RU2492137C2 - Способ лечения неврологических нарушений - Google Patents
Способ лечения неврологических нарушений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2492137C2 RU2492137C2 RU2010117265/15A RU2010117265A RU2492137C2 RU 2492137 C2 RU2492137 C2 RU 2492137C2 RU 2010117265/15 A RU2010117265/15 A RU 2010117265/15A RU 2010117265 A RU2010117265 A RU 2010117265A RU 2492137 C2 RU2492137 C2 RU 2492137C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- selenate
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- neurological disorder
- tauopathy
- Prior art date
Links
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 title claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 4
- PMYDPQQPEAYXKD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n-naphthalen-2-ylnaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NC(=O)C3=CC4=CC=CC=C4C=C3O)=CC=C21 PMYDPQQPEAYXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229960001881 sodium selenate Drugs 0.000 claims description 36
- 235000018716 sodium selenate Nutrition 0.000 claims description 36
- 239000011655 sodium selenate Substances 0.000 claims description 36
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 31
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 20
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 12
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 claims description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 10
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 8
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 claims description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 4
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 208000032859 Synucleinopathies Diseases 0.000 abstract 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 36
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 36
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 26
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 19
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 101000741929 Caenorhabditis elegans Serine/threonine-protein phosphatase 2A catalytic subunit Proteins 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 7
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L disodium selenite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Se]([O-])=O BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 229960001471 sodium selenite Drugs 0.000 description 7
- 235000015921 sodium selenite Nutrition 0.000 description 7
- 239000011781 sodium selenite Substances 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PKMBRIPHIVDBSP-UHFFFAOYSA-N mn(iii)tbap Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=C2N3C(N45)(N67)N8C1CCC8=C(C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)C7=CC=C6C(C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)=C5CCC4C(C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)=C3C=C2 PKMBRIPHIVDBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 102000019058 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Human genes 0.000 description 5
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 4
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JNNOSTQEZICQQP-UHFFFAOYSA-N N-desmethylclozapine Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C2C=1N1CCNCC1 JNNOSTQEZICQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 4
- NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N cis-flupenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N 0.000 description 4
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 4
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 4
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 4
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 4
- 229960002419 flupentixol Drugs 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 4
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFPIAZLQTJBIFN-DVZOWYKESA-N zuclopenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 WFPIAZLQTJBIFN-DVZOWYKESA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 3
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 3
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N (Z)-chlorprothixene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C3=CC=CC=C3SC2=C1 WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N 0.000 description 2
- PFFIDZXUXFLSSR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-N-[2-(4-methylpentan-2-yl)-3-thienyl]-3-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound S1C=CC(NC(=O)C=2C(=NN(C)C=2)C(F)(F)F)=C1C(C)CC(C)C PFFIDZXUXFLSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOQGDCBIMVXYSR-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl phenothiazine-10-carboxylate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(C(=O)OCCN(CC)CC)C3=CC=CC=C3SC2=C1 FOQGDCBIMVXYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 2
- CYGODHVAJQTCBG-UHFFFAOYSA-N Bifeprunox Chemical compound C=12OC(=O)NC2=CC=CC=1N(CC1)CCN1CC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 CYGODHVAJQTCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000219112 Cucumis Species 0.000 description 2
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N Fosphenytoin Chemical compound O=C1N(COP(O)(=O)O)C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 2
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 2
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 description 2
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 229940021459 betaseron Drugs 0.000 description 2
- 229950009087 bifeprunox Drugs 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001552 chlorprothixene Drugs 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 229940064790 dilantin Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 2
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 2
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 2
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 2
- 229960000693 fosphenytoin Drugs 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 229940084457 gabitril Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229940003380 geodon Drugs 0.000 description 2
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 2
- 229940095895 haldol Drugs 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 2
- 229960003161 interferon beta-1b Drugs 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229940013946 invega Drugs 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940062717 keppra Drugs 0.000 description 2
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 2
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 229940042053 methotrimeprazine Drugs 0.000 description 2
- VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N methotrimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 2
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 2
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 description 2
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 2
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 2
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 2
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 2
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 2
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N quetiapine fumarate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 2
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 2
- 229940106887 risperdal Drugs 0.000 description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 2
- 229940106773 sabril Drugs 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 229940082569 selenite Drugs 0.000 description 2
- MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-L selenite(2-) Chemical compound [O-][Se]([O-])=O MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940035004 seroquel Drugs 0.000 description 2
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 229940090016 tegretol Drugs 0.000 description 2
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 2
- 150000005075 thioxanthenes Chemical class 0.000 description 2
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 2
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003904 triflupromazine Drugs 0.000 description 2
- XSCGXQMFQXDFCW-UHFFFAOYSA-N triflupromazine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XSCGXQMFQXDFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940061414 trileptal Drugs 0.000 description 2
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 2
- 229940063682 zarontin Drugs 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 2
- 229960004141 zuclopenthixol Drugs 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)N=C1 DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 1
- 241000824799 Canis lupus dingo Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 108091007911 GSKs Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004103 Glycogen Synthase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N Lorazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940072698 ativan Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- COVFEVWNJUOYRL-UHFFFAOYSA-N digallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)=C1 COVFEVWNJUOYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229940099239 felbatol Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940073092 klonopin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002888 oleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007119 pathological manifestation Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 229940035305 topamax Drugs 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072690 valium Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к применению эффективного количества селената или его фармацевтически пригодной соли в способах и композициях для лечения или профилактики неврологических нарушений, не относящихся к таупатии. При этом неврологическое нарушение, не относящееся к таупатии, не является α-синуклеопатией. Эффективное количество селената или его фармацевтически пригодной соли доставляет сверхдиетическое количество селена. В некоторых воплощениях изобретение относится к применению селената или его фармацевтически пригодной соли в комбинации с другими средствами терапии для применения в способах лечения или профилактики неврологических нарушений, не относящихся к таупатии. 2 пр., 9 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение.
Данное изобретение относится к применению селената или его фармацевтически пригодной соли в способах и композициях для лечения или профилактики неврологических нарушений, не относящихся к таупатии. В некоторых воплощениях изобретение относится к применению селената или его фармацевтически пригодной соли в комбинации с другими видами лечения для применения в способах лечения или профилактики неврологических нарушений, не относящихся к таупатии.
Предшествующий уровень техники.
Неврологические нарушения являются нарушениями, касающимися центральной нервной системы, периферической нервной системы и автономной нервной системы.
Недавно в литературе были представлены некоторые доказательства того, что тау-белок вовлечен не только в нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, но также и в другие неврологические нарушения [Satch et al., 2006; Wen et al., 2004; Roberson et al., 2007; Deutsch et al., 2006; Bartosik-Psujek, 2006, Ost et al., 2006].
Одним типом аномального тау-белка является гиперфосфорилированный тау-белок. Известно, что тау-белок фосфорилируется in vivo в ряде участков фосфорилирования киназой 3β гликоген-синтазы (GSK3β), включая остаток Ser396, специфичный для болезни Альцгеймера [Li and Paudel, 2006]. В свою очередь известно, что GSK3β фосфорилируется протеинкиназой Akt, и что активность Akt ослабляется протеинфосфатазой РР2А.
Недавно было показано, что активность РР2А составляет примерно 71% от общей тау-фосфатазной активности головного мозга человека [Liu et al., 2005]. Общая фосфатазная активность и активность РР2А по отношению к тау-белку существенно снижены в головном мозге пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, в то время как активность других фосфатаз, таких как РР2В, фактически возрастает в головном мозге при болезни Альцгеймера [Liu et al., 2005]. Отмечается отрицательная корреляция активности РР2А и уровня тау-фосфорилирования в большинстве участков фосфорилирования в головном мозге человека. Это указывает на то, что РР2А является главной тау-фосфатазой, регулирующей его фосфорилирование во множестве участков в головном мозге человека. Это позволяет предположить, что аномальное гиперфосфорилирование тау-белка частично обусловлено негативной регуляцией активности РР2А в головном мозге при болезни Альцгеймера, и что агенты, способные повысить активность РР2А, могут принести пользу при клиническом применении в лечении и/или профилактике развития некоторых неврологических нарушений.
Имеется потребность в агентах, снижающих количество тау-белка или влияющих на фосфорилирование тау-белка, и клинически пригодных для лечения или профилактики неврологических нарушений.
Краткое изложение сущности изобретения.
Данное изобретение основано, по крайней мере частично, на участии тау-белка, такого как гиперфосфорилированный тау-белок, в ряде неврологических нарушений, не относящихся к таупатии, и на том, что активность протеин-фосфатазы РР2А может быть усилена путем воздействия селената или его фармацевтически пригодной соли. Усиление активности РР2А может снижать или подавлять фосфорилирование тау-белка, особенно гиперфосфорилирование, двумя разнонаправленными способами: i) дефосфорилированием и инактивацией Akt, ведущими к снижению фосфорилирования GSK3β и последующему снижению фосфорилирования тау-белка, и ii) прямым дефосфорилированием тау-белка. Снижение фосфорилирования, включая гиперфосфорилирование тау-белка, уменьшает или предотвращает накопление или отложение аномального тау-белка в нейронах и глиальных клетках, и таким образом, является пригодным для лечения или профилактики неврологических нарушений.
Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или профилактики у субъекта неврологического нарушения, не относящегося к таупатии, включающий применение у субъекта эффективного количества селената или его фармацевтически пригодной соли, в котором неврологическое нарушение, не относящееся к таупатии, не является α-синуклеопатией. В некоторых воплощениях неврологическое нарушение, не относящееся к таупатии, выбрано из группы, состоящей из болезни Крейтцфельда-Якоба, болезни Хантингтона, инсульта, церебральной ишемии; деменции, связанной с инсультом или церебральной ишемией; деменции, связанной с ВИЧ; нарушений, связанных с эксцитотоксичностью, эпилепсией, судорогами, шизофренией, рассеянным склерозом, острой травмой головного мозга (тяжелым травматическим поражением головного мозга) и недостаточностью кислорода и глюкозы.
В другом аспекте изобретения обеспечивается применение селената или его фармацевтически пригодной соли в производстве медикамента для лечения или профилактики неврологического нарушения, не относящегося к таупатии, в котором неврологическое нарушение, не относящееся к таупатии, не является α-синуклеопатией.
В некоторых воплощениях способов и применений, широко описанных выше, селенат или его фармацевтически пригодную соль применяют в комбинации с другими средствами терапии, пригодными для лечения или профилактики неврологических нарушений, не относящихся к таупатии, или средствами терапии, пригодными для облегчения симптомов неврологических нарушений, не относящихся к таупатии.
В другом аспекте изобретения обеспечивается способ снижения количества тау-белка в клетке, включающий воздействие на клетку эффективного количества селената или его фармацевтически пригодной соли.
Описание изобретения.
1. Определения.
Если не указано иначе, все технические и научные термины, применяемые здесь, имеют то же самое значение, которое обычно понятно для рядового специалиста в области техники, к которой относится изобретение. Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным, могут применяться при выполнении и анализе в настоящем изобретении, описаны предпочтительные способы и материалы. Для целей настоящего изобретения ниже определены следующие термины.
Артикли «а» и «an» применяются для обозначения одного или более, чем одного (т.е. по крайней мере одного) грамматического объекта предмета обсуждения. В качестве примера, «an element» означает один элемент или более чем один элемент.
Как применяется здесь, термин «около» относится к числу, уровню, значению, размеру, величине или количеству, отличающемуся на 30%, 20% или 10% от контрольного числа, уровня, значения, размера, величины или количества.
На протяжении описания и формулы изобретения, если контекст не требует иного, слово «включать» и его варианты, такие как «включает» и «включая», должны пониматься как подразумевающие включение установленного целого числа или этапа, или группы целых чисел или этапов, но не исключение любого другого целого числа или этапа, или группы целых чисел или этапов.
Термин «дефосфорилирование», как применяется здесь, относится к химическому удалению фосфатной группы (PO4 2-) из биохимического объекта, такого как белок. В клеточных условиях дефосфорилирование достигается ферментативно, за счет такого фермента, как фосфатаза.
Термин «гиперфосфорилирование» относится к условиям, когда участки фосфорилирования на биохимическом объекте, таком как белок, фосфорилируются на уровне, превышающем нормальный. Фраза «ингибирование или снижение гиперфосфорилирования» включает предотвращение фосфорилирования всех участков или некоторых участков на биохимическом объекте, и снижение числа биохимических объектов, в которых все или некоторые из участков фосфорилирования фосфорилированы.
Как применяется здесь, термин «в комбинации с» относится к лечению субъекта по крайней мере двумя агентами, так что их эффекты в отношении неврологического нарушения действуют, по крайней мере частично, на протяжении одного и того же периода времени. Применение по крайней мере двух агентов может осуществляться одновременно в одной композиции, или каждый агент может одновременно или последовательно применяться в отдельных композициях.
Термин «неврологическое нарушение, не относящееся к таупатии», как применяется здесь, относится к неврологическому нарушению без патологических проявлений классических таупатии. В целом таупатии считаются группой различных деменций и двигательных нарушений, обладающих общей патологической чертой, присутствием внутриклеточных агрегатов аномальных филаментов тау-белка. Тау-белок в агрегатах может быть гиперфосфорилированным тау-белком. Эти агрегаты филаментов тау-белка при таупатиях можно идентифицировать стандартными диагностическими методиками, такими как окрашивание и световая микроскопия. Напротив, неврологические нарушения, не относящиеся к таупатии, некоторые из которых связаны с аберрантным тау-белком, таким как гиперфосфорилированный тау-белок, или с аномальным количеством тау-белка, не характеризуются внутриклеточными агрегатами аномального тау-белка. Примеры неврологических нарушений, не относящихся к таупатии, включают болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Хантингтона, инсульт, церебральную ишемию, деменцию, связанную с инсультом или церебральной ишемией, деменцию, связанную с ВИЧ, нарушения, связанные с эксцитотоксичностью, эпилепсию, судороги, шизофрению, рассеянный склероз, острую травму головного мозга (тяжелое травматическое поражение головного мозга) и недостаточность кислорода и глюкозы.
Как применяется здесь, термин «α-синуклеопатия» относится к нейродегенеративному заболеванию или нарушению, включающему агрегацию α-синуклеина или аномального α-синуклеина в нервных клетках в головном мозге. Неврологические нарушения из настоящего изобретения, не относящиеся к таупатии, не являются α-синуклеопатиями.
Как применяется здесь, термин «заболевания, связанные с эксцитотоксичностью, относится к заболеваниям, включающим избыточную активацию глутаматных рецепторов в головном мозге. Заболевания, связанные с эксцитотоксичностью, включают ишемию при инсульте, травму, гипоксию, гипогликемию и печеночную энцефалопатию;
заболевания, связанные с долговременными пластическими изменениями в центральной нервной системе, такими, как хроническая боль, устойчивость к лекарственным препаратам, лекарственная зависимость, наркотическая зависимость и поздняя дискинезия, эпилепсия, шизофрения, тревога, депрессия, острая боль и звон в ушах.
Как применяется здесь, термин «диетическое количество» включает количество селена, которое меньше максимальной дозы пищевой добавки, ограниченной Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США. В Соединенных Штатах максимальная суточная доза для пищевой добавки составляет 400 мкг в сутки.
Термин «фармацевтическая соль», применяемый здесь по отношению к селенату, означает соли, которые являются токсикологически безопасными при применении у человека и животных. Например, подходящие фармацевтически пригодные соли включают без ограничения соли фармацевтически пригодных неорганических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная, азотная, угольная, борная, сульфаминовая и бромоводородная кислота, или соли фармацевтически пригодных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, масляная, виннокаменная, малеиновая, гидроксималеиновая, фумаровая, лимонная, молочная, муциновая, глюконовая, бензойная, янтарная, щавелевая, фенилуксусная, метансульфоновая, толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, салициловая, сульфаниловая, аспарагиновая, глутаминовая, эдетовая, стеариновая, пальмитиновая, олеиновая, лауриновая, пантотеновая, дигалловая, аскорбиновая и валериановая кислота.
Основные соли включают без ограничения те соли, которые образованы с фармацевтически пригодными катионами, такими как натрий, калий, литий, кальций, магний, железо, никель, цинк, аммоний и алкиламмоний.
Основные азот-содержащие группы могут быть переведены в четвертичные с такими агентами, как низшие алкил-галоиды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутил-хлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил и диэтилсульфат; и другие.
Подходящие соли селената и ионов металлов включают без ограничения соли натрия, калия, лития, магния, кальция, железа, никеля, цинка, аммония и алкиламмония. Предпочтительной солью селената является натриевая соль, Na2SeO4.
Термин «фосфорилирование», применяемый здесь, относится к химическому добавлению фосфатной группы (PO4 2-) к биохимическому объекту, такому как белок. В клеточных условиях фосфорилирование достигается ферментативно таким ферментом, как киназа. Термин «ингибирование или уменьшение фосфорилирования» включает предотвращение фосфорилирования одного или более участков фосфорилирования биохимического объекта, включая предотвращение фосфорилирования всех участков фосфорилирования, как при гиперфосфорилировании. Этот термин также включает снижение степени фосфорилирования биохимического объекта путем предотвращения фосфорилирования, происходящего в одном или более участках фосфорилирования, или в результате дефосфорилирования, происходящего в одном или более участках фосфорилирования биохимического объекта.
Термин «субъект» или «индивидуум» или «пациент», применяемый здесь, относится к любому субъекту, в частности позвоночному субъекту, и более конкретно, к млекопитающему субъекту, которому необходима профилактика или лечение. Подходящие позвоночные животные, относящиеся к объему изобретения, включают без ограничения приматов, птиц, сельскохозяйственных животных (например, свиней, овец, коров, лошадей, ослов), лабораторных животных (например, кроликов, мышей, крыс, морских свинок, хомячков), домашних животных (например, кошек и собак) и содержащихся в неволе диких животных (лисиц, оленей, собак динго). Предпочтительным субъектом является человек, нуждающийся в лечении или профилактике неврологического нарушения. Однако нужно понять, что вышеупомянутые термины не подразумевают наличия симптомов.
Термин «сверхдиетический», применяемый здесь, относится к количеству, превышающему количество, считающееся диетической потребностью. В Соединенных Штатах максимальная суточная доза для селеновой пищевой добавки, определенная Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами, составляет 400 мкг в сутки. Сверхдиетическое количество селена обеспечивает селен для субъекта выше максимальной суточной дозы для пищевой добавки. Например, сверхдиетическое количество селена в сутки может быть от 5 мкг/кг до 1,0 мг/кг, от 5 мкг/кг до 0,5 мг/кг в сутки, от 5 мкг/кг до 0,3 мг/кг, от 0,01 мг/кг до 1,0 мг/кг, от 0,01 мг/кг до 0,5 мг/кг, от 0,025 мг/кг до 1,0 мг/кг, от 0,025 мг/кг до 0,5 мг/кг, от 0,05 мг/кг до 1,0 мг/кг, от 0,05 мг/кг до 0,5 мг/кг, от 0,05 мг/кг до 0,3 мг/кг, от 0,1 мг/кг до 1,0 мг/кг, от 0,1 мг/кг до 0,5 мг/кг или от 0,1 мг/кг до 0,3 мг/кг, особенно от 0,025 мг/кг до 0,3 мг/кг или от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг в сутки.
Как применяется здесь, термин «эффективное количество» в контексте лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания, или ингибирования или снижения фосфорилирования тау-белка, или ингибирования активности GSK3β, означает применение или добавление количества селената или его фармацевтически пригодной соли, в виде единичной дозы или части из серии доз, эффективного в повышении активности РР2А и особенно эффективного в профилактике проявления симптомов, контроле таких симптомов, и/или лечении существующих симптомов, связанных с неврологическим нарушением. Эффективное количество может варьировать в зависимости от здоровья и физического состояния индивидуума, подвергающегося лечению, таксономической группы индивидуумов, подвергающихся лечению, рецептуры композиции, оценки медицинских ситуаций и других существенных факторов. Предполагается, что количество находится в пределах относительно широкого диапазона. В конкретных воплощениях эффективное количество является диетическим или сверхдиетическим количеством.
1. Способы лечения или профилактики неврологических нарушений, не относящихся к таупатии.
Настоящее изобретение основано отчасти на том определении, что селенат или его фармацевтически пригодная соль эффективны в повышении активности РР2А, что в свою очередь может привести к снижению фосфорилирования тау-белка GSK3β или повышению скорости дефосфорилирования тау-белка. Также наблюдалось, что селенат или его фармацевтически пригодная соль эффективны в снижении уровня или количества тау-белка, присутствующего в клетках.
Настоящее изобретение может эффективно применяться для лечения или профилактики неврологических нарушений, не относящихся к таупатии. Соответственно, эффективное количество селената или его фармацевтически пригодной соли является диетическим или сверхдиетическим количеством селената. В некоторых воплощениях количество селената или его фармацевтически пригодной соли доставляет сверхдиетическую дозу селена в количестве от примерно 5 мкг/кг до примерно 1,0 мг/кг, обычно от примерно 0,01 мг/кг до 1,0 мг/кг или от 0,01 мг/кг до 0,5 мг/кг в сутки, или от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг сутки. В предпочтительном воплощении селенат или его фармацевтически пригодная соль является натрия селенатом (Na2SeO4).
В некоторых воплощениях селенат или его фармацевтически пригодную соль применяют у субъекта в комбинации с другим средством для лечения или профилактики неврологического нарушения, не относящегося к таупатии. Иллюстративные примеры средств для лечения или профилактики неврологического нарушения, не относящегося к таупатии, которые могут применяться в комбинации с селенатом или его фармацевтически пригодной солью, включают без ограничения антитромбоцитарные агенты, такие как аспирин (например, 50-325 мг/сутки), клопидогрел (например, 75 мг/сутки), аспирин и дипиридамол (например, 25/200 мг дважды в сутки) и тиклопидин, антигипертензивные агенты, антидепрессанты, противосудорожные средства, такие как карбамазепин (Тегретол™), клобазам (Фризиум™), клоназепам (Клонопин™), этосуксимд (Заронтин™), фелбамат (Фелбатол™), фосфенитоин (церебикс™), флуразепам (Далман™), габапентин (Неуронтин™), ламотригин (Ланиктал™), леветирацетам (Кеппра™), окскарбазепин (Трилептал™), мефенитоин (Мезантоин™), фенобарбитал (Люминал™), фенитоин (Дилантин™), прегабалин (Лирика™), примидон (Мизолин™), натрия вальпроат (Эпилим™), тиагабин (Габитрил™), топирамат (Топамакс™), вальпроат семинатрий (Депакок™, Эпивал™), вальпроевая кислота (Депакен™, Конвулекс™), вигабатрин (Сабрил™), диазепам (Валиум™), лоразепам (Ативан™), паральдегид (Парал™) и фенобарбитал (Нембутал™); антипсихотические средства, включая типичные антипсихотические средства, такие как хлорпромазин (Торазин™), флуфеназин (Проликсин™), перфеназин (Трилафон™), прохлорперазин (Компазин™), тиоридазин (Мелларил™), трифлуоперазин (Стелазин™), мезоридазин, промазин, трифлупромазин (Весприн™) и левомепромазин (Новазин™); тиоксантены, такие как хлорпротиксен, флупентиксол (Депиксол™ и Флуанксол™), тиотиксен (Наван™) и зуклопентиксол (Клопиксол™ и Акуфаз™) и бутирофеноны, такие как галоперидол (Халдол™), дроперидол, пимозид (Орап™) и мелперон; атипичные антипсихотические средства, включая клозапин (Клозарил™), оланзапин (Зипрекса™), рисперидон (Риспердал™), кветиапин (Сероквел™), зипразидон (Геодон™), амисулприд (Солиан™) и палиперидон (Инвега™); частичные агонисты допамина, такие как арипипразол (Абилифай™), бифепрунокс и норклозапин АСР-104), интерфероны, такие как интерферон β-1а (Аронекс™, Ребиф™, ЦинноВекс™) и интерферон β-1b (Бетасерон™); глатирамер ацетат (Копаксон™); митоксантрон (Новантрон™); натализумаб (Тисабри™) и рилузол (Рилутек™).
Виды лечения, применяемые в комбинации, должны включать эффективные количества селената или его фармацевтически пригодной соли вместе с агентом, применяемым для лечения или профилактики неврологического нарушения, не относящегося к таупатии, в количестве, обычно применяемом при отсутствии селената. Альтернативно, количество агента, применяемого для лечения неврологических нарушений, не относящихся к таупатии, может быть снижено при совместном применении с селенатом или его фармацевтически пригодной солью. В некоторых воплощениях комбинация может проявлять синергетический эффект.
Некоторые воплощения настоящего изобретения направлены на способы лечения или профилактики неврологических нарушений, не относящихся к таупатии, у субъекта, где способы в целом включают применение у субъекта эффективного количества селената или его фармацевтически пригодной соли. Для осуществления этих способов лицо, осуществляющее лечение субъекта, может определить эффективную лекарственную форму селената или его фармацевтически пригодной соли для конкретного состояния и условий субъекта. Эффективное количество селената является таким, которое эффективно для лечения или профилактики неврологического нарушения, не относящегося к таупатии, включая профилактику возникновения симптома, контроль симптома и лечение симптома. В некоторых воплощениях эффективное количество является диетическим количеством. В других воплощениях эффективное количество является сверхдиетическим количеством. В специфических воплощениях селенат или его фармацевтически пригодная соль являются натрия селенатом.
Виды применения, количества применяемого селената, и рецептуры селената, для применения в способах настоящего изобретения, обсуждаются ниже. Не относящееся к таупатии неврологическое нарушение, подлежащее лечению, может определяться по оценке одного или более диагностических параметров, показательных для течения заболевания, по сравнению с подходящим контролем. В случае человеческого субъекта «подходящим контролем» может быть индивидуум до лечения, или может быть человек (например, в качестве соответствующего по возрасту или подобного контроля), получающий лечение плацебо. В соответствии с настоящим изобретением лечение не относящегося к таупатии неврологического нарушения включает и охватывает без ограничения: (i) профилактику не относящегося к таупатии неврологического нарушения у субъекта, который может быть предрасположен к развитию заболевания, но у которого не поставлен диагноз заболевания и, соответственно, лечение состоит в профилактическом лечении неврологического нарушения, не относящегося к таупатии; (ii) ингибирование не относящегося к таупатии неврологического нарушения, т.е. остановку развития не относящегося к таупатии неврологического нарушения; или (iii) облегчение симптомов вследствие не относящегося к таупатии неврологического нарушения.
Способы настоящего изобретения пригодны для лечения индивидуума, у которого поставлен диагноз не относящегося к таупатии неврологического нарушения, у которого предполагается наличие не относящегося к таупатии неврологического нарушения; или который, как известно, является восприимчивым, и у которого, как считается, может развиться не относящееся к таупатии неврологическое нарушение.
В конкретных воплощениях селенат является натрия селенатом.
Примерами субъектов для лечения способами настоящего изобретения являются позвоночные, особенно млекопитающие. В некоторых воплощениях субъект выбран из группы, состоящей из людей, овец, крупного рогатого скота, лошадей, коров, свиней, собак и кошек. Предпочтительным субъектом является человек.
Рецептуры селената или его фармацевтически пригодной соли могут быть выполнены путем любого числа методик, известных в области доставки лекарственных средств. Селенат или его фармацевтически пригодную соль, конечно, можно применять с помощью ряда средств, учитывая, что все рецептуры являются пригодными не для каждого пути применения. Селенат или его фармацевтически пригодную соль можно применять в твердой или жидкой форме. Применение может быть пероральным, ректальным, интраназальным, местным (включая буккальное и сублингвальное), или путем ингаляции. Селенат или его фармацевтически пригодную соль можно применять вместе с обычными фармацевтически пригодными адъювантами, носителями и/или разбавителями.
Твердые лекарственные формы включают таблетки, капсулы, порошки, пилюли, пастилки, суппозитории и гранулярные формы применения. Они также могут включать носители или добавки, такие как ароматизаторы, красители, разбавители, пластификаторы, связующие агенты, консерванты, закрепляющие агенты и/или материалы оболочки. Жидкие лекарственные формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Они могут также быть выполнены с вышеупомянутыми добавками.
Растворы и суспензии селената или его фармацевтически пригодной соли, учитывая подходящую вязкость для удобства применения, могут вводиться путем инъекции. Слишком вязкие для инъекции суспензии могут быть имплантированы с применением устройств, сконструированных для таких целей, если необходимо. Формы с замедленным высвобождением в целом применяются с помощью парентеральных или энтеральных средств. Парентеральное применение является другим путем применения селената или его фармацевтически пригодной соли, применяемым для осуществления изобретения. «Парентеральные» включают рецептуры, подходящие для инъекции и для интраназального, вагинального, ректального и буккального применения.
Применение селената или его фармацевтически пригодной соли может включать рецептуру для перорального применения. Рецептуры для перорального применения предпочтительно применяют от одного раза в сутки до трех раз в сутки, в форме капсул или таблеток, или альтернативно в виде раствора на водной основе. Селенат или его фармацевтически пригодную соль можно вводить внутривенно ежедневно, непрерывно, один раз в неделю, или три раза в неделю.
Применение селената или его фармацевтически пригодной соли может включать ежедневное применение, предпочтительно один раз в сутки в форме капсулы или таблетки замедленного высвобождения, или один раз в сутки в форме водного раствора.
Комбинации селената или его фармацевтически пригодной соли и по крайней мере одного агента, который пригоден для лечения неврологического нарушения и может применяться в твердой или жидкой форме, находятся в виде единой рецептуры или композиции или в виде отдельных рецептур или композиций. В некоторых воплощениях селенат или его фармацевтически пригодную соль и агент для лечения неврологического нарушения применяют перорально в виде единой таблетки или капсулы, или в виде отдельных таблеток или капсул. В других воплощениях селенат или его фармацевтически пригодную соль и агент для лечения неврологического нарушения применяют внутривенно в виде единой композиции или отдельных композиций.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции для лечения или профилактики неврологического нарушения, включающие диетическое или сверхдиетическое количество селената или его фармацевтически пригодной соли. В некоторых воплощениях композиции содержат количество селената, доставляющее селен в количестве от примерно 40 мкг до примерно 80 мг, например, от 400 мкг до 80 мг, селена как части селената или его фармацевтически пригодной соли, и фармацевтически пригодный носитель. В некоторых воплощениях селенат или его фармацевтически пригодная соль доставляют селен в количестве от примерно 40 мкг до примерно 80 мг, или от 400 мкг до 80 мг. В иллюстративных примерах селенат или его фармацевтически пригодная соль доставляют селен в количестве от примерно 400 мкг до 80 мг, от 401 мкг до 80 мг, от 500 мкг до 40 мг, особенно от 800 мкг до 40 мг, в единой или разделенной суточной дозе.
Фармацевтические композиции, включающие селенат или его фармацевтически пригодную соль, могут дополнительно включать другой агент для лечения или профилактики неврологического нарушения. Например, композиция может содержать селенат или его фармацевтически пригодную соль и по крайней мере один антитромбоцитарный агент, такой как аспирин (например, 50-325 мг/сутки), клопидогрел (например, 75 мг/сутки), аспирин и дипиридамол (например, 25/200 мг дважды в сутки) и тиклопидин, антигипертензивные агенты, антидепрессанты, противосудорожные средства, такие как карбамазепин (Тегретол™), клобазам (Фризиум™), клоназепам (Клонопин™), этосуксимд (Заронтин™), фелбамат (Фелбатол™), фосфенитоин (церебикс™), флуразепам (Далман™), габапентин (Неуронтин™), ламотригин (Ланиктал™), леветирацетам (Кеппра™), окскарбазепин (Трилептал™), мефенитоин (Мезантоин™), фенобарбитал (Люминал™), фенитоин (Дилантин™), прегабалин (Лирика™), примидон (Мизолин™), натрия вальпроат (Эпилим™), тиагабин (Габитрил™), топирамат (Топамакс™), вальпроат семинатрий (Депакок™, Эпивал™), вальпроевая кислота (Депакен™, Конвулекс™), вигабатрин (Сабрил™), диазепам (Валиум™), лоразепам (Ативан™), паральдегид (Парал™) и фенобарбитал (Нембутал™); антипсихотические средства, включая типичные антипсихотические средства, такие как хлорпромазин (Торазин™), флуфеназин (Проликсин™), перфеназин (Трилафон™), прохлорперазин (Компазин™), тиоридазин (Мелларил™), трифлуоперазин (Стелазин™), мезоридазин, промазин, трифлупромазин (ВеспринТМ) и левомепромазин (Новазин™); тиоксантены, такие как хлорпротиксен, флупентиксол (ДепиксолТМ и Флуанксол™), тиотиксен (Наван™) и зуклопентиксол (Клопиксол™ и Акуфаз™) и бутирофеноны, такие как галоперидол (Халдол™), дроперидол, пимозид (Орап™) и мелперон; атипичные антипсихотические средства, включая клозапин (Клозарил™), оланзапин (Зипрекса™), рисперидон (Риспердал™), кветиапин (Сероквел™), зипразидон (Геодон™), амисулприд (Солиан™) и палиперидон (Инвега™); частичные агонисты допамина, такие как арипипразол (Абилифай™), бифепрунокс и норклозапин АСР-104), интерфероны, такие как интерферон β-1а (Аронекс™, Ребиф™, ЦинноВекс™) и интерферон β-1b (Бетасерон™); глатирамер ацетат (Копаксон™); митоксантрон (Новантрон™); натализумаб (Тисабри™) и рилузол (Рилутек™).
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут включать любые дополнительные компоненты, которые являются неиммуногенными и биосовместимыми с селенатом, а также способными к биоабсорбции, биодеградации, элиминации в виде интактной молекулы. Рецептура может поставляться в виде готовой к употреблению формы или может поставляться в виде стерильного порошка или жидкости, требующей добавления растворителя перед применением. Если необходима стерильность, рецептура может быть изготовлена в стерильных условиях, индивидуальные компоненты смеси могут быть стерильными, либо рецептура может быть подвергнута стерилизующей фильтрации перед применением. Таким образом, раствор может также содержать подходящее количество фармацевтически пригодных носителей, такие как, без ограничения, буферы, соли, наполнители, консерванты и т.д.
В некоторых воплощениях пероральные рецептуры используются для применения селената или его фармацевтически пригодной соли в способах изобретения. Эти рецептуры в целом включают селенат или его фармацевтически пригодную соль, обладающие сниженной растворимостью, чтобы замедлить абсорбцию в кровяное русло. Кроме того, эти рецептуры могут включать другие компоненты, агенты, носители и т.д., которые могут также служить для замедления абсорбции селената или его фармацевтически пригодной соли. Микроинкапсулирование, полимерные системы захвата, и осмотические насосы, которые могут быть или не быть биоэродируемыми, также могут применяться для обеспечения замедленной или контролируемой диффузии селената или его фармацевтически пригодной соли из капсулы или матрикса.
Селенат или его фармацевтически пригодную соль можно применять по отдельности или как часть другого агента. Соответственно, настоящее изобретение также подразумевает агент, включающий селенат или его фармацевтически пригодную соль для лечения неврологического нарушения.
В другом аспекте изобретения обеспечивается способ снижения количества тау-белка в клетке, включающий воздействие на клетку эффективного количества селената или его фармацевтически пригодной соли.
В некоторых воплощениях данного аспекта тау-белок аномально фосфорилирован, например, гиперфосфорилирован.
В других воплощениях тау-белок имеет нормальную степень фосфорилирования.
Не желая связываться теорией, тау-белок, как кажется, вовлечен в неврологические заболевания и является медиатором нейротоксических поражений. Снижение количества тау-белка при нормальных уровнях фосфорилирования или гиперфосфорилировании может оказывать нейропротективное действие.
Краткое описание чертежей.
Фигура 1 является графическим представлением, демонстрирующим токсичность в тканевой культуре натрия селената, натрия селенита и селенметионина в бессывороточной среде при 5 мкМ, 25 мкМ и 100 мкМ после 24 часов воздействия.
Фигура 2 является графическим представлением, демонстрирующим токсичность в тканевой культуре натрия селената, натрия селенита и селенметионина в бессывороточной среде при 5 мкМ, 25 мкМ и 100 мкМ после 48 часов воздействия.
Фигура 3 является графическим представлением в виде гистограммы, иллюстрирующей влияние натрия селената, натрия селенита и селенметионина на нейродегенерацию, индуцированную гипоксией, по сравнению с нейропротектором MnTBAP.
Фигура 4 является графическим представлением в виде гистограммы, иллюстрирующим токсичность натрия селената в тканевой культуре в количестве 100 мкМ, 250 мкМ и 500 мкМ.
Фигура 5 является графическим представлением в виде гистограммы, демонстрирующей влияние натрия селената, натрия селенита и селенметионина на нейродегенерацию, индуцированную ишемией.
Фигура 6 является графическим представлением, иллюстрирующим число индуцированных ПТЗ (пентилентетразолом) судорог у крыс при воздействии 120 мкг и 1,2 мг натрия селената (среднее значение ±СОС (стандартная ошибка среднего)).
Фигура 7 является графическим представлением, иллюстрирующим число индуцированных ПТЗ судорог у крыс при воздействии 120 мкг и 1,2 мг натрия селената (среднее значение ±СОС).
Фигура 8 является графическим представлением, иллюстрирующим длительность судорожной активности, индуцированной ПТЗ у крыс при воздействии 120 мкг и 1,2 мг натрия селената (среднее значение ±СОС).
Фигура 9 является графическим представлением, иллюстрирующим инкубационный период судорог, индуцированных ПТЗ у крыс, при воздействии 120 мкг и 1,2 мг натрия селената (среднее значение ±СОС).
Для того, чтобы природа настоящего изобретения была более ясно понятой и могла принести практическую пользу, далее описаны его конкретные предпочтительные воплощения со ссылкой на следующие не-ограничивающие примеры.
Примеры.
Пример 1.
Исследование нейропротективных эффектов натрия селената, натрия селенита и селенметионина, против эксцитотоксичности, гипоксии и ишемии в культивированных срезах гиппокампа.
Методы:
Органотипические культуры срезов гиппокампа готовили с применением основного способа Pringle et al 1997, модифицированного следующим образом:
Детенышей крыс линии Wistar (в возрасте 8-11 суток) умерщвляли декапитацией, а гиппокампы быстро препарировали в холодном сбалансированном солевом растворе Гея с добавлением 4,5 мг/мл глюкозы. Поперечные секции (400 мкм) нарезали на устройстве для приготовления срезов тканей Мак-Илвейна и помещали назад в холодный сбалансированный солевой раствор Гея. Срезы разделяли и помещали на культуральные вставки Millicell CM (no 4 на ячейку) и хранили при 37°С/5% CO2 в течение 14 суток. Поддерживающая среда состояла из 25% инактивированной нагреванием лошадиной сыворотки, 25% сбалансированного солевого раствора Хенкса (HBSS) и 50% минимальной эссенциальной среды с добавлением солей Эрла (MEM), с добавлением 1 мМ глутамина и 4,5 мг/мл глюкозы. Среду заменяли каждые 3-4 дня.
Гипоксия.
Предварительно осуществляли экспериментальную гипоксию (Pringle et al., 1996; 1997). Вкратце, 14-суточные культуры переносили в бессывороточную среду (SFM - 75% MEM, 25% HBSS с добавлением 1 мМ глутамина и 4,5 мг/мл глюкозы), содержащую 5 мкг/мл дифференциального флуоресцентного красителя пропидиум-иодида (ПИ). Культуры оставляли для уравновешивания в SFM в течение 60 минут перед получением изображения. ПИ флуоресценцию выявляли с применением инвертированного микроскопа Leica DMIL, оснащенного родаминовым фильтром. Любые культуры, в которых выявляли ПИ флуоресценцию на данной стадии, исключали из дальнейшего исследования. Гипоксию индуцировали путем переноса культур в бессывороточную среду (SFM) (+ПИ), которую насыщали 95% N2/5% CO2. Культуральные планшеты (без крышек) запечатывали в герметичной камере, атмосферу в которой насыщали 95% N2/5% CO2 путем непрерывного продувания газа со скоростью 10 л/мин в течение 10 минут перед герметизацией, и помещали в инкубатор на 170 минут (таким образом, общее время гипоксии составило 180 минут). По окончании гипоксического периода культуры возвращали в нормоксическую SFM, содержащую ПИ, и помещали назад в инкубатор на 24 часа. В качестве положительного нейропротективного контроля применяли Mn(III)тетракис(4-бензойной кислоты)порфирин хлорид (MnTBAP) в количестве 100 мкМ. Эффективность исследуемых соединений оценивали с применением образцов до, во время и после гипоксии - соединения присутствовали в среде за 24 часа до гипоксии, на протяжении 3 часов гипоксии и 24 часа после гипоксии.
Ишемия.
Экспериментальную ишемию индуцировали путем переноса культур в глюкозо-дефицитную среду (GFM - 75% MEM, 25% HBSS с добавлением 1 мМ глутамина) + ПИ, которую насыщали 95% N2/5% CO2. Культуральные планшеты (без крышек) запечатывали в герметичной камере, атмосферу в которой насыщали 95% N2/5% CO2 путем постоянного продувания газа со скоростью 10 л/мин в течение 10 минут перед герметизацией и помещением в инкубатор на 50 минут (общее время ишемии составило, таким образом, 60 минут). По окончании периода ишемии культуры возвращали в нормоксическую SFM, содержащую ПИ, и помещали назад в инкубатор на 24 часа. В качестве положительного нейропротективного контроля применяли MnTBAP в количестве 100 мкМ. Эффективность исследуемых соединений оценивали с применением образцов до, во время и после гипоксии - соединения присутствовали в среде за 24 часа до ишемии, на протяжении 1 часа ишемии, и 24 часа после ишемии.
Определение нейронального повреждения.
Нейрональное повреждение оценивали с применением программного обеспечения ImageJ на ПК. Изображения получали с применением монохромной ПЗС камеры, и сохраняли для автономного анализа. Изображения в проходящем свете получали перед добавлением лекарств, а ПИ флуоресцентные изображения регистрировали в конце 24-часового периода восстановления. Площадь СА1 области затем определяли по изображению в проходящем свете. Площадь ПИ флуоресценции на СА1 измеряли с помощью пороговой функции на ImageJ, а нейрональное повреждение выражали в виде процента СА1, на которой выявляли ПИ флуоресценцию выше порогового уровня (Pringle et al., 1997).
Соединения.
Все анализированные экспериментальные соединения были получены от Sigma Aldrich.
Натрия селенат (кат. №S8295)
Натрия селенит (кат. №00163)
Селенметионин (кат. №S3132)
Предварительный анализ токсичности был проведен с соединениями для определения уровней воздействия в тканевой культуре, способных вызвать токсичность. Были приготовлены растворы каждого соединения по 5 мМ в SFM, затем применяли по 1 мкл/мл, 5 мкл/мл и 20 мкл/мл, до получения конечной концентрации 5 мкМ, 25 мкМ и 100 мкМ. Повреждение оценивали спустя 24 часа и 48 часов. (Результаты показаны на Фигурах 1 и 2). Было установлено, что натрия селенит токсичен при содержании выше 5 мкМ, а селенметионин токсичен при содержании выше 25 мкМ. Было установлено, что натрия селенат не является токсичным при какой-либо анализируемой концентрации вплоть до 100 мкМ. Эти результаты были использованы для определения концентраций, использованных в последующих экспериментах.
Были приготовлены растворы соединений в SFM с содержанием 10 мМ. Растворы натрия селената стерильно разбавляли SFM до 1 мМ, 100 мкМ и 5 мкМ, каждый из этих растворов применяли в количестве 10 мкл/мл, до получения конечных концентраций 50 нМ, 1 мкМ, 10 мкМ и 100 мкМ. Раствор натрия селенита разбавляли до 100 мкМ, селенметионина до 500 мкМ. Растворы затем применяли в количестве 10 мкл/мл до получения конечных концентраций 1 мкМ и 5 мкМ.
С учетом результатов, полученных в эксперименте с гипоксией (Результаты из фигуры 3), концентрации натрия селената, концентрации натрия селената, используемые в эксперименте с НКГ (недостаточностью кислорода и глюкозы), были увеличены.
В этом случае готовили раствор натрия селената в концентрации 50 мМ в SFM, затем готовили серийные разведения 25 мМ, 10 мМ и 1 мМ, каждое из которых затем использовали в количестве 10 мкг/мл до получения конечных концентраций 10 мкМ, 100 мкМ, 250 мкМ и 500 мкМ. Концентрации натрия селенита и селенметионина были такими, как указано выше. Эксперимент по оценке токсичности натрия селената при таких высоких концентрациях был проведен параллельно с НКГ (Результаты из фигуры 4).
Результаты.
В культурах, подвергавшихся воздействию только гипоксии, отмечалась ПИ флуоресценция 48%±4.4% СА1 участка (n=48), и она предотвращалась при добавлении 100 мкМ MnTBAP (n=24, P<0.01 по сравнению с одной гипоксией). Существенное ослабление повреждения также наблюдалось при использовании 100 мкМ натрия селената (Р<0,05 по сравнению с одной гипоксией, n=24), но не других анализируемых соединений. (Фигура 3).
В культурах, подвергавшихся воздействию только ишемии при недостаточности кислорода и глюкозы (НКГ), наблюдалась ПИ флуоресценция 47%±4.5% СА1 области (n=48), и она предотвращалась при добавлении 100 мкМ MnTBAP (n=24, Р<0,01 по сравнению с одной НКГ). Существенное ослабление повреждения отмечено при добавлении 100 мкМ натрия селената (Р<0,01 по сравнению с одной НКГ, n=24), и 250 мкМ натрия селената (Р<0,05 по сравнению с одной НКГ, n=24), но не других анализируемых соединений (см. Фигуру 5). Отмечено существенное повышение токсичности при использовании 500 мкМ натрия селената после гипоксии, но впоследствии было показано, что это обусловлено нейротоксичностью соединения при данной концентрации при отсутствии гипоксии (Фигура 4).
Пример 2.
ПТЗ-индуцированная судорожная активность у крыс.
Материалы и методы.
Животные.
Все эксперименты на животных проводились в соответствии с указаниями Национального Института здравоохранения (NIH) по содержанию и использованию лабораторных животных, и были утверждены Этическим комитетом Национального центра лабораторных животных, Куопио, Финляндия. Всего использовали 30 взрослых крыс-самцов линии Sprague-Dawley (Taconic, Дания) весом 200-240 г. Животных сдержали при стандартной температуре (22±1°С) в условиях контролируемого освещения (свет от 7.00 до 20.00) со свободным доступом к пище и воде.
Животных разделяли на группы следующим образом:
- 10 крыс лечили растворителем (стерильная вода в качестве питьевой воды).
- 10 крыс лечили безводным натрия селенатом (120 микрограмм в 100 мл стерильной воды), перорально с питьевой водой в течение 7 суток до введения ПТЗ.
- 10 крыс лечили безводным натрия селенатом (1,2 миллиграмм в 100 мл стерильной воды), перорально с питьевой водой в течение 7 суток до введения ПТЗ.
Судороги, индуцированные ПТЗ.
Пентилентетразол (ПТЗ) (60 мг/кг) вводили интраперитонеально (и/п, 2 мл/кг в физрастворе) крысам-самцам линии Sprague-Dawley.
Доставка лекарства.
Натрия селенат применяли перорально с питьевой водой в течение 7 суток до введения ПТЗ. Крысы имели свободный доступ к воде (нормальное суточное потребление воды составляет 30 мл/крысу/сутки).
Мониторинг судорожной активности.
Изменения поведения наблюдали в течение 30 минут после применения ПТЗ. Частоту судорог (приступы и тяжелые приступы), инкубационный период до появления первых судорог и длительность судорожной активности применяли в качестве показателей противосудорожного эффекта. Если животное погибало, число приступов не подсчитывали. Смертность типично была результатом одного очень тяжелого приступа судорог, который регистрировали как отдельные тяжелые судороги. У животных, которые погибли, максимальная длительность приступа составила 30 минут. В одном случае у животного (№1) был только один очень тяжелый и длительный приступ судорог, в этом случае был зарегистрирован только 1 отдельный приступ тяжелых судорог. Тяжелый приступ определялся как длительные судороги, включающие вытягивающие и скручивающие судороги.
Статистический анализ.
Значения представлены в виде процентов, и различия считали статистически значимыми при уровне Р<0,05. Статистический анализ проводили с применением программного обеспечения StatsDirect. Различия между группами анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа с последующим тестом Даннета (сравнение с контрольной группой (крысами, леченными растворителем при воздействии ПТЗ)).
Результаты.
Смертность.
Смертность отмечена в группе, леченной растворителем (1 животное) и в группе, леченной 120 мкг натрия селената (1 животное).
Число приступов.
У животных, получавших растворитель, отмечено 22,8±4,9 приступов. Натрия селенат существенно снижал число приступов до 8,5±2,1 в группе 120 мкг и до 9,9±2,2 в группе 1,2 мг (Фигура 6).
Число тяжелых приступов.
У животных, получавших растворитель, отмечено 1,5±0,3 тяжелых приступов. Натрия селенат существенно уменьшал число приступов до 0,8±0,1 в группе 120 мкг. У животных, получавших 1,2 мг натрия селената, отмечено 0,9±0,1 тяжелых приступов (Фигура 7).
Длительность судорожной активности.
Длительность судорожной активности животных, получавших растворитель, составила 1443,4±166,3 секунд. Лечение натрия селенатом существенно снизило длительность судорожной активности как при 120 мкг (770,9±189,9 сек), так и при 1,2 мг (808,6±12б,1 сек) (Фигура 8).
Инкубационный период судорог.
У животных, получавших растворитель, развитие судорог отмечалось спустя 76,4±10,7 секунд. У животных, получавших натрия селенат в количестве 120 мкг и 1,2 мг, судороги развивались спустя 217,6±117,6 секунд и 107,6±26,9 секунд, соответственно. Не отмечалось существенных различий в развитии судорог между группами (Фигура 9).
Выводы.
Эти данные демонстрируют, что натрия селенат снижает число приступов и длительность судорожной активности в ответ на применение ПТЗ как при 120 мкг, так и при 1,2 мг. Натрия селенат в дозе 120 мкг также снижает число тяжелых приступов после применения ПТЗ. Ни одна из доз соединения не оказывала существенного влияния на длительность инкубационного периода при развитии судорог на данной модели.
Claims (9)
1. Способ лечения или профилактики неврологического нарушения, не относящегося к таупатии, у субъекта, включающий применение эффективного количества селената или его фармацевтически пригодной соли, в котором неврологическое нарушение, не относящееся к таупатии, не является α-синуклеопатией.
2. Способ по п.1, в котором неврологическое нарушение выбрано из группы, состоящей из болезни Крейтцфельда-Якоба, болезни Хантингтона, инсульта, церебральной ишемии; деменции, связанной с инсультом или церебральной ишемией; деменции, связанной с ВИЧ; нарушений, связанных с эксцитотоксичностью, эпилепсией, судорогами, шизофренией, рассеянным склерозом, острой травмой головного мозга (тяжелым травматическим поражением головного мозга) и недостаточностью кислорода и глюкозы.
3. Способ по п.2, в котором нарушение, связанное с эксцитотоксичностью, выбрано из ишемии во время инсульта, травмы, гипоксии, гипогликемии, и печеночной энцефалопатии; расстройств, связанных с долговременными пластическими изменениями в центральной нервной системе, тревогой, депрессией, острой болью и звоном в ушах.
4. Способ по п.2, в котором неврологическое нарушение является эпилепсией, судорогами, шизофренией, инсультом, церебральной ишемией и недостаточностью кислорода и глюкозы.
5. Способ по п.1, в котором эффективное количество селената или его фармацевтически пригодной соли доставляет сверхдиетическое количество селена.
6. Способ по п.5, в котором сверхдиетическое количество селена составляет от 5 мкг/кг до 1,0 мг/кг в сутки.
7. Способ по п.1, в котором селенат находится в форме натрия селената.
8. Способ по п.1, дополнительно включающий применение селената или его фармацевтически пригодной соли в комбинации с другой терапией для лечения или профилактики неврологических нарушений.
9. Применение селената или его фармацевтически пригодной соли в производстве медикамента для лечения или профилактики неврологического нарушения, не относящегося к таупатии, в котором неврологическое нарушение, не относящееся к таупатии, не является α-синуклеопатией.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US97728107P | 2007-10-03 | 2007-10-03 | |
US60/977,281 | 2007-10-03 | ||
PCT/AU2008/001470 WO2009043107A1 (en) | 2007-10-03 | 2008-10-03 | Treatment of neurological disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010117265A RU2010117265A (ru) | 2011-11-10 |
RU2492137C2 true RU2492137C2 (ru) | 2013-09-10 |
Family
ID=39807708
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010117265/15A RU2492137C2 (ru) | 2007-10-03 | 2008-10-03 | Способ лечения неврологических нарушений |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20100291233A1 (ru) |
EP (1) | EP2212246B1 (ru) |
JP (2) | JP5542673B2 (ru) |
KR (1) | KR20100091955A (ru) |
AU (1) | AU2008307148B2 (ru) |
CA (1) | CA2701577C (ru) |
MX (1) | MX2010003615A (ru) |
NZ (1) | NZ585072A (ru) |
RU (1) | RU2492137C2 (ru) |
WO (2) | WO2008119109A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008119109A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Velacor Therapeutics Pty Ltd | Treatment of neurological disorders |
WO2017027571A1 (en) | 2015-08-10 | 2017-02-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Mechanism of resistance to bet bromodomain inhibitors |
US20190060109A1 (en) * | 2017-08-31 | 2019-02-28 | Gregory Todd Johnson | Method of Preventing Traumatic Brain Injury (TBI) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2120803C1 (ru) * | 1992-06-12 | 1998-10-27 | Сефалон Инк., Альберт Эйнштейн Колледж оф Медисн оф Ешива Юниверсити | Способ профилактики и лечения периферической невропатии, композиция, содержащая инсулин подобный фактор роста i |
US5925349A (en) * | 1992-09-11 | 1999-07-20 | The Regents Of The University Of California | Treating inflammation via the administration of specific sulfatase enzymes and/or sulfation inhibitor |
WO2003066071A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Laxdale Limited | Formulations comprising psychotropic drugs and selenium |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8601915D0 (en) | 1986-01-27 | 1986-03-05 | Efamol Ltd | Pharmaceutical compositions |
JPH04247033A (ja) * | 1991-02-04 | 1992-09-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 神経細胞壊死抑制剤 |
US6746678B1 (en) * | 1991-02-22 | 2004-06-08 | Howard K. Shapiro | Method of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with medicaments |
EP0750511B1 (en) | 1994-03-16 | 2003-06-11 | The Regents Of The University Of California | Treating inflammation via the administration of specific sulfatase enzymes and/or sulfation inhibitor |
CA2296056A1 (en) * | 1997-07-10 | 1999-01-21 | Keith Baker | Methods for universally distributing therapeutic agents to the brain |
WO2001032168A1 (en) * | 1999-11-03 | 2001-05-10 | Juvenon, Inc. | Method of treating benign forgetfulness |
US6524619B2 (en) * | 2000-01-27 | 2003-02-25 | Chronorx, Inc. | Dosage forms useful for modifying conditions and functions associated with hearing loss and/or tinnitus |
DE10059886A1 (de) * | 2000-12-01 | 2002-06-20 | Basf Coatings Ag | Verwendung von wässrigen, physikalisch härtbaren Beschichtungsstoffen auf Polyurethanbasis als Haftgrundierung von Lackierungen |
NZ538715A (en) | 2002-08-14 | 2007-07-27 | Vertex Pharma | Protein kinase inhibitors and uses thereof |
AU2003265094A1 (en) * | 2002-08-26 | 2004-03-11 | Neuronova Ab | Method for culturing stem cells |
KR20060006953A (ko) | 2003-04-30 | 2006-01-20 | 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 | 치환된 카르복실산 |
AU2003904328A0 (en) | 2003-08-13 | 2003-08-28 | Garvan Institute Of Medical Research | Diagnosis and treatment of neurodegenerative disorders |
WO2005023247A1 (en) | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods |
US20070026090A1 (en) * | 2003-09-05 | 2007-02-01 | Oren Tirosh | Treatment and prevention of inflammatory disease and mitochondrial dysfunction with high dose selenium |
US20050142216A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-06-30 | Rindlesbach Keith A. | Method for reversing Alzheimer dementia |
US20080004255A1 (en) * | 2005-10-14 | 2008-01-03 | Alltech, Inc. | Methods and compositions for altering cell function |
AU2005227420B2 (en) * | 2005-10-14 | 2013-05-09 | Alltech, Inc. | Method and compositions for altering cell function |
DK2004204T3 (da) * | 2006-03-29 | 2013-01-07 | Velacor Therapeutics Pty Ltd | Behandling af neurodegenerative sygdomme med selenat |
EP2004205A4 (en) * | 2006-03-29 | 2010-06-09 | Velacor Therapeutics Pty Ltd | INORGANIC SELEN FOR THE TREATMENT OF GOOD TUMORS |
WO2007130575A2 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-15 | Florida Atlantic University | Protection against oxidative damage in cells |
WO2008119109A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Velacor Therapeutics Pty Ltd | Treatment of neurological disorders |
-
2008
- 2008-03-28 WO PCT/AU2008/000437 patent/WO2008119109A1/en active Application Filing
- 2008-10-03 RU RU2010117265/15A patent/RU2492137C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-10-03 WO PCT/AU2008/001470 patent/WO2009043107A1/en active Application Filing
- 2008-10-03 AU AU2008307148A patent/AU2008307148B2/en not_active Ceased
- 2008-10-03 JP JP2010527294A patent/JP5542673B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-03 EP EP08800105.2A patent/EP2212246B1/en not_active Withdrawn - After Issue
- 2008-10-03 CA CA2701577A patent/CA2701577C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-03 MX MX2010003615A patent/MX2010003615A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-10-03 KR KR1020107009768A patent/KR20100091955A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-10-03 US US12/681,569 patent/US20100291233A1/en not_active Abandoned
- 2008-10-03 NZ NZ585072A patent/NZ585072A/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-12-16 JP JP2013259069A patent/JP2014074050A/ja active Pending
-
2015
- 2015-01-30 US US14/610,541 patent/US20150140130A1/en not_active Abandoned
- 2015-09-01 US US14/842,650 patent/US9415063B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2120803C1 (ru) * | 1992-06-12 | 1998-10-27 | Сефалон Инк., Альберт Эйнштейн Колледж оф Медисн оф Ешива Юниверсити | Способ профилактики и лечения периферической невропатии, композиция, содержащая инсулин подобный фактор роста i |
US5925349A (en) * | 1992-09-11 | 1999-07-20 | The Regents Of The University Of California | Treating inflammation via the administration of specific sulfatase enzymes and/or sulfation inhibitor |
WO2003066071A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Laxdale Limited | Formulations comprising psychotropic drugs and selenium |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
HONG М. et al. Lithium reduces tau phosphorylation by inhibition of glycogen synthase kinase-3// J Biol Chem. - 1997 Oct 3; 272(40):25326-32. Найдено из БД PubMed, PMID: 9312151. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9415063B2 (en) | 2016-08-16 |
AU2008307148A1 (en) | 2009-04-09 |
KR20100091955A (ko) | 2010-08-19 |
US20100291233A1 (en) | 2010-11-18 |
US20150366902A1 (en) | 2015-12-24 |
RU2010117265A (ru) | 2011-11-10 |
MX2010003615A (es) | 2010-06-09 |
US20150140130A1 (en) | 2015-05-21 |
WO2009043107A1 (en) | 2009-04-09 |
JP2010540568A (ja) | 2010-12-24 |
EP2212246A4 (en) | 2012-02-01 |
EP2212246B1 (en) | 2018-04-11 |
CA2701577A1 (en) | 2009-04-09 |
CA2701577C (en) | 2017-05-16 |
AU2008307148B2 (en) | 2014-11-27 |
WO2008119109A1 (en) | 2008-10-09 |
NZ585072A (en) | 2012-08-31 |
EP2212246A1 (en) | 2010-08-04 |
JP5542673B2 (ja) | 2014-07-09 |
JP2014074050A (ja) | 2014-04-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6903130B1 (en) | Pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of cns disorders | |
US10463655B2 (en) | Method of treatment with tradipitant | |
PT100850B (pt) | Composicoes farmaceuticas contendo uma mistura sinergica de um agente uricosurico, em especial,de probenecid, com um agente antagonista de aminoacidos excitantes, em especial,um derivado de quinoxalina substituido e sua utilizacao no tratamento de doencas neurodegenerativas | |
MX2012001814A (es) | Uso de 4-aminopiridina para mejorar la discapacidad neuro - cognoscitiva y/o neuro - psiquiatrica en pacientes con condiciones desmielizantes y otras condiciones del sistema nervioso. | |
RU2492137C2 (ru) | Способ лечения неврологических нарушений | |
AU2009304002B2 (en) | A medicinal product and treatment | |
US20160074420A1 (en) | Oral b12 therapy | |
CN111093652A (zh) | 使用丹曲林治疗神经毒剂暴露的方法 | |
CA3215014A1 (en) | Formulations of nicotinic acid derivatives and flavonoid polyphenols and uses thereof | |
MX2011013989A (es) | Combinacion farmaceutica. | |
SHLAFER et al. | Drug therapy and nutrition for developmentally disabled and men-tally retarded individuals living in intermediate care facilities are regulated by federal guidelines, which are based on symptoms rather than diagnoses. 1 Some drugs, including vitamins in pharmacologic doses (ie, doses greater than those typically used to correct deficiency states) can cause undesirable food-drug or nutrient-drug interactions. 2 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20141004 |