RU2551281C2 - Способ получения (5z,9z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты, проявляющей ингибирующее действие на человеческую топоизомеразу i - Google Patents
Способ получения (5z,9z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты, проявляющей ингибирующее действие на человеческую топоизомеразу i Download PDFInfo
- Publication number
- RU2551281C2 RU2551281C2 RU2013136754/04A RU2013136754A RU2551281C2 RU 2551281 C2 RU2551281 C2 RU 2551281C2 RU 2013136754/04 A RU2013136754/04 A RU 2013136754/04A RU 2013136754 A RU2013136754 A RU 2013136754A RU 2551281 C2 RU2551281 C2 RU 2551281C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- eicosadienoic acid
- obtaining
- ticl
- topoisomerase
- formula
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, конкретно к области получения (5Z,9Z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты формулы (1), проявляющей ингибирующее действие на человеческую топоизомеразу I. (5Z,9Z)-5,9-Эйкозадиеновая кислота перспективна в качестве лекарственного препарата, обладающего противоопухолевым, противовирусным и антибактериальным действием. Сущность способа заключается в том, что тетрагидропирановый эфир 5,6-гептадиен-1-ола (4) и 1,2-тридекадиен (5) взаимодействуют с реактивом Гриньяра RMgX (R=Me, Et, Pr, Bu, Oct; X=Cl, Br, I) в диэтиловом эфире в присутствии металлического Mg (порошок) и катализатора титаноцендихлорида Cp2TiCl2, при мольном соотношении (4):(5):RMgX:Mg:Cp2TiCl2=10:12:(30-50):32:(0.4-0.6), в атмосфере аргона при температуре 0-35°С и атмосферном давлении за 6-10 ч, после чего реакционную массу обрабатывают 5% водным раствором НСl с получением 2-[(5Z,9Z)-5,9-эйкозадиен-1-илокси]тетрагидро-2Н-пирана (6), который окисляют реагентом Джонса.
2 н.п. ф-лы, 1 табл., 1 ил., 15 пр.
Description
Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно к области получения (5Z,9Z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты формулы (1), проявляющей ингибирующее действие на человеческую топоизомеразу I:
(5Z,9Z)-5,9-Эйкозадиеновая кислота формулы (1) перспективна в качестве лекарственного препарата, обладающего противоопухолевым, противовирусным и антибактериальным действием [N.M. Carballeira, New advances in fatty acids as antimalarial, antimycobacterial and antifungal agents, // Prog Lipid Res, 47, (2008), 50-61; D'Arpa, P., Machlin, P.S., Ratrie, H., III, Rothfield, N.F., Cleveland, D.W., Eamshaw, W.C. cDNA cloning of human DNA topoisomerase I: catalytic activity of a 67.7-kDa carboxyl-terminal fragment. // Proc. Nat. Acad. Sci., 85, (1988), 2543-2547].
Известен [N.M. Carballeira, A. Emiliano, A. Guzman. Facile syntheses for (5Z,9Z)-5,9-hexadecadienoic acid, (5Z,9Z)-5,9-nonadecadienoic acid, and (5Z,9Z)-5,9-eicosadienoic acid through a common synthetic route. // Chem. Phys. Lipids, 100, (1999), 33-40.] четырех стадийный способ синтеза (5Z,9Z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты формулы (1) и (5Е,9Z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты формулы (3) в соотношении, равном 9:1, исходя из 2-(2-бромоэтил)-1,3-диоксолана (2) с выходом 9-12% по схеме:
Предлагаемый способ не позволяет получать индивидуальную (5Z,9Z)-5,9-эйкозадиеновую кислоту формулы (1).
К существенным недостаткам описанного выше метода следует отнести следующие:
- многостадийность;
- необходимость использования дорогостоящих исходных реагентов;
- низкие выходы конечных диеновых кислот;
- невозможность синтеза индивидуальной (5Z,9Z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты. В каждом опыте образуются смеси цис- и транс-изомеров.
- нетехнологичность синтеза и методов выделения диеновых кислот.
Предлагается новый способ стереоселективного синтеза (5Z,9Z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты формулы (1) исходя из тетрагидропиранового эфира 5,6-гептадиен-1-ола (4) и 1,2-тридекадиена (5), свободный от указанных выше недостатков.
Сущность способа заключается во взаимодействии тетрагидропиранового эфира 5,6-гептадиен-1-ола (4) и 1,2-тридекадиена (5) с реактивом Гриньяра RMgX (R=Me, Et, Pr, Bu, Oct; X=Cl, Br, I) в присутствии металлического Mg (порошок) и катализатора титаноцендихлорида Cp2TiCl2, взятых в мольном соотношении (4):(5):RMgX:Mg:Cp2TiCl2=10:12:(30-50):32:(0.4-0.6), предпочтительно 10:12:40:32:0.5. Реакцию проводят в атмосфере аргона при температуре 0-35°C, предпочтительно 20°C, и атмосферном давлении. Время реакции 6-10 часов, предпочтительно 8 часов. В качестве растворителя необходимо использовать диэтиловый эфир. После обработки реакционной массы 5% водным раствором HCl получают 2-[(5Z,9Z)-5,9-эйкозадиен-1-илокси]тетрагидро-2Н-пиран формулы (6). Полученный 2-[(5Z,9Z)-5,9-эйкозадиен-1-илокси]тетрагидро-2Н-пиран формулы (6) окисляют реагентом Джонса с получением целевой (5Z,9Z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты формулы (1) с выходом 48-66 % на исходный пиран (6). Реакция проходит по схеме:
Проведение реакции в присутствии катализатора Cp2TiCl2 больше 6 мол.% по отношению к O-содержащему 1,2-диену формулы (4) не приводит к существенному увеличению выхода целевых продуктов (1). Использование в реакции катализатора Cp2ZrCl2 менее 4 мол.% снижает выход 2-[(5Z,9Z)-5,9-эйкозадиен-1-илокси]тетрагидро-2Н-пирана (6), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Опыты проводили при температуре 20°C. При более высокой температуре (например, 35°C) увеличиваются энергозатраты и содержание продуктов уплотнения, при меньшей температуре (например, 0°C) снижается скорость реакции.
Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения содержания RMgX (R= алкил, Х=Cl, Br, I) по отношению к кислородсодержащему 1,2-диену (4) не приводит к значительному повышению выхода целевых продуктов (1). Снижение количества RMgX приводит к уменьшению выхода 2-[(5Z,9Z)-5,9-эйкозадиен-1-илокси]тетрагидро-2Н-пирана (6), что приводит к уменьшению выхода целевой (5Z,9Z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты (1).
Существенные отличия предлагаемого способа.
Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов тетрагидропиранового эфира 5,6-гептадиен-1-ола (4) и 1,2-тридекадиена (5), доступных реактивов Гриньяра общей формулы RMgX (R= алкил, Х=Cl, Br, I) и реактива Джонса, а также катализатора титаноцендихлорид (Cp2TiCl2). В известном способе смесь стереоизомерных (5Z,9Z)- и (5Е,9Z)-5,9-эйкозадиеновых кислот получают из 2-(2-бромоэтил)-1,3-диоксолана с применением на двух стадиях крайне пирофорного н-бутиллития. Реакция проводится в четыре стадии, общий выход стереоизомерных кислот составляет (9-12%).
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:
1. Способ позволяет получать с высокой стереоселективностью индивидуальную (5Z,9Z)-5,9-эйкозадиеновую кислоту (1) в две препаративные стадии с высоким выходом.
A) доступность исходных реагентов;
Б) технологичность осуществления реакции на всех стадиях;
B) высокие выходы (5Z,9Z)-диеновых кислот;
Г) исключительная стереоселективность разработанного метода.
2. Полученная стереоселективно высокочистая (5Z,9Z)-5,9-эйкозадиеновая кислота обладает выраженным ингибирующим действием на топоизомеразу I - один из ключевых ферментов клеточного цикла.
Одним из важнейших ферментов, принимающих участие в клеточном цикле, является ДНК-зависимый фермент топоизомераза, катализирующий топологические перестройки ДНК и играющий одну из ведущих ролей во всех аспектах функционирования генома. Внесение топоизомеразами одно- (топоизомераза I или топо I) и двухцепочечных (топоизомераза II или топо II) разрывов, с последующей их сшивкой и восстановлением целостности молекулы ДНК, обуславливает мобильность, необходимую для конформационных изменений ДНК в процессах матричного синтеза и подвижности хромосом в митозе. Топоизомеразы рассматриваются в качестве внутриклеточных мишеней действия химиотерапевтических препаратов, так как, препятствуя репарации разрывов, такие вещества способны вызывать накопление поврежденных молекул ДНК, форсируя, таким образом, гибель клетки.
В настоящее время ведется интенсивный поиск и отбор природных ингибиторов топоизомеразы I, а также создание новых синтетических аналогов и полусинтетических производных известных противоопухолевых соединений, способных изменять каталитическую активность ферментов, стабилизируя ковалентные ДНК-белковые комплексы.
Для решения и реализации указанных выше задач большим потенциалом обладают производные алифатических жирных кислот, содержащие цис-двойные углерод-углеродные связи в 5- и 9-м положениях углеродной цепи [Nemoto et al., Amphimic acids and related long-chain fatty acids as DNA topoisomerase I inhibitors from an Australian sponge, Amphimedon sp.: Isolation, structure, synthesis, and biological evaluation // Tetrahedron, 53, (1997), 16699-16710; Makarieva et al., A new cytotoxic fatty acid (5Z,9Z)-22-methyl-5,9-tetracosadienoic acid and the sterols from the far eastern Sponge Geodinella robusta. // Lipids, 37, (2002), 75-80]. В настоящее время общепринятым экспресс-тестом, позволяющим определить ингибирующее влияние соединения на человеческую топоизомеразу I, является набор, производимый фирмой Topogene (USA) [Carballeira, N.М., et al. Total synthesis and biological evaluation of (5Z,9Z)-5,9-hexadecadienoic acid, an inhibitor of human topoisomerase I // J. Nat. Prod, 65, (2002), 1715-1718].
Обнаружено, что (5Z,9Z)-5,9-эйкозадиеновая кислота (1) полностью ингибирует топоизомеразу I при концентрации 0,1 µM.
Концентрационная зависимость ингибирования реакции релаксации ДНК in vitro под действием топоизомеразы I в стандартных условиях изображена на рисунке 1. Полное ингибирование определяется отсутствием топоизомеров в образце при электрофоретическом разделении на агарозном геле.
Проведение реакции релаксации суперскрученной ДНК под действием топоизомеразы I осуществляли следующим образом: реакционную смесь (20 мкл), содержащую 0,25 мкг ДНК плазмиды pHOT (TopoGen, USA), 1 ед. акт. рекомбинантной топоизомеразы I (TopoGen, USA), и исследуемое вещество -(5Z,9Z)-5,9-эйкозадиеновую кислоту - инкубировали в буфере (35 мМ Трис-HCl, pH 8.0; 72 мМ KCl, 5 мМ MgCl, 5 мМ дитиотрейтола, 5 мМ спермидина, 0,01% бычьего сывороточного альбумина) в течение 30 мин при 37°C в термостате Biosan (Латвия). Исследуемое вещество было внесено в реакционную смесь перед добавлением фермента топоизомеразы I. Для контроля ингибирующего действия на топоизомеразу I применяли алкалоид камптотецин (TopoGEN, США) в концентрации 10 мкМ. Реакцию останавливали внесением додецилсульфата натрия до конечной концентрации 1%. После добавления раствора (5 мг/мл) протеиназы К (Sigma Chemical Co., США) (1:10) реакционную смесь инкубировали 40 мин при 37°C. В анализируемые пробы добавляли 0,1% раствор бромфенолового синего (1:10) и подвергали электрофорезу в отсутствие бромистого этидия. Продукты реакции разделяли в 1% агарозном геле (3 В/см) в трисацетатном буфере в течение 4-6 час. Состав трисацетатного буфера: 40 мМ Трис-основания (Sigma Chemical Co., США), 1 мМ ЭДТА (Sigma Chemical Co., США), 30 мМ ледяной уксусной кислоты (Хеликон, Россия). После электрофореза гели обрабатывали раствором бромистого этидия (0,5 мкг/мл). Визуализацию гелей проводили в УФ-свете на гель-документирующей системе Infinity VX2 1120/Blue X-Press, (Vilber Lourmat, Франция).
Результаты, приведенные на рисунке 1, свидетельствуют о том, что в реакции релаксации суперскрученной плазмидной ДНК с ингибированием активности топоизомеразы I (Topogen, USA), вносимой (5Z,9Z)-5,9-эйкозадиеновой кислотой (в данном примере 1 единица фермента ингибируется 0,1 мкМ исследуемого синтезированного вещества) уменьшается остаточное количество суперскрученной формы плазмидной ДНК и растет число образованных топоизомеров (дорожка 9). Следовательно, правомерно и обратное утверждение, что ослабление активности топоизомеразы I ведет к уменьшению числа топоизомеров, накоплению открытой кольцевой формы плазмиды и наличию остаточных количеств суперскрученной формы ДНК (дорожки 5-8).
Способ поясняется следующими примерами:
ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор в атмосфере сухого аргона (0°C) при перемешивании загружали 1.82 г (10 ммоль) тетрагидропиранового эфира 5,6-гептадиен-1-ола формулы (4), 2.16 г (12 ммоль) 1,2-тридекадиена (5), 20 мл (40 ммоль) EtMgBr (2M раствор в Et2O), 0.77 г (32 ммоль) Mg (порошок) и 0.124 г (0.5 ммоль) Cp2TiCl2. Температуру реакционной смеси повышали до 20-22°C, перемешивали 8 ч. Реакционную массу обрабатывали 5% раствором HCl в Н2О. Продукты реакции экстрагировали эфиром, экстракты сушили над MgSO4, растворитель упаривали, остаток хроматографировали на колонке (SiO2, элюент - петролейный эфир - EtOAc (50:1)). Получали индивидуальный 2-[(5Z,9Z)-5,9-эйкозадиен-1-илокси]тетрагидро-2Н-пиран формулы (6). Полученный 2-[(5Z,9Z)-5,9-эйкозадиен-1-илокси]тетрагидро-2Н-пиран формулы (6) окисляют реагентом Джонса (CrO3-H2SO4) с получением целевой (5Z,9Z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты формулы (1) с выходом 64% на исходный пиран (6).
Спектральные характеристики (5Z,9Z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты (1):
Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 0.90 (т, 3Н, СН3, J=7.2 Гц), 1.28-1.32 (м, 16Н, СН2), 1.72 (кв, 2Н, СН2, J=7.2 Гц), 2.01-2.15 (м, 8Н, СН2СН=), 2.38 (т, 2Н, CH2-COOH, J=7.6 Гц), 5.35-5.46 (м, 4Н, СН=СН);
Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 14.23 С(20), 22.69 С(19), 24.58 С(3), 26.49 С(11), 27.27 С(7,8), 27.40 С(4), 29.33 С(17), 29.36 С(16), 29.57 С(13), 29.66 С(15), 29.74 С(14), 31.92 С(18), 33.45 С(2), 128.60 С(10), 128.91 С(9), 130.55 С(6), 130.61 С(5), 180.09 С(1).
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | ||||||
| №№ п/п | Мольное соотношение (4):(5):RMgX:Mg:Cp2TiCl2, ммоль | R | X | Температура, °C | Время реакции, час | Выход (1), % |
| 1 | 10:12:40:32:0.5 | Et | Br | 20 | 8 | 64 |
| 2 | 10:12:40:32:0.5 | Et | Br | 0 | 8 | 48 |
| 3 | 10:12:40:32:0.5 | Et | Br | 35 | 8 | 65 |
| 4 | 10:12:40:32:0.5 | Et | Br | 20 | 6 | 60 |
| 5 | 10:12:40:32:0.5 | Et | Br | 20 | 10 | 64 |
| 6 | 10:12:30:32:0.5 | Et | Br | 20 | 8 | 59 |
| 7 | 10:12:50:32:0.5 | Et | Br | 20 | 8 | 65 |
| 8 | 10:12:40:32:0.4 | Et | Br | 20 | 8 | 61 |
| 9 | 10:12:40:32:0.6 | Et | Br | 20 | 8 | 66 |
| 10 | 10:12:40:32:0.5 | Et | Cl | 20 | 8 | 65 |
| 11 | 10:12:40:32:0.5 | Et | I | 20 | 8 | 64 |
| 12 | 10:12:40:32:0.5 | Me | Br | 20 | 8 | 62 |
| 13 | 10:12:40:32:0.5 | Pr | Br | 20 | 8 | 61 |
| 14 | 10:12:40:32:0.5 | Bu | Br | 20 | 8 | 62 |
| 15 | 10:12:40:32:0.5 | Oct | Br | 20 | 8 | 49 |
Рис.1. Электрофореграмма продуктов релаксации суперскрученной плазмидной ДНК in vitro под действием топоизомеразы I (набор Topoisomerase I Drug Screening Kit TG-1018-2, Topogen, USA) в присутствии (5Z,9Z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты (вещество внесено перед добавлением фермента топоизомеразы I). 1. Суперскрученная плазмидная ДНК (pHOT1). 2. Релаксированная форма ДНК (визуализация набора топоизомеров). 3. Отрицательный контроль с ДМСО (в концентрации 3%). 4. Реакция релаксации плазмидной ДНК в присутствии камптотецина (10 мкМ). 5-9. Результат влияния различных концентраций (5Z,9Z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты на реакцию релаксации плазмидной ДНК (5 дорожка - 0,75 мкМ, 6 дорожка - 0,5 мкМ, 7 дорожка - 0,25 мкМ, 8 дорожка - 0,1 мкМ, 9 дорожка - 0,01 мкМ). Окраска бромистым этидием проводилась после проведения электрофореза.
Claims (2)
1. Способ получения (5Z,9Z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты формулы (1):
отличающийся тем, что тетрагидропирановый эфир 5,6-гептадиен-1-ола (4) и 1,2-тридекадиен (5) взаимодействуют с реактивом Гриньяра RMgX (R=Me, Et, Pr, Bu, Oct; X=Cl, Br, I) в диэтиловом эфире в присутствии металлического Mg (порошок) и катализатора титаноцендихлорида Cp2TiCl2, при мольном соотношении (4):(5):RMgX:Mg:Cp2TiCl2=10:12:(30-50):32:(0.4-0.6), в атмосфере аргона при температуре 0-35°С и атмосферном давлении за 6-10 ч, после чего реакционную массу обрабатывают 5% водным раствором НСl с получением 2-[(5Z,9Z)-5,9-эйкозадиен-1-илокси]тетрагидро-2Н-пирана (6), который окисляют реагентом Джонса.
отличающийся тем, что тетрагидропирановый эфир 5,6-гептадиен-1-ола (4) и 1,2-тридекадиен (5) взаимодействуют с реактивом Гриньяра RMgX (R=Me, Et, Pr, Bu, Oct; X=Cl, Br, I) в диэтиловом эфире в присутствии металлического Mg (порошок) и катализатора титаноцендихлорида Cp2TiCl2, при мольном соотношении (4):(5):RMgX:Mg:Cp2TiCl2=10:12:(30-50):32:(0.4-0.6), в атмосфере аргона при температуре 0-35°С и атмосферном давлении за 6-10 ч, после чего реакционную массу обрабатывают 5% водным раствором НСl с получением 2-[(5Z,9Z)-5,9-эйкозадиен-1-илокси]тетрагидро-2Н-пирана (6), который окисляют реагентом Джонса.
2. Применение (5Z,9Z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты формулы (1) в качестве ингибитора человеческой топоизомеразы I.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013136754/04A RU2551281C2 (ru) | 2013-08-06 | 2013-08-06 | Способ получения (5z,9z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты, проявляющей ингибирующее действие на человеческую топоизомеразу i |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013136754/04A RU2551281C2 (ru) | 2013-08-06 | 2013-08-06 | Способ получения (5z,9z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты, проявляющей ингибирующее действие на человеческую топоизомеразу i |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013136754A RU2013136754A (ru) | 2015-02-20 |
| RU2551281C2 true RU2551281C2 (ru) | 2015-05-20 |
Family
ID=53281821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013136754/04A RU2551281C2 (ru) | 2013-08-06 | 2013-08-06 | Способ получения (5z,9z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты, проявляющей ингибирующее действие на человеческую топоизомеразу i |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2551281C2 (ru) |
-
2013
- 2013-08-06 RU RU2013136754/04A patent/RU2551281C2/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2013136754A (ru) | 2015-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Thiele et al. | Tropospheric ozone: an emerging environmental stress to skin | |
| Drake et al. | Biochemical and pharmacological properties of p170 and p180 forms of topoisomerase II | |
| Geijer et al. | Elongation factor ELOF1 drives transcription-coupled repair and prevents genome instability | |
| D’yakonov et al. | n Z,(n+ 4) Z-Dienoic fatty acids: A new method for the synthesis and inhibitory action on topoisomerase I and Iiα | |
| US20040038358A1 (en) | Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical | |
| Ceruti et al. | Vinyl sulfide derivatives of truncated oxidosqualene as selective inhibitors of oxidosqualene and squalene‐hopene cyclases | |
| Wyatt et al. | Multiple roles for Saccharomyces cerevisiae histone H2A in telomere position effect, Spt phenotypes and double-strand-break repair | |
| EP2500336A1 (en) | Pharmaceutical substances on the basis of mitochondrially addressed antioxidants | |
| Teixeira et al. | Ceramide signalling impinges on Sit4p and Hog1p to promote mitochondrial fission and mitophagy in Isc1p-deficient cells | |
| A D’yakonov et al. | 11-Phenylundeca-5Z, 9Z-dienoic acid: stereoselective synthesis and dual topoisomerase I/IIα inhibition | |
| Weiss-Sadan et al. | Cathepsins drive anti-inflammatory activity by regulating autophagy and mitochondrial dynamics in macrophage foam cells | |
| US5028707A (en) | 4-hydroxyquinaldic acid derivatives | |
| Rampello et al. | Impact of F1Fo-ATP-synthase dimer assembly factors on mitochondrial function and organismic aging | |
| Ferrarini et al. | Synthesis and antiplatelet activity of some 2, 7-di (N-cycloamino)-3-phenyl-1, 8-naphthyridine derivatives | |
| da Silva Moreira et al. | Anxiolytic-and antidepressant-like effects of new phenylpiperazine derivative LQFM005 and its hydroxylated metabolite in mice | |
| RU2551281C2 (ru) | Способ получения (5z,9z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты, проявляющей ингибирующее действие на человеческую топоизомеразу i | |
| Ziering et al. | Piperidine derivatives. IV. 1, 3-Disubstituted-4-aryl-4-acyloxy piperidines | |
| RU2541795C1 (ru) | Способ получения (5z,9z)-5,9-докозадиеновой кислоты, проявляющей ингибирующее действие на человеческую топоизомеразу i | |
| Reinbothe et al. | A protochlorophyllide (Pchlide) a oxygenase for plant viability | |
| Montgomery et al. | Convenient method for the synthesis of 2-fluoro-adenosine | |
| Keen et al. | Effect of dibutyryl‐cyclic AMP and dexamethasone on noradrenaline synthesis in isolated superior cervical ganglia | |
| Pantazopoulou et al. | Molecular basis of resistance to the microtubule-depolymerizing antitumor compound plocabulin | |
| Ourliac-Garnier et al. | Platination of telomeric DNA by cisplatin disrupts recognition by TRF2 and TRF1 | |
| Clifford et al. | Mechanistic insight into the Cdc28-related protein kinase Ime2 through analysis of replication protein A phosphorylation | |
| Mazzei et al. | Inhibition of neutrophil O2− production by unsymmetrical methylene derivatives of benzopyrans: their use as potential antiinflammatory agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150807 |