PT2373310E - Novos compostos 4-(heterocicloalquil)benzeno-1,3-diol como inibidores da tirosinase, processo para a sua preparação e seu uso em medicina humana e também em cosméticos - Google Patents
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DESCRIÇÃO "NOVOS COMPOSTOS 4-(HETEROCICLOALQUIL)BENZENO-1,3-DIOL COMO INIBIDORES DA TIROSINASE, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SEU USO EM MEDICINA HUMANA E TAMBÉM EM COSMÉTICOS" A invenção relaciona-se com novos compostos 4-(heterocicloalquil)benzeno-1,3-diol como produtos industriais e úteis. Relaciona-se também com o processo para a sua preparação e com o seu uso, como inibidores da tirosinase, em composições cosméticas e na preparação de medicamento para o tratamento ou prevenção de distúrbios da pigmentação. A pigmentação da pele, em particular a pigmentação da pele humana, é o resultado da sintese da melanina por células dendriticas, os melanócitos. Os melanócitos contêm organelos chamados melanossomas os quais transferem a melanina nas camadas superiores dos queratinócitos que são depois transportados para a superfície da pele por diferenciação da epiderme (Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63: 1-10; Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5: 2902-2909).
Entre as enzimas de melanogénese, a tirosinase é a enzima chave que catalisa os primeiros passos da síntese da melanina. As mutações homozigóticas de tirosinase causam albinismo oculocutâneo tipo I caracterizado por uma falta total de síntese de melanina (Toyofuku K, Wada I, Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCA1): sorting failure and degradation of 2 mutant tirosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001; 355: 259-269).
Com vista a tratar os distúrbios de pigmentação resultantes de um aumento da produção da melanina, para os quais não há tratamento que atinja todas as expetativas dos doentes e dermatologistas, é importante para desenvolver novas abordagens terapêuticas. A maioria dos compostos de aclaramento da pele que já são conhecidos são fenóis ou derivados da hidroquinona. Estes compostos inibem a tirosinase, mas a maioria deles são citotóxicos para os melanócitos, devido à formação de quinonas. Há um risco deste efeito tóxico causar uma despigmentação permanente da pele. A obtenção de compostos que podem inibir a melanogénese enquanto que ao mesmo tempo são muito fracamente citotóxicos ou desprovidos de toxicidade para os melanócitos é muito especialmente procurado.
Entre os compostos já descritos na literatura, o pedido de patente WO 99/15148 divulga o uso de resorcinóis 4-cicloalquilos como agentes de despigmentação. A Patente FR2704428 divulga o uso de 4-halo-resorcinóis como agentes de despigmentação.
Os pedidos de Patente WO 2006/097224 e WO 2006/097223 divulgam o uso de resorcinóis 4-cicloalquilmetilo como agentes de despigmentação. O pedido de Patente WO 2005/085169 divulga o uso de propionato de 3-(2,4-dihidroximetil) alquilo como um agente de despigmentação. 3 0 pedido de Patente WO 2004/017936 divulga o uso de 3-(2,4-dihidroximetil)acrilamida como um agente de despigmentação. O pedido de Patente WO 2004/052330 divulga o uso de resorcinóis 4-[1,3]ditian-2-ilo como agentes de despigmentação.
Mais particularmente, a patente EP0341664 divulga o uso de resorcinóis 4-alquílicos como agentes de despigmentação, entre os quais o resorcinol 4-n-butilico, também conhecido como rucinol, é parte da composição de um creme de despigmentação vendido sob o nome Iklen®. O requerente descobriu agora, inesperadamente e surpreendentemente, que novos compostos com uma estrutura 4-(heterocicloalquil) benzeno-1,3-diol com uma muito boa atividade inibidora da enzima tirosinase e uma muito baixa citotoxicidade. Além disso, estes compostos têm uma atividade inibidora da enzima tirosinase que é maior que a do rucinol, enquanto que ao mesmo tempo são menos citotóxicos para os melanócitos que o rucinol.
Estes compostos encontram utilidade na medicina humana, em particular em dermatologia, e no campo dos cosméticos.
Portanto, a presente invenção relaciona-se com os compostos de fórmula geral (I) a seguir: R3. R4 v
HO wn (i) 4 em que:
Rl, R2, R3 e R4, os quais podem ser idênticos ou diferentes, representam: um hidrogénio, um radical C1-C4 alquilo, um hidroximetilo, a hidroxietilo, um (C1-C4 alcoxi) carboxilo, um C1-C4 alcoxi, um hidroxilo, ou
Rl e R2 são ligados um ao outro e formam um anel de carbono contendo 5 ou 6 átomos de carbono, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, e R3 e R4, os quais podem ser idênticos ou diferentes, representam: um hidrogénio, um radical C1-C4 alquilo, ou
Rl e R4 são ligados um ao outro e formam uma cadeia - (CH2) 2~ ou -(CH2)3- e R2 e R3, os quais podem ser idênticos ou diferentes, representam: a hidrogénio , um radical C1-C4 alquilo, X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre. Y representa a hidrogénio, um átomo de cloro ou um átomo de flúor. m pode ter um valor 1 ou 2 e n pode ter o valor 0 ou 1, e quando n = 0, então m = 1 ou 2, e quando n = 1, então m = 1, 5 e também os sais dos compostos de fórmula geral (I), e o isómero e formas enantioméricas destes.
Entre os sais dos compostos de fórmula geral (I) com uma base farmaceuticamente aceitável, pode ser feita menção preferencialmente aos sais com uma base orgânica ou com uma base inorgânica.
As bases inorgânicas adequadas são, por exemplo, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de cálcio.
As bases orgânicas adequadas são, por exemplo, morfolina, piperazina ou lisina.
Os compostos de fórmula geral (I) podem também existir na forma de hidratos ou solvatos.
Os solventes que são adequados para formar solvatos são, por exemplo, álcoois tais como etanol ou isopropanol.
De acordo com a presente invenção, o termo "C1-C4 alquilo" significa uma cadeia de base hidrocarboneto linear ou ramificada, saturada contendo desde 1 até 4 átomos de carbono.
De acordo com a presente invenção, o termo " (C1-C4 alcoxi) carboxilo" significa um radical carboxilo substituído por um radical alquilo contendo desde 1 até 4 átomos de carbono.
De acordo com a presente invenção, o termo "C1-C4 alcoxi" significa um átomo de oxigénio substituído por uma cadeia com base hidrocarboneto linear ou ramificada, saturada contendo desde 1 até 4 átomos de carbono. 6
De acordo com a presente invenção, o termo "isómeros" significa as formas cis e trans relativas aos substituintes no heterocicloalquilo na posição 4 do benzeno-1,3-diol.
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula geral (I) que são particularmente preferidos são aqueles para os quais:
Rl representa um hidrogénio, um radical C1-C4 alquilo ou um radical hidroximetilo, R2 representa um hidrogénio, R3 representa um hidrogénio, R4 representa um hidrogénio, X representa um átomo de oxigénio, Y representa um hidrogénio ou um átomo de flúor, m = 1 e η = 1, e também os sais destes compostos de fórmula geral (I), e as formas isoméricas e enantioméricas destes.
Entre os compostos de fórmula (I) que caiem dentro do contexto da presente invenção, pode ser feita menção em particular aos seguintes: 1: 4-(tetrahidropiran-4-il) benzeno-1,3-diol 2: 4-(tetrahidrotiopiran-4-il) benzeno-1,3-diol 3: 4-(cis-2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3-diol 4: trans-4-(2-metiltetrahidropiran-4-il) benzeno-1,3-diol 5: cis-4-(2-metiltetrahidropiran-4-il) benzeno-1,3-diol 6: trans-4-(2-etiltetrahidropiran-4-il) benzeno-1,3-diol 7: cis-4-(2-etiltetrahidropiran-4-il) benzeno-1,3-diol 8: trans-4-(2-hidroximetiltetrahidropiran-4-il)-benzeno- 1,3-diol 9: 4-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-4-il) benzeno- 7 1,3-diol 10: 4-(tetrahidrofuran-3-il) benzeno-1,3-diol 11: 4-(tetrahidrotiofen-3-il) benzeno-1,3-diol 12 : 4 - ( 6-oxaspiro[4.5]dec-9-il)benzeno-1,3-diol 13: 4-cloro-6-(tetrahidropiran-4-il) benzeno-1,3-diol 14: 4-fluoro-6-(tetrahidropiran-4-il) benzeno-1,3-diol 15: 4-(2,2-dietiltetrahidropiran-4-il) benzeno-1,3-diol 16: 4-(tetrahidropiran-3-il) benzeno-1,3-diol 17 : trans-4-(5-hidroximetiltetrahidrofuran-3-il)-benzeno- 1.3- diol 18: cis-4-(5-hidroximetiltetrahidrofuran-3-il) benzeno- 1.3- diol 19: trans-4-fluoro-6-(5-hidroximetiltetrahidrofuran-3-il) benzeno-1,3-diol 20: cis-4-fluoro-6-(5-hidroximetiltetrahidrofuran-3-il) benzeno-1,3-diol 21: trans-4-fluoro-6-(2-hidroximetiltetrahidropiran-4-il) benzeno-1,3-diol 22: cis-4-fluoro-6-(2-hidroximetiltetrahidropiran-4-il) benzeno-1,3-diol 23: cis-4-(8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il) benzeno-1,3-diol 24: trans-4-(8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzeno-1,3- diol 25: 4-fluoro-6-(tetrahidrotiopiran-4-il)benzeno-1,3- diol
Os compostos de fórmula geral (I) são preparados de acordo com os esquemas de reação geral 1 até 4 mostrados na Figura 1. O esquema 1 da Figura 1 corresponde à preparação dos compostos de fórmula geral (I) para a qual m = n = 1, X=0 e Rl, R2, R3, R4 e Y têm a mesma definição como acima.
De acordo com esta reação o esquema 1 da Figura 1, o 2,4-dibenziloxibromobenzeno (1) é reagido, na presença de butil litio, com uma heterocicloalcanona de fórmula geral (2) , 8 que esta disponível comercialmente ou preparado de acordo com métodos de síntese convencionais (W. D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)) de modo a dar álcool benzílico de fórmula geral (3).
(31 0 álcool benzílico de fórmula geral (3) desidratado num solvente aprótico tal como tolueno, na presença de um ácido tal como ácido canforosulfónico, por exemplo, de modo a dar um composto de fórmula geral (4).
Os compostos de fórmula geral (5)·
são obtidos ou partindo dos compostos de fórmula geral (3), ou partindo dos compostos de fórmula geral (4), por hidrogenação num solvente tal como metanol, por exemplo, e na presença de hidrogénio e um catalisador à base de paládio tal como de paládio s0bre carvão, por exemplo. 9
Os compostos de fórmula geral (6): 9 R3
são obtidos por halogenação dos compostos de fórmula geral (5) usando um agente de halogenação tais como N-clorosuccinimida (Y = Cl) , ou selectfluor® (Y = F) , por exemplo. 0 esquema 2 da Figura 1 corresponde à preparação dos compostos de fórmula geral (I) para a qual m = n = 1, X=0 ou S, e Rl, R2, R3, R4 e Y têm a mesma definição como acima.
De acordo com a reação do esquema 2 da Figura 1, o 2,4-bis (metoximetoxi) bromobenzeno (7) é reagido, na presença de uma base tal como butil lítio, por exemplo, com uma heterocicloalcanona de fórmula geral (2), que está disponível comercialmente ou preparado de acordo com métodos de síntese convencionais (W. D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)), de modo a dar o álcool benzílico de fórmula geral (8).
0 álcool benzílico de fórmula geral (8) é desidratado para dar o composto de fórmula geral (9), num solvente tal como 10 tolueno, na presença de um ácido tal como, por exemplo, ácido canforosulfónico. 10 R4 R3 4ί r x
Of
MOMO
Os compostos de fórmula geral (10) são obtidos por hidrogenação dos compostos de fórmula geral (9) na presença de hidrogénio num solvente tal como metanol, por exemplo, e de um catalisador com base de paládio tal como de paládio sobre carvão, por exemplo.
Os compostos de fórmula geral (5) são obtidos partindo dos compostos de fórmula geral (10) na presença de ácido hidrocloridrico em metanol, por exemplo.
O esquema 3 da Figura 1 corresponde à preparação dos compostos de fórmula geral (I) para a qual m = 1, η = 0, X 11 = 0, RI = R2 = Η, e R3, R4 e Υ têm a mesma definição como acima.
Usando a reação do esquema 3 da Figura 1, o 2,4-di-benziloxibromobenzeno (1) é reagido, na presença de butil litio, por exemplo, com uma heterocicloalcanona de fórmula geral (11), que está disponível comercialmente ou preparado de acordo com métodos de síntese convencionais (W. D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932) ) , de modo a dar o composto de fórmula geral (12) .
(12)
Os compostos de fórmula geral (13) são obtidos partindo dos compostos de fórmula geral (12) por hidrogenação num solvente tal como metanol por exemplo, na presença de hidrogénio e de um catalisador à base de paládio tais como paládio sobre carvão, por exemplo
Os compostos de fórmula geral (16): 12R4
são obtidos por halogenação dos compostos de fórmula geral (13) usando um agente de halogenação tal como N-clorosuccinimida (Y = Cl) ou selectfluor® (Y = F) , por exemplo. 0 esquema 4 da Figura 1 corresponde à preparação dos compostos de fórmula geral (I) para os quais m = 1, n = 0, X = O ou S, RI = R2 = H, e R3, R4 e Y têm a mesma definição como acima.
Usando a reação do esquema 4 da Figura 1, o 2,4-bis-(metoximetoxi)bromobenzeno (7) é reagido, na presença de butil litio, por exemplo, com uma heterocicloalcanona de fórmula geral (11), que está disponível comercialmente ou é preparada de acordo com métodos de síntese convencionais (W. D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)), de modo a dar o álcool benzílico de fórmula geral (14).
x ornou
13 menos que ou igual a 10 μΜ, e mais particularmente menos que ou igual a 1 μΜ. A invenção relaciona-se também com um composto de fórmula geral (I) para a sua utilização no tratamento e/ou prevenção de distúrbios da pigmentação.
De facto, os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção são particularmente adequados para uso relacionado com o tratamento ou prevenção de distúrbios da pigmentação tais como melasma, cloasma, lentigos, lentigo senil, hiperpigmentações irregulares relacionadas com fotoenvelhecimento, sardas, hiperpigmentações pós inflamatórias devido a uma abrasão, uma queimadura, uma cicatriz, dermatose, uma alergia de contato; nevos, hiperpigmentações geneticamente determinadas, hiperpigmentações de origem metabólica ou relacionadas com fármacos, melanomas ou qualquer outra lesão hiperpigmentar.
Um objetivo da presente invenção é também uma composição farmacêutica para uso particularmente no tratamento das condições acima referidas, e que é caracterizada por compreender, num transportador farmaceuticamente aceitável que é compatível com o método de administração selecinado para a referida composição, um composto de fórmula geral (I) numa das suas formas de isómeros e enantiómeros, ou um sal destes com uma base farmaceuticamente aceitável. 0 termo "transportador farmaceuticamente aceitável" é entendido para significar um meio que é compatível com a pele, as membranas mucosas e os apêndices cutâneos. 14 A composição de acordo com a invenção pode ser administrada topicamente. Preferencialmente, a composição farmacêutica é embalada numa forma adequada para aplicação tópica.
Quando usada topicamente, a composição farmacêutica de acordo com a invenção é mais particularmente para uso no tratamento da pele e nas membranas mucosas e pode ser na forma liquida, pastosa ou sólida, e mais particularmente na forma de pomadas, cremes, soluções ou géis.
As composições usadas para aplicação tópica têm uma concentração de composto de acordo com a invenção de geralmente entre 0,001% e 10% em peso, preferencialmente entre 0,01% e 5% em peso, em relação ao peso total da composição.
Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção também encontra uma utilização no dominio dos cosméticos, particularmente na proteção contra os aspetos perigosos do sol, para prevenir e/ou combater envelhecimento fotoinduzido ou cronológico da pele e dos apêndices cutâneos.
Um objetivo da invenção é portanto também uma composição compreendendo, num veiculo cosmeticamente aceitável, pelo menos um dos compostos de fórmula geral (I). O termo "meio cosmeticamente aceitável" é entendido para significar um meio que é compatível com a pele, as membranas mucosas e os apêndices da pele.
Um objetivo da invenção é também o uso cosmético da composição compreendendo pelo menos um composto de fórmula geral (I), para prevenir e/ou tratar os sinais do envelhecimento e/ou da pele. 15
Um objetivo da invenção é também o uso cosmético da composição compreendendo pelo menos um composto de fórmula geral (I), para a higiene do corpo ou do cabelo. A composição cosmética de acordo com a invenção contendo, num veiculo cosmeticamente aceitável, um composto de fórmula geral (I) , ou uma das suas formas isoméricas e enantioméricas ou um seu sal com uma base cosmeticamente aceitável, pode ser particularmente na forma de um creme, um leite, um gel, suspensões de microsferas ou nanoesferas ou vesículas lipidicas ou poliméricas, almofadas impregnadas, soluções, pulverizações, espumas, sticks, sabões, bases de lavagem ou champôs. A concentração do composto de fórmula geral (I) na composição cosmética é preferencialmente entre 0,001% e 10% em peso, em relação ao peso total da composição.
As composições farmacêuticas e cosméticas como descrito acima pode também conter aditivos inertes, ou mesmo aditivos farmacodinamicamente ativos no que se refere a composições farmacêuticas, ou combinações desses aditivos, e em particular: agentes molhantes; intensificadores de sabor; conservantes, tais como ésteres do ácido para- hidroxibenzóico; estabilizadores; reguladores de humidade; reguladores de pH; modificadores da pressão osmótica; emulsionantes; agentes de triagem UV-A e UV-B; 16 antioxidantes, tais como a-tocoferol, hidroxianisole butilado ou hidroxitolueno butilado, superóxido dismutase, ubiquinol; metabisulfito de sódio; emolientes; agentes hidratantes, tais como glicerol, PEG 400, tiamorfolinona e seus derivados, ou ureia; agentes antiseborreicos ou antiacne, tais como S-carboxi-metilcisteína, S-benzilcisteamina, sais destes ou derivados destes, ou peróxido de benzoilo.
Evidentemente, os especialistas na técnica terão o cuidado de selecionar o(s) composto (s) opcionais a serem adicionados a estas composições de modo a que as propriedades vantajosas intrinsecamente associadas à presente invenção não são, ou não são substancialmente, prejudicadas pela adição pretendida. Vários exemplos da preparação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção, resultam em atividade biológica destes compostos e também várias formulações à base desses compostos vão agora ser apresentadas a titulo de ilustração e sem qualquer natureza limitativa. EXEMPLO 1: 4-(Tetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3-diol a) 4-(2,4-Bis(benziloxi)fenil)tetrahidropiran-4-ol 2,4 mL de 2,5 M n-butil litio em hexano são adicionados a uma solução de 1,85 g de 2,4-bis(benziloxi)-1-bromobenzeno em 20 mL de tetrahidrofurano, arrefecida até -70°C. O meio de reação é agitado a -70°C durante 1 hora, e são adicionados 555 μΕ de tetrahidro-4H-piran-4-ona. O meio de reação é agitado a -70°C durante 1 hora e depois deixado 17 regressar à temperatura ambiente durante a noite. 0 meio de reação é vertido sobre 15 mL de uma solução saturada de cloreto de amónio aos quais foram adicionados 2 mL de ácido hidrocloridrico 2M, e é depois extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. 0 resíduo é cromatografado em sílica gel, sendo a eluição realizada com heptano/acetato de etilo 70/30. 820 mg de 4-(2,4-bis(benziloxi)fenil)tetrahidro-piran-4-ol são obtidos na forma de um sólido branco. Rendimento = 42%. b) 4-(Tetrahidropiran-4-il)benzeno-l,3-diol A mistura de 815 mg de 4-(2,4-bis(benziloxi)-fenil) tetrahidropiran-4-ol em 10 mL de acetato de etilo, na presença de 244 mg de paládio suportado em carvão a 10%, é agitada à temperatura ambiente sob uma pressão de hidrogénio de 5 bar durante 17 horas. 0 meio de reação é filtrado e depois o filtrado é evaporado. 0 resíduo (394 mg) é cristalizado a partir de acetato de etilo. 275 mg de 4-(tetrahidropiran-4-il) benzeno-1,3-diol são obtidos na forma de um sólido cristalino branco.
Rendimento = 68%. NMR (DMSO D6, 400 MHz): 1,54 (m, 4H); 2,92 (m, 1H); 3,39 (m, 2H) ; 3,90 (m, 2H) ; 6,14 (dd, J= 8,4 & 2,4 4 Hz, 1H) ; 6,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ; 8,95 (s, 1H) ; 9,11 (s, 1H) . 13C NMR (DMSO D6, 100 MHz) : 32, 6, 33,5, 67,7, 102,3, 106, 0, 122,4, 126,7, 155,2, 156,0. EXEMPLO 2: 4- (Tetrahidrotiopiran-4-il) benzeno-1,3-diol 18 a) l-Bromo-2, 4-bis(metoximetoxi)benzeno 42,56 g de carbonato de potássio são adicionados a uma solução de 20,0 g de 4-bromoresorcinol a 97% em 200 mL de acetona. O meio de reação é agitado a 5°C durante 10 minutos e então 23,4 mL de metil éter clorometilico são adicionados gota a gota. O meio de reação é agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente é evaporado e então o residuo é retomado com uma mistura água-acetato de etilo. A fase aquosa é extraida com acetato de etilo, e as fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O residuo é cromatografado em silica gel, sendo a eluição realizada com heptano/acetato de etilo 90/10. 27,94 g de l-bromo-2,4-bis(metoximetoxi)benzeno são obtidos na forma de um óleo incolor. Rendimento = 99%. b) 4-(2,4-Bis(metoximetoxi)fenil)tetrahidrotiopiran-4-ol 6,35 mL de tetrametiletilenodiamina são adicionados a uma solução de 5,54 g de l-bromo-2,4-bis(metoxi-metoxi)benzeno em 80 mL de tetrahidrofurano. A mistura é arrefecida até -70°C e são adicionados 16,8 mL de n-butil litio 2,5M em hexano. O meio de reação é agitado a -70°C durante 1 hora e são adicionados 2,79 g de tetrahidrotiopiran-4-ona em solução em 30 mL de tetrahidrofurano. O meio de reação é agitado a -70°C durante 1 hora e depois deixado à temperatura ambiente durante a noite. 50 mL de ácido hidrocloridrico 2M são adicionados e o meio de reação é vigorosamente agitado durante 15 minutos e depois extraídos com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo é 19 cromatografado em sílica gel, sendo a eluição realizada com uma mistura de heptano/acetato de etilo 75/25. 2,97 g de 4-(2,4-bis(metoximetoxi)fenil)tetrahidrotiopiran-4-ol são obtidos na forma de um óleo amarelo.
Rendimento = 47%. c) 5- (2,4-Bis (metoximetoxi) fenil) -3, 6-dihidro-2H-tiopirano 22 mg de ácido canforosulfónico são adicionados a uma solução de 2,96 g de 4-(2,4-bis(metoximetoxi)-fenil) tetrahidrotiopiran-4-ol em 60 mL de tolueno. A mistura é refluxada durante 1 hora. O solvente é evaporado e o resíduo é cromatografado em sílica gel, sendo a eluição realizada com heptano/acetato de etilo 80/20. 1,90 g de 5-(2,4-bis(metoximetoxi)fenil)-3,6-dihidro-2H-tiopirano são obtidos na forma de um óleo amarelo. Rendimento = 68%. d) 4-(2,4-Bis(metoximetoxi)fenil)tetrahidrotiopirano
Uma mistura de 1,89 g de 4-(2,4-bis(metoximetoxi)-fenil)-3, 6-dihidro-2H-tiopirano em 20 mL de acetato de etilo na presença de 1,89 g de paládio suportado em carvão a 10% é agitada a 50°C sob uma pressão de hidrogénio de 80 bar durante 8 horas. O meio de reação é filtrado através de celite e o filtrado é evaporado. 1,48 g de 4-(2,4-bis(metoximetoxi)fenil) tetrahidrotiopirano são obtidos na forma de um óleo.
Rendimento = 77%. 20 e) 4-(Tetrahidrotiopiran-4-il)benzeno-1,3-diol 18 mL de ácido hidroclorídrico 1M são adicionados a uma solução de 1,47 g de 4-(2,4-bis(metoximetoxi)-fenil) tetrahidrotiopirano em 18 mL de metanol na presença de 3 mL de acetato de etilo. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e aguecida a 50°C durante 17 horas. 12,0 mL de uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio são adicionados ao meio de reação, a qual é vigorosamente agitada durante 20 minutos e depois separada por decantação. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O residuo é cromatografado em sílica gel, sendo a eluição realizada com heptano/acetato de etilo 70/30. O sólido obtido é recuperado em éter dietílico e heptano, filtrado e seco. 0 sólido obtido é cristalizado a partir de éter dietílico, filtrado e seco. 30 mg de 4-(tetrahidrotiopiran-4-il)benzeno-1,3-diol são obtidos na forma de um pó branco.
Rendimento = 3%. *Η NMR (DMSO D6, 400 MHz) : 1,61 (m, 2H) ; 1,92 (m, 2H) ; 2,55 (m, 2H) , 2,72 (m, 3H) ; 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H) ; 6,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ; 8,95 (s, 1H) ; 9,10 (s, 1H) . 13C NMR (DMSO D6, 100 MHz) : 28,7, 33, 8, 35, 6, 102,3, 106, 0, 123,5, 126, 7, 154,8, 156, 0. EXEMPLO 3: cis-4-(2,6-Dimetiltetrahidropiran-4-il)-benzeno-1,3-diol 21 a) cis-2,6-Dimetiltetrah±drop±ran-4-ona 10 g de 2, 6-dimetil-gama-pirona foram dissolvidos em 200 mL de metanol e então são adicionados 0,8 g de paládio suportado em carvão a 10%. A mistura da reação é agitada durante 24 horas sob 25 atmosferas de hidrogénio. O meio é filtrado e depois o solvente é evaporado. 8,81 g de cis-2,6-dimetiltetrahidro-piran-4-ona são recuperada.
Rendimento = 88%. b) 4-(2,4-Bis(metoximetoxi)fenil)-2,6-dimetiltetra-hidropiran-4-ol 3,0 mL de tetrametiletilenodiamina são adicionados a uma solução de 2,65 g de l-bromo-2,4-bis(metoxi-metoxi)benzeno em 40 mL de tetrahidrofurano. A mistura é arrefecida até -70°C e são adicionados 8,0 mL de n-butil litio 2,5M em hexano. 0 meio de reação é agitado a -70°C durante 1 hora e são adicionados 1,47 g de cis-2,6-dimetiltetrahidropiran-4-ona em solução em 15 mL de tetrahidrofurano. O meio de reação é agitado a -70°C durante 1 hora e depois deixado à temperatura ambiente durante a noite. 25 mL de ácido hidrocloridrico 2M são adicionados e o meio de reação é agitada vigorosamente durante 15 minutos e depois extraído com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo é cromatografado em sílica gel, sendo a eluição realizada com heptano/acetato de etilo 75/25. 562 mg de 4-(2,4-bis(metoximetoxi)fenil)-2,6- dimetiltetrahidropiran-4-ol são obtidos na forma de um óleos amarelo. Rendimento = 18%. c) 4-(2,4-Bis(metoximetoxi)fenil)-2, 6-dimetil-3,6-dihidro-2H-pirano 22 2 mg de ácido canforosulfónico são adicionados a uma solução de 247 mg de 4-(2,4-bis(metoximetoxi)-fenil)-2,6-dimetiltetrahidropiran-4-ol em 5 mL de tolueno. A mistura será refluxada durante 2 horas. 0 solvente é evaporado e o residuo é cromatografado em silica gel, a eluição sendo realizada com uma mistura de heptano/acetato de etilo 80/20. 132 mg de 4-(2,4-bis(metoximetoxi)fenil)-2, 6-dimetil-3, 6-dihidro-2H-pirano são obtidos na forma de um óleos amarelo. Rendimento = 57%. d) cis-4-(2,4-Bis(metoximetoxi)fenil)-2,6-dimetil-tetrahidropirano A mistura de 132 mg de cis-4-(2,4-bis(metoximetoxi)fenil)- 2.6- dimetil-3,6-dihidro-2H-pirano em 10 mL de metanol, na presença de 28 mg de paládio suportado em carvão a 10%, é agitada à temperatura ambiente sob uma pressão de hidrogénio de 3 bar durante 5 horas. O meio de reação é filtrado e o filtrado é depois evaporado. 125 mg de cis-4-(2,4-bis(metoximetoxi)fenil)-2,6-dimetiltetrahidropirano são obtidos na forma de um pó branco. Y = 94%. e) cis-4-(2, 6-Dimetiltetrahidropiran-4-il)benzeno-l ,3-diol 1,9 mL de ácido hidrocloridrico IN são adicionados a uma solução de 120 mg de cis-4-(2,4-bis(metoximetoxi)-fenil)- 2.6- dimetiltetrahidropirano em 2,5 mL de metanol. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois refluxada durante 1 hora. 1,5 mL de uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio são adicionados e o meio de reação é agitado vigorosamente durante 20 minutos e depois separada por decantação. A fase aquosa é extraida com 23 acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. 0 residuo é cromatografado em silica gel, sendo a eluição realizada com diclorometano/metanol 95/5. 40 mg de cis-4-(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3-diol são obtidas na forma de um pó branco. Rendimento = 46%. ΧΗ NMR (DMSO : D6, - 400 MHz): 1,09 (d, J = : 6 Hz, 6H) ; 1, 14 (q, J = 12, 4 Hz, 2H) ; 1,61 (dd, J = 1,6 Hz & 12,3 Hz, 2H) ; 2,95 (m, 1H) , 3,5i 0 (m , 2H); 6, 14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz , 1H) ; 6, 2 5 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ; 8,94 (s, 1H) ; 9,0 9 (s, 1H) . 13C NMR (DMSO D6, 100 MHz): 21,9, 33,4, 72,7, 102, 3, 105,9, 122 ,3, 126, 6, 155 ,1, 155,9. EXEMPLO 4: trans-4-(2-Metiltetrahidropiran-4-il)-benzeno-1,3-diol a) 2-Metil-2,3-dihidropiran-4-ona 1,7 mL de BF3.Et20 são adicionados a uma solução de 2,07 g de dieno(((E)-3-metoxi-l-metilenealiloxi) trimetilsilano) de Danishefsky e 581 mg de acetaldeido em 25 mL de éter dietílico, arrefecido até -70°C. A mistura é agitada a -70°C durante 1 hora. Adicionaram-se 10 mL de uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio e o meio de reação é extraído com éter dietílico. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e liofilizadas. 1,35 g de 2-metil-2,3-dihidropiran-4-ona são obtidos na forma de um óleo laranja. Rendimento = 100%. b) 2-Metiltetrahidroplran-4-ona 24 1,35 g de 2-metil-2,3-dihidropiran-4-ona em 15 mL de acetato de etilo, na presença de 270 mg de paládio suportado em carvão a 10%, são agitados sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 3 dias. O meio de reação é filtrado através de filtro de papel e o filtrado é evaporado. O residuo é cromatografado em sílica gel, sendo a eluição realizada com 60/40 pentano/éter dietílico. 787 mg de 2-metiltetrahidropiran-4-ona são obtidos como um óleo amarelo. Rendimento = 57%. c) 4-(2,4-Bis(benziloxi)fenil)-2-metiltetrahidropiran-4-ol. 2,7 mL de n-butil lítio 2,5M em hexano são adicionados a uma solução de 2,06 g de 2,4-bis(benziloxi)-1-bromobenzeno em 20 mL de tetrahidrofurano, arrefecido até -70°C. O meio de reação é agitado a -70°C durante 10 minutos e são adicionados 766 mg de 2-metiltetrahidropiran-4-ona em solução em 7 mL de tetrahidrofurano. O meio de reação é agitado a -70°C durante 1 hora e é depois deixado retornar à temperatura ambiente durante 3 horas. O meio de reação é vertido sobre 20 mL de uma solução saturada de cloreto de amónio aos quais foram adicionados 3 mL de ácido hidroclorídrico 2M, e é então extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo é cromatografado em sílica gel, sendo a eluição realizada com heptano/acetato de etilo 70/30. 838 mg de 4-(2,4-bis(benziloxi)fenil)-2-metil- tetrahidropiran-4-ol são obtidos como um óleo amarelo. Rendimento = 37%. d) trans-4-(2-Met±ltetrahidropiran-4-il)benzeno-l,3-diol 25 830 mg de 4-(2,4-bis (benziloxi)fenil)-2-metil- tetrahidropiran-4-ol em 12 mL de acetato de etilo, na presença de 415 mg de paládio suportado em carvão a 10%, são agitados à temperatura ambiente sob uma pressão de hidrogénio de 5 bar durante 3 horas. O meio de reação é filtrado e depois o filtrado é evaporado. O residuo (516 mg) é cromatografado em silica gel, sendo a eluição realizada com heptano/acetato de etilo 80/20. 37 mg de trans-4-(2-metiltetrahidropiran-4-il)-benzeno-1,3-diol são obtidos na forma de um pó branco. Rendimento = 8%. *H NMR (DMSO D6, 400 MHz): 1,20 (d, J= 6 Hz, 3H); 1,48 (m, 1H) ; i, 58 (m, 2H) ; 1,7 9 (m , 1H) ; 3,16 (m, 1H) ; 3, 5 6 (m 1H) ; 3, 67 (m, 1H) , : 3, 94 (m, 1H) ; 6, 14 (dd, J = 8 ,4 & 2, Hz, 1H) r 6, 25 (d, J = 2,4 4 Hz, 1H); 6, 79 (d, J = : 8, 4 Hz 1H) ; 8, 95 (s, 1H) ; 9,11 (s, 1H) . 13C NMR (DMSO D6, 100 MHz): 18,3 , 27,5, 31, r 4, 36, 4, 60 ,9 68, 1, 1 02, -4, 1 .05, 8 , 122,1, 127,1, 155,4, 156 , 0. EXEMPLO 5: cis-4-(2-Metiltetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3-diol
Na purificação precedente, uma fração mais polar é isolada: 57 mg de cis-4-(2-metil-tetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3-diol são obtidos na forma de um pó branco.
Rendimento = 13%. NMR (DMSO D6, 400 MHz) : 1,1 0 (d, J = = 6 Hz, 3H) ; 1 ,20 (m, 1H) ; 1,50 (m, 2H) ; 1, 62 (m, 1H); 2 ,94 (m, • 1H) ; 3, 42 (m, 2H) ; 3, 90 (m, 1H) ; 6, 14 (dd , J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H) ; 6 ,25 (d, j = = 2,4 Hz, 1H) ; 6, 80 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H) ; 8, 95 (s, 1H) • 9 r -2 r 10 (s, 1H) , 13C NMR (DMSO D6, 100 MHz) : 21, 9, 31, 9, 33, 5, 40 ,7, 67 ,3, 73,1, 102,3, 106,0, 122,4, 126,7, 155,1, 156,0. 26 EXEMPLO 6: trans-4-(2-Etiltetrahidropiran-4-il)-benzeno- 1,3-diol
De um modo análogo ao Exemplo 4, mas usando propionaldeído no estádio 4a e então reproduzindo os estádios 4b, 4c e 4d de um modo análogo, é obtido trans-4-(2-etil-tetrahidropiran-4-il)benzeno-l,3-diol. *H NMR (DMSO D6, 400 MHz): 0,81 (t, J= 6 Hz, 3H); 1,20 (m, 1H) LO LO \—1 1 LO k·. \—1 (m, 5H) ; 2, 92 : (m, 1H) ; 3,21 (m, 1H) ; 3,40 (td , j = 11,2 & 2 ,4 Hz, 1H) ; : 3, 90 (m, 1H) ; 6, 14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H) ; 6, 25 (d, J = 2, 4 Hz, 1H) ; 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8 , 95 (s, 1H) ; 9, 11 (s, 1H) . 13C NMR (DMSO D6, 100 MHz): 9, 9, 28,8, 32,2 , 33,5, 37,7, 67, 5, 78,4, 10: 2,4, 106,0, 122 ,5, 12 6,7, 155,1, , 156,0. EXEMPLO 7: cis-4-(2-Etiltetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3-diol
De um modo análogo ao Exemplo 5, uma fração mais polar é obtida por purificação do produto obtido na sintese do Exemplo 6; sendo obtido cis-4-(2-etil-tetrahidropiran-4-il) benzeno-1,3-diol. *Η NMR (DMSO D6, 400 MHz): 0,90 (t, J= 6 Hz, 3H); 1,50 (m, 1H) ; i, 61 (m, 3H) ; i, .81 (m, 2H) ; 3,22 (m, 1H) ; 3, 69 (m 3H) ; 3, 67 (m, 1H) , • 3, 94 (m, 1H) ; 6,14 (dd, J = 8 ,4 & 2, ‘ Hz, 1H) ; 6,25 (d, j = = 2,4 Hz, 1H) ; 6, 79 (d, J = 8 ,4 Hz 1H) ; 8, 95 (s, 1H) ; 9,1 1 (s, 1H) . 13C NMR (DMSO D6, 100 MHz): 10,3, 24,2 , 27,8, 31, 4, 34 ,6 \—1 LO 0, 7 3,8, 10 '2,4, 105 ,8, 122,2, 127,0, 155,4, 156, 0 . EXEMPLO 8: trans-4-(2-Hidroximetiltetrahidropiran-4-il) benzeno-1,3-diol 27
De um modo análogo ao Exemplo 4, mas usando benziloxiacetaldeído no estádio 4a e então reproduzindo os estádios 4b, 4c e 4d de um modo análogo, é obtido trans-4-(2-hidroximetiltetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3-diol. xh : NMR (DMSO D6, 400 MHz): 1, 20 (m, 1H); 1,55 (m, 2H) ; 1 , 65 (m, 1H) ; 2,92 (m, 1H); 3, 40 (m, 4H) ; 3, , 95 (m, 1H) ; 4 ,56 (m, 1H) ; 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H), 6, 25 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 6,7 9 (d, J = 8,4 Hz , 1H) ; 8,95 (s, 1H) ; 9,12 (s, 1H) • 13C NMR (DMSO D6, 100 MHz) : 32,2, 33,2, 34 ,6, 64,8, 37 ,3, 78, 5, 1 02,4, 1 .06, 0 , 122,5, 12 '6,1, 155,2, 156 ,0. EXEMPLO 9: 4-{2,2,6,6-Tetrametiltetrahidropiran-4-il)- benzeno-1,3-diol a) 2,2, 6,6-Tetrametiltetrahidropiran-4-ona 5 g de forona comercial são dissolvidos em 36 mL de uma solução 1M de ácido hidroclórico e aquecido a 40°C durante 2 dias. A mistura da reação é destilada (63-65°C) de modo a dar 3,0 g de um óleo amarelado. Rendimento = 53%. *Η NMR (DMSO D6, 400 MHz): 1,25 (m, 4H); 2,3 (m, 12H). b) 4-(2,2,6,6-Tetrametiltetrahidropiran-4-il) benzeno-1,3-diol
De um modo análogo ao Exemplo 4, mas usando 2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-4-ona na fase 4c e então reproduzindo a fase 4d num modo análogo, é obtido 4-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3-diol. *Η NMR (DMSO D6, 400 MHz): 1,11 (s, 6H); 1,25 (m, 8H); 1,56 (m, 2H) ; 3,28 (m, 1H) ; 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H) ; 6,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ; 8,95 (s, 1H); 9,09 (s, 1H) . 28 13C NMR (DMSO D6, 100 MHz) : 25, 8, 27,4, 33, 7, 43, 0, 71,7, 102,3, 106,0, 122,5, 126,5, 155,2, 155,9. EXEMPLO 10: 4-(Tetrahidrofuran-3-il)benzeno-1,3-diol a) Dihidrofuran-3-ona A solução de 16,8 g de óxido de crómio VI em 50 mL de água na presença de 15,6 mL de ácido sulfúrico 95% são adicionados gota-a-gota a uma solução de 4,9 g de 3- hidroxitetrahidrofurano em 450 mL de acetona. 0 meio de reação é agitado a 0°C durante 40 minutos. 450 mL de água são adicionados e o meio de reação é extraido com éter dietilico. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O resíduo é cromatografado em sílica gel, sendo a eluição realizada com pentano/éter dietilico 60/40. 1,78 g de dihidrofuran-3-ona são obtidos nas forma de um óleo incolor. Rendimento = 28%. b) 3-(2,4-Bis(benziloxi)fenil)-2,5-dihidrofurano 2 mL de n-butil lítio 2,5M em hexano são adicionados a uma solução de 4,74 g de 2,4-bis(benziloxi)-1-bromobenzeno em 50 mL de tetrahidrofurano, arrefecido a -70°C. O meio de reação é agitado a -70°C durante 10 minutos e são adicionados 1,77 g de dihidrofuran-3-ona em solução em 15 mL de tetrahidrofurano. O meio de reação é agitado a -70°C durante 1 hora e é deixado regressar à temperatura ambiente durante a noite. 0 meio de reação é vertido sobre 35 mL de uma solução saturada de cloreto de amónio aos quais foram adicionados 6,5 mL de ácido hidroclorídrico 2M, e é então extraído com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. 0 resíduo é cromatografado em sílica gel, sendo a eluição realizada com heptano/acetato de etilo 60/40. 29 1,57 g de 3-(2,4-bis(benziloxi)fenil)-2,5-dihidrofurano são obtidos na forma de um óleo amarelo. Rendimento = 34%. c) 4- (Tetrahid.rofuran-3-il)benzeno-l ,3-diol A mistura de 1,56 g de 3-(2,4-bis(benziloxi)-fenil) tetrahidrofuran-3-ol em 25 mL de acetato de etilo, na presença de 780 mg de paládio suportado em carvão a 10%, é agitada à temperatura ambiente sob uma pressão de hidrogénio de 5 bar durante 7 horas. O meio de reação é filtrado e depois o filtrado é evaporado. O resíduo é cromatografado em silica gel, sendo a eluição realizada com heptano/acetato de etilo 50/50. O solido obtido é cristalizado a partir de diclorometano/heptano. 285 mg de 4-(tetrahidrofuran-3-il)benzeno-1,3-diol são obtidos na forma de um pó branco. Rendimento = 36%. NMR (DMSO D6, 400 MHz): 1,85 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 3,42 (m, 2H) ; 3,73 (q, J= 8,4 Hz, 1H) ; 3,85 (m, 1H) ; 3,92 (m, 1H) ; 6,14 (dd, J= 8,4 & 2,4 Hz, 1H) ; 6,26 (d, J= 2,4 Hz, 1H) ; 6,87 (d, J= 8,4 Hz, 1H) ; 9,02 (s, 1H) ; 9,21 (s, 1H) . 13C NMR (DMSO D6, 100 MHz) : 32,0, 37,5, 67,2, 72,5, 102,3, 106,0, 118,3, 127,3, 155,8, 156,4. EXEMPLO 11: 4-(Tetrahidrotiofen-3-il)benzeno-1,3-diol a) 3- (2,4-Bis(metoximetoxi)fenil)tetrahidrotiofen-3-ol 23,0 mL de n-butil lítio 2,5M em hexano são adicionados a uma solução de 13,10 g de l-bromo-2,4-bis-(metoximetoxi) benzeno em 200 mL de tetrahidrofurano, arrefecido até -70°C. 0 meio de reação é agitado a -70°C durante 20 minutos e 4,90 mL de tetrahidrotiofen-3-ona são adicionados. 0 meio de reação é agitado a -70°C durante 1 hora e é então deixado retornar à temperatura ambiente durante a noite. O meio de reação é vertido sobre 150 mL de uma solução 30 saturada de cloreto de amónio aos quais foram adicionados 30 mL de ácido hidroclórico 2M, e é então extraído com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo é cromatografado em sílica gel, sendo a eluição realizada com heptano/acetato de etilo 85/15. 4,10 g de 3-(2,4-bis(metoximetoxi)fenil)tetra-hidrotiofen-3-ol são obtidos na forma de um óleo laranja.
Rendimento = 29%. b) 4-(4,5-Dihidrotiofen-3-il)benzeno-1,3-diol 50 mL de IN ácido hidroclorídrico são adicionados a uma solução de 4,10 g de 3-(2,4-bis(metoximetoxi)-fenil) tetrahidrotiofen-3-ol em 50 mL de metanol na presença de 8 mL de acetato de etilo. A mistura é aquecida a 50°C durante 4 horas. 40 mL de uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio são adicionados e o meio de reação é agitado vigorosamente durante 20 minutos e depois separada por decantação. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O resíduo é cromatografado em sílica gel, sendo a eluição realizada com heptano/acetato de etilo 80/20. 400 mg de 4-(4,5-dihidrotiofen-3-il)benzeno-1,3-diol são obtidos como um óleo amarelo. Rendimento = 15%. c) 4-(Tetrahidrotiofen-3-il)benzeno-1,3-diol A mistura de 400 mg de 4-(4,5-dihidrotiofen-3-il) benzeno-1,3-diol em 10 mL de acetato de etilo, na presença de 400 mg de paládio suportado em carvão a 10%, é agitada à temperatura ambiente sob uma pressão de hidrogénio de 6 bar 31 durante 4 dias. 0 meio de reação é filtrado e depois o filtrado é evaporado. 0 resíduo é cromatografado em sílica gel, sendo a eluição realizada com heptano/acetato de etilo 80/20. O sólido obtido é cristalizado a partir de diclorometano/heptano. 232 mg de 4-(tetrahidrotiofen-3-il)benzeno-1,3-diol são obtidos na forma de um creme sólido. Rendimento = 57%. *Η NMR (DMSO D6, 400 MHz) : 1,94 (m, 1H) ; 2,16 (m, 1H) ; 2,67 (t, J= 9,8 Hz, 1H) ; 2,81 (m, 2H) ; 2,99 (m, 1H) ; 3,37 (m, 1H); 6,14 (dd, J= 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 6,95 (d, J= 8,4 Hz, 1H) ; 9,05 (s, 1H) ; 9,27 (s, 1H) . 13C NMR (DMSO D6, 100 MHz) : 29, 9, 35,5, 35,6, 42,5, 102,5, 106,4, 118,0, 127,0, 155,7, 156,6. EXEMPLO 12: 4-(6-Oxaspiro[4.5]dec-9-il) benzeno-1,3-diol a) 6-0xaspiro[4,5]decan-9-ona À temperatura ambiente, 5 g de (E)-3-[(tert-butil-dimetilsilaniloxi)buta-1,3-dienil]dimetilamina são adicionados a uma solução de 3,9 g de ciclopentanona em 11 mL de 2-butanol. A mistura da reação é agitada durante 18 h à temperatura ambiente. O solvente é evaporado e depois o resíduo é retomado em 100 mL de éter dietílico. A uma mistura é arrefecida até -78°C e então 1,9 mL de cloreto de acetilo são adicionados lentamente. A mistura é agitada durante 10 min a -78°C e então a reação é parada por adição de 100 mL de uma solução saturada de cloreto de amónio. A mistura resultante é extraída com 200 mL de éter dietílico, e as fases orgânicas são combinadas, e depois secas sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo é cromatografado em sílica gel (heptano/acetato de etilo 8/2). 0 resíduo é 32 dissolvido em 50 mL de metanol, e então são adicionados 200 mg de paládio suportado em carvão a 10%. A mistura da reação é agitada durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura da reação é filtrado e então o metanol é evaporado. São obtidos 600 mg de 6-oxaspiro[4.5]decan-9-ona. Rendimento = 18%. b) 4-(6-Oxaspiro[4.5]dec-9-il)benzeno-1,3-diol
De um modo análogo ao Exemplo 1, mas usando 6-oxa-spiro [4.5]decan-9-ona no estádio la e então reproduzindo o estado lb num modo análogo, é obtido 4-(6-oxaspiro[4.5]dec-9-il)benzeno-1,3-diol. NMR (DMSO D6, 400 MHz) : 1,49 (m, 10H) ; 1, 98 (m, 2H) ; 2, 45 (m, 1H) ; 3,01 (m, 1H) ; 3,5 6 (m, 1H) ; 3, 67 (m, 1H) ; 6, 14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 6,81 (d, J= 8,4 Hz, 1H) ; 8,94 (s, 1H) ; 9,08 (s, 1H) . 13C NMR (DMSO D6, 100 MHz) : 23, 0, 24,1, 30,7, 31,8, 32,3, 41,2, 41, 8, 61, 9, 83, 3, 102,4, 106, 0, 122, 6, 126, 5, 155,2, 156, 0. EXEMPLO 13: 4-Cloro-6-(tetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3- diol 2,4 g de N-clorosuccinimida são adicionados a uma solução de 2 g de 4-(tetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3-diol (Exemplo 1) em 30 mL de diclorometano a 0°C. A mistura da reação é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura da reação é extraída com diclorometano e depois lavadas com água. As fases orgânicas são combinadas e depois secas sobre sulfato de sódio. O resíduo é cromatografado em sílica gel (heptano/acetato de etilo 75/25). São obtidos 400 mg de 4-cloro-6-(tetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3-diol. Rendimento = 17%. 33 XH NMR (DMSO D6, 400 MHz): 1,58 (m, 4H) , 2,91 (m, 1H), 3,39 (m, 2H) , 3,88 (m, 2H) , 6,49 (s, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H), 9,70 (s, 1H). 13C NMR (DMSO D6, 100 MHz) : 32,3; 33,6; 67,6, 103, 6; 109,3; 124,2; 126,9; 151,2; 154,0. EXEMPLO 14: 4-Fluoro-6-(tetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3-diol 3,65 g de N-fluoro-N'-(clorometil)trietilenediamina bis (tetrafluoroborato) são adicionados a uma solução de 2 g de 4-(tetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3-diol (Exemplo 1) em 20 mL de acetonitrilo a 0°C. A mistura da reação é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura da reação é extraída com acetato de etilo, e as fases orgânicas são lavadas e depois secas sobre sulfato de sódio. 0 resíduo é cromatografado em sílica gel (heptano/acetato de etilo 9/1). São obtidos 200 mg de 4-fluoro-6-(tetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3-diol. Rendimento = 10%. 1H NMR (DMSO D6, 400 MHz) : CM hO (—1 (m, 4H) ; 2,98 (m, 41H) ; 3,44 (m, 2H) ; 3, 94 (m, 2H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,83 (s, 1H) ; 9,16 (s, 1H); 9,45 (s, 1H). 13C NMR (DMSO D6, 100 MHz) : 32,3, 33,4, 67,6, 104,4, 113, 3 (Jcf = 19 Hz), 122,3, 142,4 ( <7"cf = 13 Hz), 44.6 (JCF = 229
Hz), 150.4. EXEMPLO 15: 4-(2,2-Dietiltetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3- diol
De um modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando dietil cetona e então reproduzindo o estádio 12b de um modo análogo, é obtido 4-(2,2-dietiltetrahidropiran-4-il)-benzeno-1,3-diol. 34 NMR (DMSO D6, 400 MHz): 0 , 82 (t, . J : = 6, 7 Hz, 6H); 1,22- 1, 64 (m, 8H) ; 1, 85 (m, 1H) ; 3, , 18 (m, 1H) r 3, 66 (m, 2H) ; 6, 20 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H) ; 6 ,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 6, 88 (d, J = 8,4, Hz , 1H); 9, 00 (s, 1H) ; 9, 1 4 (s, 1H) • 13C NMR (DMSO D6, 100 MHz): 8, 8, 22, 6 , 2í 3, 8, 32 ,2, 32,4, 39 ,5, 60, 9, 75, 0, 10: 2,4, 106, 0, 122 ,7, 126, 6 , 155, 2, 156,0. EXEMPLO 16: 4-(tetrahidropiran-3-il)benzeno-1,3-diol
De um modo análogo ao Exemplo 1, mas usando dihidropiran-3-ona, é obtido 4-(tetrahidropiran-3-il)benzeno-1,3-diol. *Η NMR (DMSO D6, 400 MHz): 1,54-1,77 (m, 6H); 2,95 (m, 1H); 3,12 (t, J= 10,6 Hz, 1H) ; 3,30 (m, 1H) ; 3,73 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 6,14 (dd, J= 8,4 & 2,4 Hz, 1H) ; 6,26 (d, J = 2,4
Hz, 1H) ; 6,84 (d, J= 8,4, Hz, 1H) ; 9,00 (s, 1H) ; 9,18 (s, 1H) . 13C NMR (DMSO D6, 100 MHz): 26,2, 28,8, 34, 9, 67,2, 72,1, 102,3, 106, 0, 119, 0, 127,3, 155, 6, 156, 3.
Exemplo 17 : Ensaio de inibição da atividade da tirosinase A atividade dos inibidores é medida usando um lisado de células B16F1 (linha de melanoma de murino). Na presença do substrato L-tirosina, a tirosinase presente nessas células catalisa a hidroxilação de L-tirosina para dar L-DOPA e então a oxidação da L-DOPA para dar dopaquinona. Na presença de MBTH (3-metil-2-benzotiazolinona hidrazona), a dopaquinona é aprisionada de modo a formar um complexo rosa o qual absorve a 520 nm.
As células B16F1 são cultivadas em meio DMEM + 10% de soro fetal bovino + 10“9 M α-MSH durante 4 dias a 37°C sob 7% CO2. Foram tratadas com tripsina, lavada em PBS, contadas e sedimentadas. O sedimento é retomado a 107 células/mL em tampão de lise (10 mM sulfato de sódio, pH 6,8 - 1% Igepal) 35 e a suspensão é tratado com ultrasom durante 10 segundos. Após centrifugação durante 30 minutos a 4000 rpm, o sobrenadante obtido constitui o lisado celular usado como fonte tirosinase em ensaio enzimático.
Os ensaios são realizados em duplicado em placas de 384 poços num volume total de 50 μΐι. Cada poço contém: - 40 μ]1 de solução contendo 1,25 mM de L-tirosina, 6,25 μΜ L-DOPA (cofator) e 3,75 mM MBTH em tampão B (62,25 mM sulfato de sódio, pH 6,8 - 2,5% dimetil-formamida), - 5 μ]1 de inibidor diluído em DMSO, - 5 μ]1 de lisado celular diluído até em 50 mM de tampão Tris HC1, pH 7,5. A placa é incubada a 37°C e é realizada uma leitura espectrofotométrica a 520 nm após 6 horas de incubação. A fim de evitar qualquer possível absorção dos produtos, o sistema utiliza absorvência corrigida (absorbância ao tempo de 6 h - absorbância ao tempo zero).
Os inibidores são ensaiados em termos de dose-resposta de modo a calcular uma IC50 (dose que inibem 50% da atividade enzimática). Vários controlos internos são adicionados a cada experiência: controlo para 100% de atividade: os 5 μ]1 de inibidor são substituído por 5 μΒ de DMSO, controlo para 50% atividade: os 5 μ!1 de inibidor são substituído com 5 μ]1 de feniltioureia a 300 μΜ em DMSO. 36 controlo tirosina o j _ 0+--ividade: o substrato para 0^ de at de L- da invenção são compostos
Os resultados obtrdos pard mostrados na Tabela A:
Tabela A Nome Estrutura Tirosina hidroxilase/Dopa oxidase IC50 (μΜ) 4-butilresorcinol (Rucinol) ----.------ $ j OH 3 Composto 1 HO ^ ' OH 0,1 Composto 2 [ J 0,4
Exemplo 18: Ensaio de inibição da Melanogénese A inibição de melanogénese é medida em células de melanoma humano MNT1 de acordo com um protocolo adaptado de Reigner et al., Cell Mol Biol (1999) 45: 969-980. O ensaio é baseado na incorporação concomitante de 2 traçadores radiomarcados: O lqC-tiouracilo é incorporado na melanina neosintetizada e reflete a melanogénese, enquanto que 3H-leucina é incorporada nas proteínas e reflete a viabilidade celular e, consequentemente, a toxicidade dos compostos testados.
As células MNT1 são semeadas em placas de 96 poços na presença dos compostos de teste e os radioisótopos. Após 37 incubação durante 24 h a 37°C, as células são lavados e é medida a quantidade dos 2 radioisótopos. Os compostos de teste são avaliados em termos de dose-resposta de modo a calcular um IC50 para inibição de melanogénese na base da incorporação de 14C a qual é standardizada através da incorporação 3H. Um IC50 para a toxicidade celular é também calculada na base da incorporação de H.
Este ensaio, portanto, faz com que seja possível distinguir os produtos que inibem especificamente a melanogénese daqueles que são citotóxicos para os melanócitos .
Nome 4-butilresorci.no (Rucinol) 1 Composto 1
Melanogénese Toxicidade IC50 IC50 Fórmula
15 μΜ 55 μΜ 1 μΜ >999 μΜ
Exemplo 19: Formulações
Este exemplo ilustra várias formulações com base nos compostos de acordo com a invenção. TOPICAMENTE (a) Pomada - Composto 1 0,020 g - Miristato de isopropilo 81,700 g - Vaselina líquida fluída 9, 100 g - Sílica (Aerosil 200) 9, 180 g Pomada - Composto 6 0,300 g - Vaselina branca, grau farmacêutico qb 100 g 38 38 Lisboa (c) Creme de água-em-óleo não iónico
Composto 1 0,
Mistura de álcoois de lanolina emulsionavéis, de ceras e de óleos (eucerina anidra) 39 para-hidroxibenzoato de metilo 0, para-hidroxibenzoato de propilo 0, Água desmineralizada estéril qb 10 (d) Loção - Composto 6 0,100 g - Polietileno glicol (PEG 400) 69,900 - Etanol 95% 30,000 (e) Pomada Hidrofóbica
Composto 2 0,
Miristato de isopropilo 36 Óleo de silicone (Rhodorsil 47 V 300) 36
Cera de abelha 13 Óleo de silicone (Abil 300 000 cst) qb 10 (f) Creme óleo-em-água não iónico
Composto 4 1, Álcool cetilico 4,
Monostearato de glicerilo 2,
Estearato PEG 50 2,
Manteiga de karité 9,
Propileno glicol 2,
Metil para-hidroxibenzoato 0, para-hidroxibenzoato de propilo 0, Água desmineralizada estéril qb 10 21 de Novembro de 2012 100 g , 900 g 075 g 075 g 0 g g g 300 g , 400 g , 400 g , 600 g 0 g 0 0 0 g 0 0 0 g 500 g 500 g 200 g 0 0 0 g 075 g 075 g 0 g
Claims (9)
1 reivindicações 1. Compostos de fórmula geral (I) a seguir:
em que: RI R2, R3 e R4, os quais podem ser idênticos ou diferentes, representam: um hidrogénio, um radical C1-C4 alquilo, um hidroximetilo, um hidroxietilo, um C1-C4 alcoxi)carboxilo, um C1-C4 alcoxi, um hidroxilo, ou RI e R2 são ligados um ao outro e formam um anel de carbono contendo 5 ou 6 átomos de carbono, com o átomo de carbono ao qual são ligados, e R3 e R4, os quais podem ser idênticos ou diferentes, representam: um hidrogénio, um radical C1-C4 alquilo, ou RI e R4 são ligados um ao outro e formam uma cadeia - (CH2)2- ou —(CH2)3- e R2 e R3, os quais podem ser idênticos ou diferentes, representam: 2 um hidrogénio , um radical C1-C4 alquilo, X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, Y representa um hidrogénio, um átomo de cloro ou um átomo de flúor, m pode ter o valor 1 ou 2 e n pode ter o valor 0 ou 1, e quando n = 0, então m = 1 ou 2, e quando n = 1, então m = 1, e também os sais dos compostos de fórmula geral (I) , e as formas isoméricas que são as formas cis e trans relativas aos substituintes no heterocicloalquilo na posição 4 do benzeno-1,3-diol, e das formas enantioméricas destes.
2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por ser na forma de um sal formado com uma base escolhida a partir de bases orgânicas e bases inorgânicas.
3. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizada por ser na forma de um hidrato ou de um solvato.
4. Composto de acordo com uma das Reivindicações 1 até 3, caracterizada por: RI representa um hidrogénio, um radical C1-C4 alquilo ou um radical hidroximetilo, R2 representa um hidrogénio, R3 representa um hidrogénio, R4 representa um hidrogénio, X representa um átomo de oxigénio, Y representa um hidrogénio ou um átomo de flúor, m = 1 e n = 1, e também os sais destes compostos, e as formas isoméricas e enantioméricas destes. 3
5. Composto de acordo com uma das Reivindicações 1 até 4, caracterizado por ser escolhido a partir do grupo constituído por: 1: 4-(tetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3-diol 2: 4-(tetrahidrotiopiran-4-il) benzeno-1,3-diol 3 : 4-(cis-2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3- diol 4: trans-4-(2-metiltetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3- diol 5: cis-4-(2-metiltetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3-diol 6: trans-4 - (2-etiltetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3-diol 7 : cis-4-(2-etiltetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3-diol 8: trans-4-(2-hidroximetiltetrahidropiran-4-il)- benzeno-1,3-diol 9: 4-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-4-il) benzeno- 1.3- diol 10: 4-(tetrahidrofuran-3-il)benzeno-1,3-diol 11: 4-(tetrahidrotiofen-3-il)benzeno-1,3-diol 12: 4-(6-oxaspiro[4.5] dec-9-il)benzeno-1,3-diol 13: 4-cloro-6-(tetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3-diol 14: 4-fluoro-6-(tetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3-diol 15: 4-(2,2-dietiltetrahidropiran-4-il)benzeno-1,3-diol 16: 4-(tetrahidropiran-3-il)benzeno-1,3-diol 17: trans-4-(5-hidroximetiltetrahidrofuran-3-il)- benzeno-1,3-diol 18: cis-4-(5-hidroximetiltetrahidrofuran-3-il)benzeno- 1.3- diol 19: trans-4-fluoro-6-(5-hidroximetiltetrahidrofuran-3- il)benzeno-1,3-diol 20: cis-4-fluoro-6-(5-hidroximetiltetrahidrofuran-3- il)benzeno-1,3-diol 21: trans-4-fluoro-6-(2-hidroximetiltetrahidropiran-4- il)benzeno-1,3-diol 22: cis-4-fluoro-6-(2-hidroximetiltetrahidropiran-4- il)benzeno-1,3-diol 4 23: cis-4-(8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzeno-l,3-diol 24: trans-4-(8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzeno-l,3- diol 25: 4-fluoro-6-(tetrahidrotiopiran-4-il)benzeno-1,3- diol
6. Uso de pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 5, na preparação de um medicamento para a inibição da atividade da tirosinase.
7. Uso de acordo com a Reivindicação 6 para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios da pigmentação.
8. Uso de acordo com a Reivindicação 7, caracterizada por os distúrbios da pigmentação serem escolhidos a partir de melasma, cloasma, lentigo, lentigo senil, hiperpigmentações irregulares relacionadas com fotoenvelhecimento, sardas, hiperpigmentações pos-inflamatórias devidas a uma abrasão, uma queimadura, uma cicatriz, dermatose, uma alergia de contato; nevos, hiperpigmentações geneticamente determinada, hiperpigmentações de origem metabólica ou relacionada com fármacos, melanomas ou qualquer outra lesão hiperpigmentar.
9. Uso cosmético de uma composição compreendendo pelo menos um composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 5, para proteção contra os aspetos perniciosos do sol, para prevenir e/ou combater o envelhecimento fotoinduzido ou envelhecimento cronológico da pele e apêndices da pele, e para a higiene do corpo ou do cabelo. Lisboa, 21 de Novembro de 2012 0) sa 'X SSuij O' m X .·. O Esquema 1 3r jCC 'rsMO ΜΟΜΟ'-'^^'ΌΑΛΟΜ O'·m X «o, sEsquema 2 m-Ψ -Xx 0AA ffâ m RI 1/1 Figura 1 RS m na i R3 /'λ Ή"· Hv -' í RI — BnO ^ Q8í> H* R4 R3 HSfWJ .81 HO Hfi PitíC / jTX^ BnO' 'O&i '"^γ··'''·"---'f· PS' 'OH ¢55
SuL« R3*Μ V · -.. $4, ;í!. 12 f;s' í *2'2R1 5 R2 MOMO' x*' 'OMOM\ HO' OH ¢8} H-y V R3 A 'N. HS Ρί^.'Ό H* \ « 83 MOMO' | f («Τ -*, | T A ‘N'#s*‘ CMQM HJ- PeO ΜΟΜΟ^^ >DmOm m í$rc> x-‘ <$&- «s. ^ ίΐ»· <o-X ,ts A 865ÍJ - 5-0 ‘08« 2 o Av βηΟ'^'^^'Οβ» <«o ítá) h& FVS.C ^2 3*2 «sf* A< Ό Λ-, .>"·'’ ϊ- | 1 híA';Ah (Ϊ3$ 065 MOtôO'
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