RU2482116C2 - Новые 4-(гетероциклоалкил)бензол-1,3-диольные соединения в качестве ингибиторов тирозиназ, способ их получения и их применение в лечении человека, а также в косметических средствах - Google Patents
Новые 4-(гетероциклоалкил)бензол-1,3-диольные соединения в качестве ингибиторов тирозиназ, способ их получения и их применение в лечении человека, а также в косметических средствах Download PDFInfo
- Publication number
- RU2482116C2 RU2482116C2 RU2011127120/04A RU2011127120A RU2482116C2 RU 2482116 C2 RU2482116 C2 RU 2482116C2 RU 2011127120/04 A RU2011127120/04 A RU 2011127120/04A RU 2011127120 A RU2011127120 A RU 2011127120A RU 2482116 C2 RU2482116 C2 RU 2482116C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzene
- diol
- hydrogen
- compounds
- general formula
- Prior art date
Links
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title abstract description 10
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 12
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 4
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000004177 carbon cycle Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 claims description 8
- YVJHGULPEXKTIJ-UHFFFAOYSA-N 4-(oxan-4-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1CCOCC1 YVJHGULPEXKTIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BZYRGBLLQUNNMY-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2,6,6-tetramethyloxan-4-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound C1C(C)(C)OC(C)(C)CC1C1=CC=C(O)C=C1O BZYRGBLLQUNNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QNGPFIZLFFOXJB-UHFFFAOYSA-N 4-(6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1CC2(CCCC2)OCC1 QNGPFIZLFFOXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FUKQOJUXJRTDBH-UHFFFAOYSA-N 4-(oxolan-3-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1COCC1 FUKQOJUXJRTDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OLWFCALCIRMVMM-UHFFFAOYSA-N 4-(thian-4-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1CCSCC1 OLWFCALCIRMVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VXNDAZVSGYLYLN-UHFFFAOYSA-N 4-(thiolan-3-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1CSCC1 VXNDAZVSGYLYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MVDLTMXBKFOSMM-DTWKUNHWSA-N 4-[(2s,4r)-2-methyloxan-4-yl]benzene-1,3-diol Chemical compound C1CO[C@@H](C)C[C@@H]1C1=CC=C(O)C=C1O MVDLTMXBKFOSMM-DTWKUNHWSA-N 0.000 claims description 5
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- GPBFHICTDRSLDF-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-diethyloxan-4-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound C1COC(CC)(CC)CC1C1=CC=C(O)C=C1O GPBFHICTDRSLDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LNUWONFHSWUIFQ-UHFFFAOYSA-N 4-(oxan-3-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1COCCC1 LNUWONFHSWUIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGYMYVRDPXLDMQ-PSASIEDQSA-N 4-[(2r,4r)-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]benzene-1,3-diol Chemical compound C1CO[C@@H](CO)C[C@@H]1C1=CC=C(O)C=C1O QGYMYVRDPXLDMQ-PSASIEDQSA-N 0.000 claims description 4
- GOTTVDBIUYIADZ-KOLCDFICSA-N 4-[(2s,4r)-2-ethyloxan-4-yl]benzene-1,3-diol Chemical compound C1CO[C@@H](CC)C[C@@H]1C1=CC=C(O)C=C1O GOTTVDBIUYIADZ-KOLCDFICSA-N 0.000 claims description 4
- XHUZJOSZUYJSBK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(oxan-4-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=CC(O)=C1C1CCOCC1 XHUZJOSZUYJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QKAJIWQDVPVGNZ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-6-(oxan-4-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound C1=C(F)C(O)=CC(O)=C1C1CCOCC1 QKAJIWQDVPVGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010008570 Chloasma Diseases 0.000 claims description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N o-dihydroxy-benzene Natural products OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960001755 resorcinol Drugs 0.000 claims description 3
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036229 Post inflammatory pigmentation change Diseases 0.000 claims description 2
- 206010064127 Solar lentigo Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010024217 lentigo Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010014970 Ephelides Diseases 0.000 claims 1
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 claims 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 11
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 11
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 11
- RBEZSHBGSUCUAJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-bis(methoxymethoxy)benzene Chemical compound COCOC1=CC=C(Br)C(OCOC)=C1 RBEZSHBGSUCUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSHZYWUPJWVTMQ-UHFFFAOYSA-N 4-n-Butylresorcinol Chemical compound CCCCC1=CC=C(O)C=C1O CSHZYWUPJWVTMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 230000003061 melanogenesis Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 6
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007854 depigmenting agent Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 6
- CXUMBMYFFYBAAA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-bis(phenylmethoxy)benzene Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CXUMBMYFFYBAAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 4
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008099 melanin synthesis Effects 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 4
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 4
- FZXBJPDVINOGBR-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethyloxan-4-one Chemical compound C[C@H]1CC(=O)C[C@@H](C)O1 FZXBJPDVINOGBR-OLQVQODUSA-N 0.000 description 3
- PHOLIFLKGONSGY-CSKARUKUSA-N (e)-(3-methyl-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazine Chemical compound C1=CC=C2S\C(=N\N)N(C)C2=C1 PHOLIFLKGONSGY-CSKARUKUSA-N 0.000 description 3
- QQOGPTKWBZTBHM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,3-dihydropyran-4-one Chemical compound CC1CC(=O)C=CO1 QQOGPTKWBZTBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQOPUXINXNVMKJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxan-4-one Chemical compound CC1CC(=O)CCO1 MQOPUXINXNVMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXJAFEKEOORHCZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2,4-bis(methoxymethoxy)phenyl]thiolan-3-ol Chemical compound COCOC1=CC(OCOC)=CC=C1C1(O)CSCC1 YXJAFEKEOORHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDQMYIDEJHDDNR-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydrothiophen-4-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1=CSCC1 VDQMYIDEJHDDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVRNJMRHOFJYLZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2,4-bis(methoxymethoxy)phenyl]-2,6-dimethyloxan-4-ol Chemical compound COCOC1=CC(OCOC)=CC=C1C1(O)CC(C)OC(C)C1 HVRNJMRHOFJYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFKLJPLBHHHAMM-UHFFFAOYSA-N 4-[2,4-bis(methoxymethoxy)phenyl]sulfanyloxan-4-ol Chemical compound COCOC1=CC(OCOC)=CC=C1SC1(O)CCOCC1 LFKLJPLBHHHAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWIXDRLDEXWONN-UHFFFAOYSA-N 4-[2,4-bis(methoxymethoxy)phenyl]thiane Chemical compound COCOC1=CC(OCOC)=CC=C1C1CCSCC1 NWIXDRLDEXWONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSHDQTNOFWOSPM-UHFFFAOYSA-N 4-[2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-2-methyloxan-4-ol Chemical compound C1COC(C)CC1(O)C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RSHDQTNOFWOSPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BOGZVJWHMKCAFW-UHFFFAOYSA-N 4-[2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]oxan-4-ol Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=1C1(O)CCOCC1 BOGZVJWHMKCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGPUWAQXCLTTBT-UHFFFAOYSA-N 6-oxaspiro[4.5]decan-9-one Chemical compound C1C(=O)CCOC11CCCC1 JGPUWAQXCLTTBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- JLPJFSCQKHRSQR-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-one Chemical compound O=C1CCOC1 JLPJFSCQKHRSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAEBTORYHVXJKR-UHFFFAOYSA-N 3-[2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-2,5-dihydrofuran Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1C1=CCOC1 YAEBTORYHVXJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZVJOPHCBLTFHS-UHFFFAOYSA-N 4-[2,4-bis(methoxymethoxy)phenyl]-2,6-dimethyl-3,6-dihydro-2h-pyran Chemical compound COCOC1=CC(OCOC)=CC=C1C1=CC(C)OC(C)C1 CZVJOPHCBLTFHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGQMKNDDGKRWOY-UHFFFAOYSA-N 5-[2,4-bis(methoxymethoxy)phenyl]-3,6-dihydro-2h-thiopyran Chemical compound COCOC1=CC(OCOC)=CC=C1C1=CCCSC1 PGQMKNDDGKRWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100130886 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) MNT1 gene Proteins 0.000 description 2
- AHMIDUVKSGCHAU-UHFFFAOYSA-N Dopaquinone Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC(=O)C(=O)C=C1 AHMIDUVKSGCHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHMIDUVKSGCHAU-LURJTMIESA-N L-dopaquinone Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC(=O)C(=O)C=C1 AHMIDUVKSGCHAU-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100454113 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) KRE2 gene Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000736 oculocutaneous albinism type 1 Diseases 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 150000005208 1,4-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- VSYFZULSKMFUJJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyran-4-one Chemical compound CC1=CC(=O)C=C(C)O1 VSYFZULSKMFUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXDPEFXPFHZWKH-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl-(2-aminoethylsulfanyl)-benzylsulfanium Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[S+](CCN)SCCN LXDPEFXPFHZWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetaldehyde Chemical compound O=CCOCC1=CC=CC=C1 NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWOFWRHXPXNGMA-UHFFFAOYSA-N 3-[2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]oxolan-3-ol Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=1C1(O)CCOC1 ZWOFWRHXPXNGMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNPQABWGJNDUGV-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dithian-2-yl)benzene-1,3-diol Chemical class OC1=CC(O)=CC=C1C1SCCCS1 UNPQABWGJNDUGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSAUGLPLYZLBQJ-IONNQARKSA-N 4-[(3r,5r)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]benzene-1,3-diol Chemical compound C1O[C@@H](CO)C[C@@H]1C1=CC=C(O)C=C1O DSAUGLPLYZLBQJ-IONNQARKSA-N 0.000 description 1
- UFVNADJKVRQFRL-UHFFFAOYSA-N 4-[2,4-bis(methoxymethoxy)phenyl]-3,6-dihydro-2h-thiopyran Chemical compound COCOC1=CC(OCOC)=CC=C1C1=CCSCC1 UFVNADJKVRQFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPCCNXGZCOXPMG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(O)=C1 MPCCNXGZCOXPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZCLEKOSOVYPQ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-6-(thian-4-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound C1=C(F)C(O)=CC(O)=C1C1CCSCC1 KMZCLEKOSOVYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPXNSUUJYZETM-HTQZYQBOSA-N 4-fluoro-6-[(2r,4r)-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]benzene-1,3-diol Chemical compound C1CO[C@@H](CO)C[C@@H]1C1=CC(F)=C(O)C=C1O OYPXNSUUJYZETM-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- OZEDKVHYKQNYCV-NKWVEPMBSA-N 4-fluoro-6-[(3r,5r)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]benzene-1,3-diol Chemical compound C1O[C@@H](CO)C[C@@H]1C1=CC(F)=C(O)C=C1O OZEDKVHYKQNYCV-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000016311 Freckling Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102400000740 Melanocyte-stimulating hormone alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710200814 Melanotropin alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N N-phenylthiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC=C1 FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019706 Oculocutaneous albinism type 1A Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010040829 Skin discolouration Diseases 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000000058 anti acne agent Substances 0.000 description 1
- 229940124340 antiacne agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- SHALBPKEGDBVKK-VOTSOKGWSA-N danishefsky's diene Chemical compound CO\C=C\C(=C)O[Si](C)(C)C SHALBPKEGDBVKK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035614 depigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940099367 lanolin alcohols Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002780 melanosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N n-hexadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- URUUZIAJVSGYRC-UHFFFAOYSA-N oxan-3-one Chemical compound O=C1CCCOC1 URUUZIAJVSGYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M oxidooxomethyl Chemical group [O-][C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- MTZWHHIREPJPTG-UHFFFAOYSA-N phorone Chemical compound CC(C)=CC(=O)C=C(C)C MTZWHHIREPJPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N thian-4-one Chemical compound O=C1CCSCC1 OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSXFPRKPFJRPIB-UHFFFAOYSA-N thiolan-3-one Chemical compound O=C1CCSC1 DSXFPRKPFJRPIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000329 thiouracil Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229940040064 ubiquinol Drugs 0.000 description 1
- QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N ubiquinol-10 Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
- A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/004—Aftersun preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
- A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
- A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым 4-(гетероциклоалкил)бензол-1,3-диольным соединениям, соответствующим общей формуле (I), приведенной ниже, в которой: R1, R2, R3 и R4, могут быть одинаковыми или различными, и представляют собой: - водород, - С1-С4-алкильный радикал, - гидроксиметил, гидроксиэтил, - (C1-C4-алкокси)карбонил, - С1-С4-алкокси, - гидроксил, или R1 и R2 связаны друг с другом и с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием углеродного цикла, содержащего 5 или 6 атомов углерода, а R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой: - водород, - С1-С4-алкильный радикал, или R1 и R4 связаны друг с другом с образованием цепи -(СН2)2- или -(СН2)3-, а R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными, и представляют собой: - водород, - C1-С4-алкильный радикал, Х представляет собой атом кислорода или атом серы, Y представляет собой водород, атом хлора или атом фтора, значение m может представлять собой 1 или 2, а значение n может представлять собой 0 или 1, и когда n=0, тогда m=1 или 2, а когда n=1, тогда m=1, а также к солям соединений общей формулы (I) и их изомерным и энантиомерным формам, а также изобретение относится к применению этих соединений в фармацевтических или косметических композициях для применения в лечении или предотвращении пигментных нарушений.
2 н. и 5 н.п. ф-лы., 2 табл., 19 пр.
Description
Изобретение относится к новым 4-(гетероциклоалкил)бензол-1,3-диольным соединениям в качестве продуктов для промышленных и других целей. Оно также относится к способу их получения и к их применению в качестве ингибиторов тирозиназ, в фармацевтической или косметической композициях для применения в лечении или предотвращении пигментных нарушений.
Пигментация кожи, в частности пигментация кожи человека, является результатом синтеза меланина дендритными клетками, меланоцитами. Меланоциты содержат органеллы, называемые меланосомами, которые переносят меланин в верхние слои кератиноцитов, которые затем транспортируются на поверхность кожи посредством дифференцировки эпидермиса (Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem. Photobiol. 1996; 63:1-10; Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J. 1991; 5:2902-2909).
Среди ферментов меланогенеза ключевым ферментом является тирозиназа, которая катализирует первые две стадии синтеза меланина. Гомозиготные мутации тирозиназы вызывают окулокутанный альбинизм типа 1, характеризующийся полным отсутствием синтеза меланина (Toyofuku K, Wada I, Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCA1): sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem. J. 2001; 355:259-269).
Для лечения нарушений пигментации, являющихся результатом увеличения продукции меланина, для которых нет лечения, которое бы удовлетворяло все ожидания пациентов и дерматологов, важно разработать новые терапевтические подходы.
Большинство из осветляющих кожу соединений, которые уже известны, являются фенолами и гидрохиноновыми производными. Эти соединения ингибируют тирозиназу, но большинство из них являются цитотоксическими для меланоцитов вследствие образования хинонов. Существует риск того, что это токсическое действие вызовет постоянную депигментацию кожи. Получение соединений, которые могут ингибировать меланогенез, в это же время являясь очень слабо цитотоксическими или не обладая токсичностью в отношении меланоцитов, является наиболее желательным.
Среди соединений, уже описанных в литературе, в патентной заявке WO 99/15148 в качестве депигментирующих средств описано применение 4-циклоалкилрезорцинолов.
В патенте FR2704428 в качестве депигментирующих средств описано применение 4-гелогенрезорцинолов.
В патентных заявках WO 2006/097224 и WO 2006/097223 в качестве депигментирующих средств описано применение 4-циклоалкилметилрезорцинолов.
В патентной заявке WO 2005/085169 в качестве депигментирующего средства описано применение алкил-3-(2,4-дигидроксифенил)пропионата.
В патентной заявке WO 2004/017936 описано применение 3-(2,4-дигидроксифенил)акриламида в качестве депигментирующего средства.
В патентной заявке WO 2004/052330 в качестве депигментирующих средств описано применение 4-[1,3]дитиан-2-илрезорцинолов.
Более конкретно, в патенте EP 0341664 в качестве депигментирующих средств описано применение 4-алкилрезорцинолов, среди которых 4-н-бутилрезорцинол, также известный как руцинол, является частью композиции депигментирующего крема, продаваемого под названием Иклен (Iklen®).
Неожиданно и на удивление заявитель к настоящему времени обнаружил, что новые соединения с 4-(гетероциклоалкил)бензол-1,3-диольной структурой обладают очень хорошей ингибирующей активностью в отношении фермента тирозиназы и очень низкой цитотоксичностью. Кроме того, эти соединения обладают ингибирующей активностью в отношении фермента тирозиназы, которая является большей, чем ингибирующая активность руцинола, в то же время являясь менее цитотоксической в отношении меланоцитов, чем руцинол.
Эти соединения находят применение в лечении человека, в частности в дерматологии и в области косметологии.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной ниже:
в которой:
R1, R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой:
- водород,
- C1-C4-алкильный радикал,
- гидроксиметил, гидроксиэтил,
- (C1-C4-алкокси)карбонил,
- C1-C4-алкокси,
- гидроксил,
или
R1 и R2 связаны друг с другом и с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием углеродного цикла, содержащего 5 или 6 атомов углерода, а R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой:
- водород,
- C1-C4-алкильный радикал,
или
R1 и R4 связаны друг с другом и формируют цепь -(CH2)2- или -(CH2)3-, а R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой:
- водород,
- C1-C4-алкильный радикал,
X представляет собой атом кислорода или атом серы,
Y представляет собой водород, атом хлора или атом фтора,
значение m может представлять собой 1 или 2, а значение n может представлять собой 0 или 1, и когда n=0, тогда m=1 или 2, а когда n=1, тогда m=1,
а также к солям соединений общей формулы (I) и их изомерным и энантиомерным формам.
Среди солей соединений общей формулы (I) с фармацевтически приемлемым основанием предпочтительно можно указать соли с органическим основанием или с неорганическим основанием.
Подходящие неорганические основания представляют собой, например, гидроксид калия, гидроксид натрия или гидроксид кальция.
Подходящие органические основания представляют собой, например, морфолин, пиперазин или лизин.
Соединения общей формулы (I) также могут существовать в форме гидратов или сольватов.
Растворители, подходящие для формирования сольватов, представляют собой, например, спирты, такие как этанол или изопропанол.
Термин "C1-C4-алкил" по настоящему изобретению означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.
Термин "(C1-C4-алкокси)карбонил" по настоящему изобретению означает карбоксильный радикал, замещенный алкильным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода.
Термин "C1-C4-алкокси" по настоящему изобретению означает атом кислорода, замещенный линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода.
Термин "изомеры" по настоящему изобретению означает цис- и транс-формы в отношении заместителей в гетероциклоалкиле в положении 4 бензол-1,3-диола.
По настоящему изобретению, соединения общей формулы (I), являющиеся особенно предпочтительными, представляют собой соединения, у которых:
- R1 представляет собой водород, C1-C4-алкильный радикал или гидроксиметильный радикал,
- R2 представляет собой водород,
- R3 представляет собой водород,
- R4 представляет собой водород,
- X представляет собой атом кислорода,
- Y представляет собой атом водорода или фтора,
- m=1 и n=1,
а также соли этих соединений общей формулы (I) и их изомерные и энантиомерные формы.
Среди соединений формулы (I), попадающих в контекст настоящего изобретения, в частности, можно указать следующие:
1: 4-(тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
2: 4-(тетрагидротиопиран-4-ил)бензол-1,3-диол
3: 4-(цис-2,6-диметилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
4: транс-4-(2-метилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
5: цис-4-(2-метилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
6: транс-4-(2-этилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
7: цис-4-(2-этилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
8: транс-4-(2-гидроксиметилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
9: 4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
10: 4-(тетрагидрофуран-3-ил)бензол-1,3-диол
11: 4-(тетрагидротиофен-3-ил)бензол-1,3-диол
12: 4-(6-оксаспиро[4.5]дец-9-ил)бензол-1,3-диол
13: 4-хлор-6-(тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
14: 4-фтор-6-(тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
15: 4-(2,2-диэтилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
16: 4-(тетрагидропиран-3-ил)бензол-1,3-диол
17: транс-4-(5-гидроксиметилтетрагидрофуран-3-ил)бензол-1,3-диол
18: цис-4-(5-гидроксиметилтетрагидрофуран-3-ил)бензол-1,3-диол
19: транс-4-фтор-6-(5-гидроксиметилтетрагидрофуран-3-ил)бензол-1,3-диол
20: цис-4-фтор-6-(5-гидроксиметилтетрагидрофуран-3-ил)бензол-1,3-диол
21: транс-4-фтор-6-(2-гидроксиметилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
22: цис-4-фтор-6-(2-гидроксиметилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
23: цис-4-(8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензол-1,3-диол
24: транс-4-(8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензол-1,3-диол
25: 4-фтор-6-(тетрагидротиопиран-4-ил)бензол-1,3-диол
Соединения общей формулы (I) получают в соответствии с общими схемами реакций 1-4, представленными на фиг.1.
Схема 1 на фиг.1 соответствует получению соединений общей формулы (I), у которых m=n=1, X = O, и R1, R2, R3, R4 и Y имеют то же определение, как указано выше.
В соответствии со схемой реакции 1 на фиг.1 2,4-дибензилоксибромбензол (1) в присутствии бутиллития подвергают реакции с гетероциклоалканоном общей формулы (2), который коммерчески доступен или который получают общепринятыми способами синтеза (W.D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)), так, чтобы получить бензиловый спирт общей формулы (3).
Бензиловый спирт общей формулы (3) подвергают дегидратации в апротонном растворителе, таком как толуол, в присутствии кислоты, например, такой как камфорсульфокислота, так, чтобы получить соединение общей формулы (4).
Соединения общей формулы (5):
получают или, исходя из соединения общей формулы (3), или, исходя из соединения общей формулы (4), посредством гидрирования в растворителе, например, таком как метанол, и в присутствии водорода и катализатора на основе палладия, например, такого как палладий на углероде.
Соединения общей формулы (6):
получают посредством галогенирования соединений общей формулы (5) с применением галогенирующего агента, например, такого как N-хлорсукцинимид (Y = Cl) или селектфлуор® (Y = F).
Схема 2 на фиг.1 соответствует получению соединений общей формулы (I), у которых m=n=1, X = O или S, и R1, R2, R3, R4 и Y имеют то же определение, как указано выше.
В соответствии со схемой реакции 2 на фиг.1, 2,4-бис(метоксиметокси)бромбензол (7) подвергают реакции в присутствии основания, например, такого как бутиллитий, с гетероциклоалканоном общей формулы (2), который коммерчески доступен или который получают общепринятыми способами синтеза (W.D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)), так, чтобы получить бензиловый спирт общей формулы (8).
Бензиловый спирт общей формулы (8) в растворителе, таком как толуол, в присутствии кислоты, например, такой как камфорсульфокислота, подвергают дегидратации с получением соединения общей формулы (9).
Соединения общей формулы (10) получают, например, посредством гидрирования соединений общей формулы (9) в присутствии водорода в растворителе, например, таком как метанол, и катализатора на основе палладия, такого как палладий на углероде.
Соединения общей формулы (5) получают, например, исходя из соединений общей формулы (10), в присутствии соляной кислоты в метаноле.
Схема 3 на фиг.1 соответствует получению соединений общей формулы (I), у которых m=1, n=0, X = O, R1 = R2 = H, и R3, R4 и Y имеют то же определение, как указано выше.
С применением схемы реакции 3 на фиг.1, 2,4-дибензилоксибромбензол (1) в присутствии бутиллития подвергают реакции, например, с гетероциклоалканоном общей формулы (11), который коммерчески доступен или который получают общепринятыми способами синтеза (W.D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)), так, чтобы получить соединение общей формулы (12).
Соединения общей формулы (13) получают, исходя из соединений общей формулы (12), посредством гидрирования в растворителе, например, таком как метанол, в присутствии водорода и катализатора на основе палладия, например, такого как палладий на углероде.
Соединения общей формулы (16):
получают посредством галогенирования соединений общей формулы (13) с применением галогенирующего агента, например, такого как N-хлорсукцинимид (Y = Cl) или селектфлуор® (Y = F).
Схема 4 на фиг.1 соответствует получению соединений общей формулы (I), у которых m=1, n=0, X = O или S, R1 = R2 = H, и R3, R4 и Y имеют то же определение, как указано выше.
С применением схемы реакции 4 на фиг.1, 2,4-бис(метоксиметокси)бромбензол (7) в присутствии бутиллития подвергают реакции, например, с гетероциклоалканоном общей формулы (11), который коммерчески доступен или который получают общепринятыми способами синтеза (W.D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)), так, чтобы получить бензиловый спирт общей формулы (14).
Затем бензиловые спирты общей формулы (14) в растворителе, например, таком как метанол, в присутствии кислоты, например, такой как соляная кислота, подвергают дегидратации с получением соединений общей формулы (15).
Соединения общей формулы (13) получают посредством гидрирования соединений общей формулы (15) в присутствии водорода в растворителе, например, таком как метанол, и катализатора на основе палладия, например, такого как палладий на углероде.
Таким образом, изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I), как определено выше, в качестве лекарственного средства.
Изобретение также относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I), как определено выше, в качестве лекарственного средства, в котором указанное соединение обладает ингибирующим тирозинкиназу действием.
Изобретение также относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I), как определено выше, для получения фармацевтической или косметической композиции, в которых указанное соединение обладает ингибирующим тирозинкиназу действием.
Преимущественно значение IC50 соединений по настоящему изобретению (доза, ингибирующая 50% ферментативной активности) в отношении тирозиназы является меньшим или равным 10 мкМ, а более конкретно - меньшим или равным 1 мкМ.
Изобретение также относится к соединению общей формулы (I) для его применения для лечения и/или предотвращения пигментных нарушений.
Фактически соединения общей формулы (I) по изобретению особенно пригодны для применения, связанного с лечением или предотвращением пигментных нарушений, таких как мелазма, хлоазма, лентигиноз, старческое лентиго, неравномерная гиперпигментация, связанная со старением кожи от воздействия ультрафиолетовых лучей, веснушчатость, поствоспалительная гиперпигментация вследствие царапин, ожогов, рубцов, дерматоза, контактной аллергии; невусы, генетически определенная гиперпигментация, гиперпигментация метаболического или связанного с лекарственными средствами происхождения, меланомы или другие очаги гиперпигментации.
Объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция для применения, в частности, для лечения указанных выше состояний, и которая характеризуется тем, что она в фармацевтически приемлемом носителе, совместимом с выбранным для указанной композиции способом введения, содержит соединение общей формулы (I) в форме одного из его изомеров или энантиомеров, или его соли с фармацевтически приемлемым основанием.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель" предназначен для обозначения среды, которая совместима с кожей, слизистыми оболочками и производными кожи.
Композицию по изобретению можно вводить местно. Предпочтительно фармацевтическая композиция упакована в форме, подходящей для местного применения.
При местном применении фармацевтическая композиция по изобретению более конкретно предназначена для применения в лечении кожи и слизистых оболочек и может находиться в жидкой, пастообразной или твердой форме, а более конкретно в форме мазей, кремов растворов или гелей.
Концентрация соединений по изобретению в композициях, используемых для местного применения, как правило, составляет от 0,001% до 10% по массе, предпочтительно от 0,01% до 5% по массе относительно общей массы композиции.
Соединения общей формулы (I) по изобретению также находят применения в области косметики, в частности, в защите от вредных составляющих солнечного света, для предотвращения и/или борьбы с вызванным действием света или возрастным старением кожи и производных кожи.
Таким образом, объектом изобретения также является композиция, содержащая в косметически приемлемом носителе по меньшей мере одно из соединений общей формулы (I). Термин "косметически приемлемый носитель" предназначен для обозначения носителя, который совместим с кожей, слизистыми оболочками и производными кожи.
Объектом настоящего изобретения также является косметическое применение композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение общей формулы (I), для предотвращения и/или лечения признаков старения и/или кожи.
Объектом настоящего изобретения также является косметическое применение композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение общей формулы (I), для гигиены тела или волос.
Косметическая композиция по изобретению, содержащая в косметически приемлемом носителе соединение общей формулы (I), или одну из его изомерных и энантиомерных форм или его соль с косметически приемлемым основанием, в частности, может находиться в форме крема, молочка, геля, суспензий микросфер, или наносферы, или липидных, или полимерных везикул, пропитанных салфеток, растворов, спреев, пен, карандашей, мыла, моющих основ или шампуней.
Концентрация соединения общей формулы (I) в косметической композиции предпочтительно составляет от 0,001% до 10% по массе относительно общей массы композиции.
Фармацевтические и косметические композиции, как описано выше, также могут содержать инертные добавки или даже фармакодинамически активные относительно фармацевтических композиций добавки или комбинации этих добавок и, в частности:
- увлажнители;
- ароматизатор;
- консерванты, такие как сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты;
- стабилизаторы;
- регуляторы влажности;
- регуляторы pH;
- модификаторы осмотического давления;
- эмульгаторы;
- экранирующие средства от УФ-A и УФ-B;
- антиоксиданты, такие как α-токоферол, бутилированный гидроксианизол или бутилированный гидрокситолуол, супероксиддисмутаза, убихинол; метабиссульфит натрия;
- смягчающие средства;
- увлажняющие средства, такие как глицерин, PEG 400, тиаморфолинон и его производные или мочевина;
- противосеборрейные или противоугревые средства, такие как S-карбоксиметилцистеин, S-бензилцистамин, их соли или их производные, или бензоилпероксид.
Понятно, что специалисты в данной области смогут проследить за выбором оптимального соединения(ий) для добавления в эти композиции так, чтобы благоприятные свойства, по существу связанные с настоящим изобретением, не нарушались или по существу не нарушались рассматриваемым добавлением.
Далее посредством иллюстрации и без какого-либо ограничительного характера будут приведены несколько примеров получения соединений общей формулы (I) по изобретению, результаты исследования биологической активности этих соединений, а также различные составы на основе таких соединений.
ПРИМЕР 1: 4-(тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
a) 4-(2,4-бис(бензилокси)фенил)тетрагидропиран-4-ол
2,4 мл 2,5 M н-бутиллития в гексане добавляют в раствор 1,85 г 2,4-бис(бензилокси)-1-бромбензола в 20 мл тетрагидрофурана, охлаждают до -70°C. Реакционную смесь перемешивают при -70°C в течение 1 часа и добавляют 555 мкл тетрагидро-4H-пиран-4-она. Реакционную смесь перемешивают при -70°C в течение 1 часа, а затем оставляют на ночь для возвращения к комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 15 мл насыщенного раствора хлорида аммония, в который добавляют 2 мл 2 М соляной кислоты, а затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, проводят элюцию гептаном/этилацетатом 70/30.
Получают 820 мг 4-(2,4-бис(бензилокси)фенил)тетрагидропиран-4-ола в виде белого твердого вещества. Выход = 42%.
b) 4-(тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
Смесь 815 мг 4-(2,4-бис(бензилокси)фенил)тетрагидропиран-4-ола в 10 мл этилацетата, в присутствии 244 мг 10% палладия на углероде перемешивают при температуре окружающей среды при давлении водорода 5 бар (500 кПа) в течение 17 часов. Реакционную смесь фильтруют, а затем фильтрат выпаривают. Остаток (394 мг) кристаллизуют из этилацетата.
Получают 275 мг 4-(тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола в виде белого кристаллического твердого вещества. Выход = 68%.
1H ЯМР (ДМСО D6, 400 МГц): 1,54 (м, 4H); 2,92 (м, 1H); 3,39 (м, 2H); 3,90 (м, 2H); 6,14 (дд, J=8,4 & 2,4 Гц, 1H); 6,25 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,82 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,95 (с, 1H); 9,11 (с, 1H).
13C ЯМР (ДМСО D6, 100 МГц): 32,6, 33,5, 67,7, 102,3, 106,0, 122,4, 126,7, 155,2, 156,0.
ПРИМЕР 2: 4-(тетрагидротиопиран-4-ил)бензол-1,3-диол
a) 1-бром-2,4-бис(метоксиметокси)бензол
42,56 г карбоната калия добавляют в раствор 20,0 г 97% 4-бромресорцинола в 200 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают при 5°C в течение 10 минут, а затем по каплям добавляют 23,4 мл хлорметилметилового эфира. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Растворитель выпаривают, а затем остаток растворяют в смеси вода-этилацетат. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, и органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, проводят элюцию гептаном/этилацетатом 90/10.
Получают 27,94 г 1-бром-2,4-бис(метоксиметокси)бензола в виде бесцветного масла. Выход = 99%.
b) 4-(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)тетрагидротиопиран-4-ол
6,35 мл тетраметилэтилендиамина добавляют в раствор 5,54 г 1-бром-2,4-бис(метоксиметокси)бензола в 80 мл тетрагидрофурана. Смесь охлаждают до -70°C и добавляют 16,8 мл 2,5 М н-бутиллития в гексане. Реакционную смесь перемешивают при -70°C в течение 1 часа и в раствор добавляют 2,79 г тетрагидротиопиран-4-она в 30 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при -70°C в течение 1 часа, а затем оставляют на ночь при температуре окружающей среды. Добавляют 50 мл 2 М соляной кислоты и реакционную смесь энергично перемешивают в течение 15 минут, а затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, проводят элюцию смесью гептана/этилацетата 75/25.
Получают 2,97 г 4-(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)тетрагидротиопиран-4-ола в виде желтого масла. Выход = 47%.
c) 5-(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)-3,6-дигидро-2H-тиопиран
22 мг камфорсульфокислоты добавляют в раствор 2,96 г 4-(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)тетрагидротиопиран-4-ола в 60 мл толуола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель выпаривают и остаток подвергают хроматографии на силикагеле, проводят элюцию гептаном/этилацетатом 80/20.
Получают 1,90 г 5-(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)-3,6-дигидро-2H-тиопирана в виде желтоватого масла. Выход = 68%.
d) 4-(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)тетрагидротиопиран
Смесь 1,89 г 4-(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)-3,6-дигидро-2H-тиопирана в 20 мл этилацетата в присутствии 1,89 г 10% палладия на углероде перемешивают при 50°C при давлении водорода 80 бар (8 МПа) в течение 8 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат выпаривают.
Получают 1,48 г 4-(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)тетрагидротиопирана в виде масла. Выход = 77%.
e) 4-(тетрагидротиопиран-4-ил)бензол-1,3-диол
18 мл 1 M соляной кислоты добавляют в раствор 1,47 г 4-(2, 4-бис(метоксиметокси)фенил)тетрагидротиопирана в 18 мл метанола в присутствии 3 мл этилацетата. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов и нагревают при 50°C в течение 17 часов. В реакционную смесь добавляют 12,0 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, после чего энергично перемешивают в течение 20 минут, а затем разделяют посредством осаждения. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, проводят элюцию гептаном/этилацетатом 70/30. Полученное твердое вещество растворяют диэтиловым эфиром и гептаном, фильтруют и сушат.
Полученное твердое вещество кристаллизуют из диэтилового эфира, фильтруют и сушат.
Получают 30 мг 4-(тетрагидротиопиран-4-ил)бензол-1,3-диола в виде белого порошка. Выход = 3%.
1H ЯМР (ДМСО D6, 400 МГц): 1,61 (м, 2H); 1,92 (м, 2H); 2,55 (м, 2H), 2,72 (м, 3H); 6,14 (дд, J=8,4 & 2,4 Гц, 1H); 6,25 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,80 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,95 (с, 1H); 9,10 (с, 1H).
13C ЯМР (ДМСО D6, 100 МГц): 28,7, 33,8, 35,6, 102,3, 106,0, 123,5, 126,7, 154,8, 156,0.
ПРИМЕР 3: цис-4-(2,6-диметилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
a) цис-2,6-диметилтетрагидропиран-4-он
10 г 2,6-диметил-гамма-пирона растворяют в 200 мл метанола, а затем добавляют 0,8 г 10% палладия на углероде. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 часов при 25 атм. (2,533 МПа) водорода. Смесь фильтруют, а затем растворитель выпаривают. Получают 8,81 г цис-2,6-диметилтетрагидропиран-4-он. Выход = 88%.
b) 4-(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)-2,6-диметилтетрагидропиран-4-ол
3,0 мл тетраметилэтилендиамина добавляют в раствор 2,65 г 1-бром-2,4-бис(метоксиметокси)бензола в 40 мл тетрагидрофурана. Смесь охлаждают до -70°C и добавляют 8,0 мл 2,5 М н-бутил-лития в гексане. Реакционную смесь перемешивают при -70°C в течение 1 часа и в раствор добавляют 1,47 г цис-2,6-диметилтетрагидропиран-4-она в 15 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при -70°C в течение 1 часа, а затем оставляют на ночь при температуре окружающей среды. Добавляют 25 мл 2 М соляной кислоты и реакционную смесь энергично перемешивают в течение 15 минут, а затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, проводят элюцию гептаном/этилацетатом 75/25.
Получают 562 мг 4-(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)-2,6-диметилтетрагидропиран-4-ола в виде желтого масла. Выход = 18%.
c) 4-(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)-2,6-диметил-3,6-дигидро-2H-пиран
2 мг камфорсульфокислоты добавляют в раствор 247 мг 4-(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)-2,6-диметилтетрагидропиран-4-ола в 5 мл толуола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель выпаривают и остаток подвергают хроматографии на силикагеле, проводят элюцию смесью гептана/этилацетата 80/20.
Получают 132 мг 4-(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)-2,6-диметил-3,6-дигидро-2H-пирана в виде желтого масла. Выход = 57%.
d) цис-4-(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)-2,6-диметил-тетрагидропиран
Смесь 132 мг цис-4-(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)-2,6-диметил-3,6-дигидро-2H-пирана в 10 мл метанола в присутствии 28 мг 10% палладия на углероде перемешивают при температуре окружающей среды при давлении водорода 3 бар (300 кПа) в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтруют, а затем фильтрат выпаривают.
Получают 125 мг цис-4-(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)-2,6-диметилтетрагидропирана в виде белого порошка. Выход = 94%.
e) цис-4-(2,6-диметилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
1,9 мл 1 н. соляной кислоты добавляют в раствор 120 мг цис-4-(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)-2,6-диметилтетрагидропирана в 2,5 мл метанола. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Добавляют 1,5 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и реакционную смесь энергично перемешивают в течение 20 минут, а затем разделяют посредством осаждения. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, проводят элюцию дихлорметаном/метанолом 95/5. Получают 40 мг цис-4-(2,6-диметилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола в виде белого порошка. Выход = 46%.
1H ЯМР (ДМСО D6, 400 МГц): 1,09 (д, J=6 Гц, 6H); 1,14 (кв, J=12,4 Гц, 2H); 1,61 (дд, J=1,6 Гц & 12,3 Гц, 2H); 2,95 (м, 1H), 3,50 (м, 2H); 6,14 (дд, J=8,4 & 2,4 Гц, 1H); 6,25 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,79 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,94 (с, 1H); 9,09 (с, 1H).
13C ЯМР (ДМСО D6, 100 МГц): 21,9, 33,4, 72,7, 102,3, 105,9, 122,3, 126,6, 155,1, 155,9.
ПРИМЕР 4: транс-4-(2-метилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
a) 2-метил-2,3-дигидропиран-4-он
1,7 мл BF3·Et2O добавляют в раствор 2,07 г диена Данишевского (((E)-3-метокси-1-метиленаллилокси)триметилсилан) и 581 мг ацетальдегида в 25 мл диэтилового эфира, охлаждают до -70°C. Смесь перемешивают при -70°C в течение 1 часа. Добавляют 10 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают холодным способом.
Получают 1,35 г 2-метил-2,3-дигидропиран-4-он в виде оранжевого масла. Выход = 100%.
b) 2-метилтетрагидропиран-4-он
1,35 г 2-метил-2,3-дигидропиран-4-она в 15 мл этилацетата в присутствии 270 мг 10% палладия на углероде, перемешивают в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение 3 суток. Реакционную смесь фильтруют через фильтровальную бумагу и фильтрат выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, проводят элюцию пентаном/диэтиловым эфиром 60/40.
Получают 787 мг 2-метилтетрагидропирана-4-он в виде желтого масла. Выход = 57%.
c) 4-(2,4-бис(бензилокси)фенил)-2-метилтетрагидропиран-4-ол
2,7 мл 2,5 М н-бутиллития в гексане добавляют в раствор 2,06 г 2,4-бис(бензилокси)-1-бромбензола в 20 мл тетрагидрофурана, охлаждают до -70°C. Реакционную смесь перемешивают при -70°C в течение 10 минут и в раствор добавляют 766 мг 2-метилтетрагидропирана-4-она в 7 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при -70°C в течение 1 часа, а затем оставляют для возвращения к температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь выливают в 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония, в который добавляли 3 мл 2 М соляной кислоты, а затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, проводят элюцию гептаном/этилацетатом 70/30.
Получают 838 мг 4-(2,4-бис(бензилокси)фенил)-2-метил-тетрагидропирана-4-ола в виде желтого масла. Выход = 37%.
d) транс-4-(2-метилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
830 мг 4-(2,4-бис(бензилокси)фенил)-2-метил-тетрагидропиран-4-ола в 12 мл этилацетата в присутствии 415 мг 10% палладия на углероде при перемешивают при температуре окружающей среды при давлении водорода 5 бар (500 кПа) в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтруют, а затем фильтрат выпаривают. Остаток (516 мг) подвергают хроматографии на силикагеле, проводят элюцию гептаном/этилацетатом 80/20.
Получают 37 мг транс-4-(2-метилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола в виде белого порошка. Выход = 8%.
1H ЯМР (ДМСО D6, 400 МГц): 1,20 (д, J=6 Гц, 3H); 1,48 (м, 1H); 1,58 (м, 2H); 1,79 (м, 1H); 3,16 (м, 1H); 3,56 (м, 1H); 3,67 (м, 1H); 3,94 (м, 1H); 6,14 (дд, J=8,4 & 2,4 Гц, 1H); 6,25 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,79 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,95 (с, 1H); 9,11 (с, 1H).
13C ЯМР (ДМСО D6, 100 МГц): 18,3, 27,5, 31,4, 36,4, 60,9, 68,1, 102,4, 105,8, 122,1, 127,1, 155,4, 156,0.
ПРИМЕР 5: цис-4-(2-метилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
В предшествующей очистке выделяют более полярную фракцию: получают 57 мг цис-4-(2-метил-тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола в виде белого порошка. Выход = 13%.
1H ЯМР (ДМСО D6, 400 МГц): 1,10 (д, J=6 Гц, 3H); 1,20 (м, 1H); 1,50 (м, 2H); 1,62 (м, 1H); 2,94 (м, 1H); 3,42 (м, 2H); 3,90 (м, 1H); 6,14 (дд, J=8,4 & 2,4 Гц, 1H); 6,25 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,80 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,95 (с, 1H); 9,10 (с, 1H).
13C ЯМР (ДМСО D6, 100 МГц): 21,9, 31,9, 33,5, 40,7, 67,3, 73,1, 102,3, 106,0, 122,4, 126,7, 155,1, 156,0.
ПРИМЕР 6: транс-4-(2-этилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
Транс-4-(2-этил-тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол получают способом, аналогичным способу из примера 4, но с применением на стадии 4a пропиональдегида, а затем аналогичным способом повторяя стадии 4b, 4c и 4d.
1H ЯМР (ДМСО D6, 400 МГц): 0,81 (т, J=6 Гц, 3H); 1,20 (м, 1H); 1,45-1,65 (м, 5H); 2,92 (м, 1H); 3,21 (м, 1H); 3,40 (тд, J=11,2 & 2,4 Гц, 1H); 3,90 (м, 1H); 6,14 (дд, J=8,4 & 2,4 Гц, 1H); 6,25 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,79 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,95 (с, 1H); 9,11 (с, 1H).
13C ЯМР (ДМСО D6, 100 МГц): 9,9, 28,8, 32,2, 33,5, 37,7, 67,5, 78,4, 102,4, 106,0, 122,5, 126,7, 155,1, 156,0.
ПРИМЕР 7: цис-4-(2-этилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
Способом, аналогичным способу из примера 5, получают более полярную фракцию посредством очистки продукта, полученного при синтезе в примере 6; получают цис-4-(2-этил-тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол.
1H ЯМР (ДМСО D6, 400 МГц): 0,90 (т, J=6 Гц, 3H); 1,50 (м, 1H); 1,61 (м, 3H); 1,81 (м, 2H); 3,22 (м, 1H); 3,69 (м, 3H); 3,67 (м, 1H); 3,94 (м, 1H); 6,14 (дд, J=8,4 & 2,4 Гц, 1H); 6,25 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,79 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,95 (с, 1H); 9,11 (с, 1H).
13C ЯМР (ДМСО D6, 100 МГц): 10,3, 24,2, 27,8, 31,4, 34,6, 61,0, 73,8, 102,4, 105,8, 122,2, 127,0, 155,4, 156,0.
ПРИМЕР 8: транс-4-(2-гидроксиметилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
Транс-4-(2-гидроксиметилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол получают способом, аналогичным способу из примера 4, но с применением на стадии 4a бензилоксиацетальдегида, а затем аналогичным способом повторяя стадии 4b, 4c и 4d.
1H ЯМР (ДМСО D6, 400 МГц): 1,20 (м, 1H); 1,55 (м, 2H); 1,65 (м, 1H); 2,92 (м, 1H); 3,40 (м, 4H); 3,95 (м, 1H); 4,56 (м, 1H); 6,14 (дд, J=8,4 & 2,4 Гц, 1H); 6,25 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,79 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,95 (с, 1H); 9,12 (с, 1H).
13C ЯМР (ДМСО D6, 100 МГц): 32,2, 33,2, 34,6, 64,8, 37,3, 78,5, 102,4, 106,0, 122,5, 126,7, 155,2, 156,0.
ПРИМЕР 9: 4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
a) 2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-он
5 г коммерческого форона растворяют в 36 мл 1 М раствора соляной кислоты и нагревают при 40°C в течение 2 суток. Реакционную смесь перегоняют (63-65°C) так, чтобы получить 3,0 г желтоватого масла. Выход = 53%.
1H ЯМР (ДМСО D6, 400 МГц): 1,25 (м, 4H); 2,3 (м, 12H).
b) 4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
4-(2,2,6,6-Тетраметилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола получают способом, аналогичным способу из примера 4, но с применением на стадии 4c 2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-она, а затем аналогичным способом повторяя стадию 4d.
1H ЯМР (ДМСО D6, 400 МГц): 1,11 (с, 6H); 1,25 (м, 8H); 1,56 (м, 2H); 3,28 (м, 1H); 6,14 (дд, J=8,4 & 2,4 Гц, 1H); 6,25 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,79 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,95 (с, 1H); 9,09 (с, 1H).
13C ЯМР (ДМСО D6, 100 МГц): 25,8, 27,4, 33,7, 43,0, 71,7, 102,3, 106,0, 122,5, 126,5, 155,2, 155,9.
ПРИМЕР 10: 4-(тетрагидрофуран-3-ил)бензол-1,3-диол
a) дигидрофуран-3-он
Раствор 16,8 г оксида хрома VI в 50 мл воды в присутствии 15,6 мл 95% серной кислоты по каплям добавляют в раствор 4,9 г 3-гидрокситетрагидрофурана в 450 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 40 минут. Добавляют 450 мл воды и реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, проводят элюцию пентаном/диэтиловым эфиром 60/40. Получают 1,78 г дигидрофуран-3-она в виде бесцветного масла. Выход = 28%.
b) 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)-2,5-дигидрофуран
2 мл 2,5 M н-бутиллития в гексане добавляют в раствор 4,74 г 2,4-бис(бензилокси)-1-бромбензола в 50 мл тетрагидрофурана, охлаждают до -70°C. Реакционную смесь перемешивают при -70°C в течение 10 минут и в раствор добавляют 1,77 г дигидрофуран-3-она в 15 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при -70°C в течение 1 часа, а затем оставляют на ночь для возвращения до температуры окружающей среды. Реакционную смесь выливают в 35 мл насыщенного раствора хлорида аммония, в который добавляли 6,5 мл 2 М соляной кислоты, а затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, проводят элюцию гептаном/этилацетатом 60/40.
Получают 1,57 г 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)-2,5-дигидрофурана в виде желтого масла. Выход = 34%.
c) 4-(тетрагидрофуран-3-ил)бензол-1,3-диол
Смесь 1,56 г 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)тетрагидрофуран-3-ола в 25 мл этилацетата в присутствии 780 мг 10% палладия на углероде перемешивают при температуре окружающей среды при давлении водорода 5 бар (500 кПа) в течение 7 часов. Реакционную смесь фильтруют, а затем фильтрат выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, проводят элюцию гептаном/этилацетатом 50/50. Полученное твердое вещество кристаллизуют из дихлорметана/гептана. Получают 285 мг 4-(тетрагидрофуран-3-ил)бензол-1,3-диола в виде белого порошка. Выход = 36%.
1H ЯМР (ДМСО D6, 400 МГц): 1,85 (м, 1H); 2,10 (м, 1H); 3,42 (м, 2H); 3,73 (кв, J=8,4 Гц, 1H); 3,85 (м, 1H); 3,92 (м, 1H); 6,14 (дд, J=8,4 & 2,4 Гц, 1H); 6,26 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1H); 9,02 (с, 1H); 9,21 (с, 1H).
13C ЯМР (ДМСО D6, 100 МГц): 32,0, 37,5, 67,2, 72,5, 102,3, 106,0, 118,3, 127,3, 155,8, 156,4.
ПРИМЕР 11: 4-(тетрагидротиофен-3-ил)бензол-1,3-диол
a) 3-(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)тетрагидротиофен-3-ол
23,0 мл 2,5 М н-бутиллития в гексане добавляют в раствор 13,10 г 1-бром-2,4-бис(метоксиметокси)бензола в 200 мл тетрагидрофурана, охлаждают до -70°C. Реакционную смесь перемешивают при -70°C в течение 20 минут и добавляют 4,90 мл тетрагидротиофен-3-она. Реакционную смесь перемешивают при -70°C в течение 1 часа, а затем оставляют на ночь для возвращения до температуры окружающей среды. Реакционную смесь выливают в 150 мл насыщенного раствора хлорида аммония, в который добавляли 30 мл 2 М соляной кислоты, а затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, проводят элюцию гептаном/этилацетатом 85/15.
Получают 4,10 г 3-(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)тетрагидротиофен-3-ола в виде оранжевого масла. Выход = 29%.
b) 4-(4,5-дигидротиофен-3-ил)бензол-1,3-диол
50 мл 1 н. соляной кислоты добавляют в раствор 4,10 г 3-(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)тетрагидротиофен-3-ола в 50 мл метанола в присутствии 8 мл этилацетата. Смесь нагревают при 50°C в течение 4 часов. Добавляют 40 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и реакционную смесь энергично перемешивают в течение 20 минут, а затем разделяют посредством осаждения. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, проводят элюцию гептаном/этилацетатом 80/20.
Получают 400 мг 4-(4,5-дигидротиофен-3-ил)бензол-1,3-диола в виде желтого масла. Выход = 15%.
c) 4-(тетрагидротиофен-3-ил)бензол-1,3-диол
Смесь 400 мг 4-(4,5-дигидротиофен-3-ил)бензол-1,3-диола в 10 мл этилацетата в присутствии 400 мг 10% палладия на углероде перемешивают при температуре окружающей среды при давлении водорода 6 бар (600 кПа) в течение 4 суток. Реакционную смесь фильтруют, а затем фильтрат выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, проводят элюцию гептаном/этилацетатом 80/20. Полученное твердое вещество кристаллизуют из дихлорметана/гептана.
Получают 232 мг 4-(тетрагидротиофен-3-ил)бензол-1,3-диола в виде кремового твердого вещества. Выход = 57%.
1H ЯМР (ДМСО D6, 400 МГц): 1,94 (м, 1H); 2,16 (м, 1H); 2,67 (т, J=9,8 Гц, 1H); 2,81 (м, 2H); 2,99 (м, 1H); 3,37 (м, 1H); 6,14 (дд, J=8,4 & 2,4 Гц, 1H); 6,27 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H); 9,05 (с, 1H); 9,27 (с, 1H).
13C ЯМР (ДМСО D6, 100 МГц): 29,9, 35,5, 35,6, 42,5, 102,5, 106,4, 118,0, 127,0, 155,7, 156,6.
ПРИМЕР 12: 4-(6-оксаспиро[4.5]дец-9-ил)бензол-1,3-диол
a) 6-оксаспиро[4.5]декан-9-он
В раствор 3,9 г циклопентанона в 11 мл 2-бутанола при температуре окружающей среды добавляют 5 г (E)-3-[(трет-бутил-диметилсиланилокси)бута-1,3-диенил]диметиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при температуре окружающей среды. Растворитель выпаривают, а затем остаток растворяют в 100 мл диэтилового эфира. Смесь охлаждают до -78°C, а затем медленно добавляют 1,9 мл ацетилхлорида. Смесь перемешивают в течение 10 мин при -78°C, а затем реакцию останавливают добавлением 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Полученную смесь экстрагируют 200 мл диэтилового эфира, и органические фазы объединяют, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 8/2). Остаток растворяют в 50 мл метанола, а затем добавляют 200 мг 10% палладия на углероде. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют, а затем метанол выпаривают. Получают 600 мг 6-оксаспиро[4.5]декан-9-она. Выход = 18%.
b) 4-(6-оксаспиро[4.5]дец-9-ил)бензол-1,3-диол
4-(6-Оксаспиро[4.5]дец-9-ил)бензол-1,3-диол получают способом, аналогичным способу из примера 1, но с применением на стадии 1a 6-оксаспиро[4.5]декан-9-она, а затем аналогичным способом повторяя стадию 1b.
1H ЯМР (ДМСО D6, 400 МГц): 1,49 (м, 10H); 1,98 (м, 2H); 2,45 (м, 1H); 3,01 (м, 1H); 3,56 (м, 1H); 3,67 (м, 1H); 6,14 (дд, J=8,4 & 2,4 Гц, 1H); 6,25 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,81 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,94 (с, 1H); 9,08 (с, 1H).
13C ЯМР (ДМСО D6, 100 МГц): 23,0, 24,1, 30,7, 31,8, 32,3, 41,2, 41,8, 61,9, 83,3, 102,4, 106,0, 122,6, 126,5, 155,2, 156,0.
ПРИМЕР 13: 4-хлор-6-(тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
2,4 г N-хлорсукцинимид добавляют в раствор 2 г 4-(тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола (пример 1) в 30 мл дихлорметана при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном, а затем промывают водой. Органические фазы объединяют, а затем сушат над сульфатом натрия. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 75/25). Получают 400 мг 4-хлор-6-(тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола. Выход = 17%.
1H ЯМР (ДМСО D6, 400 МГц): 1,58 (м, 4H), 2,91 (м, 1H), 3,39 (м, 2H), 3,88 (м, 2H), 6,49 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 9,70 (с, 1H).
13C ЯМР (ДМСО D6, 100 МГц): 32,3; 33,6; 67,6, 103,6; 109,3; 124,2; 126,9; 151,2; 154,0.
ПРИМЕР 14: 4-фтор-6-(тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
3,65 г бис(тетрафторбората) N-фтор-N'-(хлорметил)триэтилендиамина добавляют в раствор 2 г 4-(тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола (пример 1) в 20 мл ацетонаитрила при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и органические фазы промывают, а затем сушат над сульфатом натрия. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 9/1). Получают 200 мг 4-фтор-6-(тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола. Выход = 10%.
1H ЯМР (ДМСО D6, 400 МГц): 1,62 (м, 4H); 2,98 (м, 41H); 3,44 (м, 2H); 3,94 (м, 2H); 6,49 (с, 1H); 6,83 (с, 1H); 9,16 (с, 1H); 9,45 (с, 1H).
13C ЯМР (ДМСО D6, 100 МГц): 32,3, 33,4, 67,6, 104,4, 113,3 (JCF = 19 Гц), 122,3, 142,4 (JCF = 13 Гц), 144,6 (JCF = 229 Гц), 150,4.
ПРИМЕР 15: 4-(2,2-диэтилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол
4-(2,2-Диэтилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диол получают способом, аналогичным способу из примера 12a, но с применением диэтилкетона, а затем аналогичным способом повторяя стадию 12b.
1H ЯМР (ДМСО D6, 400 МГц): 0,82 (т, J=6,7 Гц, 6H); 1,22-1,64 (м, 8H); 1,85 (м, 1H); 3,18 (м, 1H); 3,66 (м, 2H); 6,20 (дд, J=8,4 & 2,4 Гц, 1H); 6,31 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,88 (д, J=8,4, Гц, 1H); 9,00 (с, 1H); 9,14 (с, 1H).
13C ЯМР (ДМСО D6, 100 МГц): 8,8, 22,6, 28,8, 32,2, 32,4, 39,5, 60,9, 75,0, 102,4, 106,0, 122,7, 126,6, 155,2, 156,0.
ПРИМЕР 16: 4-(тетрагидропиран-3-ил)бензол-1,3-диол
4-(Тетрагидропиран-3-ил)бензол-1,3-диол получают способом, аналогичным способу из примера 1, но с применением дигидропиран-3-она.
1H ЯМР (ДМСО D6, 400 МГц): 1,54-1,77 (м, 6H); 2,95 (м, 1H); 3,12 (т, J=10,6 Гц, 1H); 3,30 (м, 1H); 3,73 (м, 1H), 3,80 (м, 1H), 6,14 (дд, J=8,4 & 2,4 Гц, 1H); 6,26 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,84 (д, J=8,4, Гц, 1H); 9,00 (с, 1H); 9,18 (с, 1H).
13C ЯМР (ДМСО D6, 100 МГц): 26,2, 28,8, 34,9, 67,2, 72,1, 102,3, 106,0, 119,0, 127,3, 155,6, 156,3.
ПРИМЕР 17: Анализ ингибирования тирозинкиназной активности
Активность ингибиторов измеряют, используя лизат клеток B16F1 (линия меланомы мышей). В присутствии субстрата L-тирозина, тирозиназа, присутствующая в этих клетках, катализирует гидроксилирование L-тирозина с получением L-DOPA, а затем окисление L-DOPA с получением допахинона. В присутствии MBTH (3-метил-2-бензотиазолинонгидразона) допахинон захватывается так, что формирует розовый комплекс, поглощающий при 520 нм.
Клетки B16F1 культивируют в среде DMEM + 10% эмбриональная телячья сыворотка + 10-9 M α-MSH в течение 4 суток при 37°C в 7% CO2. Их обрабатывают трипсином, отмывают в PBS, подсчитывают и осаждают. Осадок растворяют при 107 клеток/мл в лизирующем буфере (10 мМ фосфат натрия, pH 6,8 - 1% Igepal) и суспензию обрабатывают ультразвуком в течение 10 секунд. После центрифугирования в течение 30 минут при 4000 об./мин полученный супернатант составляет клеточный лизат, используемый в качестве источника тирозиназы в ферментативном анализе.
Анализы проводят в двух повторениях в 384-луночных планшетах в общем объеме 50 мкл. Каждая лунка содержит:
- 40 мкл раствора, содержащего 1,25 мМ L-тирозин, 6,25 мкМ L-DOPA (кофактор) и 3,75 мМ MBTH в буфере B (62,25 мМ фосфат натрия, pH 6,8 - 2,5% диметилформамид),
- 5 мкл ингибитора, разведенного в ДМСО,
- 5 мкл клеточного лизата, разведенного до 1/2 в 50 мМ буфере Tris-HCl, pH 7,5.
Планшет инкубируют при 37°C и через 6 часов инкубации проводят спектрофотометрическое сканирование при 520 нм. Во избежание любого возможного поглощения продуктами, в системе используют скорректированную оптическую плотность (оптическая плотность на момент 6 час - оптическая плотность на момент ноль).
Ингибиторы оценивают в виде дозы-ответа с тем, чтобы подсчитать IC50 (доза, ингибирующая 50% ферментативной активности).
В каждый эксперимент добавляют несколько внутренних контролей:
- контроль 100% активности: 5 мкл ингибитора заменяют 5 мкл ДМСО,
- контроль 50% активности: 5 мкл ингибитора заменяют 5 мкл фенилтиомочевины при 300 мкМ в ДМСО,
- контроль 0% активности: субстрат L-тирозин замещают буфером B.
Результаты, полученные для соединении по изобретению, приведены в таблице A:
| Таблица A | ||
| Название | Структура | IC50 тирозингидроксилазы/Dopa-оксидазы (мкМ) |
| 4-бутилрезорцинол (руцинол) |
 |
3 |
| Соединение 1 |
 |
0,1 |
| Соединение 2 |
 |
0,4 |
ПРИМЕР 18: Анализ ингибирования меланогенеза
Ингибирование меланогенеза измеряют в клетках меланомы человека MNT1 в соответствии с протоколом, адаптированным из Reigner et al., Cell Mol. Biol. (1999) 45:969-980. Анализ основан на одновременном включении 2 радиоактивно меченных маркеров: 14C-тиоурацил включается во вновь синтезирующийся меланин и отражает меланогенез, тогда как 3H-лейцин включается в белки и отражает жизнеспособность клеток, и, таким образом, тестируют токсичность соединений.
Клетки MNT1 высевают в 96-луночные планшеты в присутствии тестируемых соединений и радиоактивных изотопов. После инкубации в течение 24 час при 37°C клетки отмывают и измеряют количество 2 радиоактивных изотопов. Тестируемые соединения оценивают в виде дозы-ответа с тем, чтобы подсчитать IC50 для ингибирования меланогенеза на основании включения 14C, которое стандартизуют по включению 3H. Также на основании включения 3H рассчитывают IC50 клеточной токсичности.
Таким образом, этот анализ дает возможность различать продукты, которые специфически ингибируют меланогенез, от продуктов, которые являются цитотоксическими для меланоцитов.
| Название | Формула | IC50 меланогенеза | IC50 токсичности |
| 4-бутилрезорцинол (руцинол) |
 |
15 мкМ | 55 мкМ |
| Соединение 1 |
 |
1 мкМ | >999 мкМ |
ПРИМЕР 19: Составы
Этот пример иллюстрирует различные составы на основе соединений по изобретению.
МЕСТНО
| (a) Мазь | |
| - Соединение 1 | 0,020 г |
| - Изопропилмиристат | 81,700 г |
| - Жидкое вазелиновое масло | 9,100 г |
| - Диоксид кремния (Аэросил 200) | 9,180 г |
| (b) Мазь | |
| - Соединение 6 | 0,300 г |
| - Белое вазелиновое масло, фармацевтической степени | в количестве, достаточном для 100 г |
| (c) Неионный крем вода-в-масле | |
| - Соединение 1 | 0,100 г |
| - Смесь эмульсионных ланолиновых спиртов, из восков и масел (безводный эуцерин) | 39,900 г |
| - Метилпарагидроксибензоат | 0,075 г |
| - Пропилпарагидроксибензоат | 0,075 г |
| - Стерильная деминерализованная вода | в количестве, достаточном для 100 г |
| (d) Лосьон | |
| - Соединение 6 | 0,100 г |
| - Полиэтиленгликоль (PEG 400) | 69,900 г |
| - 95% этанол | 30,000 г |
| (e) Гидрофобная мазь | |
| - Соединение 2 | 0,300 г |
| - Изопропилмиристат | 36,400 г |
| - Силиконовое масло (Родорсил 47 V 300) | 36,400 г |
| - Пчелиный воск | 13,600 г |
| - Силиконовое масло (Абил 300000 сСт) | в количестве, достаточном для 100 г |
| (f) Неионный крем масло-в-воде | |
| - Соединение 4 | 1,000 г |
| - Цетиловый спирт | 4,000 г |
| - Глицерилмоностеарат | 2,500 г |
| - PEG 50 стеарат | 2,500 г |
| - Масло ши | 9,200 г |
| - Пропиленгликоль | 2,000 г |
| - Метилпарагидроксибензоат | 0,075 г |
| - Пропилпарагидроксибензоат | 0,075 г |
| - Стерильная деминерализованная вода | в количестве, достаточном для 100 г |
Claims (7)
1. Соединения общей формулы (I), приведенной ниже:
в которой R1, R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой:
- водород,
- С1-С4-алкильный радикал,
- гидроксиметил, гидроксиэтил,
- (С1-С4-алкокси) карбонил,
- С1-С4-алкокси,
- гидроксил,
или
R1 и R2 связаны друг с другом и с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием углеродного цикла, содержащего 5 или 6 атомов углерода, а R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой:
- водород,
- С1-С4-алкильный радикал,
или
R1 и R4 связаны друг с другом с образованием цепи -(СН2)2- или -(СН2)3-, а R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой:
- водород,
- С1-С4-алкильный радикал,
Х представляет собой атом кислорода или атом серы,
Y представляет собой водород, атом хлора или атом фтора,
значение m может представлять собой 1 или 2, а значение n может представлять собой 0 или 1, и когда n=0, тогда m=1 или 2,
а когда n=1, тогда m=1,
а также соли соединений общей формулы (I) и их изомерные и
энантиомерные формы.
в которой R1, R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой:
- водород,
- С1-С4-алкильный радикал,
- гидроксиметил, гидроксиэтил,
- (С1-С4-алкокси) карбонил,
- С1-С4-алкокси,
- гидроксил,
или
R1 и R2 связаны друг с другом и с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием углеродного цикла, содержащего 5 или 6 атомов углерода, а R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой:
- водород,
- С1-С4-алкильный радикал,
или
R1 и R4 связаны друг с другом с образованием цепи -(СН2)2- или -(СН2)3-, а R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой:
- водород,
- С1-С4-алкильный радикал,
Х представляет собой атом кислорода или атом серы,
Y представляет собой водород, атом хлора или атом фтора,
значение m может представлять собой 1 или 2, а значение n может представлять собой 0 или 1, и когда n=0, тогда m=1 или 2,
а когда n=1, тогда m=1,
а также соли соединений общей формулы (I) и их изомерные и
энантиомерные формы.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно находится в форме соли, образуемой с основанием, выбранным из органических оснований и неорганических оснований.
3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что:
- R1 представляет собой водород, С1-С4-алкильный радикал или гидроксиметильный радикал,
- R2 представляет собой водород,
- R3 представляет собой водород,
- R4 представляет собой водород,
- Х представляет собой атом кислорода,
- Y представляет собой атом водорода или фтора,
- m=1 и n=1,
а также соли этих соединений и их изомерные и энантиомерные формы.
- R1 представляет собой водород, С1-С4-алкильный радикал или гидроксиметильный радикал,
- R2 представляет собой водород,
- R3 представляет собой водород,
- R4 представляет собой водород,
- Х представляет собой атом кислорода,
- Y представляет собой атом водорода или фтора,
- m=1 и n=1,
а также соли этих соединений и их изомерные и энантиомерные формы.
4. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, состоящей из:
1: 4-(тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола
2: 4-(тетрагидротиопиран-4-ил)бензол-1,3-диола
3: 4-(цис-2,6-диметилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола
4: транс-4-(2-метилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола
5: цис-4-(2-метилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3 -диола
6: транс-4-(2-этилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола
7: цис-4-(2-этилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола
8: транс-4-(2-гидроксиметилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола
9: 4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола
10: 4-(тетрагидрофуран-3-ил)бензол-1,3-диола
11: 4-(тетрагидротиофен-3-ил)бензол-1,3-диола
12: 4-(6-оксаспиро[4,5]дец-9-ил)бензол-1,3-диола
13: 4-хлор-6-(тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола
14: 4-фтор-6-(тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола
15: 4-(2,2-диэтилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола
16: 4-(тетрагидропиран-3-ил)бензол-1,3-диола.
1: 4-(тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола
2: 4-(тетрагидротиопиран-4-ил)бензол-1,3-диола
3: 4-(цис-2,6-диметилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола
4: транс-4-(2-метилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола
5: цис-4-(2-метилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3 -диола
6: транс-4-(2-этилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола
7: цис-4-(2-этилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола
8: транс-4-(2-гидроксиметилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола
9: 4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола
10: 4-(тетрагидрофуран-3-ил)бензол-1,3-диола
11: 4-(тетрагидротиофен-3-ил)бензол-1,3-диола
12: 4-(6-оксаспиро[4,5]дец-9-ил)бензол-1,3-диола
13: 4-хлор-6-(тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола
14: 4-фтор-6-(тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола
15: 4-(2,2-диэтилтетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диола
16: 4-(тетрагидропиран-3-ил)бензол-1,3-диола.
5. Применение по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-4 в качестве лекарственного средства, которое обладает ингибирующим тирозинкиназу действием.
6. Применение по п.5 для лечения и/или предотвращения пигментных нарушений.
7. Применение по п.6, отличающееся тем, что пигментные нарушения выбраны из мелазмы, хлоазмы, лентигиноза, старческого лентиго, неравномерной гиперпигментации, связанной со старением кожи от воздействия ультрафиолетовых лучей, веснушчатости, поствоспалительной гиперпигментации вследствие царапин, ожога, рубца, дерматоза, контактной аллергии; невусов, генетически определенной гиперпигментации, гиперпигментации метаболического или связанного с лекарственными средствами происхождения, меланом или других очагов гиперпигментации.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0858206A FR2939136B1 (fr) | 2008-12-02 | 2008-12-02 | Nouveaux composes 4-(heterocycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique |
| FR0858206 | 2008-12-02 | ||
| US20212809P | 2009-01-30 | 2009-01-30 | |
| US61/202,128 | 2009-01-30 | ||
| PCT/EP2009/066267 WO2010063773A1 (en) | 2008-12-02 | 2009-12-02 | Novel 4-(heterocycloalkyl)benzene-1,3-diol compounds as tyrosinase inhibitors, process for the preparation thereof and use thereof in human medicine and also in cosmetics |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011127120A RU2011127120A (ru) | 2013-01-20 |
| RU2482116C2 true RU2482116C2 (ru) | 2013-05-20 |
Family
ID=40845880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011127120/04A RU2482116C2 (ru) | 2008-12-02 | 2009-12-02 | Новые 4-(гетероциклоалкил)бензол-1,3-диольные соединения в качестве ингибиторов тирозиназ, способ их получения и их применение в лечении человека, а также в косметических средствах |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8372879B2 (ru) |
| EP (2) | EP2373310B1 (ru) |
| JP (1) | JP5395188B2 (ru) |
| KR (1) | KR101290504B1 (ru) |
| CN (1) | CN102238948B (ru) |
| AR (1) | AR074454A1 (ru) |
| AU (1) | AU2009324080B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0916504B8 (ru) |
| CA (1) | CA2742703C (ru) |
| DK (1) | DK2373310T3 (ru) |
| ES (2) | ES2506265T3 (ru) |
| FR (1) | FR2939136B1 (ru) |
| HR (1) | HRP20120954T1 (ru) |
| MX (1) | MX2011005479A (ru) |
| PL (2) | PL2373310T3 (ru) |
| PT (1) | PT2373310E (ru) |
| RU (1) | RU2482116C2 (ru) |
| SI (1) | SI2373310T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201200057B (ru) |
| WO (1) | WO2010063773A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2939135B1 (fr) * | 2008-12-02 | 2010-12-03 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique |
| ES2857549T3 (es) | 2011-03-23 | 2021-09-29 | Trevena Inc | Ligandos de receptores de opioides y métodos para utilizar y obtener los mismos |
| ES2635290T3 (es) * | 2013-02-14 | 2017-10-03 | Galderma Research & Development | Procedimiento de síntesis de compuestos 4-(heterocicloalquil)-benceno-1,3-diol |
| WO2014139080A1 (en) * | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Boehringer Ingelheim International Trading (Shanghai) Co., Ltd. | Novel process for the manufacture of 3-oxo-tetrahydrofuran |
| FR3030249B1 (fr) * | 2014-12-22 | 2018-11-02 | L'oreal | Composition aqueuse comprenant un compose 4-(heterocycloalkyl)-benzene-1,3-diol, un polymere et un glycol |
| FR3030251B1 (fr) * | 2014-12-22 | 2018-11-02 | L'oreal | Composition comprenant un compose 4-(heterocycloalkyl)-benzene-1,3-diol et un solvant particulier |
| FR3030250B1 (fr) * | 2014-12-22 | 2018-11-02 | L'oreal | Composition aqueuse comprenant un compose 4-(heterocycloalkyl)-benzene-1,3-diol et un hydrotrope |
| FR3030252B1 (fr) * | 2014-12-22 | 2018-11-02 | L'oreal | Composition aqueuse comprenant un compose 4-(heterocycloalkyl)-benzene-1,3-diol, un monoalcool en c2-c4 et un glycol |
| JP6873598B2 (ja) * | 2015-12-22 | 2021-05-19 | ロレアル | 活性成分のための改善された局所送達系 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995023780A2 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-08 | The Procter & Gamble Company | Skin lightening compositions |
| WO1999015148A1 (en) * | 1997-09-23 | 1999-04-01 | Pfizer Products Inc. | Resorcinol derivatives |
| WO2000056279A1 (en) * | 1999-03-22 | 2000-09-28 | Pfizer Inc. | Resorcinol composition |
| WO2001019323A1 (fr) * | 1998-03-13 | 2001-03-22 | Kansai Koso Co., Ltd. | Inhibiteurs de l'activite tyrosinase et cosmetiques |
| WO2002020434A1 (en) * | 2000-09-07 | 2002-03-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Synthesis of 17f labeled fluoroalkanes |
| WO2004052330A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-06-24 | Unilever Plc | Skin lightening derivatives of di-thiane resorcinol, compositions and methods |
| RU2009148791A (ru) * | 2007-06-05 | 2011-07-20 | Галдерма Ресерч Энд Девелопмент (Fr) | Новые 4-фенилимидазол-2-тионы в качестве ингибиторов тирозиназы, способ их получения и их применение в медицине, а также в косметике |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0651619B2 (ja) | 1988-05-09 | 1994-07-06 | 株式会社クラレ | 美白剤 |
| FR2704428B1 (fr) | 1993-04-29 | 1995-06-09 | Oreal | Utilisation de dérivés de la résorcine substitués en position(s) 4, 4 et 5 ou 4 et 6 dans des compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques à action dépigmentante. |
| DE60106954T2 (de) * | 2000-09-11 | 2005-12-01 | Pfizer Products Inc., Groton | Resorcin-derivate |
| US6852310B2 (en) | 2002-08-23 | 2005-02-08 | Unilever Home & Personal Care Usa Division Of Conopco, Inc. | Skin lightening agents, compositions and methods |
| US7300646B2 (en) | 2004-02-27 | 2007-11-27 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Skin lightening agents, compositions and methods |
| US20060210498A1 (en) | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Novel resorcinol derivatives for skin |
| US20060210497A1 (en) | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Novel resorcinol derivatives |
-
2008
- 2008-12-02 FR FR0858206A patent/FR2939136B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-12-02 PL PL09796990T patent/PL2373310T3/pl unknown
- 2009-12-02 ES ES12182351.2T patent/ES2506265T3/es active Active
- 2009-12-02 AU AU2009324080A patent/AU2009324080B2/en not_active Ceased
- 2009-12-02 AR ARP090104649A patent/AR074454A1/es unknown
- 2009-12-02 EP EP09796990A patent/EP2373310B1/en not_active Not-in-force
- 2009-12-02 RU RU2011127120/04A patent/RU2482116C2/ru active
- 2009-12-02 PL PL12182351T patent/PL2529735T3/pl unknown
- 2009-12-02 KR KR1020117015284A patent/KR101290504B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-02 PT PT97969901T patent/PT2373310E/pt unknown
- 2009-12-02 MX MX2011005479A patent/MX2011005479A/es active IP Right Grant
- 2009-12-02 ES ES09796990T patent/ES2393916T3/es active Active
- 2009-12-02 CN CN200980148286.5A patent/CN102238948B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-02 EP EP12182351.2A patent/EP2529735B1/en not_active Not-in-force
- 2009-12-02 DK DK09796990.1T patent/DK2373310T3/da active
- 2009-12-02 SI SI200930399T patent/SI2373310T1/sl unknown
- 2009-12-02 US US13/131,161 patent/US8372879B2/en active Active
- 2009-12-02 CA CA2742703A patent/CA2742703C/en active Active
- 2009-12-02 JP JP2011538010A patent/JP5395188B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-02 WO PCT/EP2009/066267 patent/WO2010063773A1/en active Application Filing
- 2009-12-02 BR BRPI0916504A patent/BRPI0916504B8/pt not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-11-21 HR HRP20120954AT patent/HRP20120954T1/hr unknown
- 2012-11-30 SM SM201200057T patent/SMT201200057B/it unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995023780A2 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-08 | The Procter & Gamble Company | Skin lightening compositions |
| WO1999015148A1 (en) * | 1997-09-23 | 1999-04-01 | Pfizer Products Inc. | Resorcinol derivatives |
| WO2001019323A1 (fr) * | 1998-03-13 | 2001-03-22 | Kansai Koso Co., Ltd. | Inhibiteurs de l'activite tyrosinase et cosmetiques |
| WO2000056279A1 (en) * | 1999-03-22 | 2000-09-28 | Pfizer Inc. | Resorcinol composition |
| WO2002020434A1 (en) * | 2000-09-07 | 2002-03-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Synthesis of 17f labeled fluoroalkanes |
| WO2004052330A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-06-24 | Unilever Plc | Skin lightening derivatives of di-thiane resorcinol, compositions and methods |
| RU2009148791A (ru) * | 2007-06-05 | 2011-07-20 | Галдерма Ресерч Энд Девелопмент (Fr) | Новые 4-фенилимидазол-2-тионы в качестве ингибиторов тирозиназы, способ их получения и их применение в медицине, а также в косметике |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2482116C2 (ru) | Новые 4-(гетероциклоалкил)бензол-1,3-диольные соединения в качестве ингибиторов тирозиназ, способ их получения и их применение в лечении человека, а также в косметических средствах | |
| RU2499794C2 (ru) | Новые 4-(азациклоалкил)бензол-1,3-диоловые соединения в качестве ингибиторов тирозиназ, способ их получения и их применение в лечении человека и в косметических средствах | |
| DE102006016367B4 (de) | Verwendung von Auronen für deren depigmentierende oder inhibierende Aktivität der Melanogenese in kosmetischen oder dermatologischen Zusammensetzungen | |
| JP4986110B2 (ja) | レゾルシノール誘導体を含有するメラニン生成抑制剤 | |
| US8119674B2 (en) | 4-phenylimidazole-2-thione tyrosinase inhibitors and pharmaceutical/cosmetic applications thereof | |
| CZ298939B6 (cs) | Farmaceutické kompozice a léciva pro zesvetlení nebo snížení pigmentace kuže nebo pro lécení zánetlivého onemocnení nebo lupu u cloveka | |
| KR20100028090A (ko) | 티로시나제 억제제로서 사용된 신규한 4-헤테로아릴-이미다졸-2-티온스, 이의 제조 방법 및 인간 의약 및 미용술에서의 이의 용도 | |
| CN102741228B (zh) | 作为酪氨酸酶抑制剂的4-(氮杂环烷基)苯-1,3-二醇衍生物、制备它们的方法和它们的用途 | |
| KR100494535B1 (ko) | 히드록시 피라논 유도체를 함유하는 피부 미백용 외용제조성물 | |
| JP4279523B2 (ja) | チロシナーゼ阻害剤 | |
| JP3989103B2 (ja) | 新規フラバン誘導体、その製造方法および該誘導体を有効成分として配合した化粧料 | |
| JPH05148173A (ja) | ベンジルケトン誘導体、及び該化合物を含有するメラニン抑制剤 |