тетрагидро-2H-пирана (7), который окисляют реагентом Джонса. Способ позволяет получать индивидуальное соединение формулы (1) в две препаративные стадии с высоким выходом. 15 пр., 1 табл.
Description
Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно к области получения (5Z,9Z)-5,9-гексадекадиеновой кислоты формулы (1):
(5Z,9Z)-5,9-гексадекадиеновая кислота формулы (1) перспективна в качестве лекарственного препарата, обладающего противоопухолевым, противовирусным и антибактериальным действием [N.M. Carballeira. New advances in fatty acids as antimalarial, antimycobacterial and antifungal agents // Prog Lipid Res, 47, (2008), 50-61; D'Arpa, P., Machlin, P.S., Ratrie, H., III, Rothfield, N.F., Cleveland, D.W., Earnshaw, W.C. cDNA cloning of human DNA topoisomerase I: catalytic activity of a 67. 7-kDa carboxyl-terminal fragment // Proc. Nat. Acad. Sci., 85, (1988), 2543-2547]. (5Z,9Z)-5,9-гексадекадиеновая кислота обладает ингибирующим действием на человеческую топоизомеразу I [N.M. Carballeira, J.E. Betancourt, Е.А. Orellano, F.A. Gonzalez. Total syntheses and biological evaluation of (5Z,9Z)-5,9-hexadecadienoic acid, an inhibitor of Human topoisomerase I // J. Nat. Prod, 65, (2002), 1715-1718].
Известен [N.M. Carballeira, A. Emiliano, A. Guzman. Facile syntheses for (5Z,9Z)-5,9-hexadecadienoic acid, (5Z,9Z)-5,9-nonadecadienoic acid, and (5Z,9Z)-5,9-eicosadienoic acid through a common synthetic route // Chem. Phys. Lipids, 100, (1999), 33-40] четырехстадийный способ синтеза (5Z,9Z)-5,9-гексадекадиеновой кислоты формулы (1) и (5Е,9Z)-5,9-гексадекадиеновой кислоты формулы (3) в соотношении, равном 9:1, исходя из 2-(2-бромоэтил)-1,3-диоксолана (2) с выходом 9-12% по схеме:
Предлагаемый способ не позволяет получать индивидуальную (5Z,9Z)-5,9-гексадекадиеновую кислоту формулы (1).
Известен [N.M. Carballeira, J.E. Betancourt, Е.А. Orellano, F.A. Gonzalez. Total syntheses and biological evaluation of (5Z,9Z)-5,9-hexadecadienoic acid, an inhibitor of Human topoisomerase I // J. Nat. Prod, 65, (2002), 1715-1718.] шести стадийный способ синтеза (5Z,9Z)-5,9-гексадекадиеновой кислоты формулы (1) исходя из 1,5-гексадиина (4) с выходом 8% по схеме:
Предлагается новый способ стереоселективного синтеза (5Z,9Z)-5,9-гексадекадиеновой кислоты формулы (1) исходя из тетрагидропиранового эфира 5,6-гептадиен-1-ола (5) и 1,2-нонадиена (6).
Сущность способа заключается во взаимодействии тетрагидропиранового эфира 5,6-гептадиен-1-ола (5) и 1,2-нонадиена (6) с реактивом Гриньяра RMgX (R=Me, Et, Pr, Bu, Oct; X=Cl, Br, I) в присутствии металлического Mg (порошок) и катализатора титаноцендихлорида Cp2TiCl2, взятых в мольном соотношении (5):(6):RMgX:Mg:Cp2TiCl2=10:12:(30-50):32:(0.4-0.6), предпочтительно 10:12:40:32:0.5. Реакцию проводят в атмосфере аргона при температуре 0-35°C, предпочтительно 20°C и атмосферном давлении. Время реакции 6-10 часов, предпочтительно 8 часов. В качестве растворителя необходимо использовать диэтиловый эфир. После обработки реакционной массы 5% водным раствором HCl получают 2-[(5Z,9Z)-5,9-гексадекадиен-1-илокси]тетрагидро-2H-пиран формулы (7). Полученный 2-[(5Z,9Z)-5,9-гексадекадиен-1-илокси]тетрагидро-2Н-пиран формулы (7) окисляют реагентом Джонса с получением целевой (5Z,9Z)-5,9-гексадекадиеновой кислоты формулы (1) с выходом 50-70% на исходный пиран (7). Реакция проходит по схеме:
Проведение реакции в присутствии катализатора Cp2TiCl2 больше 6 мол.% по отношению к O-содержащему 1,2-диену формулы (5) не приводит к существенному увеличению выхода целевых продуктов (1). Использование в реакции катализатора Cp2ZrCl2 менее 4 мол.% снижает выход 2-[(5Z,9Z)-5,9-гексадекадиен-1-илокси]тетрагидро-2H-пирана (7), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Опыты проводили при температуре 20°C. При более высокой температуре (например, 35°C) увеличиваются энергозатраты и содержание продуктов уплотнения, при меньшей температуре (например, 0°C) снижается скорость реакции.
Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения содержания RMgX (R=алкил, X=Cl, Br, I) по отношению к кислородсодержащему 1,2-диену (5) не приводит к значительному повышению выхода целевых продуктов (1). Снижение количества RMgX приводит к уменьшению выхода 2-[(5Z,9Z)-5,9-гексадекадиен-1-илокси]тетрагидро-2H-пирана (7), что приводит к уменьшению выхода целевой (5Z,9Z)-5,9-гексадекадиеновой кислоты (1).
Существенные отличия предлагаемого способа.
Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов тетрагидропиранового эфира 5,6-гептадиен-1-ола (5) и 1,2-нонадиена (6), доступных реактивов Гриньяра общей формулы RMgX (R=алкил, X=Cl, Br, I) и реактива Джонса, а также катализатора титаноцендихлорид (Cp2TiCl2). В известном способе (5Z,9Z)-5,9-гексадекадиеновую кислоту получают из 1,5-гексадиина, с применением на двух стадиях крайне пирофорного н-бутиллития. Реакция проводится в шесть стадий, общий выход стереоизомерных кислот составляет (8%).
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами.
Способ позволяет получать с высокой стереоселективностью индивидуальную (5Z,9Z)-5,9-гексадекадиеновую кислоту (1) в две препаративные стадии с высоким выходом. Без применения пирофорного н-бутиллития и низких температур (-78°C) в течение длительного времени.
Способ поясняется следующими примерами.
ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор в атмосфере сухого аргона (~0°C) при перемешивании загружали 1.82 г (10 ммоль) тетрагидропиранового эфира 5,6-гептадиен-1-ола формулы (5), 1.49 г (12 ммоль) 1,2-нонадиена (6), 20 мл (40 ммоль) EtMgBr (2M раствор в Et2O), 0.77 г (32 ммоль) Mg (порошок) и 0.124 г (0.5 ммоль) Cp2TiCl2. Температуру реакционной смеси повышали до 20-22°C, перемешивали 8 ч. Реакционную массу обрабатывали 5% раствором HCl в H2O. Продукты реакции экстрагировали эфиром, экстракты сушили над MgSO4, растворитель упаривали, остаток хроматографировали на колонке (SiO2, элюент - петролейный эфир - EtOAc (50:1)). Получали индивидуальный 2-[(5Z,9Z)-5,9-гексадекадиен-1-илокси]тетрагидро-2H-пиран формулы (7). Полученный 2-[(5Z,9Z)-5,9-гексадекадиен-1-илокси]тетрагидро-2H-пиран формулы (7) окисляют реагентом Джонса (CrO3-H2SO4) с получением целевой (5Z,9Z)-5,9-гексадекадиеновой кислоты формулы (1) с выходом 69% на исходный пиран (7).
Спектральные характеристики (5Z,9Z)-5,9-гексадекадиеновой кислоты (1):
Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 0.90 (т, 3H, CH 3, J=12 Гц), 1.30-1.32 (м, 8H, CH 2), 1.70 (кв, 2Н, CH 2, J=7.6 Гц), 2.01-2.14 (м, 8H, CH 2CH=), 2.37 (т, 2H, CH 2-COOH, J=7.2 Гц), 5.33-5.46 (м, 4H, CH=CH);
Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 14.08 C(16), 22.65 C(15), 24.63 C(3), 26.51 C(11), 27.27 C(7,8), 27.40 C(4), 28.99 C(12), 29.69 C(13), 31.78 C(14), 33.60 C(2), 128.63 C(10), 128.92 C(9), 130.53 C(5), 130.57 C(6), 180.27 C(1).
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | ||||||
| №№ п/п | Мольное соотношение (4):(5):RMgX:Mg:Cp2TiCl2, ммоль | R | X | Температура, °C | Время реакции, час | Выход (1), % |
| 1 | 10:12:40:32:0.5 | Et | Br | 20 | 8 | 69 |
| 2 | 10:12:40:32:0.5 | Et | Br | 0 | 8 | 50 |
| 3 | 10:12:40:32:0.5 | Et | Br | 35 | 8 | 67 |
| 4 | 10:12:40:32:0.5 | Et | Br | 20 | 6 | 62 |
| 5 | 10:12:40:32:0.5 | Et | Br | 20 | 10 | 66 |
| 6 | 10:12:30:32:0.5 | Et | Br | 20 | 8 | 63 |
| 7 | 10:12:50:32:0.5 | Et | Br | 20 | 8 | 68 |
| 8 | 10:12:40:32:0.4 | Et | Br | 20 | 8 | 64 |
| 9 | 10:12:40:32:0.6 | Et | Br | 20 | 8 | 70 |
| 10 | 10:12:40:32:0.5 | Et | CI | 20 | 8 | 68 |
| 11 | 10:12:40:32:0.5 | Et | I | 20 | 8 | 66 |
| 12 | 10:12:40:32:0.5 | Me | Br | 20 | 8 | 65 |
| 13 | 10:12:40:32:0.5 | Pr | Br | 20 | 8 | 64 |
| 14 | 10:12:40:32:0.5 | Bu | Br | 20 | 8 | 66 |
| 15 | 10:12:40:32:0.5 | Oct | Br | 20 | 8 | 51 |
Claims (1)
- Способ получения (5Z,9Z)-5,9-гексадекадиеновой кислоты формулы (1):
отличающийся тем, что тетрагидропирановый эфир 5,6-гептадиен-1-ола (5) и 1,2-нонадиен (6) взаимодействуют с реактивом Гриньяра RMgX (R = Me, Et, Pr, Bu, Oct; X = Cl, Br, I) в диэтиловом эфире в присутствии металлического Mg (порошок) и катализатора титаноцендихлорида Cp2TiCl2, при мольном соотношении (5):(6): RMgX : Mg : Cp2TiCl2 = 10:12:30-50:32:0,4-0,6), в атмосфере аргона при температуре 0-35°C и атмосферном давлении за 6-10 ч, после чего реакционную массу обрабатывают 5% водным раствором HCl с получением 2-[(5Z,9Z)-5,9-гексадекадиен-1-илокси]тетрагидро-2H-пирана (7), который окисляют реагентом Джонса.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013136788/04A RU2538604C1 (ru) | 2013-08-06 | 2013-08-06 | Способ получения (5z,9z)-5,9-гексадекадиеновой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013136788/04A RU2538604C1 (ru) | 2013-08-06 | 2013-08-06 | Способ получения (5z,9z)-5,9-гексадекадиеновой кислоты |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2538604C1 true RU2538604C1 (ru) | 2015-01-10 |
Family
ID=53288128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013136788/04A RU2538604C1 (ru) | 2013-08-06 | 2013-08-06 | Способ получения (5z,9z)-5,9-гексадекадиеновой кислоты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2538604C1 (ru) |
-
2013
- 2013-08-06 RU RU2013136788/04A patent/RU2538604C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH649079A5 (de) | Sulfonatabkoemmlinge und verfahren zur herstellung solcher sowie diese abkoemmlinge enthaltende antilipaemische praeparate. | |
| RU2410390C1 (ru) | 2,3-секо-производные бетулоновой кислоты | |
| Delaunay et al. | First synthesis of diethyl N-acetyl-glycosamine-1-difluoromethylphosphonate from 2-nitroglycals as phosphate analog | |
| RU2538604C1 (ru) | Способ получения (5z,9z)-5,9-гексадекадиеновой кислоты | |
| Smolyaninov et al. | Antiradical activity of morpholine-and piperazine-functionalized triphenylantimony (V) catecholates | |
| Johnston et al. | Facile synthesis of the enantiomers of exo-brevicomin | |
| NO783765L (no) | Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av prostaglandin-analoger | |
| Yura et al. | A Total Synthesis of a dl-Prostaglandin B1 | |
| EP0643052B1 (de) | Verfahren zur enantioselektiven Hydrierung von 2H-Pyran-2-on-Derivaten | |
| Alemán et al. | New reactions of anticancer-platinum complexes and their intriguing behaviour under various experimental conditions | |
| Hekkert et al. | Mechanism of reactions of unsaturated ethers and thioethers IV: Acid catalyzed rearrangement of ethoxyethynyl‐and ethylthioethynyl‐carbinols | |
| Marshall et al. | 787. Researches on polyenes. Part IV. The ω-p-methoxyphenyl-polyene aldehydes and their absorption spectra | |
| RU2541793C2 (ru) | Способ получения n, n'-бис-(2-гидроксиэтил)тетратиадиазациклоалканов, проявляющих фунгицидную активность | |
| EP3441382B1 (en) | Oxa acid compound | |
| RU2387635C1 (ru) | Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре | |
| RU2541795C1 (ru) | Способ получения (5z,9z)-5,9-докозадиеновой кислоты, проявляющей ингибирующее действие на человеческую топоизомеразу i | |
| Gurjar et al. | A short total synthesis of (+)-cryptocarya diacetate | |
| RU2551281C2 (ru) | Способ получения (5z,9z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты, проявляющей ингибирующее действие на человеческую топоизомеразу i | |
| RU2389726C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АЛКИЛ-5,6,7,8,9,10-ГЕКСАГИДРО-4Н-ЦИКЛОНОНА[b]СЕЛЕНОФЕНОВ | |
| JPH09502704A (ja) | 新規な１，２−ジチイン抗感染症剤 | |
| Parker et al. | The amide acetal condensation of propargyl alcohols: synthesis of γ-keto esters and silyl allenes under mild conditions | |
| RU2536205C2 (ru) | Способ получения 5-метоксикарбонил-1,3-дитиана, обладающего фунгицидной активностью | |
| Makarov et al. | Ti-catalyzed cross-cyclomagnesiation in the synthesis of natural and synthetic dienoic and trienoic fatty acids exhibiting a wide range of biological activities. | |
| US20110098351A1 (en) | Lactone compounds which can be used as antioxidant agents in pharmaceutical, cosmetic or food compositions and their method of preparation | |
| FR2422684A1 (fr) | Nouvelles substances extraites de plantes du genre periandra utilisables comme produits edulcorants |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150807 |