RU2492176C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ IgG, IgM И IgA ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ - Google Patents

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ IgG, IgM И IgA ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
RU2492176C1
RU2492176C1 RU2012110006/10A RU2012110006A RU2492176C1 RU 2492176 C1 RU2492176 C1 RU 2492176C1 RU 2012110006/10 A RU2012110006/10 A RU 2012110006/10A RU 2012110006 A RU2012110006 A RU 2012110006A RU 2492176 C1 RU2492176 C1 RU 2492176C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carried out
solution
igm
intravenous administration
igg
Prior art date
Application number
RU2012110006/10A
Other languages
English (en)
Inventor
Светлана Альфредовна Гальговская
Валентин Васильевич Анастасиев
Татьяна Владимировна Короткова
Original Assignee
Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГУП "НПО "Микроген "Минздрава России)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГУП "НПО "Микроген "Минздрава России) filed Critical Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГУП "НПО "Микроген "Минздрава России)
Priority to RU2012110006/10A priority Critical patent/RU2492176C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2492176C1 publication Critical patent/RU2492176C1/ru

Links

Landscapes

  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к способу получения комплекса иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA для внутривенного введения. Способ включает растворение спиртовой фракции III Кона плазмы, содержащей иммуноглобулины в буферном растворе. Доводят концентрацию белка до 0,5-5%, устанавливают pH раствора 4,9-5,1 добавлением 1,0 М соляной кислоты при температуре 0-20°C. Проводят ультрафильтрацию, диафильтрацию, диализ или комбинацию этих методов. Осуществляют стерилизующую фильтрациию, при этом очистку от белковых примесей, включая липопротеиды, из фракций плазмы, осуществляют каприлатом натрия. Удаление изоагглютининов проводят аффинной хроматографией с использованием 0,1 М ацетатного буферного раствора при pH 5,2-6,5. Затем препарат прогревают для снижения антикомплементарной активности не выше 29°C в течение 18-48 часов и выстаивают не менее 1 месяца при комнатной температуре. Предложенное изобретение позволяет получить препарат, содержащий не только высокую концентрацию противовирусных, но и антибактериальных антител, ареактогенный при внутривенном введении. 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к производству медицинских иммунобиологических препаратов из плазмы крови человека, и может быть использовано при получении комплексного препарата IgG, IgM и IgA, а также других иммуноглобулиновых препаратов.
Наиболее высокие требования к очистке, структуре и функциям имеет внутривенный иммуноглобулин. Комплекс иммуноглобулинов GAM имеет более широкий набор антител против бактерий и бактериальных токсинов, чем препараты IgG. Присутствие в препаратах IgM-антител повышает активацию комплемента, фагоцитоз и агглютинацию бактерий. Преимущество внутривенного введения, перед другими способами введения состоит в том, что внутривенно можно вводить препарат в 10-20 раз больших количествах и почти 100% антител становятся биодоступными сразу же после их введения, что значительно увеличивает скорость нейтрализации (разрушения) бактерий и вирусов. Наиболее наглядно это показано в клинических экспериментах по нейтрализации Rh0D-положительных эритроцитов специфическими иммуноглобулинами. Rh0D-положительные эритроциты вводили добровольцам, отрицательным по Rh0D антигену. При внутривенном введении антирезусного (анти-D)-иммуноглобулина, 99% Rh0D-положительных эритроцитов расщеплялись за 12 часов, в то время как после внутримышечного введения подобный эффект достигался только через 144 часа, то есть при внутривенном способе введения скорость элиминации эритроцитов оказалась в 12 раз выше, чем при внутримышечном (данные на сайте ZLB Bioplasma AG).
Известен способ получения иммуноглобулинового препарата IgG для внутривенного введения из фракции II Кона, защищенный патентом RU 2192279, кл. А61К 39/395, опубликован 10.11.2002.
Способ осуществляют следующим образом. В качестве сырья используют спиртовую фракцию Кона II (IgG). Готовят раствор с концентрацией белка 0,5-20,0%, pH 6,5-7,8. Приготовленный раствор выстаивают от 8 часов до 1 месяца. Образовавшийся осадок липопротеидов и нестабильных белков удаляют центрифугированием или фильтрацией. Это повышает стабильность раствора. Далее в раствор добавляют суспензию гидроокиси алюминия из расчета 10-40 мл суспензии на 1 л раствора, инкубируют 3-5 часов при комнатной температуре, затем центрифугируют и фильтруют. Применение гидроокиси алюминия позволяет удалить бактериальные и вирусные пирогены. Затем раствор иммуноглобулина разбавляют водой и проводят ультрафильтрацию с одновременным снижением pH до 4,4-4,8 и концентрированием белка до 5,5-6,0%, после чего препарат подвергают стерилизующей фильтрации и прогреву для снижения антикомплементарной активности при температуре 30-37°C в течение от 18 часов до 2 суток, добавляют мальтозу в качестве стабилизатора и разливают во флаконы.
Недостатком этого препарата является отсутствие или низкое содержание антибактериальных антител.
Аналогов и прототипа получения комплекса иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA в литературе не выявлено.
Задача, решаемая предлагаемым изобретением, - создание способа получения препарата, содержащего не только высокую концентрацию противовирусных, но и антибактериальных антител, ареактогенного при внутривенном введении.
Способ получения комплекса иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA для внутривенного введения характеризуется растворением спиртовой фракции плазмы, содержащей иммуноглобулины в буферном растворе, доведением концентрации белка до 0,5-5%, установлением pH раствора 4,9-5,1 добавлением 1,0 М соляной кислоты при температуре 0-20°C, ультрафильтрацией, диафильтрацией, диализом или комбинацией этих методов, стерилизующей фильтрацией, при этом очистку от белковых примесей, включая липопротеиды, из фракций плазмы, осуществляют каприлатом натрия, удаление изоагглютининов проводят аффинной хроматографией, затем препарат прогревают для снижения антикомплементарной активности и выстаивают не менее 1 месяца при комнатной температуре.
Удаление белковых примесей проводят 2,0-3,0% каприлатом натрия, сформировавшийся осадок примесей удаляют центрифугированием.
Для удаления изоагглютининов используют аффинную хроматографию на колонках аффинными сорбентами ATRI и ВTRI.
Препарат прогревают для снижения антикомплементарной активности при температуре не выше 30°C.
Способ осуществляют следующим образом.
Спиртовую фракции III Кона растворяют с использованием 0,05 М ацетатного буферного раствора с pH 4,0-4,3, при соотношении осадка и буфера 1:10 до концентрации белка 0,5-5,0%. К полученному раствору добавляют натрия хлорид до 0,05 М. Указанные параметры являются оптимальными, поскольку уменьшение концентрации белка увеличивает объем экстрагирующего раствора, а увеличение концентрации белка уменьшает растворимость и выход целевого продукта. Доведение буфера до 0,1 М повышает экстрагирование иммуноглобулинов IgM и IgA из раствора. Дальнейшее повышение ионной силы технологически нецелесообразно. Добавление 2,0-3,0% каприлата натрия проводят при 18-20°C и устанавливают pH 4,9-5,1 добавлением 1,0 М соляной кислоты. После проведения осаждения полученный осадок балластных белков отделяют центрифугированием. Осадок не используют. Указанные параметры являются оптимальными, поскольку уменьшение концентрации каприлата натрия приводит к неполному удалению белковых примесей, а ее увеличение является технологически нецелесообразным. Затем центрифугат очищается от эндотоксинов (пирогенов) добавлением в него 15-30 мл на 1 л раствора геля гидроокиси алюминия при последующем перемешивании в течение 2-3 часов. Комплекс гель-эндотоксин удаляют центрифугированием с последующей осветляющей фильтрацией. Указанное количество геля гидроокиси алюминия является оптимальным, поскольку уменьшение количества геля приводит к неполной очистке, а использование более 30 мл на 1 л раствора ведет к потере целевого продукта. Затем из фильтрата удаляют изоагглютинины, пропуская раствор через колонки с аффинными сорбентами ATRI и BTRI, в 0,1 М ацетатном буферном растворе при pH 5,2-6,5. Указанные параметры являются оптимальными, поскольку уменьшение pH буфера приводит к снижению взаимодействия изоагглютининов с аффинным сорбентом, а его увеличение приводит к сильной опалесценции раствора, выпадению осадка. Очистку центрифугата от солей, проводят путем диафильтрации, концентрируют препарат ультрафильтрацией. Преимущество этой технологии заключается в том, что из производства исключаются две стадии - получения осадка иммуноглобулинов осаждением с помощью этанола и стадия разведения препарата. Концентрат подвергают осветляющей и стерилизующей фильтрации. Затем препарат прогревают при температуре не выше 29°C в течение 18-48 часов для снижения антикомплементарной активности. Указанные параметры являются оптимальными, поскольку повышение температуры выше 30°C приводит к денатурации высокомолекулярных белков, в частности IgM, раствор становится опалесцирующим, мутным. По окончании прогрева корректируют белок в растворе до 5-6%, pH до 4.3-4,8 и добавляют глицин до содержания его в препарате до 0,3 М, натрия хлорид до 0,003 М. Препарат подвергают стерилизующей фильтрации, выстаивают в течение 1 месяца при комнатной температуре и разливают в бутылки.
Сущность изобретения состоит в глубокой очистке иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA из спиртовой фракции Кона III от липопротеидов, эндотоксинов, изоагглютининов, низкомолекулярных примесей. Их экстрагируют из фракции III плазмы крови человека 0,05 М ацетатным буферным раствором при pH 4,0-4,3, содержащем 0,05 М натрия хлорида, при соотношении фракции иммуноглобулинов и буферного раствора 1:10. Очистку от белковых и липидных примесей проводят каприлатом натрия в концентрации от 2,0 до 3,0%, температуре 18-20°С, pH 4,9-5,1. Раствор центрифугируют и проводят очистку препарата от эндотоксинов (пирогенов) с помощью геля гидроокиси алюминия из расчета 15-30 мл на 1 литр раствора, перемешивают в течение 2-4 часов. Раствор центрифугируют. Надосадочную жидкость, содержащую целевой продукт подвергают осветляющей и стерилизующей фильтрации. Затем из фильтрата удаляют изоагглютинины, пропуская препарат в 0,1 М ацетатном буферном растворе с pH 5,2 через колонки с аффинными сорбентами ATRI и BTRI изоаглютининов. Очистку препарата от солей проводят методом ультрафильтрации, включающим стадии диафильтрации и концентрирования до содержания белка 6,0-7,5% при одновременной корректировке pH раствора до 4,2-4,6. Целевой продукт подвергают осветляющей и стерилизующей фильтрации. Затем препарат прогревают при 30°C в течение 18-48 часов для снижения антикомплементарной активности, проводят коррекцию белка в растворе до 5-6%, pH до 4.3-4,8, добавляют глицин до содержания его в препарате 0,3 М. Препарат выстаивают в течение 1 месяца при комнатной температуре и разливают в бутылки.
Пример 1. 1 кг спиртовой фракции III Кона растворяют в 10 литрах ацетатного буферного раствора с pH 4,0-4,3. К полученному раствору добавляют натрия хлорид до 0,05 М, затем до 2,0% каприлат натрия и устанавливают pH 4,9-5,1 добавлением 1,0 М соляной кислоты. Осаждение проводят при 18-20°C. Полученный осадок отделяют центрифугированием при 15000 об/мин на центрифуге с проточно-зональным ротором ОТР-101. Осадок не используют. В центрифугат добавляют 15 мл на 1 л раствора геля гидроокиси алюминия, перемешивая в течение 2 часов. Комплекс гель-эндотоксин (пироген) удаляют центрифугированием с последующей осветляющей фильтрацией. Затем из фильтрата удаляют изоагглютинины, пропуская его в 0,1 М ацетатном буферном растворе с pH 5,2 через колонки с аффинными сорбентами ATRI и BTRI. Очистку центрифугата от солей проводят путем диафильтрации, концентрируют препарат ультрафильтрацией. Концентрат подвергают осветляющей и стерилизующей фильтрации. Затем препарат прогревают при 29°С в течение 18 часов для снижения антикомплементарной активности. По окончании прогрева корректируют уровень белка в растворе до 5-6%, pH до 4.3-4,8 и добавляют глицин до содержания его в препарате до 0,3 М. Затем препарат подвергают стерилизующей фильтрации и выстаивают в течение 1 месяца при комнатной температуре и разливают в бутылки.
Пример 2. Аналогичен примеру 1, но осаждение проводят 3,0% каприлатом натрия, удаление эндотоксинов осуществляют добавлением в него 30 мл на 1 л раствора геля гидроокиси алюминия, перемешивая смесь в течение 4 часов. Изоагглютинины удаляют, пропуская раствор в 0,1 М ацетатном буферном растворе с pH 6,5 через колонки с аффинными сорбентами ATRI и BTRI. Препарат прогревают при 29°C в течение 48 часов для снижения антикомплементарной активности.
Эффективность препаратов иммуноглобулинов для профилактики и лечения инфекционных заболеваний зависит от их иммунологической активности. Одним из основных показателей качества выпускаемых препаратов является наличие в препаратах разнообразных антител. В таблице 1 представлены результаты определения 7 видов антител: двух антибактериальных - к сальмонеллам и шигеллам и 5 антивирусных - к парагриппу, гриппу В, респираторному синцитиальному вирусу, гриппу А, аденовирусам в прототипе и в 2 вариантах технологии в аналоге, в котором активным началом является иммуноглобулин G, Отсутствуют антибактериальные антитела, уровни антивирусных антител к парагриппу, гриппу В, респираторному синцитиальному вирусу ниже, чем в иммуноглобулине IgG, IgM и IgA для внутривенного введения, в то время как антитела к гриппу А, аденовирусам в прототипе выше. Оценивая содержание антител в исследуемых препаратах иммуноглобулинов, следует заключить, что иммуноглобулин IgG, IgM и IgA для внутривенного введения содержит в своем составе больше активной субстанции.
В таблице 2 представлены данные контроля прототипа и 2-х вариантов технологии 1 и 2 состава комплекса иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA с крайними параметрами очистки. Изучение препаратов методом электрофореза на ацетате целлюлозы показало хорошую очистку иммуноглобулинов, включая аналог. Среднее количество иммуноглобулинов, содержащегося в препарате аналога составило 97%, для иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA - 98,5-99,0%. Исследованием с моноспецифическими сыворотками установлено наличие в аналоге только одного класса иммуноглобулина G, для двух вариантов технологии комплекса иммуноглобулинов три класса - IgG, IgM и IgA. 50,0-50,% IgG, 24,4-24,8% IgA, 25,1-25,2% IgM. Данные свидетельствуют о значительном обогащении полученного препарата по сравнению с аналогом иммуноглобулинами класса А и М.
Проверка реактогенности и безопасности препаратов (пирогенности, уровня изоагглютининов и антикомплементарной активности) в соответствии с принятыми критериями свидетельствовало, что они соответствовали стандарту-прототипу и имели более низкое содержание примесей изоагглютининов, антикомплементарной активности. Лекарственные формы препаратов при проверке на животных были апирогенны.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить препарат, содержащий не только высокую концентрацию противовирусных, но и антибактериальных антител, ареактогенный при внутривенном введении.
Таблица 1
Спектр противовирусных и антибактериальных антител в аналоге и в комплексе иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA для внутривенного введения
Антитела Метод исследования Аналог Иммуноглобулин G для внутривенного введения Предлагаемый комплекс иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA для внутривенного введения
Титры антител
Антитела к сальмонеллам Реакция пассивной гемагглютинации отсутствуют 1:320
Антитела к шигеллам Реакция пассивной гемагглютинации отсутствуют 1:320
Антитела к парагриппу Иммуноферментный анализ 1:3200 1:5600
Антитела к гриппу В Иммуноферментный анализ 1:2400 1:2720
Антитела к респираторному синцитиальному вирусу Иммуноферментный анализ 1:2400 1:3680
Антитела к гриппу А Иммуноферментный анализ 1:6400 1:5600
Антитела к аденовирусам Иммуноферментный анализ 1:3200 1:2400
Таблица 2
Состав препарата иммуноглобулинов (аналога) и комплекса иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA для внутривенного введения по стадиям обработки
Технологическая стадия Контролируемый параметр Результаты контроля
Аналог пример 1 пример 2
Конечный продукт Общее содержание иммуноглобулинов 97,3 98,5 99,0
Содержание классов иммуноглобулинов: IgG 99,3 50,5 50,0
IgA 24,4 24,8
IgM 25,1 25,2
Очистка от пирогенов (эндотоксинов) гидроокисью алюминия Пирогенность. Суммарное повышение температуры у 3 кроликов не должно превышать 1,2°С в дозе 500 мг/кг масса тела кролика 1,2 1,1 1,0
Очистка аффинной хроматографией от изоагглютининов анти-А, 1:32 1:16 1:4
анти-В гемагглютинины 1:32 1:8 1:8
Снижение антикомплементарной активности Антикомплементарная активность 1 мг иммуноглобулина не должен потреблять более 1 ед. (СН50) комплемента 0,71 0,53 0,33

Claims (3)

1. Способ получения комплекса иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA для внутривенного введения, характеризующийся растворением спиртовой фракции III Кона плазмы, содержащей иммуноглобулины в буферном растворе, доведением концентрации белка до 0,5-5%, установлением pH раствора 4,9-5,1, добавлением 1,0 М соляной кислоты при температуре 0-20°C, ультрафильтрацией, диафильтрацией, диализом или комбинацией этих методов, стерилизующей фильтрацией, при этом очистку от белковых примесей, включая липопротеиды, из фракций плазмы, осуществляют каприлатом натрия, удаление изоагглютининов проводят аффинной хроматографией с использованием 0,1 М ацетатного буферного раствора при pH 5,2-6,5, затем препарат прогревают для снижения антикомплементарной активности не выше 29°C в течение 18-48 ч и выстаивают не менее 1 месяца при комнатной температуре.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что удаление белковых примесей проводят 2,0-3,0% каприлатом натрия, сформировавшийся осадок примесей удаляют центрифугированием.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что для удаления изоагглютининов используют аффинную хроматографию на колонках с аффинными сорбентами ATRI и BTRI.
RU2012110006/10A 2012-03-15 2012-03-15 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ IgG, IgM И IgA ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ RU2492176C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012110006/10A RU2492176C1 (ru) 2012-03-15 2012-03-15 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ IgG, IgM И IgA ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012110006/10A RU2492176C1 (ru) 2012-03-15 2012-03-15 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ IgG, IgM И IgA ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2492176C1 true RU2492176C1 (ru) 2013-09-10

Family

ID=49164862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012110006/10A RU2492176C1 (ru) 2012-03-15 2012-03-15 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ IgG, IgM И IgA ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2492176C1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2141341C1 (ru) * 1996-02-28 1999-11-20 Кировский НИИ гематологии и переливания крови Способ получения иммуноглобулина человека антистафилококкового для внутривенного введения
RU2192279C2 (ru) * 2000-09-07 2002-11-10 Нижегородское государственное предприятие по производству бактерийных препаратов Способ получения иммуноглобулинового препарата

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2141341C1 (ru) * 1996-02-28 1999-11-20 Кировский НИИ гематологии и переливания крови Способ получения иммуноглобулина человека антистафилококкового для внутривенного введения
RU2192279C2 (ru) * 2000-09-07 2002-11-10 Нижегородское государственное предприятие по производству бактерийных препаратов Способ получения иммуноглобулинового препарата

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2229784T3 (es) Proceso de produccion de inmunoglobulinas para administracion intravenosa y otros productos de inmunoglobulina.
JP4685238B2 (ja) 静脈投与用免疫グロブリン及び他の免疫グロブリン生成物の製造法
RU2612899C2 (ru) Способ получения композиции иммуноглобулинов
JP2008500959A (ja) ウイルスについて安全な免疫グロブリンの製造方法
EA034602B1 (ru) Способ получения обогащенной igg-композиции из криосупернатантной плазмы
US10358462B2 (en) Method for the preparation of immunoglobulins
RU2492176C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ IgG, IgM И IgA ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ
US11884702B2 (en) Systems and methods for process scale isolation of immunoglobulin G
CN107880116B (zh) 用于制备免疫球蛋白的方法
CN106519029B (zh) 一种Aβ寡聚体抗体的制备工艺
CN115768789A (zh) 用于获得包含人血浆来源的免疫球蛋白m的组合物的方法
US9556253B2 (en) Process for increased yield of immunoglobulin from human plasma
US20200190166A1 (en) Polyvalent immunotherapeutics of high specificty based on modified antibodies and a lyophilized injectable formulation highly safe and effective
AU2016231646B2 (en) Method for the preparation of immunoglobulins
RU2487725C1 (ru) Способ получения концентрированного иммуноглобулинового препарата для подкожного введения
JP6370853B2 (ja) 免疫グロブリンの調製方法
RU2708394C2 (ru) Способ получения иммуноглобулинов
RU2158136C1 (ru) Способ получения igm-содержащего концентрата иммуноглобулина
KR102372105B1 (ko) 면역글로블린의 제조방법
RU2648468C1 (ru) Мембранный способ получения лекарственного средства на основе пептидов тимуса телят
CA2943328C (en) Method for the preparation of immunoglobulins
RU2189833C2 (ru) Способ получения иммуноглобулинового препарата
RU2158137C1 (ru) Способ получения иммуноглобулинового препарата
RU2561596C2 (ru) Способ приготовления вирусинактивированных растворов иммуноглобулинов с низким остаточным содержанием каприловой кислоты
WO2019070108A1 (es) Proceso de alto rendimiento para la producción de antivenenos de fragmentos f (ab') 2 de anticuerpos

Legal Events

Date Code Title Description
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20180716

PD4A Correction of name of patent owner