RU2247717C2

RU2247717C2 - N-(4-chlorobenzoyl)-5-bromoanthranyl acid amid exhibiting anti-inflammatory and analgetic activities

Info

Publication number: RU2247717C2
Application number: RU2003114552/04A
Authority: RU
Inventors: А.В. Долженко (RU); А.В. Долженко; Л.М. Коркодинова (RU); Л.М. Коркодинова; В.П. Котегов (RU); В.П. Котегов; М.В. Василюк (RU); М.В. Василюк
Original assignee: Пермская государственная фармацевтическая академия
Priority date: 2003-05-15
Filing date: 2003-05-15
Publication date: 2005-03-10

Abstract

FIELD: organic synthesis.

SUBSTANCE: invention provides novel biologically active N-(4-chlorobenzoyl)-5-bromoanthranyl acid amid depicted by formula I:

EFFECT: increased choice of inflammatory drugs and analgetics.

1 tbl

Description

Заявляемое соединение относится к области органической химии, классу амидов антраниловой кислоты, а именно новому биологически активному амиду N-(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты (I) формулыThe inventive compound relates to the field of organic chemistry, a class of anthranilic acid amides, namely the new biologically active amide N- (4-chlorobenzoyl) -5-bromoanthranilic acid (I) of the formula

который может найти применение в качестве лекарственного препарата, проявляющего противовоспалительное и анальгетическое действия. Ближайшим структурным аналогом заявляемому соединению является амид N-бензоил-5-бромантраниловой кислоты (II) формулыwhich may find application as a drug exhibiting anti-inflammatory and analgesic effects. The closest structural analogue of the claimed compound is an amide of N-benzoyl-5-bromoanthranilic acid (II) of the formula

полученный и описанный нами ранее [Долженко-Подчезерцева А.В., Коркодинова Л.М., Василюк М.В., Котегов В.П. Хим.-фарм. журнал, Т.36., №12, С.12-13 (2002)]. Соединение II проявляет противовоспалительное действие, которое значительно слабее, чем у соединения I.

obtained and described by us earlier [Dolzhenko-Podchezertseva A.V., Korkodinova L.M., Vasilyuk M.V., Kotegov V.P. Chem.-farm. Journal, T.36., No. 12, S.12-13 (2002)]. Compound II exhibits an anti-inflammatory effect that is significantly weaker than that of compound I.

В лечебной практике применяется препарат ортофен, обладающий противовоспалительным и анальгетическим действиями [Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей), Москва: “Издательство Новая Волна”, T.1., С.170, (2000)], взятый нами в качестве эталона сравнения.In medical practice, the drug Ortofen is used, which has anti-inflammatory and analgesic effects [Mashkovsky M.D. Medicines (manual for doctors), Moscow: “Novaya Volna Publishing House”, T.1., P.170, (2000)], taken by us as a reference standard.

Целью предлагаемого изобретения является синтез нового неописанного в литературе амида N-(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты (I), обладающего противовоспалительным и анальгетическим активностями. Поставленная цель достигается взаимодействием амида 5-бромантраниловой кислоты с 4-хлорбензоилхлоридом.The aim of the invention is the synthesis of a new undescribed in the literature amide N- (4-chlorobenzoyl) -5-bromoanthranilic acid (I), which has anti-inflammatory and analgesic activities. This goal is achieved by the interaction of 5-bromoanthranilic acid amide with 4-chlorobenzoyl chloride.

Методика получения амида N-(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты. К суспензии 1,15 г (0,005 моль) амида 5-бромантраниловой кислоты в 10 мл бензола прибавляют 1,05 г (0,006 моль) 4-хлорбензоилхлорида и нагревают на водяной бане 30 мин. Избыток бензола отгоняют, реакционную массу после охлаждения выливают в 40 мл воды, нейтрализуют карбонатом натрия. Полученный осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из смеси этанол: ацетон (2:1). Выход 1,9 г (81%). Т_пл 241-3°СThe method of obtaining the amide N- (4-chlorobenzoyl) -5-bromoanthranilic acid. To a suspension of 1.15 g (0.005 mol) of 5-bromoanthranilic acid amide in 10 ml of benzene, 1.05 g (0.006 mol) of 4-chlorobenzoyl chloride was added and heated in a water bath for 30 minutes. The excess benzene is distilled off, the reaction mass after cooling is poured into 40 ml of water, neutralized with sodium carbonate. The resulting precipitate was filtered off, dried and recrystallized from ethanol: acetone (2: 1). Yield 1.9 g (81%). _Mp 241-3 ° C

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в этаноле, ацетоне, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР ¹Н ("РЯ-2310" (60 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ГМДС) соединения I имеются: мультиплет семи протонов бензольных колец и двух протонов амидной группы CONH₂ в области 7,33-8,77 м.д., уширенный сигнал протона амидной группы NHCO при 12,83 м.д.The inventive compound is a white crystalline substance soluble in ethanol, acetone, DMSO, DMF. The ¹ H NMR spectrum ("РЯ-2310" (60 MHz) in DMSO-d ₆ , internal standard - HMDS) of compound I contains the multiplet of seven protons of benzene rings and two protons of the amide group CONH ₂ in the range of 7.33-8, 77 ppm, broadened proton signal of the amide group of NHCO at 12.83 ppm

Острую токсичность при внутрибрюшинном введении определяли на нелинейных белых крысах массой 190-220 г. Заявляемое вещество и препарат сравнения вводили внутрибрюшинно в виде водного раствора в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при Р=0,05 [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., Т.41., №4, С.497-502 (1978)].Acute toxicity with intraperitoneal administration was determined on nonlinear white rats weighing 190-220 g. The inventive substance and the reference preparation were administered intraperitoneally in the form of an aqueous solution in increasing doses. The results were processed according to Prozorovsky with the calculation of the average lethal dose (LD ₅₀ ) at P = 0.05 [Prozorovsky VB, Prozorovskaya MP, Demchenko VM Farmakol. Toxicol., T.41., No. 4, C.497-502 (1978)].

Противовоспалительный эффект исследовали на белых нелинейных крысах массой 180-210 г на модели каррагенинового отека [Тринус Ф,П., Клебанов Б.М., Кондратюк В.И. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ, Москва: Минздрав СССР, С.16, (1971)]. Соединения I и II вводили внутрибрюшинно в дозе 50мг/кг в виде водной суспензии, стабилизированной твином-80, за 1 ч до инъекции каррагенина. Ортофен в дозе 25 мг/кг вводили в аналогичных для тестируемых соединений условиях. Во всех сериях эксперимента использовали по 6 животных.The anti-inflammatory effect was studied on white non-linear rats weighing 180-210 g on a model of carrageenin edema [Trinus F, P., Klebanov B.M., Kondratyuk V.I. Guidelines for the experimental (preclinical) study of non-steroidal anti-inflammatory pharmacological substances, Moscow: USSR Ministry of Health, p.16, (1971)]. Compounds I and II were administered intraperitoneally at a dose of 50 mg / kg in the form of an aqueous suspension stabilized with tween-80, 1 hour before the injection of carrageenin. Ortofen at a dose of 25 mg / kg was administered under the same conditions for the test compounds. In all series of the experiment, 6 animals were used.

Анальгетическое действие изучали на модели уксусных корчей на белых нелинейных крысах массой 180-210 г. Соединение I и аналог по действию вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг за 1 ч до введения 0,75% водного раствора уксусной кислоты. Раствор уксусной кислоты вводился внутрибрюшинно из расчета 1 мл на 100 г массы тела животного [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, Москва, С.238, (2000)]. Во всех сериях эксперимента использовали по 6 животных.The analgesic effect was studied on a model of acetic cramps on white non-linear rats weighing 180-210 g. Compound I and its analogue were administered intraperitoneally at a dose of 50 mg / kg 1 h before administration of a 0.75% aqueous solution of acetic acid. Acetic acid solution was administered intraperitoneally at the rate of 1 ml per 100 g of animal body weight [Manual for experimental (preclinical) study of new pharmacological substances, Moscow, S.238, (2000)]. In all series of the experiment, 6 animals were used.

Результаты обрабатывали статистически, используя коэффициент Стьюдента [Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, Москва, С.311-312, (2000)]. Результаты испытаний представлены в таблице.The results were processed statistically using the student coefficient [Sernov L.N., Gatsura V.V. Elements of experimental pharmacology, Moscow, S.311-312, (2000)]. The test results are presented in the table.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение по противовоспалительной активности сопоставимо с ортофеном и превосходит аналог по структуре в 1,7 раз, проявляя сравнимое с активностью эталонного препарата анальгетическое действие. Следует отметить, что соединение I более чем в 2,5 раза менее токсично, чем ортофен. Условная широта фармакологического действия (УШФД) соединения I по противовоспалительному эффекту превышает таковую для ортофена, а по УШФД относительно анальгезии вещество I более чем в 2 раза превосходит препарат сравнения.As can be seen from the table, the claimed compound in anti-inflammatory activity is comparable with orthophene and exceeds the analogue in structure by 1.7 times, showing an analgesic effect comparable to the activity of the reference drug. It should be noted that compound I is more than 2.5 times less toxic than orthophene. The conditional breadth of the pharmacological action (USPD) of compound I in terms of anti-inflammatory effect exceeds that for orthophene, and in USPD relative to analgesia, substance I is more than 2 times superior to the reference drug.

Таким образом, амид N-(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты (I) проявляет высокую противовоспалительную и анальгетическую активности и более чем в 2,5 раза превосходит ортофен по ЛД₅₀. Следовательно, заявляемое соединение I может найти применение в медицине в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительным и анальгетическим действиями.Thus, the amide of N- (4-chlorobenzoyl) -5-bromoanthranilic acid (I) exhibits a high anti-inflammatory and analgesic activity and is more than 2.5 times higher than LD ₅₀ in orthophene. Therefore, the claimed compound I can be used in medicine as a medicine having anti-inflammatory and analgesic effects.

ЛитератураLiterature

1. Долженко-Подчезерцева А.В., Коркодинова Л.М., Василюк М.В., Котегов В.П., Хим.-фарм. журнал, Т.36., №12, с.12-13 (2002).1. Dolzhenko-Podchezertseva A.V., Korkodinova L.M., Vasilyuk M.V., Kotegov V.P., Chem. Journal, T.36., No. 12, pp. 12-13 (2002).

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей), Москва: Издательство Новая Волна, T.1., с.170, (2000).2. Mashkovsky M.D. Medicines (a manual for doctors), Moscow: Novaya Volna Publishing House, T.1., P. 170, (2000).

3. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., T.41., №4, с.497-502 (1978).3. Prozorovsky V. B., Prozorovskaya M. P., Demchenko V. M. Farmakol. Toxicol., T.41., No. 4, p. 497-502 (1978).

4. Тринус Ф,П., Клебанов Б.М., Кондратюк В.И. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. М.,с.16, (1971).4. Trinus F, P., Klebanov B.M., Kondratyuk V.I. Guidelines for the experimental (preclinical) study of non-steroidal anti-inflammatory pharmacological substances. M., p.16, (1971).

5. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Москва, с.238, (2000).5. Guidance on the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. Moscow, p. 238, (2000).

6. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, Москва, с.311-313, (2000).6. Sernov L.N., Gatsura V.V. Elements of experimental pharmacology, Moscow, p. 311-313, (2000).

Claims

Amide N- (4-chlorobenzoyl) -5-bromoanthranilic acid

possessing anti-inflammatory and analgesic activities.