RU2486182C2 - Средство, проявляющее антиагрегантную активность - Google Patents
Средство, проявляющее антиагрегантную активность Download PDFInfo
- Publication number
- RU2486182C2 RU2486182C2 RU2011131915A RU2011131915A RU2486182C2 RU 2486182 C2 RU2486182 C2 RU 2486182C2 RU 2011131915 A RU2011131915 A RU 2011131915A RU 2011131915 A RU2011131915 A RU 2011131915A RU 2486182 C2 RU2486182 C2 RU 2486182C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drug preparation
- activity
- compound
- antiplatelet
- substance
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 14
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 title abstract description 10
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- -1 (2E)-3-[1-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropyl)-1 H-indol-3-yl]-1-(2-thienyl)prop-2-en-1-one hydrochloride Chemical compound 0.000 claims abstract description 10
- 230000000702 anti-platelet Effects 0.000 claims description 16
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 229940088623 Biologically Active Substance Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000002744 anti-aggregatory Effects 0.000 abstract 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract 1
- 230000002885 thrombogenetic Effects 0.000 abstract 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 14
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000010110 Spontaneous Platelet Aggregation Diseases 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 6
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- IBUBAZXPQIZAQE-UHFFFAOYSA-N C(=O)=C=CC1=CNC2=CC=CC=C12 Chemical class C(=O)=C=CC1=CNC2=CC=CC=C12 IBUBAZXPQIZAQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000004981 Coronary Disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 210000004623 Platelet-Rich Plasma Anatomy 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylprop-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNRUYUFRXMHMCU-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)C1=CC=CS1 NNRUYUFRXMHMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKPOZZJODAYPZ-WSGIOKLISA-N 2-[(3S,6R,12R,20S,23R)-20-carbamoyl-12-[4-(diaminomethylideneamino)butyl]-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-2,5,8,11,14,22-hexaoxo-17,18-dithia-1,4,7,10,13,21-hexazabicyclo[21.3.0]hexacosan-6-yl]acetic acid Chemical compound N1C(=O)[C@@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](CCCCN=C(N)N)NC(=O)CCSSC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 CZKPOZZJODAYPZ-WSGIOKLISA-N 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-GAWUUDPSSA-N 9-β-D-XYLOFURANOSYL-ADENINE Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-GAWUUDPSSA-N 0.000 description 1
- 108010004463 Abciximab Proteins 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-SXVXDFOESA-N Adenosine Natural products Nc1ncnc2c1ncn2[C@@H]3O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]3O OIRDTQYFTABQOQ-SXVXDFOESA-N 0.000 description 1
- 210000000709 Aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 229960003009 Clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N Clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960004468 Eptifibatide Drugs 0.000 description 1
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 1
- 208000008032 Gastrointestinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000518 Hemostatic Disorders Diseases 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061256 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 241001101720 Murgantia histrionica Species 0.000 description 1
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102100019727 P2RY1 Human genes 0.000 description 1
- 101700062635 P2RY1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940066842 Petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229960005001 Ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N Ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 Type 2 Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic Effects 0.000 description 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229930016212 chalcones Natural products 0.000 description 1
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002692 epidural anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000002389 essential drug Substances 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic Effects 0.000 description 1
- 238000003771 laboratory diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000021049 nutrient content Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 1
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic Effects 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient Effects 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к биологически активному веществу, проявляющему антиагрегантные свойства. Технический результат: получено средство на основе нового соединения гидрохлорида (2Е)-3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-индол-3-ил]-1-(2-тиенил)проп-2-ен-1-она формулы I, обладающее антиагрегантным действием:
Указанное средство может быть использовано в медицине для получения препарата для предотвращения состояний, связанных с повышением тромбогенного потенциала крови. 2 табл., 1 пр.
Description
Изобретение относится к фармакологии, а именно к биологически активному веществу, проявляющему антиагрегантные свойства. Полученные данные могут быть использованы для создания нового эффективного отечественного препарата на основе синтетической субстанции вещества, для предотвращения тромботических состояний.
Тромбообразование играет ключевую роль в патогенезе ишемических нарушений в различных органах и системах человеческого организма (Г.Н.Сушкевич. Патогенез и лабораторная диагностика гемостатических нарушений при тромбофилиях различного генеза. Лабораторная медицина, №10, 2009, с.11-22). Такие заболевания, как инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца (ИБС), острый коронарный синдром (ОКС), ишемический инсульт, гипертоническая болезнь, преходящие нарушения кровообращения, сахарный диабет, сопровождаются воспалительными и атеросклеротическими повреждениями сосудов, приводящим к ранней инвалидизации (Аронов Д.М., Лупанов В.П. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. М. Триада - X, 2009, 248 с.; Randal J.Vestrick, Mary E.Winn, Daniel T.Eitzman Murine Models of Vascular Thrombosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 27, 2007, p.2079-2093; A.E.May, P.Seizer, М.Gawaz Platelets: Inflammatory firebugs of Wascular Walls. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 28, 2008, p.5-10; Natarajan A., Zaman A.G. Marshal S.M. Platelet hyperactivity in type 2 diabetes: role of antiplatelet agents. Diab.Vasc. Dis Res., 5(2), 2008, p.138-144).
Однако несмотря на то, что за последнее время был достигнут значительный прогресс в изучении механизмов нарушения агрегации тромбоцитов, арсенал средств фармакологической коррекции нарушений тромбоцитарно-сосудистого-гемостаза весьма ограничен.
В настоящее время выделяют всего три группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, учитывающие эффективность и наличие побочных действий.
Первая группа, составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии, - ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ): ацетилсалициловая кислота, вторая группа - тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрель, празугрель) - селективно блокируют АДФ-рецептор P2Y12 в тромбоцитах и третья группа - блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa для внутривенного применения (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, фрамон) (М.А.Чарная, Ю.А.Морозов. Современные антиагрегантные препараты и их применение в клинике (обзор). Болезни аорты и ее путей, 2009. - №1. - С.34-40; Yao-Zu Xiang, Li-Yuan Kang, Xiu-Mei Gao et al. Strategies for antiplatelet targets and agents, Thrombosis Research, 2008, 123, p.35-49; Mousa S.A.Jeske W.P., Fareed J. Antiplatelet therapy prasugrel: a novel platelet ADP P2YI2 receptor antagonist. Clin. Appl. Thromb.Hemost, 16(2), 2010, p.170-176).
В то же время использование таких препаратов ограничено наличием у них ряда нежелательных эффектов, таких как желудочно-кишечные кровотечения, наличие резистентности и др. (Sanderson S., Emery J., Baglin T., Kinmonth A.L. Narrative review: aspirin resistance and its clinical implications. Ann Intern Med, 142, 2005, p-370-380; Добровольский А.В. Клопидогрел в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы. Русский медицинский журнал, №8, 2009, с.558-570).
Это делает весьма актуальным вопрос поиска новых соединений с антиагрегантной активностью.
Техническим результатом изобретения является выявление в ряду 3-(2-карбонилвинил)индола соединений с антиагрегантными свойствами.
Изобретение относится к новым производным в ряду 3-(2-карбонилвинил)индола, а именно к гидрохлориду (2Е)-3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-илпропил)-1H-индол-3-ил]-1-(2-тиенил)проп-2-ен-1-она формулы I:
обладающему антиагрегантной активностью.
Большинство лекарственных веществ индольного ряда обладают психотропным действием [Р.С.Вартанян. Синтез основных лекарственных средств - М.: МИА, 2005 г.].
В ряду 3-(2-карбонилвинил)индола не известны соединения, обладающие антиагрегантной активностью. Наиболее близкими по структуре к соединению I являются гидрогалогениды 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1H-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона формулы II, обладающие местноанестезирующим действием при поверхностной, инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезиях [Суздалев К.Ф., Денькина С.В., Галенко-Ярошевский П.А., Варлашкина И.А., Чередник И.Л., Шейх-Заде Ю.Р., Таран О.А., Тахчиди Х.П., Сахнов С.Н., Дольская О.А., Лисицына Н.П., Бгуашева Б.А., Богус С.К. Гидрогалогениды 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1H-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью. Положительное решение по заявке на патент №2008153019/04(069836), от 18.05.2010, приоритет от 31.12.2008].
Техническим результатом изобретения являются новые соединения в ряду 3-(2-карбонилвинил)индола, проявляющие новое для данного ряда антиагрегантное действие, более эффективное, чем у известного, широко применяемого антиагрегантного средства - ацетилсалициловой кислоты.
Технический результат изобретения достигается соединениям формулы I.
Для получения соединения I проводят N-алкилирование халкона III эпибромгидрином с образованием продукта IV. Взаимодействие вещества IV с пиперидином и перевод полученного аминоспирта V в гидрохлорид обычным методом дает соединение I.
Ниже приведена методика синтеза предлагаемого соединения.
Пример 1. Гидрохлорид (2Е)-3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-илпропил)-1H-индол-3-ил]-1-(2-тиенил)проп-2-ен-1-она I
Стадия 1. (2E)-3-[1-(оксиран-2-илметил)-1H-индол-3-ил]-1-(2-тиенил)проп-2-ен-1-он IV. К 4.15 г (0.104 моль) 60%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле в 70 мл сухого диметилсульфоксида (DMSO) добавляют при перемешивании 21.9 г (0.097 моль) (2E)-3-(1H-индол-3-ил)-1-(2-тиенил)проп-2-ен-1-она III в течение 30 мин. Через 1 ч, когда выделение водорода заканчивается, добавляют 21.5 мл (0.261 моль) эпибромгидрина. Через 3.5 ч темно-красный цвет раствора меняется на темно-желтый. Добавляют по каплям 30 мл воды и 5 мл изопропилового спирта и инициируют кристаллизацию трением. Смесь оставляют на ночь в холодильнике. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают смесью диметилсульфоксида с водой (1:1), затем метанолом и перекристаллизовывают из 400 мл изопропилового спирта. Выход - 15.9 г (43%). Тпл.=142-144°С. Найдено, %: С 72,33; Н 5,41; N 4,89. C17H15NOS. Вычислено, %: С 72.57; Н 5,37; N 4,98. ИК-спектр (вазелин, масло), см-1: 1638 (С=O); 1572 (С=С). Спектр 1Н ЯМР (CDCl3), δ, м.д.: 2.45-2.55 (1Н, м, ОСН2); 2.85-2.93 (1Н, м, OCH2); 3.28-3.58 (1Н, м, СН); 4.18 (1Н, дд, NCH2); 4.55 (1Н, дд, NCH2); 7.18-8.17 (10Н, м, аром. Н и СН-СН).
Стадия 2. 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенон V. Смесь 0.61 г (0.002 моль) 3-(1-оксиранметил-1Н-индол-3-ил)-1-фенилпропенона IV и 0.4 мл (0.004 моль) пиперидина кипятят в 5 мл толуола 8 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют петролейным эфиром в два раза. Кристаллизацию вызывают трением. Выпавшее желтое вещество перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 0.55 г (71%) Т.пл. 108-110°С. Найдено, %: С 77,2; Н 7,4; N 7,1. C25H28N2O2. Вычислено, %: С 77,3; Н 7,3; N 7,2. ИК-спектр (вазелин, масло), см-1: 3413 (ОН); 1633 (С=O); 1577 (С=С). Спектр 1H ЯМР (CDCl3), δ, м.д.: 1.40-1.60 (6Н, м, 3СН2); 2.20-2.60 (6Н, м, 2NСН2пиперид, NCH2инд); 3.89 (1Н, шс, ОН); 4.00-4.30 (3Н, м, 
); 7.21-8.15 (10Н, м аром. Н и СН=СН).
Стадия 3. Гидрохлорид 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона Ia (R=Н, Х=Cl). 3-[1-(2-Гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1H-индол-3-ил]-1-фенил-пропенон V, 0.777 г (0.002 моль) растворяют в 5 мл ацетона на холоду и подкисляют насыщенным раствором HCl в изопропиловом спирте. Добавляют диэтиловый эфир. Кристаллизацию вызывают трением. Выпавшее желтое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром. Выход 0.714 г (84%) Т.пл.=176°С. Найдено, %: С 70,5; Н 6,9; N 6,5. C25H28N2O2·HCl. Вычислено, %: С 70,6; Н 6,8; N 6,6. ИК-спектр (вазелин, масло), см-1: 3217 (ОН); 2667-2473 (широкие полосы NH);1627 (С=O); 1573 (С=С). Спектр 1Н ЯМР (CDCl3), δ, м.д.: 1.33-2.09 (6Н, м, 3CH2 пиперид); 2.84-3.58 (6Н, м, 3HCH2пиперид); 4.19-4.60 (3Н, м, Nинд-СН2); 5.98 (1Н, шс, ОН); 7.18-8.10 (10Н, м, аром Н и СН-СН); 10.70 (1Н, уширен, с N+Нпиперид).
Ниже приведены материалы, методы и результаты исследований антиагрегантной активности данного соединения, а также его токсичность.
Исследования были выполнены на 5 кроликах породы «Шиншилла» массой 4-4,5 кг, 70 белых нелинейных крысах, массой 350-400 г. До проведения эксперимента животные содержались в условиях вивария с естественным световым режимом на полноценном, сбалансированном по содержанию питательных веществ рационе (в соответствии с ГОСТ Р 50258-92). Содержание животных отвечало Международным рекомендациям Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997) и правилам лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ.
При проведении опытов по выявлению антиагрегантной активности использовались следующие реактивы: аденозин-5-дифосфорная кислота (АДФ) («Sigma» США), ацетилсалициловая кислота («Sigma» США).
Изучение антиагрегантной активности in vitro проводили на двухканальном лазерном анализаторе агрегации (модель 220 LA) научно-производственной фирмы «Биола» (г.Москва). Определение агрегации тромбоцитов проводили по методу Born G. (Born G.V.R. Aggregation of bloodplatelets by adenosine diphoshate and its reversal//Nature, 194, 1962, - p.927-929) в модификации Габбасова З.А. и др. (З.А.Габбасов, Е.Г.Попов, И.Ю.Гаврилов и др. Лабораторное дело, N.10, 15-18 (1989) на модели АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов.
Исследования проводили на богатой тромбоцитами плазме, полученной по способу, описанному В.А.Люсовым (Люсов В.А., Белоусовым Ю.Б., Савенков М.П. // Лабораторное дело, №8, 1975, с.462-468).
В ходе эксперимента в кювету агрегометра последовательно вносили 300 мкл богатой тромбоцитами плазмы и раствор исследуемого соединения I в концентрации 1×10-4 М, 1×10-5 М, 1×10-6 M. Пробы инкубировали в термостатируемых ячейках агрегометра при 37°С в течение 5 минут. После включения записи в кювету добавляли индуктор агрегации - АДФ. В качестве препарата сравнения использовалась ацетилсалициловая кислота.
Изучение показателя ЕС50 проводили по описанной выше методике с переменной концентрацией исследуемого вещества. Расчет ЕС50 производился с использованием метода регрессионного анализа в программе Microsoft Excell 2006.
Острую токсичность определяли на белых половозрелых нелинейных мышах обоего пола при внутрибрюшинном введении соединений согласно требованиям и инструкциям Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (под ред. Хабреева Р.У., 2005). Наблюдение за животными вели в течение 2 недель после однократного введения веществ, отмечая динамику симптоматики отравления и фиксируя количество погибших животных, с последующим расчетом величины LD50.
Широту терапевтического действия веществ оценивали по условному терапевтическому индексу - отношение величины LD50 к ЕС50.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием критерия Манна-Уитни. Для обработки результатов использовались статистическая программа «Satistika 6.0» и программное обеспечение Microsoft Excell 2006.
При исследовании соединения I на наличие антиагрегантной активности «in vitro» в концентрации 1×10-4 M было обнаружено, что данное соединение ингибирует агрегацию тромбоцитов на 80,2%, а в концентрациях 1×10-5 и 1×10-6 M на 33,2 и 23,7% соответственно. ЕС50 соединения I при этом составила составила 4,86×10-5 М (табл.1).
Препарат сравнения ацетилсалициловая кислота также дозозависимо ингибировала процессы агрегации тромбоцитов, индуцированные АДФ.
В концентрации 1×10-3 M данный препарат снижал степень агрегации тромбоцитов на 53,4%. В более низких концентрациях 1×10-4 и 1×10-5 M ацетилсалициловая кислота ингибировала процессы агрегации тромбоцитов на 29,3 и 3,1% соответственно. ЕС50 ацетилсалициловой кислоты при этом составила 7,1×10-4 М (табл.1).
LD50 соединения I составила 200 мг/кг. Для наиболее адекватного сравнения безопасности соединений был рассчитан условный терапевтический индекс. Для соединения I он составил 9,5 а для ацетилсалициловой кислоты - 2,41. Данные представлены в таблице 2.
Таким образом по ЕС50 соединение I превосходит препарат сравнения ацетилсалициловую кислоту в 14,5 раза, а по условному терапевтическому индексу в 4 раза.
| Таблица 1 | |||||
| Влияние соединения I и ацетилсалициловой кислоты на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов кролика (опыты in vitro) (M±m). | |||||
| N п/п | Название соединений | Агрегация тромбоцитов (Δ% по отношению к контролю) | |||
| 1×10-3 M | 1×10-4 M | 1×10-5 M | 1×10-6 M | ||
| 1. | Соединение I | 80,24±7,16 | 33,2±4,36 | 23,69±7,18 | |
| 2. | Ацетилсалициловая кислота | 53,4±4,23* | 29,3±3,4* | 3,1±1,9 | |
| * - (p≤0,05), данные достоверны по отношению к контролю | |||||
| Таблица 2 | |||||
| Сравнительная антиагрегантная активность соединения I и ацетилсалициловой кислоты по ЕС50 и условному терапевтическому индексу | |||||
| № п/п | Исследуемое вещество | ЕС50, М | ЕС50, мг/л | LD50, мг/кг | Условный терапевтический индекс |
| 1. | Соединение I | 4,86×10-5 | 21,0 | 200 | 9,5 |
| 2. | Ацетилсалициловая кислота | 7,1×10-4 | 128,5 | 310 | 2,41 |
Claims (1)
- Применение гидрохлорид (2Е)-3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-индол-3-ил]-1-(2-тиенил)проп-2-ен-1-она I
в качестве средства, проявляющего антиагрегантные свойства.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011131915A RU2486182C2 (ru) | 2011-07-28 | Средство, проявляющее антиагрегантную активность |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011131915A RU2486182C2 (ru) | 2011-07-28 | Средство, проявляющее антиагрегантную активность |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011131915A RU2011131915A (ru) | 2013-02-10 |
| RU2486182C2 true RU2486182C2 (ru) | 2013-06-27 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2812630C1 (ru) * | 2023-05-17 | 2024-01-30 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации | Применение 5,7-дигидрокси-6,8-диметилфлаванона в качестве средства, обладающего антиагрегационной активностью |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2812630C1 (ru) * | 2023-05-17 | 2024-01-30 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации | Применение 5,7-дигидрокси-6,8-диметилфлаванона в качестве средства, обладающего антиагрегационной активностью |
| RU2822271C1 (ru) * | 2023-12-22 | 2024-07-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Федеральный исследовательский центр "Казанский научный центр Российской академии наук" | Производные 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)изатина, обладающие антиагрегационной активностью |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105481706B (zh) | 一类2‑羟基查尔酮类化合物、其制备方法和用途 | |
| US10106525B2 (en) | Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof | |
| PT98576B (pt) | Processo de preparacao de derivados de benzofurano benzotiofeno indole ou indolizina assim como das composicoes que os contem | |
| EA016054B1 (ru) | Кристаллические формы 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил] пиперидина с объединенным ингибированием повторного поглощения серотонина и норадреналина для лечения невропатической боли | |
| JP7170289B2 (ja) | 脂質過酸化誘発性疾患の治療薬およびそのスクリーニング方法 | |
| JP2020502248A (ja) | Ｒｈｏキナーゼ阻害剤ＢＡ‐１０４９（Ｒ）及びその活性代謝物 | |
| PT2358676E (pt) | Forma cristalina de um composto 4-[2-(2-fluorofenoximetil)fenil]piperidina | |
| US20160346283A1 (en) | Various Compounds as Autophagy Stimulants | |
| CN116462652A (zh) | α-倒捻子素衍生物及其制备方法与应用 | |
| US9044491B2 (en) | Method for improving blood flow using stilbenoid derivatives | |
| US11173144B2 (en) | Adrenergic receptor modulating compounds and methods of using the same | |
| RU2486182C2 (ru) | Средство, проявляющее антиагрегантную активность | |
| EA021054B1 (ru) | Синтез и новые солевые формы (r)-3-((e)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина | |
| WO2022111729A1 (zh) | 作为Cdc7抑制剂的盐型及其晶型 | |
| KR100583805B1 (ko) | 2-아미노테트랄린, 이의 제조방법, 그리고 염증성 질환 및/또는 자가면역 질환의 예방과 치료용 약제학적 조성물 | |
| WO2023044574A1 (en) | Phosphorylated and sulfonated mescaline derivatives and methods of using | |
| Dunning Jr et al. | A Study of Some Substituted Hydroxybenzyl Alcohols1 | |
| AU2018273411B2 (en) | Methods of preventing or treating atherosclerosis with inhibitors of specific isoenzymes of human neuraminidase | |
| CN102241664B (zh) | 芳烷二胺类衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用 | |
| RU2518741C1 (ru) | СРЕДСТВО, ИНГИБИРУЮЩЕЕ Na+/H+-ОБМЕН, И ГАЛОГЕНИДЫ 1-ДИАЛКИЛАМИНОЭТИЛ-3-[ЗАМЕЩЕННЫЙ(ДИЗАМЕЩЕННЫЙ) ФЕНАЦИЛ]-2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ | |
| CN106632191B (zh) | 高异黄酮曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途 | |
| Thurston et al. | Asymmetric syntheses. IV. The action of optically active nitrates on 2-bromo-fluorene | |
| PT87944B (pt) | Processo para a preparacao de compostos 2-amino-5-hidroxi-4-pirimidonas | |
| PT2379517E (pt) | Derivados de arilciclopropilacetamida úteis como ativadores da glicocinase | |
| RU2174510C2 (ru) | Гидрохлориды замещенных ацетиленовых аминоспиртов - активные и низкотоксичные антагонисты галоперидола |