RU2491277C2 - N-isopropylamide 2-(6,7-dimethoxy-3-spiro-cyclopentyl-3,4-dihydroisoquinolyl-1)-ethanoic acid hydrochloride, which possesses hypertensive activity - Google Patents
N-isopropylamide 2-(6,7-dimethoxy-3-spiro-cyclopentyl-3,4-dihydroisoquinolyl-1)-ethanoic acid hydrochloride, which possesses hypertensive activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2491277C2 RU2491277C2 RU2010154742/04A RU2010154742A RU2491277C2 RU 2491277 C2 RU2491277 C2 RU 2491277C2 RU 2010154742/04 A RU2010154742/04 A RU 2010154742/04A RU 2010154742 A RU2010154742 A RU 2010154742A RU 2491277 C2 RU2491277 C2 RU 2491277C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dihydroisoquinolyl
- spiro
- cyclopentyl
- isopropylamide
- dimethoxy
- Prior art date
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Заявляемое соединение относится к области органической химии, производным изохинолина, а именно, новому биологически активному N-изопропиламида N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлориду I формулы:The claimed compound relates to the field of organic chemistry, derivatives of isoquinoline, namely, the new biologically active N-isopropylamide N-isopropylamide 2- (6,7-dimethoxy-3-spiro-cyclopentyl-3,4-dihydroisoquinolyl-1) -ethanoic acid hydrochloride I formulas:
который может найти применение в медицине в качестве лекарственного средства, повышающего артериальное давление.which can be used in medicine as a medicine that increases blood pressure.
Ближайшим структурным аналогом к заявленному соединению являются соединения общей формулы II, проявляющие антикоагулянтное действие, у которых влияние на системное артериальное давление не изучалось. [Михайловский А.Г., Полыгалова Н.Н., Исмайлова Н.Г., Сыропятов Б.Я., Вахрин М.И. Синтез производных 2-(3-спиро-циклогексил-3,4-дигидроизохинолил-1) уксусной кислоты и их влияние на свертываемость крови II Хим.-фарм. журнал. - 2008. Т.42. - №8. - С.21-23]The closest structural analogue to the claimed compound are compounds of the general formula II exhibiting an anticoagulant effect, in which the effect on systemic blood pressure has not been studied. [Mikhailovsky A.G., Polygalova N.N., Ismaylova N.G., Syropyatov B.Ya., Vakhrin M.I. Synthesis of derivatives of 2- (3-spiro-cyclohexyl-3,4-dihydroisoquinolyl-1) acetic acid and their effect on blood coagulation II Chem. Journal. - 2008.V. 42. - No. 8. - S.21-23]
Среди применяемых лекарственных средств, повышающих артериальное давление, известен мидодрина гидрохлорид [Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2000].Among the drugs that increase blood pressure, midodrine hydrochloride is known [Mashkovsky M.D. Medicines: In 2 vols. - 14th ed., Revised., Rev. and add. - M.: Publishing House New Wave LLC, 2000].
Целью предлагаемого изобретения является получение нового, ранее не описанного N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорида (I), обладающего гипертензивным действием. Поставленная цель достигается получением N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорида (I) взаимодействием 1-(3,4-диметоксибензил)циклопентанола с 2-циано-N-изопропилацетамидом (рис.1):The aim of the invention is to obtain a new, previously not described N-isopropylamide 2- (6,7-dimethoxy-3-spiro-cyclopentyl-3,4-dihydroisoquinolyl-1) -ethanoic acid hydrochloride (I), which has a hypertensive effect. This goal is achieved by obtaining N-isopropylamide 2- (6,7-dimethoxy-3-spiro-cyclopentyl-3,4-dihydroisoquinolyl-1) -ethanoic acid hydrochloride (I) by the interaction of 1- (3,4-dimethoxybenzyl) cyclopentanol -cyano-N-isopropylacetamide (Fig. 1):
Методика получения N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорида. К смеси 3,5 г (0,015 моль) 1-(3,4-диметоксибензил)циклопентанола и 1,9 г (0,015 моль) 2-циано-N-изопропилацетамида в 50 мл бензола, 2 мл уксусной кислоты при перемешивании добавляют по каплям 6 мл концентрированной серной кислоты, затем реакционную смесь перемешивают до полного остывания и выливают в 200 мл ледяной воды. Водный слой отделяют, промывают бензолом и нейтрализуют 25% раствором аммиака. После нейтрализации выпадает осадок, который отфильтровывают, сушат, растворяют в 100 мл этилацетата и пропусканием сухого HCl получают гидрохлорид I, который отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход гидрохлорида I составляет 4,6 г (82%). Заявляемое соединение представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в воде, хлороформе, ДМСО, ДМФА. Тпл. 168°C.The method of obtaining N-isopropylamide 2- (6,7-dimethoxy-3-spiro-cyclopentyl-3,4-dihydroisoquinolyl-1) -ethanoic acid hydrochloride. To a mixture of 3.5 g (0.015 mol) of 1- (3,4-dimethoxybenzyl) cyclopentanol and 1.9 g (0.015 mol) of 2-cyano-N-isopropylacetamide in 50 ml of benzene, 2 ml of acetic acid is added dropwise with stirring 6 ml of concentrated sulfuric acid, then the reaction mixture is stirred until complete cooling and poured into 200 ml of ice water. The aqueous layer was separated, washed with benzene and neutralized with 25% ammonia solution. After neutralization, a precipitate precipitates, which is filtered off, dried, dissolved in 100 ml of ethyl acetate and hydrochloride I is obtained by passing dry HCl, which is filtered off, dried and recrystallized from isopropanol. The yield of hydrochloride I is 4.6 g (82%). The inventive compound is a light yellow crystalline substance, soluble in water, chloroform, DMSO, DMF. Mp 168 ° C.
В спектре ЯМР 1H (Bruker 300, 300 МГц, в DMSO-d6, внутренний стандарт - ГМДС) гидрохлорида I имеются сигналы: два дублета протонов двух метальных групп (СН3)2CH (1,01 и 1,08 м.д.); мультиплет 8 протонов (CH2)4 спиро-циклопентильного радикала в положении 3 (1,55-2,05 м.д.); синглет метиленовой группы в положении 4 (3,06 м.д.); два синглета двух CH3O (3,81 и 3,86 м.д.); вырожденный септет группы CH(СН3)2 (3,40 м.д.); синглет метиленовой группы в положении 1 (4,18 м.д.); синглеты ароматических протонов в области 7,03 м.д (5-H) и 7,43 м.д. (8-H); дублет протона амидной группы NH (8,91 м.д.); синглет протона группы NH+ (13,17 м.д.).The 1 H NMR spectrum (Bruker 300, 300 MHz, in DMSO-d 6 , internal standard - HMDS) of hydrochloride I contains signals: two doublets of protons of two methyl groups (CH 3 ) 2 CH (1.01 and 1.08 m. d.); multiplet of 8 protons (CH 2 ) 4 spiro-cyclopentyl radical at position 3 (1.55-2.05 ppm); singlet of methylene group in position 4 (3.06 ppm); two singlets of two CH 3 O (3.81 and 3.86 ppm); degenerate septet of the group CH (CH 3 ) 2 (3.40 ppm); singlet of methylene group in position 1 (4.18 ppm); singlets of aromatic protons in the region of 7.03 ppm (5-H) and 7.43 ppm (8-H); doublet of the proton of the amide group of NH (8.91 ppm); the proton singlet of the NH + group (13.17 ppm).
ИК спектр соли I, снятый в вазелиновом масле, содержит полосы поглощения амидной группы: 1670 см-1 (C=O) и 3340 см-1 (NH). Соединение I исследовали на наличие гипертензивной активности. Опыты проводились на кошках обоего пола, наркотизированных барбиталом натрия (мединал) в дозе 400 мг/кг, внутрибрюшинно. Заявляемое вещество вводили животным в дозе 5 мг/кг (1/10 ЛД50). Эталон сравнения мидодрина гидрохлорид вводили в дозе 1,84 мг/кг (1/10 ЛД50) [Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых О.В. и др. Замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот. Синтез, гипогликемическая и гипертензивная активность пиридиламидов и некоторых ацилгидразидов малеиновой и цитраконовой кислот // Хим.-фарм. журнал. - 2002. - Т.36. - №4. - С.11-12]. Артериальное давление измеряли прямым методом в сонной артерии. В каждой серии опытов было использовано 5 животных. Степень гипертензивной активности исследуемого вещества и эталона сравнения выражали в мм рт.ст. относительно исходного уровня в определенные промежутки времени. Результаты статистически обрабатывали разностным методом с использованием коэффициента Стьюдента [Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, М., С.312-313, (2000)].The IR spectrum of salt I, recorded in liquid paraffin, contains the absorption bands of the amide group: 1670 cm -1 (C = O) and 3340 cm -1 (NH). Compound I was examined for the presence of hypertensive activity. The experiments were performed on cats of both sexes, anesthetized with sodium barbital (medinal) at a dose of 400 mg / kg, intraperitoneally. The inventive substance was administered to animals at a dose of 5 mg / kg (1/10 LD 50 ). The comparison standard of midodrin hydrochloride was administered at a dose of 1.84 mg / kg (1/10 LD 50 ) [Dolzhenko A.V., Kolotova N.V., Kozminykh O.V. and other Substituted amides and hydrazides of dicarboxylic acids. Synthesis, hypoglycemic and hypertensive activity of pyridylamides and some acylhydrazides of maleic and citraconic acids // Chem.-Pharm. Journal. - 2002. - T.36. - No. 4. - S.11-12]. Blood pressure was measured by direct method in the carotid artery. In each series of experiments, 5 animals were used. The degree of hypertensive activity of the test substance and the reference standard was expressed in mmHg relative to the initial level at certain intervals. The results were statistically processed by the difference method using the student coefficient [Sernov L.N., Gatsura V.V. Elements of experimental pharmacology, M., S.312-313, (2000)].
Результаты испытаний представлены в таблице.The test results are presented in the table.
Как видно из таблицы, исследуемое соединение проявляет высокую гипертензивную активность, значительно превосходя препарат сравнения по эффекту и продолжительности действия.As can be seen from the table, the test compound exhibits high hypertensive activity, significantly superior to the comparison drug in effect and duration of action.
Острую токсичность определяли при внутривенном введении на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при p≤0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502].Acute toxicity was determined by intravenous administration on nonlinear white mice weighing 20-25 g. The test substance was injected into the tail vein in the form of an aqueous solution at the rate of 0.1 ml per 10 g of animal weight in increasing doses. The results were processed according to Prozorovsky with calculation of the average lethal dose (LD 50 ) at p≤0.05 [Prozorovsky V.V., Prozorovskaya M.P., Demchenko V.M. // Pharmacology and toxicology. - 1978. - T.41. - No. 4. - S.497-502].
Острая токсичность (ЛД50) при внутривенном введении заявляемого соединения составила 59 (41-85) мг/кг, мидодрина гидрохлорида - 18,4(13,0-25,0) мг/кг.Acute toxicity (LD 50 ) with intravenous administration of the claimed compound was 59 (41-85) mg / kg, midodrine hydrochloride - 18.4 (13.0-25.0) mg / kg.
Таким образом, N-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид (I) проявляет достоверно более высокое и продолжительное гипертензивное действие. Следовательно, заявляемое соединение (I) может найти применение в медицине в качестве гипертензивного лекарственного средства с длительным эффектом.Thus, the 2- (6,7-dimethoxy-3-spiro-cyclopentyl-3,4-dihydroisoquinolyl-1) -ethanoic acid N-isopropylamide hydrochloride (I) exhibits a significantly higher and longer hypertensive effect. Therefore, the claimed compound (I) may find application in medicine as a hypertensive drug with a long-lasting effect.
Источники информацииInformation sources
1. Михайловский А.Г., Полыгалова Н.Н., Исмайлова Н.Г., Сыропятов Б.Я., Вахрин М.И. Синтез производных 2-(3-спиро-циклогексил-3,4-дигидроизохинолил-1) уксусной кислоты и их влияние на свертываемость крови // Хим.-фарм. журнал. - 2008. Т.42. - №8. - С.21-23.1. Mikhailovsky A.G., Polygalova N.N., Ismaylova N.G., Syropyatov B.Ya., Vakhrin M.I. Synthesis of 2- (3-spiro-cyclohexyl-3,4-dihydroisoquinolyl-1) acetic acid derivatives and their effect on blood coagulability // Chem. Journal. - 2008.V. 42. - No. 8. - S.21-23.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2000.2. Mashkovsky M.D. Medicines: In 2 vols. - 14th ed., Revised., Rev. and add. - M.: Publishing House New Wave LLC, 2000.
3. Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых О.В. и др. Замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот. Синтез, гипогликемическая и гипертензивная активность пиридиламидов и некоторых ацилгидразидов малеиновой и цитраконовой кислот // Хим.-фарм. журнал. - 2002. - Т.36. - №4. - С.11-12.3. Dolzhenko A. V., Kolotova N. V., Kozminykh O. V. and other Substituted amides and hydrazides of dicarboxylic acids. Synthesis, hypoglycemic and hypertensive activity of pyridylamides and some acylhydrazides of maleic and citraconic acids // Chem.-Pharm. Journal. - 2002. - T.36. - No. 4. - S.11-12.
4. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, М., С.312-313, (2000).4. Sernov L.N., Gatsura V.V. Elements of experimental pharmacology, M., S.312-313, (2000).
5. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502.5. Prozorovsky V.V., Prozorovskaya M.P., Demchenko V.M. // Pharmacology and toxicology. - 1978. - T.41. - No. 4. - S.497-502.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2010154742/04A RU2491277C2 (en) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | N-isopropylamide 2-(6,7-dimethoxy-3-spiro-cyclopentyl-3,4-dihydroisoquinolyl-1)-ethanoic acid hydrochloride, which possesses hypertensive activity |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2010154742/04A RU2491277C2 (en) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | N-isopropylamide 2-(6,7-dimethoxy-3-spiro-cyclopentyl-3,4-dihydroisoquinolyl-1)-ethanoic acid hydrochloride, which possesses hypertensive activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010154742A RU2010154742A (en) | 2012-07-10 |
RU2491277C2 true RU2491277C2 (en) | 2013-08-27 |
Family
ID=46848267
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010154742/04A RU2491277C2 (en) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | N-isopropylamide 2-(6,7-dimethoxy-3-spiro-cyclopentyl-3,4-dihydroisoquinolyl-1)-ethanoic acid hydrochloride, which possesses hypertensive activity |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2491277C2 (en) |
-
2010
- 2010-12-30 RU RU2010154742/04A patent/RU2491277C2/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MikhailovskiI A.G. et al: "Synthesis of 2-(3-spiro-cyclohexyl-3,4-dihydroisoquinolyl-l)acetic acid derivatives and their effects on blood clotting", PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL, v.42(4) (2008), p.177-179. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2010154742A (en) | 2012-07-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2513732A1 (en) | MICROBICIDALS AND GROWTH REGULATORY AGENTS | |
CN113811305A (en) | Charged ion channel blockers and methods of use thereof | |
WO2021127482A1 (en) | Synthesis of compounds to promote hair growth | |
RU2626650C2 (en) | 2-aryl-2,4-dihydroxy-2,5-dihydro-3-heteryl-5-oxo-1h-pyrrol-1-yl-4-methyl benzenesulphanolamides with analgesic activity | |
RU2491277C2 (en) | N-isopropylamide 2-(6,7-dimethoxy-3-spiro-cyclopentyl-3,4-dihydroisoquinolyl-1)-ethanoic acid hydrochloride, which possesses hypertensive activity | |
RU2503671C1 (en) | (Z)-2-[(3-CARBAMOYL-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-(4-R-PHENYL)-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY | |
RU2679892C1 (en) | 4-methylphenylamide n-benzoyl-5-bromo anthranic acid with anti-inflammatory activity | |
WO2022056068A1 (en) | Small molecule inhibitors of enpp1 | |
NIŢULESCU et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of some new pyrazole derivatives | |
RU2337101C1 (en) | N-(2-furanoyl)-5-iodoanthranylic acid benzylamide and n-(2-furanoyl)-5-iodoanthranylic acid dimethylamide application as antiphlogistic medicines | |
RU2303026C1 (en) | N-(2-methylphenoxyethyl)-n-cyclohexylamine hydrochloride possessing hypotensive activity | |
RU2631649C1 (en) | ETHYL ETHER OF 2-(((Z)-AMINO((Z)-2,4-DIOXO-5-(2-OXO-2-PHENYLETHYLIDENE)PIRROLIDINE-3-YLIDEN)METHYL)AMINO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENCARBOXYLIC ACID WITH ANALGETIC ACTIVITY | |
RU2779193C1 (en) | APPLICATION OF 2-[(1,4-DIOXO-1-R1-4-(4-METHOXYPHENYL)BUT-2-ENE-2-YL)AMINO]-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID AMIDES AS AN ANALGESIC MEDICINAL PRODUCT | |
RU2354652C2 (en) | Hypotensive n-2-(2'-methylphenoxy)-ethylmorpholine hydrochloride | |
RU2798427C1 (en) | 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrasono)-4-oxo-4-(4-methylphenyl)butanoic acid octyl ether with analgesic activity | |
RU2247721C2 (en) | Maleic acid 4-methyl-2-pyridylamide eliciting hypertensive activity | |
RU2785780C1 (en) | APPLICATION OF 2-[(3-(AMINOCARBONIL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-yl)AMINO]-4-OXO-4-(4-CHLOROPHENYL)BUT-2-ENOIC ACID IN AS AN ANTI-INFLAMMATORY DRUG | |
RU2785786C1 (en) | Application of 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrasono)-4-oxo-4-(thiophene-2-yl)butanoic acid as an analgesic drug | |
RU2785781C1 (en) | Application of 4-(4-bromophenyl)-2-[2-(4-nitrobenzoyl)hydrazono]-4-oxobutanoic acid as an anti-inflammatory drug | |
RU2786673C1 (en) | N-(1-H-BENZO[d]IMIDAZOLE-2-yl)-2-(2-(DIPHENYLMETHYLENE)HYDRAZINYL)-5,5-DIMETHYL-4-OXOHEX-2-ENEAMIDE EXHIBITING ANALGESIC ACTIVITY | |
RU2593592C1 (en) | Use of hexasubstituted para-aminophenols with arylamide groups in 2,6-positions in relation to hydroxyl as antiarrhythmic and antihypertensive agents | |
RU2798425C1 (en) | 4-oxo-n-(furan-2-ylmethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-((3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino)but-2-enamide with analgesic activity | |
RU2816900C1 (en) | Use of 5-aryl-4-aroyl-3-hydroxy-1-carboxymethyl-3-pyrrolin-2-ones as analgesics | |
RU2798431C1 (en) | 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrazono)-4-oxo-4-phenylbutanoic acid 4-methylbenzyl ether with anti-inflammatory activity | |
RU2247717C2 (en) | N-(4-chlorobenzoyl)-5-bromoanthranyl acid amid exhibiting anti-inflammatory and analgetic activities |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131231 |