RU2462452C1 - Способ получения гамма-глицина из растворов - Google Patents

Способ получения гамма-глицина из растворов Download PDF

Info

Publication number
RU2462452C1
RU2462452C1 RU2011133429/04A RU2011133429A RU2462452C1 RU 2462452 C1 RU2462452 C1 RU 2462452C1 RU 2011133429/04 A RU2011133429/04 A RU 2011133429/04A RU 2011133429 A RU2011133429 A RU 2011133429A RU 2462452 C1 RU2462452 C1 RU 2462452C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
glycine
solution
gamma
solutions
maleic acid
Prior art date
Application number
RU2011133429/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Михаил Александрович Михайленко (RU)
Михаил Александрович Михайленко
Евгений Александрович Лосев (RU)
Евгений Александрович Лосев
Елена Владимировна Болдырева (RU)
Елена Владимировна Болдырева
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ)
Priority to RU2011133429/04A priority Critical patent/RU2462452C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2462452C1 publication Critical patent/RU2462452C1/ru

Links

Images

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области химико-фармацевтической и пищевой промышленности, конкретно к способу получения гамма-глицина, имеющего широкое применение в медицине и пищевой промышленности в качестве биологически активной добавки. Способ заключается в перекристаллизации глицина в водном растворе при добавлении в раствор 1-10 моль% малеиновой кислоты. Процесс можно проводить многократно путем добавления свежих порций глицина в раствор после отделения осадка гамма-глицина. Способ позволяет упростить получение гамма-глицина из водных растворов. 1 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 пр.

Description

Область техники
Изобретение относится к фармацевтической и пищевой промышленности, в частности к производству композиций биологически активных веществ, которые могут быть использованы как биологически активные добавки. Более конкретно получение более активной кристаллической гамма-модификации глицина при кристаллизации в присутствии дикарбоновых кислот.
Уровень техники
Аминокислота глицин в настоящее время находит широкое применение в медицине. Препараты глицина способны уменьшать психоэмоциональное напряжение и агрессивность, повышать социальную адаптацию, нормализовать сон и повышать умственную работоспособность, уменьшать выраженность общемозговых расстройств при ишемическом инсульте и снижать токсическое действие алкоголя (Gannon M.C., Nuttall J.A., Nuttall F.Q. // Am. J. Clin. Nutr. 2002. 76. P.1302-1307) В США препараты глицина одобрены для лечения негативной симптоматики у больных шизофренией (Javitt B.C., Zylberman I., Zukin S.R. et al. // Am. J. Psychiatry. 1994. 151. №8. P.1234-1236). Обычно рекомендуют сублингвальный прием таблетки глицина, при этом отмечено, что употребление раствора глицина менее эффективно, чем сухого препарата (Гусев Е.И., Комисарова И.А., Алферова В.В. и др. // Terra Medica. 2001. №4. С.37-38). Отсюда можно предположить, что биологическая активность глицина связана не только с его химической формулой, но и с характеристиками твердого вещества
При нормальных условиях могут быть получены α-, β- и γ-формы, значительно различающиеся между собой не только физическими, но и биологической активностью (Markel A.L., Achkasov A.F., Alekhina T.A., Prokudina O.I., Ryazanova M.A., Ukolova T.N., Efimov V.M., Boldyrev V.V. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2011, 98 (2), pp.234-240).
Кристаллическая структура α-формы глицина представляет собой димеры, образующие двойные центросимметричные слои, связанные между собой посредством Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий (Jonsson P.G, Kvick A. // Acta Cryst, 1972, 28, P.1827-1833). Структура гамма-модификации глицина имеет особенности, отличающие ее от структур двух других модификаций глицина (α глицина и β глицина), (пространственная группа симметрии Р31 или Р32, структура полярна и нецентросимметрична, построена из тройных спиралей, связанных водородными связями молекул глицина (Y.Iitaka // Acta Cryst, 1958, 11, P.225-226).
Растворимость обеих форм глицина практически одинакова (Xia Yang, Xiujuan Wang, and Chi Bun Ching // J. Chem. Eng. Data 2008, 53, P.1133-1137), поэтому объяснение различия в биологической активности форм глицина, по-видимому, стоит искать в области механизма растворения. В этой связи интересно отметить, что по данным атомно-силовой микроскопии и малоуглового рентгеновского рассеяния (Chattopadhyay S., Erdemir D., Evans J.M.B. et al. // Cryst. Growth Design. 2005. V.5. №2. P.523-527) при растворении полиморфных модификаций глицина в воде в раствор переходят не отдельные изолированные молекулы, но фрагменты исходных кристаллических структур - центросимметричные димеры, при растворении α-формы, и полярные цепочки - при растворении γ-формы.
На кристаллизацию полиморфных модификаций глицина из раствора сильно влияет pH. Для варьирования pH в литературе до сих пор использовали добавки уксусной кислоты или аммиака. В присутствии неорганических кислот и оснований образуются соли глицина и их кристаллогидраты. Добавление в раствор глицина щавелевой и малеиновой кислот также дает соли или их сольваты (для щавелевой кислоты), состав которых зависит как от стехиометрического соотношения компонентов в исходном растворе, так и от условий кристаллизации (Tumanov N.A., Boldyreva E.V., Shikina N.E. (2010) Acta Crystallographica Section C: Crystal Structure Communications, 66 (6), pp.o279-o283). В растворах, по-видимому, может происходить перегруппировка ассоциатов молекул глицина.
Известен способ получения гамма-модификации глицина заявка на изобретение US 2005256300 от 2005.11.17 (WO 2006124152 2006-11-23). Способ использования постоянного электрического поля в индукционной кристаллизации и контроле формирования кристаллов. Применение мощного постоянного электрического поля для пересыщенных растворов глицина с целью образования зародышей гамма-полиморфа глицина, благодаря создаваемой ориентации сильно полярных молекул глицина в ранее существовавших кластерах, тем самым, помогая им организоваться в кристаллическую структуру. Процесс проводили в специальной высоковольтной камере. Диапазон напряжений 400-800 тыс В/м. Пересыщение до 1,85-2 исходных водных растворов глицина получали при нагревании до 62-64°C и выдерживания при данной температуре в течение ночи, После чего растворы глицина медленно охлаждали до комнатной температуры. При напряженности 600 тыс. В/м происходила кристаллизация гамма глицина в течение 30-90 мин. Начало зарождения кристаллов можно было наблюдать визуально по образованию игольчатых кристаллов.
Данный способ имеет недостаток в виде необходимости использования высоковольтной камеры, а также в необходимости поддержания высокопересыщенного состояния растворов в течение длительного времени.
Публикация международной заявки WO 0102075 - 2001-01-11 касается метода использования лазерного излучения для получения полиморфных модификаций, в частности гамма-глицина из пересыщенных водных растворов глицина (3.7-3.9 моль/л) при температуре 50°С. Воздействуют мощным пучком лазера с длиной волны 1.06 мкм в импульсном режиме с частотой 10 импульсов в секунду. Через несколько часов возникают несколько кристаллов, которые через 1-2 дня достигают размеров 10 мм3.
Данный способ имеет недостаток в виде необходимости использования лазера, а также в длительности процесса.
Патентная заявка Японии JP 9067322 - 1997-03-11, получение гамма-глицина достигается быстрым охлаждением насыщенного раствора глицина (0.1-2.0 г глицина на 100 г воды). Насыщенный при 60-95°C водный раствор глицина подают в резервуар для кристаллизации, где поддерживается постоянная температура 20-45°C, достаточная для быстрого охлаждения раствора. После извлекают смесь кристаллического гамма-глицина и раствора и производят разделение твердой и жидкой составляющих.
Патентная заявка Японии JP 9003015 - 1997-01-07 на способ получения гамма-глицина путем перекристаллизации альфа-глицина. Перекристаллизацию проводят при нагревании в щелочных водных растворах (pH 10-14) в присутствии гидроксидов, карбонатов или окислов щелочных и щелочно-земельных металлов.
Недостатком данного способа является вероятность образования в указанном интервале кислотности среды (pH 10-14) относительно устойчивых солей глицина со щелочными и щелочно-земельными металлами, удаление которых из твердого осадка затруднено.
Раскрытие изобретения
Задача изобретения состоит в создании более простого способа получения гамма-глицина из водных растворов.
Пример 1. Общая реализация метода (скрининг)
В 3-4 мл дистиллированной воды при 30-50°C растворяли навеску смеси порошков. α-глицина и органической(дикарбоновой) кислоты общей массой 0,6 г. Были исследованы растворы с мольной долей кислоты 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 и 90%
В качестве дикарбоновой кислоты использовали малеиновую кислоту.
Кристаллизацию производили медленным испарением при комнатной температуре.
pH растворов измеряли до и после выпадения кристаллов (портативный pH-метр Mettler Toledo Seven Go).
Кристаллические продукты исследовали методами рентгенофазового анализа (дифрактометр Bruker D8 Discover с излучением СuKα, графитовым монохроматором и двухкоординатным газоионизационным детектором) и ИК-спектроскопии (ИК-Фурье спектрометр DigiLab Excalibur 3100 (Varian)). Спектры НПВО были записаны в диапазоне 4000-550 см-1 с разрешением 2 см-1 с использованием приставки MIRacle ATR фирмы Pike. ИК-спектры обрабатывались в программе Digital Resolutions Pro 4.0. Индицирование рентгенограмм проводили при помощи программ PowderCell 2.3 и Eva Version 6.0 (пакет программ DIFFRACplus) с использованием структурных данных из Кембриджского банка данных (CSD), а также полученных авторами в ходе монокристальных рентгеновских экспериментов.
Глицин имеет свойство образовывать с некоторыми дикарбоновыми кислотами смешанные кристаллы, растворимость которых, как правило, ниже, нежели у чистого глицина. Однако при небольшой исходной концентрации дикарбоновой кислоты может происходить повышение растворимости глицина. Изменение концентрации глицина в растворах при добавлении малеиновой кислоты приведено на Рис.1. До определенной концентрации дикарбоновой кислоты в растворе над твердым осадком глицина не происходит образования смешанного кристалла и уменьшения, вследствие перехода в твердую фазу, концентрации дикарбоновой кислоты в растворе. Это иллюстрируется зависимостью концентрации малеиновой кислоты, реально наблюдаемой в растворе (С2), от введенного количества малеиновой кислоты (С1), приведенной на Рис.2.
Малеиновая кислота
Процент кислоты (мольный) pH свежеприготовленного раствора pH раствора после выпадения кристаллов Результат кристаллизации
1 4,58 Y
5 3,83 3,58 Y
10 3,46 3,23 Y
20 3,01 3 Y + кислый малеат глициния
Пример 2
350 мг малеиновой кислоты растворили в 25 мл воды. В полученном растворе растворили 8.5 г глицина при нагревании до 50°С. После чего производили охлаждение до 25-30°С. После охлаждения выпадало ~2.5 г глицина, которые можно было отделить при фильтровании или декантрировании раствора. Как минимум, в течение 3-х циклов нагревания - охлаждения растворов глицина в малеиновой кислоте происходит образование гамма-формы глицина (Рис.3).
При повторном добавлении массы глицина в раствор и последующем осаждении при прочих равных условиях количество глицина выпавшего из раствора несколько увеличивается, равно как и концентрация малеиновой кислоты, что связано с частичным испарением раствора и его потерями при отделении осадка.
Анализ осадка, проведенный методом ВЭЖХ, показал, что он может содержать до 1-3% малеиновой кислоты. При простом однократном промывании осадков массой 1.5 г этиловым спиртом в количестве 2 мл содержание малеиновой кислоты уменьшается более чем в 10 раз.

Claims (2)

1. Способ получения гамма-глицина из растворов, заключающийся в перекристаллизации глицина в водном растворе при добавлении в раствор 1-10 мол.% малеиновой кислоты.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят многократно путем добавления свежих порций глицина в раствор после отделения осадка гамма-глицина.
RU2011133429/04A 2011-08-09 2011-08-09 Способ получения гамма-глицина из растворов RU2462452C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011133429/04A RU2462452C1 (ru) 2011-08-09 2011-08-09 Способ получения гамма-глицина из растворов

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011133429/04A RU2462452C1 (ru) 2011-08-09 2011-08-09 Способ получения гамма-глицина из растворов

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2462452C1 true RU2462452C1 (ru) 2012-09-27

Family

ID=47078477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011133429/04A RU2462452C1 (ru) 2011-08-09 2011-08-09 Способ получения гамма-глицина из растворов

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2462452C1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2411233C1 (ru) * 2009-06-19 2011-02-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Новосибирский государственный университет (НГУ) Способ получения гамма-глицина

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2411233C1 (ru) * 2009-06-19 2011-02-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Новосибирский государственный университет (НГУ) Способ получения гамма-глицина

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TOWLER С.S. et al. Impact of Molecular Speciation on Crystal Nucleation in Polymorphic Systems: The Conundrum of γ-Glycine and Molecular 'Self Poisoning', J. AM. CHEM. SOC., 2004, vol. 126, no.41, 13347-13353. R.DOWLING, Acceleration of crystal growth rates: an unexpected effect of tailor-made additives, CHEM. COMMUN., 2010, vol. 46, 5924-5926. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Eddleston et al. Screening for polymorphs of cocrystals: a case study
RU2471372C1 (ru) Способ получения гамма-глицина из растворов
TWI599361B (zh) 磷酸鉑(phosphaplatin)化合物之合成與純化方法及其用途
RU2470913C1 (ru) Способ получения гамма-глицина из растворов
RU2462452C1 (ru) Способ получения гамма-глицина из растворов
RU2764573C2 (ru) Улучшенный синтез частиц ацетилсалицилата лизина ⋅ глицина
TW201217311A (en) Process for the production of L-carnitine tartrate
TWI678360B (zh) 生產檸檬酸衍生物非對映體方法
RU2480450C1 (ru) Способ получения гамма-глицина из растворов
TWI496789B (zh) 表柔比星(epirubicin)鹽酸鹽之結晶
RU2452480C2 (ru) Фармацевтическая композиция глицина и способ ее получения
TWI838531B (zh) 索吡銨溴化物的結晶形態及其製造方法
EP3121188B1 (en) Crystalline 3',5'-cyclic diguanylic acid
TW202229276A (zh) 使7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的阻轉異構物外消旋和分離之方法
EP3752482A1 (en) Process for preparation of bis-choline tetrathiomolybdate
JP6198269B2 (ja) オルメサルタンメドキソミルの製造方法
TW201144260A (en) Preparation of crystalline ezatiostat hydrochloride ansolvate form D
RU2447890C1 (ru) Препарат, снижающий время каталептических реакций, тревожность и усиливающий исследовательскую мотивацию
US567968A (en) Arthur eichengrun
Kras et al. Switching Polymorph Stabilities with Impurities: A Thermodynamic Route to Benzamide Form III
JP5448588B2 (ja) L−カルノシンの精製方法
KR20210087493A (ko) 치환된-퀴녹살린-유형 브리지된-피페리딘 화합물의 다형체 형태
JP2016065007A (ja) オルメサルタンメドキソミルの製造方法
CN116143709A (zh) 丹酚酸a衍生物的新晶型及其制备方法
JP2022074008A (ja) トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法