RU2120803C1 - Способ профилактики и лечения периферической невропатии, композиция, содержащая инсулин подобный фактор роста i - Google Patents
Способ профилактики и лечения периферической невропатии, композиция, содержащая инсулин подобный фактор роста i Download PDFInfo
- Publication number
- RU2120803C1 RU2120803C1 RU94046291A RU94046291A RU2120803C1 RU 2120803 C1 RU2120803 C1 RU 2120803C1 RU 94046291 A RU94046291 A RU 94046291A RU 94046291 A RU94046291 A RU 94046291A RU 2120803 C1 RU2120803 C1 RU 2120803C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- neuropathy
- igf
- insulin
- growth factor
- agent
- Prior art date
Links
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 title claims abstract 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 13
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims abstract description 41
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 34
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical group C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 34
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 19
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 19
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 18
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 claims description 14
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 7
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 claims description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 6
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical group O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 claims description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 208000010366 Postpoliomyelitis syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000007423 decrease Effects 0.000 abstract 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 65
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 64
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 32
- 101001076308 Xenopus laevis Insulin-like growth factor III Proteins 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 12
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 12
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 12
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 5
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 5
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 2
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 206010067722 Toxic neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 231100000126 Toxic neuropathy Toxicity 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 208000004622 abetalipoproteinemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 201000003636 hereditary ataxia Diseases 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 2
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 2
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 2
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 2
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000002972 tibial nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000018126 Adrenomyeloneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000003130 Alcoholic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003808 Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010002027 Amyotrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 241000238097 Callinectes sapidus Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057645 Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053487 Exposure to toxic agent Diseases 0.000 description 1
- 208000001730 Familial dysautonomia Diseases 0.000 description 1
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006411 Hereditary Sensory and Motor Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005531 Immunoglobulin Light-chain Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 101710155565 Insulin-like growth factor III Proteins 0.000 description 1
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010190 Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 208000028571 Occupational disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065508 Orthostatic hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010036106 Polyneuropathy alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 description 1
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 description 1
- 201000001638 Riley-Day syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040037 Sensory neuropathy hereditary Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 229920006328 Styrofoam Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000004732 Systemic Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010057040 Temperature intolerance Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000020701 alcoholic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000003277 amino acid sequence analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000027746 artery morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- -1 cisatin Chemical compound 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 206010061811 demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000003372 electrophysiological method Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000008543 heat sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000021995 hereditary motor and sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000037584 hereditary sensory and autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000006847 hereditary sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 231100000663 medical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000018731 motor weakness Diseases 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020469 nerve plexus disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004345 peroneal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- HWLDNSXPUQTBOD-UHFFFAOYSA-N platinum-iridium alloy Chemical compound [Ir].[Pt] HWLDNSXPUQTBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006380 plexopathy Diseases 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008261 styrofoam Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 201000011296 tyrosinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии. Больным, у которых невропатия вызвана иными причинами, нежели аномальный уровень инсулина, вводят инсулинподобный фактор роста-I в количестве, снижающем проявление невропатии. Композиция для снижения периферической невропатии, вызванной нейротоксическим агентом, содержащая практически чистый инсулинподобный фактор роста-I и нейротоксический химиотерапевтический агент в массовом соотношении от 1 : 400 до 75 : 1. Способ позволяет повысить эффективность лечения. 2 с. и 18 з.п.ф-лы, 6 табл., 5 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к инсулинподобному фактору роста-I для профилактики или лечения периферической невропатии.
Инсулинподобный ростовой фактор роста-I (IGF-I; соматомедин C) входит в семейство структурно и функционально родственных полипептидов, которое включает также инсулин, инсулинподобные факторы роста-II (IGF-II) и III (IGF-III). Все эти факторы могут принимать участие в развитии и поддержании функционирования нейронов (Peciopinto, E., et al., 1988, Neurochem. lnt. 12: 397-414). К тому же имеются доказательства в пользу того, что уровни как IGF-I, так и IGF-II значительно повышаются в процессе регенерации после пересечения седалищного нерва (Hansson, Н.A., et al., 1966, Acta Physiol. Scand. , 126: 609-614). Было показано, что они способствуют выживанию культивируемых сенсорных и симпатических нейронов (Ishil, D.N., 1987, In: Insulin, IGF and Their Peceptors in the Central Nervous System, eds., Raizada, M. K., et al., Plenum Press, NY, pp. 315 - 348), а в случае IGF-I отмечалась также повышенная выживаемость кортикальных нейронов (AizenmanY., et al., 1987, Brai Res., 406:32-42). И, наконец, исследования как in vitro, так и in vivo показали, что IGF-I и IGF-II способствуют выживанию двигательных нейронов и отростков аксонов (Caroni, P. , et al., 1990, J. Cell Biol., 110: 1307-1317).
Периферическая невропатия рассматривается обычно в составе заболеваний, связанных с поражением периферических нервов, что наиболее часто находит выражение в виде двигательной, сенсорной, сенсорно-моторной дисфункции или в виде дисфункции, охватывающей автономную нервную систему, при этом указанные виды дисфункций могут проявляться как по отдельности, так и в сочетании друг с другом. Большое разнообразие морфологических проявлений периферической невропатии определяется, в свою очередь не меньшим разнообразием причин, лежащих в их основе. В частности, периферическая невропатия может быть наследственно приобретенной, может возникнуть как результат системного заболевания, а также может быть вызвана действием токсического вещества. Среди веществ, вызывающих нейротоксичность, встречаются лекарственные препараты, противоопухолевые средства, некоторые добавки или примеси пищевых продуктов или продуктов медицинского назначения, а также промышленные поллютанты и иного рода вещества, загрязняющие окружающую среду.
В частности, известно, что химиотерапевтические препараты способны вызвать сенсорную и/или двигательную невропатии, среди них такие средства, как винкристин-противоопухолевый препарат, применяемый для лечения злокачественных заболеваний крови и сарком. Нейротоксичность представляет собой зависимое от дозы явление и может проявляться в виде сниженной перистальтики кишечника и периферической невропатии, особенно применительно к периферическим мышцам рук и ног, в виде ортостатической гипертензии и атонии мочевого пузыря. Сходные проблемы были отмечены при использовании таксола и цисплатины (Mollman, J.E., 1990, New Eng Jour Med. 322:126-127), хотя вызванная цисплатиной нейротоксичность может быть несколько облегчена с помощью фактора роста нерва (NGF) (Apfel, S.C. et al., 1992, Annals of Neurology 31:76-80). Несмотря на то, что в некоторых случаях нейротоксичность представляет собой обратимый процесс и исчезает после удаления вызвавшего ее агента, как правило, восстановление проходит достаточно медленно (Legha, S., 1986, Medical Toxicology 1:421-427; Olesen, et al., 1991, Drug Safety 6:302-314).
Известно много видов невропатий, имеющих наследственную природу, среди них, в частности: синдром Рефсума, абеталипопротеинемия, болезнь Тангера, диффузный инфантильный склероз Краббе, метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Фабри, синдром Дежерин-Сотта и другие. Наиболее распространенной среди всех видов наследственной невропатии является болезнь Шарко-Мари-Тута.
Болезнь Шарко-Мари-Тута (СМТ) (известная также как мышечная атрофия перонеального типа или наследственная невральная амиотрофия (HMSN) представляет собой самое распространенное наследственное неврологическое расстройство. Это заболевание характеризуется слабостью и атрофией, в первую очередь, перонеальных мышц, связанных с демиелинизацией сегментов перонеальных нервов и сопровождающей ее дегенерацией аксонов и клеток переднего роговидного отростка. Обычным для них является механизм аутосимно-доминантного наследования, при этом в качестве общего проявления отмечаются связанные дегенеративные расстройства ЦНС, такие, как наследственная атаксия Фридриха.
Выделяются две первичных формы заболеваний СТМ. Считается, что тип I (70% случаев) имеет в качестве инициирующего патофизиологического механизма демиенилизацию, однако отдаленные клинические наблюдения предполагают также вовлечение в этот процесс первичной дегенерации аксонов, как в случае типа II. Тип II (30% случаев) характеризуется развитием первичной дегенерации аксонов без демиенилизации и может представлять собой не столь тяжелую форму заболевания, как в случае типа I. При рождении часто отмечается нарушение нервной проводимости, однако этот фактор не может рассматриваться как прогностический относительно проявления с возрастом заболевания или усугубления его тяжести. Отмечаются также, как, впрочем, достаточно редкие, рецессивно-наследуемые формы типа III и типа IV.
Изобретение относится к способу снижения периферической невропатии, в основе которой лежит иной механизм, нежели аномальный уровень инсулина у млекопитающих. Этот способ включает введение млекопитающим достаточного для снижения невропатии количества инсулин-подобного фактора роста-I (IGF-I) или инсулинподобного фактора роста-III (ICF-lll).
В различных предпочтительных для применения вариантах роль таких млекопитающих выполняли либо человек, либо домашнее или сельскохозяйственное млекопитающее, у которых развилась невропатия в результате лечения новообразования химиотерапевтическим препаратом, IGF-I или IGF-III вводили способами, которые каждый, имеющий средний уровень знаний в данной области, сочтет эффективным; предпочтение отдавалось внутривенному и подкожному способам введения.
Используемый в настоящем изобретении термин "периферическая невропатия" относится к нарушениям, вызывающим поражение сегментов в периферической нервной системе. Настоящее изобретение включает использование IGF-I или IGF-III - представителей семейства факторов роста инсулинового типа - с целью снижения нейротоксичности, таких ее форм, которые не связаны напрямую или очевидным образом с аномальным уровнем инсулина, в их числе следующие виды, перечисление которых, однако, не является исчерпывающих: периферическая сенсорно- двигательная невропатия или автономные невропатии, включающие сниженную перистальтику желудочно-кишечного тракта или атонию мочевого пузыря. Виды невропатии, которые лучше всего поддаются лечению с помощью IGF-I или IGF-III, включают невропатии, ассоциированные с системными заболеваниями, такие, как последствия полиомиелита; генетически обусловленные невропатии, в том числе, болезнь Шарко-Мари-Тута; и невропатии, вызванные токсическими агентами, т.е. химиотерапевтическими препаратами, в частности, винкристином.
В том случае, если IGF-I или IGF-III используются для лечения невропатии, вызванной токсическим реагентом, каждый из этих факторов может вводиться перед, одновременно или после действия токсического агента и точно так же перед, одновременно или после введения химиотерапевтического препарата, Предпочтительно, чтобы IGF-I и химиотерапевтический препарат вводились с соблюдением эффективного интервала времени между ними в ходе процесса лечения. IGF-I или IGF-III могут вводиться млекопитающим после воздействия нейротоксического агента или после химиотерапии с целью хотя бы частичного восстановления нервных функций, пораженных нейротоксическим агентом или химиотерапевтическим веществом. Химиотерапевтическим веществом может быть любой химиотерапевтический реагент, вызывающий нейротоксичность, в предпочтительном варианте это винкристин, таксол, дидезоксиинозин или цисплатина. В примерах предпочтительных вариантов применения изобретения коэффициенты отношения IGF-I или IGF-III к винкристину (весовые соотношения) находятся в пределах между 1:400 и 75:1, а предпочтительно между 1:40 и 8:1.
Когда IGF-I и химиотерапевтический агент используются одновременно, изобретение предлагает фармацевтическую композицию, которая включает практически чистый IGF-I и химиотерапевтический агент в соотношении 1:400 или 75:1 (в весовых частях). Таким терапевтическим агентом предпочтительно может бить винкристин, цисплатина, дидезоксиинозин или таксол. Термин "практически чистый", используемый в настоящем изобретении, относится к IGF-I или IGF-III, каждый из которых перед смешиванием с другим компонентом композиции составляет не менее 50% (по весу) от присутствующего в препарате белка.
В предпочтительном варианте не менее 75%, более предпочтительно не менее 90% и наиболее предпочтительно не менее 99% (по весу) присутствующего в препарате белка должен составлять IGF-I или IGF-III. Наиболее предпочтительно, чтобы используемые композиции IGF-I или IGF-III настоящего изобретения были чистыми по результатам анализа аминотерминальной аминокислотной последовательности.
Под "токсическим агентом" или нейротоксическим агентом подразумевается вещество, химическое действие которого таково, что оно способно повредить, нарушить или ингибировать компонент нервной системы. Перечень нейротоксических агентов, способных вызвать невропатии, достаточно обширен и включает, не ограничиваясь, однако, ими, неопластические агенты, такие, как винкристин, винбластин, цислатина, таксол или дидезоксисоединения, в частности, дидезоксинозин; спирт; металлы; промышленные токсины, способные вызвать профессиональные заболевания или загрязнение окружающей среды; добавки или примеси к пищевым продуктам или продуктам медицинского назначения; или передозировки витаминов или лекарственных препаратов, в частности, антибиотиков, таких, как пенициллин или хлорамфеникол, а также мегадозы витаминов A, D или B6. Обширный, хотя далеко не полный список химических соединений, имеющих нейротоксические побочные эффекты, приведен в таблице 5. Несмотря на то, что этот список приводит примеры нейротоксических соединений, он нацелен лишь на иллюстрацию, но никоим образом не на ограничение области применения настоящего изобретения. Другие токсические агенты, которые также способны вызвать невропатии, могут быть охарактеризованы с помощью методов, известных каждому, имеющему средний уровень знаний в этой области. Под "воздействием со стороны токсического агента" подразумевают ситуацию, при которой токсический агент становится доступным или входит в контакт с млекопитающим настоящего изобретения. Воздействие токсического агента может иметь форму непосредственного введения, т.е. при его проглатывании или введении в составе пищевого продукта, продукта медицинского назначения или терапевтического агента, например, химиотерапевтического агента, посредством случайной контаминации или при воздействии условий окружающей среды, в частности, воздушной или водной.
Термины IGF-I и IGF-III включают фрагменты или их аналоги, которые проявляют биологическую активность настоящего изобретения, т.е. способность снижать невропатию, вызванную токсическим агентом. Ниже приведены методы определения, обладают ли IGF-I или IGF-III фрагменты или их аналоги биологической активностью, настоящего изобретения. В общем случае, соответствующие аналоги и фрагменты имеют как минимум 65% гомологии с встречающимися в естественном состоянии IGF-I или IGF-III. Полипептидные фрагменты IGF-I или IGF-III представляют собой подмножество молекул IGF-I или IGF-III (соответственно), содержащими меньшее количество аминокислотных остатков, чем нативные молекулы. Применяемый в настоящем изобретении фрагмент IGF-I или IGF-III имеет обычно не менее 5 смежных аминокислот и может достигать как минимум около 30 - 40 аминокислот в длину, а предпочтительно около 50 - 65 аминокислот в длину. Предпочтительные последовательности состоят на 6 - 25 остатков. Часть аминокислот фрагмента может быть замещена с помощью консервативных замещений или делеций, которые улучшают химическую или биологическую стабильность пептидных продуктов. Предпочтительно, чтобы не более 35% и более предпочтительно не более 20% аминокислотных остатков были замещены или делетированы. Следующие примеры предпочтительных IGF-I последовательностей входят в область настоящего изобретения: 1) IGF-I (55-70) (SEQ ID NO: I), описанный в соответствующей заявке на патент Льюисом с соавт. (Lewis et al. USSN 07/869 913); и 2) длинный R3 IGF-I, который является гибридным белком, состоящим из 13-аминокислотного пептида на N-конце и имеющим замещение Arg на Glu в позиции 3 (Francis. G.L., et. al, 1992, Art to Sci. in Tissue Culture. HyClone Laboratories, Inc. 11:3-7; GROPEP PTY. ITD. PST Appl. WO 89/05822 US Patent No. 5164370; PST/AU90/00210). Перечисленные здесь фрагменты выполняют роль иллюстрирующих примеров и никоим образом не могут истолковываться в плане ограничения области применения пептидных фрагментов IGF-I настоящего изобретения.
"Гомология" в используемом здесь контексте относится к близости последовательностей двух полипептидных молекул. Когда позиция в обеих из двух сравниваемых последовательностей занята одной и той же аминокислотной мономерной субьединицей, например, если позиция в каждой из двух полипептидных молекул занята лизином, то эти молекулы являются гомологичными по данной позиции. Гомология между двумя последовательностями представляет собой функцию числа подборов или гомологичных позиций, разделяемых двумя последовательностями. Например, если 6 из 10 позиций в двух последовательностях подобраны или гомологичны, тогда эти две последовательности имеют 60% гомологию. К примеру, аминокислотные последовательности LTVSFR и IPVSAT имеют 50% гомологии.
Аналоги IGF-I или IGF-III могут отличаться от естественно встречающихся IGF-I или IGF-III за счет различий в консервативной последовательности аминокислот или за счет модификаций, которые не затрагивают в значительной степени последовательность или за счет обоих механизмов. Модификации включают получение химических производных полипептидов, например, за счет ацетилирования, карбоксилирования, гликозилирования; посредством замещения или делеция аминокислотных остатков, которые изменяют аффинные свойства способных к связыванию протеинов, однако не меняют существенно аффинность к рецептору и/или не меняют биологическую активность полипептида; это также могут быть химические изменения полипептида, которые повышают стабильность полипептида
Несмотря на большое различие в морфологии и причин, относящихся к периферическим невропатиям in vivo, заявители предположили, что IGF-I может быть эффективным средством профилактики или лечения таких невропатий у млекопитающих, при условии, что эти невропатий не связаны непосредственно или другим очевидным образом с недостатком или любым другим аномальным уровнем инсулина. Для иллюстрации этого положения заявители показали, что введение IGF-I животным, которые получают препарат с нейротоксическими побочными эффектами, в частности, противоопухолевый препарат винкристин, снижает вызываемую им нейротоксичнооть. Это открытие не только смягчает побочный нейротоксический эффект, но способно также существенно повысить использование винкристина в качестве противоопухолевого агента. Использование винкристина, эффективного в различных направлениях химиотерапии, было до этого ограничено сопровождающей его применение нейротоксичностью. Сходным образом это открытие улучшает возможность использования других соединений, ограничиваемое проблемами нейротоксичности. Совместное введение IGF-I или IGF-III может уменьшить встречаемость таких сопутствующих периферических невропатий.
Несмотря на большое различие в морфологии и причин, относящихся к периферическим невропатиям in vivo, заявители предположили, что IGF-I может быть эффективным средством профилактики или лечения таких невропатий у млекопитающих, при условии, что эти невропатий не связаны непосредственно или другим очевидным образом с недостатком или любым другим аномальным уровнем инсулина. Для иллюстрации этого положения заявители показали, что введение IGF-I животным, которые получают препарат с нейротоксическими побочными эффектами, в частности, противоопухолевый препарат винкристин, снижает вызываемую им нейротоксичнооть. Это открытие не только смягчает побочный нейротоксический эффект, но способно также существенно повысить использование винкристина в качестве противоопухолевого агента. Использование винкристина, эффективного в различных направлениях химиотерапии, было до этого ограничено сопровождающей его применение нейротоксичностью. Сходным образом это открытие улучшает возможность использования других соединений, ограничиваемое проблемами нейротоксичности. Совместное введение IGF-I или IGF-III может уменьшить встречаемость таких сопутствующих периферических невропатий.
Другие свойства и плюсы настоящего изобретения станут очевидными из приведенного ниже описания предпочтительных вариантов и из формулы изобретения.
Фигуры:
фиг. 1 представляет собой диаграмму, показывающую воздействие rhIGF-I на двигательную функцию после лечения винкристином.
фиг. 1 представляет собой диаграмму, показывающую воздействие rhIGF-I на двигательную функцию после лечения винкристином.
Фиг. 2 представляет собой диаграмму, показывающую воздействие rhIGF-l на большеберцовую нервную функцию после лечения винкристином.
Фиг. 3 представляет собой диаграмму, показывающую воздействие rhIGF-I на хвостовую нервную функцию после лечения винкристином.
Фиг. 4. представляет собой диаграмму, показывающую воздействие таксола и rhIGF-I на латентность в тесте подергивания хвостом.
Фиг. 5 представляет собой диаграмму, показывающую воздействие таксола на латентность в тесте с горячей пластинкой.
Заявители полагают, что IGF-I, так же, как и родственные IGF-I белки и пептиды, могут поддерживать функционирование или выживание нейронов при риске потере функции и/или отмирания в связи с воздействием токсических агентов. Для проверки этой идеи в виде специфического теста заявители исследовали, способно ли введение IGF-I предотвратить нейротокcичность, возникающую после введения противоопухолевого агента винкристина животным. Клинически полезные свойства винкристина ограничиваются развитием полиневропатии с выраженной двигательной дисфункцией, равно как и сенсорной, а также развитием аномалий в автономной нервной системе (Iegha, S., выше). К настоящему времени отсутствуют эффективные способы предупреждения этой невропатии, за исключением ограничения вводимой дозы винкристина. Заявители показали, что введение IGF-I способно предотвратить это ослабляющее организм и требующее снижения дозы побочное действие винкристина.
Во втором тесте на проверку указанной выше идеи заявители исследовали, способно ли применение на модели животных IGF-I предупредить развитие нейротоксичности, возникающей после введения противоопухолевого агента таксола.
Экспериментальный пример: Винкристин
Методы
Введение препарата
Викристин сульфат (Sigma Chemical, Sf. Louis. MO) вводили в дозе 2 мг/кг внутрибрюшинно дважды в неделю в течение шести последовательных недель. Препарат был приготовлен на основе нормального физиологического раствора с концентрацией 0,16 мг/мл раствора.
Методы
Введение препарата
Викристин сульфат (Sigma Chemical, Sf. Louis. MO) вводили в дозе 2 мг/кг внутрибрюшинно дважды в неделю в течение шести последовательных недель. Препарат был приготовлен на основе нормального физиологического раствора с концентрацией 0,16 мг/мл раствора.
Рекомбинантный IGF-I (rhIGF-I) для экспериментальных целей был представлен Цефалон Инк. (Cephalon Inc., West Chester PA), кроме того, он также коммерчески доступен от РД Системс, Инк (RD Systems, Inc, Minneapolis, MN), Ю. Би.Ай (U.B.I. Lake Placid. NY) и Каби Фармация АС (Kabi Pharmacia AS, Stockholm, Sweden). rhIGF-I был сформулирован для групп с высокой дозой в концентрации, равной 1 мг/мл, а для групп с низкой дозой в концентрации, равной 0,3 мг/мл, в буферном растворе уксусной кислоты с pH 6,0. Группы с высокой дозой (группы 4 и 6) получали 1,0 мг/кг IGF-I 3 раза в неделю подкожно в течение шести последовательных недель. Группы с низкой дозой обработки (группы 3 и 5) получали 0,3 мг/кг IGF-I 3 раза в неделю подкожно в течение того же самого периода времени. Группам, не получавшим IGF-I, делали подкожные инъекции буфера на основе уксусной кислоты в том же самом объеме и по той же самой схеме, как и животным, получавшим IGF-I.
Животные
CDI самцы мышей с весом около 15 - 20 г были отобраны для данного исследования. Такие животные были случайным образом распределены на следующие группы для лечения, по 12 животных в каждой группе:
Группа N 1: контроль, инъекции только носителя.
CDI самцы мышей с весом около 15 - 20 г были отобраны для данного исследования. Такие животные были случайным образом распределены на следующие группы для лечения, по 12 животных в каждой группе:
Группа N 1: контроль, инъекции только носителя.
Группа N 2: винкристин + IGF-I и носитель.
Группа N 3: винкристин + низкая доза IGF-I.
Группа N 4: винкристин + высокая доза IGF-I.
Группа N 5: только низкая доза IGF-I.
Группа N 6: только высокая доза IGF-I.
Тестирование поведения
Тест на предрасположенность: после шести недель лечения мыши тестировались слепым методом. Для этого теста каждую мышь помещали отдельно на доску из стирофома, которую затем поднимали до вертикального положения. При этом отмечали время, в течение которого животные могли удерживаться на доске без падения. Через 30 секунд тест завершали. Лучший результат времени из трех попыток записывали.
Тест на предрасположенность: после шести недель лечения мыши тестировались слепым методом. Для этого теста каждую мышь помещали отдельно на доску из стирофома, которую затем поднимали до вертикального положения. При этом отмечали время, в течение которого животные могли удерживаться на доске без падения. Через 30 секунд тест завершали. Лучший результат времени из трех попыток записывали.
Электрофизиологическое тестирование
После тестирования поведения мышей подвергли электрофизиологическому тестированию. Перед началом исследования каждую мышь анестеризовали с помощью галотана. В опытах измеряли амплитуды колебания и дистальные латентные периоды в хвостовом нерве. Хвосты фиксировались и на дистальную часть хвостового нерва помещали платино-иридиевые игольные электроды. Активный записывающий электрод помещали на фиксированном расстоянии в 40 мм дистально от стимулирующего катода. От анод-катодной пары, помещенной на ближайшем участке хвостового нерва, распространялся короткоимпульсный постоянный ток. Записи двигательной активности проводили ортодромно от большеберцового нерва посредством помещения электрода на дистальный участок икроножной мышцы. Записи сенсорной активности проводили ортодромно от нерва, относящегося к икроножной области, с расстоянием 10 мм между электродами. Для каждой записи требовалось в среднем от 5 до 10 стимулов, а процедура повторялась. Латентный период определяли с момента начальной деполяризации и измеряли с точностью до 0,1 мсек. Амплитуду измеряли от базовой линии до пика с точностью до 0,1 μ В. Ректальную температуру каждой мыши контролировали и поддерживали с точностью до 0,5oC.
После тестирования поведения мышей подвергли электрофизиологическому тестированию. Перед началом исследования каждую мышь анестеризовали с помощью галотана. В опытах измеряли амплитуды колебания и дистальные латентные периоды в хвостовом нерве. Хвосты фиксировались и на дистальную часть хвостового нерва помещали платино-иридиевые игольные электроды. Активный записывающий электрод помещали на фиксированном расстоянии в 40 мм дистально от стимулирующего катода. От анод-катодной пары, помещенной на ближайшем участке хвостового нерва, распространялся короткоимпульсный постоянный ток. Записи двигательной активности проводили ортодромно от большеберцового нерва посредством помещения электрода на дистальный участок икроножной мышцы. Записи сенсорной активности проводили ортодромно от нерва, относящегося к икроножной области, с расстоянием 10 мм между электродами. Для каждой записи требовалось в среднем от 5 до 10 стимулов, а процедура повторялась. Латентный период определяли с момента начальной деполяризации и измеряли с точностью до 0,1 мсек. Амплитуду измеряли от базовой линии до пика с точностью до 0,1 μ В. Ректальную температуру каждой мыши контролировали и поддерживали с точностью до 0,5oC.
Статистика.
Во всех случаях данные обрабатывали с использованием метода анализа вариаций (ANOVA).)
Результаты
Тестирование поведения
Клинически винкристин вызывает смешанную сенсорно-моторную невропатию с выраженным ранним признаком двигательной слабости дистальных участков. Исходя из этого, мы извлекли пользу из простого бихевиорального теста для выяснения способа придания двигательной силы животным в каждой группе. В таблице 1 и фиг. 1 суммированы данные по тесту предрасположенности. Животные, получавшие лишь винкристин, способны были удерживать свое положение только в течение половины максимального времени. Все другие тестируемые группы способны были удерживать свое положение в течение примерно полных 30 разрешенных секунд. Группа, обрабатываемая только винкристином, отличалась от других групп с p < 0,0001 по методу ANOVA.
Результаты
Тестирование поведения
Клинически винкристин вызывает смешанную сенсорно-моторную невропатию с выраженным ранним признаком двигательной слабости дистальных участков. Исходя из этого, мы извлекли пользу из простого бихевиорального теста для выяснения способа придания двигательной силы животным в каждой группе. В таблице 1 и фиг. 1 суммированы данные по тесту предрасположенности. Животные, получавшие лишь винкристин, способны были удерживать свое положение только в течение половины максимального времени. Все другие тестируемые группы способны были удерживать свое положение в течение примерно полных 30 разрешенных секунд. Группа, обрабатываемая только винкристином, отличалась от других групп с p < 0,0001 по методу ANOVA.
Результаты электрофизиологических исследований. Проведение двигательного импульса измеряли от большеберцового нерва, а полученные результаты суммированы в таблице 2 и фиг. 2 Группы, которые обрабатывали только винкристином, имела удлиненный латентный период и значительно сниженную амплитуду потенциального действия в сравнении с контрольной группой (p < 0,02 по методу ANOVA). Группы, получавшие одновременно также IGF-I, не показали значительных отличий.
Исследования соединения проводили из хвостового нерва, а результаты суммировали в таблице 3 и фиг. 3. Здесь также видно, что группы, получавшие только винкристин имеют значительно увеличенные латентные периоды и сниженные амплитуды (p < 0,001 и p < 0,05 соответственно). В каждом случае введение IGF-I, пусть не полно, но частично улучшает эти показатели.
Исследования сенсорной проводимости осуществляли от нерва, исходящего из икроножной области, а результаты суммированы в таблице 4. Как было определено в данном тестировании, в отношении чисто сенсорной функции отсутствуют статистически значимые различия между разными тестируемыми группами.
Представленные данные показывают, что совместное введение IGF-I и винкристина может предупредить проявления винкристиновой невропатии, отмечаемой на модели животных. Заявители показали наличие невропатии при использовании как бихевиоральных, так и электрофизиологических методов измерения. Модель винкристиновой невропатии на животных представляется хорошо коррелирующей с клиническими условиями, в которых находится человек, а именно в том, что двигательная дисфункция представляет собой наиболее заметное проявление. Поскольку введение винкристина нарушает функцию периферического нерва, введение IGF-I приводит к значительному улучшению ситуации.)
Экспериментальный пример: Таксол
Для того, чтобы оценить способен ли г IGf-I предупреждать развитие сенсорной невропатии, вызванной введением тексола, самцы мышей CDI принимали ежедневно дозу таксола (21,6 мг/кг), вводимую ежедневно внутрибрюшинно в течение шести дней с помощью носителя - таксола (12% хромофора EL (Sigma, St. Louis, MO), 76% фосфатно-солевого буфера, 12% этанола). rhIGF-I и носитель (100 мМ уксусной кислоты, 50 мМ NaCl, 1% сывороточный альбумин человека) или непосредственно rhIGF-I (1 мг/кг) вводили подкожно в течение десяти дней, начиная за один день до инъекций таксола. На последний день введения rhIGF-I и носителя или непосредственно rhIGF-I способность мышей ощущать и отвечать на вредные стимулы оценивалась по определению латентных периодов в тестах на горячую пластинку (55oC) и подергивание хвостом (D'Amour et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 72: 74 - 79, 1941, Eddy et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 107: 385 - 393, 1953, Vought et al. Life Sci. 48: 2233 - 2241, 1991). Для каждой мыши латентные периоды на горячую пластинку и подергивание хвостом определяли дважды. Интервал времени, в течение которого животное облизывало задние лапы или трясло 3 раза задней лапой в тесте с горячей пластинкой, составляло 20 сек., а время, в течение которого животное отдергивало хвост от нагревательной спирали в тесте с подергиванием хвостом составляло 10 сек. В т-тесте Дюнетта были обнаружены значительные различия между группами, принимавшими носитель или таксол (Dunnet's t-test, Fallarida et al., Manual of Pharmacologic Calculation with Computer Programs, 2nd ed. Springer Verlag NY, pp. 145 - 148, 1987), а также различия между всеми группами по тесту Ньюмана-Койла (Newman-Keul's test, Fallarida et al., Supra pp. 121 - 125).
Экспериментальный пример: Таксол
Для того, чтобы оценить способен ли г IGf-I предупреждать развитие сенсорной невропатии, вызванной введением тексола, самцы мышей CDI принимали ежедневно дозу таксола (21,6 мг/кг), вводимую ежедневно внутрибрюшинно в течение шести дней с помощью носителя - таксола (12% хромофора EL (Sigma, St. Louis, MO), 76% фосфатно-солевого буфера, 12% этанола). rhIGF-I и носитель (100 мМ уксусной кислоты, 50 мМ NaCl, 1% сывороточный альбумин человека) или непосредственно rhIGF-I (1 мг/кг) вводили подкожно в течение десяти дней, начиная за один день до инъекций таксола. На последний день введения rhIGF-I и носителя или непосредственно rhIGF-I способность мышей ощущать и отвечать на вредные стимулы оценивалась по определению латентных периодов в тестах на горячую пластинку (55oC) и подергивание хвостом (D'Amour et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 72: 74 - 79, 1941, Eddy et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 107: 385 - 393, 1953, Vought et al. Life Sci. 48: 2233 - 2241, 1991). Для каждой мыши латентные периоды на горячую пластинку и подергивание хвостом определяли дважды. Интервал времени, в течение которого животное облизывало задние лапы или трясло 3 раза задней лапой в тесте с горячей пластинкой, составляло 20 сек., а время, в течение которого животное отдергивало хвост от нагревательной спирали в тесте с подергиванием хвостом составляло 10 сек. В т-тесте Дюнетта были обнаружены значительные различия между группами, принимавшими носитель или таксол (Dunnet's t-test, Fallarida et al., Manual of Pharmacologic Calculation with Computer Programs, 2nd ed. Springer Verlag NY, pp. 145 - 148, 1987), а также различия между всеми группами по тесту Ньюмана-Койла (Newman-Keul's test, Fallarida et al., Supra pp. 121 - 125).
Только мыши, получавшие таксол/rhIGF-I и носитель, имели латентные периоды в тестах подергивания хвостом и с горячей пластиной значительно выше, чем таковые у мышей, получавших только носитель. Таксол значительно увеличивал латентные периоды в тестах подергивания хвостом и с горячей пластиной соответственно на 43% и 37%. К тому же, латентные периоды в тестах подергивания хвостом и с горячей пластиной у мышей, обработанных таксолом, были также значительно выше, чем таковые у мышей, обработанных с помощью rhIGF-I или с помощью таксола/rhIGF-I. Таким образом, как показывают данные по латентным периодам в тестах с подергиванием хвостом и с горячей пластиной, rhIGF-I предотвращал развитие сенсорной невропатии.
Эффект введения rhIGF-I на профилактику невропатии, индуцированной таксолом показан в таблице 6, на фиг. 4 (латентные периоды в тесте с подергиванием хвостом) и на фиг. 5 (латентные периоды в тесте с горячей пластиной). Результаты представлены как средние значения + СКО. Символ * означает, что данное значение существенно отличается как от теста только с носителем - rhGFI-l, так и от значений для групп, обработанных таксолом/rhlGF-I с показателем p < 0,05.
Терапия.
Любой из описанных здесь IGF-I агентов, снижающих невропатию, может быть введен пациенту в фармацевтически приемлемом буфере (т.е. в физиологическом растворе или уксуснокислом буфере). IGF-I или IGF- III удобны для введения подкожно, перорально, назально или местно, а также в виде жидкости или спрея, практически же данное лекарственное средство вводится с учетом условий лечения. Например, может возникнуть необходимость введения препарата внутривенно, а также во время оперативного вмешательства в соответствующую ткань или через катетер.
Соответствующей дозировкой принято определять то количество инсулинподобного фактора роста-I, его фрагмента или аналога, которое оказывает воздействие на снижение уровня невропатии. IGF-I может быть, например, введен в дозах 0,03 - 10 мг/кг/единицу дозы в виде шарика или посредством инфузии, либо ежедневно, либо в интермиттирующем режиме или в соответствии с потребностью. Эта дозировка соответствует отношению IGF-I к винкристину (вес: вес) от 1:400 до 75:1, предпочтительно от 1:40 до 8:1. Дозировки других инсулинподобных ростовых факторов, их фрагментов или аналогов или их весовые коэффициенты по отношению к применяемому агенту могут быть определены каждым, имеющим средний уровень профессиональных знаний в этой области, в соответствии с описанными здесь методами.
Эффективность лечения невропатий с помощью IGF-I может быть оценена по следующим признаках выздоровления: 1) Восстановление нормальной сенсорной функции, которая может быть оценена по термочувствительности конечностей; 2) Восстановление нормальной двигательной функции, которая может быть оценена по измерению мышечной недостаточности, по двигательному контролю, а также на основе глубокого сухожильного рефлекса; 3) Нормализация скорости нервного проведения, которая может быть оценена электрофизиологически. Методы оценки периферической невропатии описаны Асбери с соавторами (Asbury et al., 1992, in Diseases of the Nervous System, Clinical Neurobiology, cds., Asbury et al. , W.B. Sannders Inc. Philadelphia PA, 1:252-269) и могут быть использованы каждым, имеющим средний уровень знаний в данной области, для определения эффективности инсулинподобного ростового фактора роста-I для применения с целью смягчения проявлений невропатии.
Другие варианты
Другие варианты приведены в нижеследующей формуле изобретения. Например, агенты, способные снижать токсическую невропатию, могут включать любого представителя семейства инсулинподобных факторов роста-I и родственных нейротрофинов, молекулы, стимулирующие фактор нервного роста, цилиарный нервнотрофический фактор, IGF-I производные пептидных фрагментов, аналоги инсулинподобного ростового фактора-I или комбинации этих агентов.
Другие варианты приведены в нижеследующей формуле изобретения. Например, агенты, способные снижать токсическую невропатию, могут включать любого представителя семейства инсулинподобных факторов роста-I и родственных нейротрофинов, молекулы, стимулирующие фактор нервного роста, цилиарный нервнотрофический фактор, IGF-I производные пептидных фрагментов, аналоги инсулинподобного ростового фактора-I или комбинации этих агентов.
Винкристиновая нейротоксичность проявляется в типичном случае как периферическая невропатия, однако метод настоящего изобретения можно использовать для снижения других токсических невропатий, т.е. невропатии автономной нервной системы или мозговой нервной цепочки, а также может применяться для смягчения эффектов других токсических агентов.
Настоящее изобретение относится, кроме того, к невропатиям, связанным с системными заболеваниями, такими, как уремия, холестатическая детская болезнь печени, хроническая легочная недостаточность, алкогольная полиневропатия, множественное поражение органов, сепсис, гипоальбуминемия, синдром эозинофилин-миалгии, гепатит, порфирия, гипоглютемия, витаминная недостаточность, хроническое заболевание печени, нервичный билиарный цирроз, гиперлипидемия, болезнь Лайма, лепра, опоясывающий герпес, синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия, сенсорный периневрит, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) - связанная с ним невропатия, синдром Шегрена, первичный васкулит (такой, как полиартериит нодозный), аллергический гранулематознный ангиит (Шурга-Страусса), ангиит гиперчувствительности, гранулематоз Вегенера, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, смешанное заболевание соединительных тканей, склеродермия, саркоидоз, васкулит, системные васкулитиды, острые воспалительные демиелинизирующие полиневропатии, послеполиомиелитный синдром, запястный синдром, пандисаутономия, первичный системный амилоидоз, гипотиреоз, хроническая обструктивная болезнь легких, акромегалия, малабсорбция (спру, глютеновая болезнь), карциномы (сенсорные, сенсорно-двигательные, поздние и демиелинизирующие), лимфома (включая болезнь Ходжкина), истинная полицитемия, множественная миелома (литический тип, остеосклеротический или единичная плазмоцитома), доброкачественная моноклональная гаммапатия, макроглобулинемия, и криоглобулинемия, как это описано у Асбери с соавторами, выше, и включенные здесь в качестве ссылки.
Изобретение относится также к генетически приобретенным невропатиям, таким, как мышечная атрофия перонеального типа (болезнь Шарко-Мари-Тута, типы I, II, X), наследственные амилоидные невропатии, наследственная сенсорная невропатия (тип I и тип II), порфирическая невропатия, наследственная предрасположенность к параличу от сдавления нерва, болезнь Фабри, адреномиелоневропатия, синдром Райли-Дея, синдром Дежерина-Сотта (наследственная сенсорно- моторная невропатия-III), синдром Рефсума, атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар), наследственная тирозинемия, анафалиопротеинемия, абеталипопротеинемия, невропатия гигантского аксона, метахроматическая лейкодистрофия, глобоидно-клеточная лейкодистрофия Краббе и наследственная атаксия Фридриха (Asbury et. al. Supra). Настоящее изобретение также относится к множественной мононевропатии, плексопатии и чисто двигательной невропатии, описанных у Асбери с соавторами, выше.
Данные для таблицы 1 получены при проведении теста на предрасположенность. Приведенные значения отражают время, в течение которого животные могут удерживаться в вертикальном положении на доске, при максимально допустимом в тесте значении в 30 сек.
* Означает, что данное значение отличается от значений других групп на величину p < 0,0001.
Claims (20)
1. Способ снижения периферической невропатии, которая вызвана иными причинами, нежели аномальный уровень инсулина у млекопитающих, путем введения лекарственного средства, отличающийся тем, что вводят инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) в количестве, снижающем проявление невропатии.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное млекопитающее является человеком.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный инсулиноподобный фактор роста-1 вводят внутривенно или подкожно.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная невропатия связана с системным заболеванием.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная невропатия представляет собой послеполиомиелитный синдром.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная невропатия представляет собой наследственную невропатию.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанная невропатия представляет собой болезнь Шарко-Мари-Тута.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная невропатия вызвана действием токсического агента.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанный токсический агент представляет собой химиотерапевтический агент.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что указанный инсулиноподобный фактор роста-1 вводят одновременно с указанным химиотерапевтическим агентом.
11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой винкристин.
12. Способ по п. 9, отличающийся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой таксол.
13. Способ по п. 9, отличающийся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой цисплатин.
14. Способ по п. 9, отличающийся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой дидезоксиинозин.
15. Способ по п. 11, отличающийся тем, что массовые соотношения указанного инсулиноподобного фактора роста-1 к указанному винкристину составляет от 1:400 до 75:1.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что указанное соотношение находится в пределах между 1:40 и 8:1.
17. Способ по п. 9, отличающийся тем, что указанный инсулиноподобный фактор роста-1 вводят указанному млекопитающему после химиотерапии для восстановления по меньшей мере части поврежденных при химиотерапии нервных функций.
18. Способ по п. 9, отличающийся тем, что указанный токсический агент включает спирт, металл, промышленный токсин, лекарственный препарат, витамин, примеси к пищевым продуктам или продуктам медицинского назначения.
19. Композиция для снижения периферической невропатии, вызванной нейротоксическим агентом, отличающаяся тем, что включает практически чистый инсулиноподобный фактор роста-1 и нейротоксический химиотерапевтический агент в массовом соотношении от 1:400 до 75:1.
20. Композиция по п. 19, отличающаяся тем, что указанный нейротоксический агент представляет собой винкристин, цисплатин, таксол или дидезоксиинозин.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US89907092A | 1992-06-12 | 1992-06-12 | |
US07/899,070 | 1992-06-12 | ||
US07/899.070 | 1992-06-12 | ||
US08/051,191 | 1993-04-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94046291A RU94046291A (ru) | 1996-11-10 |
RU2120803C1 true RU2120803C1 (ru) | 1998-10-27 |
Family
ID=25410448
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94046291A RU2120803C1 (ru) | 1992-06-12 | 1993-06-01 | Способ профилактики и лечения периферической невропатии, композиция, содержащая инсулин подобный фактор роста i |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5420112A (ru) |
KR (1) | KR100298763B1 (ru) |
RU (1) | RU2120803C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2492137C2 (ru) * | 2007-10-03 | 2013-09-10 | Велакор Терапеутикс Пти Лтд | Способ лечения неврологических нарушений |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6440928B1 (en) | 1988-12-06 | 2002-08-27 | Colorado State University Research Foundation | Method for treating diabetic neuropathy with NGF |
CA2136969C (en) * | 1992-06-12 | 2009-03-24 | Michael E. Lewis | Prevention and treatment of peripheral neuropathy |
US20070078089A1 (en) * | 1992-07-06 | 2007-04-05 | Ishii Douglas N | Method for effecting changes in the central nervous system by administration of IGF-I or IGF-II |
US6015786A (en) * | 1997-02-25 | 2000-01-18 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Method for increasing sex steroid levels using IGF or IGF/IGFBP-3 |
US6514937B1 (en) | 1997-02-25 | 2003-02-04 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating psychological and metabolic disorders using IGF or IGF/IGFBP-3 |
US6025368A (en) * | 1997-02-25 | 2000-02-15 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating the symptoms of chronic stress-related disorders using IGF |
EP1011683A4 (en) | 1997-05-22 | 2003-06-11 | Cephalon Inc | VITAMIN D ANALOGS AND THEIR EFFECTS ON NEURONS |
US6043259A (en) * | 1998-07-09 | 2000-03-28 | Medicure Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
ATE306489T1 (de) | 1999-03-08 | 2005-10-15 | Medicure Inc | Pyridoxal-analoge zur behandlung von störungen ausgelöst durch einen vitamin b6 mangel |
DE60021360T2 (de) * | 1999-04-15 | 2006-05-24 | Caritas St. Elizabeth's Medical Center of Boston, Inc., Boston | Vegf angiogenische wachstumsfaktoren zur behandlung von peripherer neuropathie |
US7125856B1 (en) | 1999-04-15 | 2006-10-24 | St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. | Angiogenic growth factors for treatment of peripheral neuropathy |
CA2376029A1 (en) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Medicure Inc. | Use of pyridoxin derivatives for the treatment of diabetes and related complications |
JP2003507418A (ja) * | 1999-08-24 | 2003-02-25 | メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド | 心血管疾患とその関連疾患の治療 |
US6770468B1 (en) | 1999-09-14 | 2004-08-03 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | Phosphodiester-α-GlcNAcase of the lysosomal targeting pathway |
US6534300B1 (en) * | 1999-09-14 | 2003-03-18 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | Methods for producing highly phosphorylated lysosomal hydrolases |
US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
WO2001064692A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
US6586414B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-07-01 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
AU2001272263B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-12-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: cardiovascular therapeutics |
US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
ATE463252T1 (de) * | 2000-08-29 | 2010-04-15 | Aurogen Inc | Methode zur behandlung des zentralnervensystems durch applikation von strukturanaloga von igf |
CA2399280C (en) | 2000-12-13 | 2014-06-10 | Baylor College Of Medicine | Defects in periaxin associated with myelinopathies |
US20040121988A1 (en) * | 2001-03-28 | 2004-06-24 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
JP2004536069A (ja) | 2001-05-24 | 2004-12-02 | ニューロンズ・リミテッド | Gpe類縁体及びペプチドミメティック |
US7605177B2 (en) * | 2001-05-24 | 2009-10-20 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Effects of glycyl-2 methyl prolyl glutamate on neurodegeneration |
US7714020B2 (en) * | 2001-05-24 | 2010-05-11 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Treatment of non-convulsive seizures in brain injury using G-2-methyl-prolyl glutamate |
US20070004641A1 (en) * | 2001-05-24 | 2007-01-04 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Cognitive enhancement and cognitive therapy using glycyl-L-2-methylprolyl-L-glutamate |
US6800472B2 (en) * | 2001-12-21 | 2004-10-05 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | Expression of lysosomal hydrolase in cells expressing pro-N-acetylglucosamine-1-phosphodiester α-N-acetyl glucosimanidase |
US20030124652A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Novazyme Pharmaceuticals, Inc. | Methods of producing high mannose glycoproteins in complex carbohydrate deficient cells |
US6905856B2 (en) * | 2001-12-21 | 2005-06-14 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | Soluble GlcNAc phosphotransferase |
US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
US20060019929A1 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-26 | Albert Friesen | Combination therapies employing platelet aggregation drugs |
US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
US7459468B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
CA2585165A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-18 | Medicure International Inc. | Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs |
US20060094749A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Medicure International Inc. | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents |
WO2007059631A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Medicure International Inc. | Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
US20090169491A1 (en) * | 2006-03-06 | 2009-07-02 | Caregen Co., Ltd | Peptides Having Activities of Insulin Like Growth Factor-1 and their Uses |
AU2008262387A1 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Massachusetts Institute Of Technology | IGF for the treatment of Rett Syndrome and synaptic disorders |
TW200936156A (en) | 2008-01-28 | 2009-09-01 | Novartis Ag | Methods and compositions using Klotho-FGF fusion polypeptides |
US8420088B2 (en) | 2008-01-28 | 2013-04-16 | Novartis Ag | Methods and compositions using FGF23 fusion polypeptides |
AU2012210013C1 (en) | 2011-01-26 | 2017-06-01 | Megmilk Snow Brand Co., Ltd. | Sense-improving agent |
WO2013027191A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Novartis Ag | Methods and compositions using fgf23 fusion polypeptides |
WO2016088059A1 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-09 | Novartis Ag | Methods and compositions using klotho variant polypeptides |
KR20210117771A (ko) * | 2020-03-20 | 2021-09-29 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | 중간엽 줄기세포 또는 중간엽 줄기세포에서 분비된 인슐린을 포함하는 샤르코-마리-투스병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1275922C (en) * | 1985-11-28 | 1990-11-06 | Harunobu Amagase | Treatment of cancer |
SE8703625D0 (sv) * | 1987-09-18 | 1987-09-18 | Kabivitrum Ab | New medical use |
DE3852636T2 (de) * | 1987-12-24 | 1995-05-04 | Gropep Pty Ltd | Peptid-analoge vom insulinähnlichen wachstums-faktor 1 (igf-1) oder faktor 2 (igf-2). |
DK0597033T3 (da) * | 1991-08-01 | 1997-06-02 | Genentech Inc | IGF-1 til forbedring af den neurale tilstand |
-
1993
- 1993-04-16 US US08/051,191 patent/US5420112A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-01 RU RU94046291A patent/RU2120803C1/ru active
- 1993-06-01 KR KR1019940704492A patent/KR100298763B1/ko not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
1. Карлов В.А. Терапия нервных болезней. - М.: Медицина, 1987, с. 473-484. 2. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2492137C2 (ru) * | 2007-10-03 | 2013-09-10 | Велакор Терапеутикс Пти Лтд | Способ лечения неврологических нарушений |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5420112A (en) | 1995-05-30 |
KR100298763B1 (ko) | 2001-10-24 |
RU94046291A (ru) | 1996-11-10 |
KR950701816A (ko) | 1995-05-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2120803C1 (ru) | Способ профилактики и лечения периферической невропатии, композиция, содержащая инсулин подобный фактор роста i | |
EP0659083B1 (en) | Prevention and treatment of peripheral neuropathy | |
US3849550A (en) | Therapeutic copolymer | |
JP4067127B2 (ja) | 肥満症の処置のためのcntf(毛様体神経成長因子)受容体アクティベーターの使用 | |
JP5042312B2 (ja) | Hghを含む経口送達用医薬組成物 | |
Laird et al. | Acidic fibroblast growth factor stimulates motor and sensory axon regeneration after sciatic nerve crush in the rat | |
Houpt et al. | Satiety elicited by cholecystokinin in intact and vagotomized rats | |
JP2002220342A (ja) | インターロイキン−1媒介疾患および腫瘍壊死因子媒介疾患の治療方法 | |
EP1888094A2 (en) | Amylin and amylin agonists for treating psychiatric diseases and disorders | |
AU2006341375B2 (en) | Amylin and amylin agonists for treating psychiatric diseases and disorders | |
JP2008516994A (ja) | 成長ホルモン分泌促進因子およびその使用 | |
US11332503B2 (en) | Peptides for treatment and prevention of hyperglycaemia | |
PT792160E (pt) | Factor neurotrofico derivado das celulas gliais utilizado como agente neuroprotector | |
DK1740200T3 (en) | IL-6 FOR THERAPY OR PREVENTION OF CHEMOTHERAPY-INDUCED NEUROPATHY | |
BR112020006246A2 (pt) | Método para controle do peso de um sujeito em necessidade | |
CA2526792A1 (en) | Plasmid encoding fibroblast growth factor for the treatment of hypercholesterolemia or diabetes associated angiogenic defects | |
EP3402505A1 (en) | Pharmaceutical formulations for the treatment of diabetes | |
WO2023177283A1 (en) | A combination therapy for bone loss and/or muscle loss. | |
TW202410918A (zh) | 用於治療神經病症之組合物及方法 | |
WO2022159414A1 (en) | Erythropoietin for gastroinfestinal dysfunction | |
CA2705977A1 (en) | Use of somatostatin analogs in meningioma |