RU2452480C2 - Фармацевтическая композиция глицина и способ ее получения - Google Patents
Фармацевтическая композиция глицина и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2452480C2 RU2452480C2 RU2010138025/15A RU2010138025A RU2452480C2 RU 2452480 C2 RU2452480 C2 RU 2452480C2 RU 2010138025/15 A RU2010138025/15 A RU 2010138025/15A RU 2010138025 A RU2010138025 A RU 2010138025A RU 2452480 C2 RU2452480 C2 RU 2452480C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glycine
- gamma
- pharmaceutical composition
- modification
- minutes
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической и пищевой промышленности, в частности к производству композиций биологически активных веществ, которые могут быть использованы как биологически активные добавки. Фармацевтическая композиция включает глицин, обогащенный гамма-кристаллической модификацией глицина, в количестве 90-98% и добавку нетоксичных органических кислот в количестве 2-10%. Доля гамма-модификации глицина составляет до 8-95% от общего количества глицина. В качестве добавок органических кислот выбраны нетоксичные кислоты: яблочная, малоновая, лимонная кислота, гидрат лимонной кислоты или их смеси. Способ получения фармацевтической композиции глицина осуществляется совместной механической обработкой в вибрационной мельнице компонентов композиции в течение 6-60 минут. Фармацевтическая композиция глицина по изобретению является стабильной в твердом состоянии. 2 н.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл., 9 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к фармацевтической и пищевой промышленности, в частности к производству композиций биологически активных веществ, которые могут быть использованы как биологически активные добавки. Более конкретно, композициям аминокислот и карбоновых кислот, получаемым с помощью метода механохимической активации.
Уровень техники
Аминокислота глицин в настоящее время находит широкое применение в медицине. Препараты глицина способны уменьшать психоэмоциональное напряжение и агрессивность, повышать социальную адаптацию, нормализовать сон и повышать умственную работоспособность, уменьшать выраженность общемозговых расстройств при ишемическом инсульте и снижать токсическое действие алкоголя (Gannon M.C., Nuttall J.A., Nuttall F.Q. // Am. J. Clin. Nutr. 2002. 76. P.1302-1307) [1]. В США препараты глицина одобрены для лечения негативной симптоматики у больных шизофренией (Javitt D.C., Zylberman I., Zukin S.R. et al. // Am. J. Psychiatry. 1994. 151. №8. P.1234-1236) [2]. Обычно рекомендуют сублингвальный прием таблетки глицина, при этом отмечено, что употребление раствора глицина менее эффективно, чем сухого препарата (Гусев Е.И., Комиссарова И.А., Алферова В.В. и др. // Terra Medica. 2001. №4. С.37-38) [3]. Отсюда можно предположить, что биологическая активность глицина связана не только с его химической формулой, но и с характеристиками твердого вещества, такими, в частности, как его кристаллическая структура (полиморфная модификация). При использовании глицина в составе лекарственных форм его активность может зависеть также от строения и свойств супрамолекулярных комплексов со вспомогательными компонентами (excipients). Глицин имеет несколько кристаллических модификаций, из которых стабильными при нормальных условиях являются альфа- и гамма-формы глицина. Кристаллическая структура α-формы глицина, приведенная на рис.1а, представляет собой димеры, образующие двойные центросимметричные слои, связанные между собой посредством Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий (Jonsson P.G., Kvick A. // Acta Cryst, 1972, 28, P.1827-1833.) [4]. Структура гамма-модификации глицина, приведенная на рис.1б, имеет особенности, отличающие ее от структур двух других модификаций глицина (α-глицина и β-глицина), (пространственная группа симметрии Р31 или Р32, структура полярна и нецентросимметрична, построена из тройных спиралей, связанных водородными связями молекул глицина (Y.Iitaka // Acta Cryst, 1958, 11, Р.225-226)) [5], которые обеспечивают нелинейные оптические и пьезоэлектрические свойства структуры и позволяют предположить наличие свойств, делающих гамма-глицин более эффективным лекарственным препаратом благодаря тому, что димеры глицина, определяющие структуру альфа-глицина и трудно разрушаемые даже в растворе, в гамма-глицине отсутствуют.
Растворимость обеих форм глицина практически одинакова (Xia Yang, Xiujuan Wang, and Chi Bun Ching // J. Chem. Eng. Data 2008, 53, P.1133-1137) [6], поэтому объяснение подобного различия в биологической активности различных кристаллических форм глицина, по-видимому, стоит искать в области механизма растворения его различных кристаллических форм. В этой связи интересно отметить, что, по данным атомно-силовой микроскопии и малоуглового рентгеновского рассеяния (Chattopadhyay S., Erdemir D., Evans J.M.B. et al. // Cryst. Growth Design. 2005. V.5. №2. P.523-527) [7], при растворении полиморфных модификаций глицина в воде, в раствор переходят не отдельные изолированные молекулы, но фрагменты исходных кристаллических структур - центросимметричные димеры при растворении α-формы и полярные цепочки при растворении γ-формы.
Влияние альфа- и гамма-глицина на некоторые характеристики поведения крыс линии, имеющей генетическую каталепсию (ГК), представлены в таблице 1 (Маркель А.Л., Ачкасов А.Ф., Прокудина О.И. и др. // ДАН, 2010, т.434, №2, с.510-514) [8].
| Таблица 1 | |||
| Влияние глицина на поведение крыс в тесте «Темно-светлая камера» | |||
| контроль | альфа-форма | гамма-форма | |
| Высовывание головы из темного отсека, шт. | 0,6±0,3 | 1,4±0,5 | 2,5±0,7* |
| Высовывание головы из темного отсека, сек | 1,0±0,5 | 3,3±1,0 | 5,8±1,8* |
| Латентный период высовывания головы, сек | 226,7±32,5 | 213,5±23,3 | 128,1±39,4 |
| Выход наполовину (передние лапы в светлом отсеке), шт. | 0±0 | 0,3±0,2 | 1,2±0,7* |
| Выход наполовину (передние лапы в светлом отсеке), сек | 0±0 | 0,7±0,5 | 3,8±1,9* |
| Латентный период выхода наполовину, сек | 300±0 | 289±8,6 | 214,8±40,9* |
| % крыс, выходивших наполовину | 0% | 20% | 40%# |
| * - р<0.05, ** - р<0.01 - γ-глицин по сравнению с плацебо (Mann-Whitney U-критерий); | |||
| # - р<0.03 - γ-глицин по сравнению с плацебо (χ2 критерий). | |||
Подробные методики проведения поведенческих тестов описаны в (Whishaw I.Q., Kolb В. (Eds). The behavior of the laboratory rat. A Handbook with Tests. Oxford: Oxford Univ. Press. 2005. 504 p.) [9]. Статистическую обработку результатов проводили с применением непараметрического критерия Mann-Whitney (Statistica 6.0) (http:/www.statsoft.ru/home) [10]. Статистически значимыми считали различия при Р<0.05.
Известны способы получения гамма-модификации глицина.
Патентная заявка US 2005256300 от 2005.11.17 (WO 2006124152 2006-11-23) [11]. Способ использования постоянного электрического поля в индукционной кристаллизации и контроле формирования кристаллов. Применение мощного постоянного электрического поля для пересыщенных растворов глицина с целью образования зародышей гамма-полиморфа глицина благодаря создаваемой ориентации сильно полярных молекул глицина в ранее существовавших кластерах, тем самым помогая им организоваться в кристаллическую структуру. Процесс проводили в специальной высоковольтной камере. Диапазон напряжений 400-800 тыс. В/м. Пересыщение до 1,85-2 исходных водных растворов глицина получали при нагревании до 62-64°С и выдерживании при данной температуре в течение ночи, после чего растворы глицина медленно охлаждали до комнатной температуры.
При напряженности 600 тыс. В/м происходила кристаллизация гамма-глицина в течение 30-90 мин. Начало зарождения кристаллов можно было наблюдать визуально по образованию игольчатых кристаллов.
Публикация международной заявки WO 0102075, 2001-01-11 [12], касается метода использования лазерного излучения для получения полиморфных модификаций, в частности, гамма-глицина из пересыщенных водных растворов глицина (3.7-3.9 моль/л) при температуре 50°С. Воздействуют мощным пучком лазера с длиной волны 1.06 мкм в импульсном режиме с частотой 10 импульсов в секунду. Через несколько часов возникают несколько кристаллов, которые через 1-2 дня достигают размеров 10 мм3.
Патентная заявка Японии JP 9067322, 1997-03-11 [13]. Получение гамма-глицина достигается быстрым охлаждением насыщенного раствора глицина (0.1-2.0 г глицина на 100 г воды). Насыщенный при 60-95°С водный раствор глицина подают в резервуар для кристаллизации, где поддерживается постоянная температура 20-45°С, достаточная для быстрого охлаждения раствора. После извлекают смесь кристаллического гамма-глицина и раствора и производят разделение твердой и жидкой составляющих.
Патентная заявка Японии JP 9003015, 1997-01-07 [14], на способ получения гамма-глицина путем перекристаллизации альфа-глицина. Перекристаллизацию проводят при нагревании в щелочных водных растворах (pH 10-14) в присутствии гидроксидов, карбонатов или окислов щелочных и щелочно-земельных металлов.
В литературе отсутствуют данные по получению композиций гамма-глицина с добавками.
Известна композиция глицина с добавками, защищенная патентом РФ №2171673 [15], включающая глицин, метилцеллюлозу, смазывающее, рыхлитель и воду. В патенте нет данных о фазовом состоянии глицина в получаемой композиции. Наши исследования продажного препарата, защищенного данным патентом и выпускаемого МНПК «Биотики», показали, что в образце присутствует только альфа-форма глицина, о чем свидетельствуют дифрактограммы образцов препарата, которые представлены на рисунке 2а, где кривая 1 соответствует дифрактограмме, снятой с поверхности таблетки, кривая 2 - измельченного препарата. Для сравнения на рисунке 2б представлены расчетные дифрактограммы кристаллических модификаций глицина. Кривая 1 соответствует альфа-модификации глицина, кривая 2 - гамма-модификации глицина.
Таким образом, в исследованном образце гамма-формы глицина не обнаружено.
К недостаткам данной композиции можно отнести отсутствие в ней гамма-модификации глицина, обладающей большей нейрофизиологической активностью (таблица 1).
Задача изобретения состоит в создании новой стабильной в твердом состоянии композиции, содержащей большее количество (до 95%) гамма-глицина от общего количества глицина.
Раскрытие изобретения
Поставленная задача решена созданием фармацевтической композиции глицина, обогащенной гамма-кристаллической модификацией глицина, с добавкой нетоксичной органической кислоты, выбранной из группы, включающей яблочную кислоту, малоновую кислоту, лимонную кислоту, гидрат лимонной кислоты или их смесь, при следующем соотношении компонентов (вес.%): глицин - 90-98%, указанная добавка - 2-10%, причем доля гамма-модификации глицина составляет до 8-95% от общего количества глицина, и способа получения композиции путем совместной механической обработки в вибрационной мельнице компонентов композиции в течение 6-60 минут.
Механохимия - область химии твердого тела, которая изучает влияние упругих и пластических деформаций на реакционную способность твердых тел.
Фазовые превращения молекулярных кристаллов, к которым относится глицин, при действии импульсов высоких температур и давлений, возникающих на контактах мелющее тело - обрабатываемое вещество, известны довольно давно, однако для альфа- и гамма-кристаллических модификаций глицина протекания фазовых переходов при их механической активации не выявлено.
Наличие различного рода добавок может существенно влиять на фазовые переходы, в том числе и в молекулярных кристаллах (Reactivity of Solids: Past, Present and Future / Ed. V.V.Boldyrev Oxford; Cambridge: Blackwell Science, 1996. 291 p.) [16]. Соединения (добавки) для экспериментов по совместной механической активации с глицином были выбраны по следующим принципам:
1. Возможность применения в фармацевтических препаратах или в биологически активных добавках, т.е. не обладающие высокой токсичностью;
2. Химическая стабильность при механохимической активации, плавлении и хранении в твердом виде.
| Таблица 2 | |||
| Свойства добавок | |||
| Название | Структурная формула | Температура плавления | Ка* |
| Малоновая кислота |
 |
+135,6°С | 1.4·10-3 |
| Яблочная кислота |
 |
DL- +130-131°С | 3.9·10-4 |
| L, D- +98-100°С | |||
| Лимонная кислота |
 |
+153°С | 8.7·10-4 |
| Моногидрат | |||
| +70-75°С | |||
| Янтарная кислота |
 |
+185-190°С | 6.2·10-5 |
| Глутаровая кислота |
 |
+95-96°С | 4.6·10-5 |
| *Ка - константа кислотности, Kb - константа основности, даны для водных растворов при температуре +20-25°С, для глицина Ка - 1.3×10-10, Kb - 2.3×10-12 (Справочник химика под ред. Никольского, издание второе, т.4, М., 1967. 920 с.) [17]. | |||
Осуществление изобретения
Исходный для экспериментов глицин был получен методом перекристаллизации из воды коммерческого препарата «Союзхимреактив». Дифрактометрические исследования показали, что он представлял собой чистую альфа-кристаллическую модификацию глицина.
Гамма-глицин, используемый для калибровки дифрактометра, был получен из коммерческого препарата «Союзхимреактив» путем его перекристаллизации из раствора уксусной кислоты.
Были проведены предварительные исследования на устойчивость альфа-глицина без добавок к механической активации, для чего альфа-глицин, массой 2 г помещали в стальной реактор и проводили механическую обработку в течение 30 минут в мельнице дискретного типа. Извлеченный из реактора образец глицина представлял собой порошок белого цвета.
Образец был растворен в воде и проанализирован методом жидкостной хроматографии. Хроматографическое исследование проводили с помощью прибора высокоэффективной жидкостной хроматографии Милихром (Эконова, Россия), колонка ПронтоСил С18, подвижная фаза А - буфер рН 6.86, В - метанол. Определение проводили в градиентном режиме 15-23-100% В. В качестве стандарта были использованы водные растворы глицина и глицилглицина. Результаты хроматографического исследования показали идентичность глицина после механической активации и исходного альфа-глицина, а также отсутствие в смесях после механохимической активации глицилглицина.
Образец характеризовали также при помощи метода рентгенофазового анализа (Bruker D8-GADDS diffractometer, CuKα-излучение, λ=1.54184 Å, Hi-STAR двухкоординатный детектор). Показано, что образования гамма-модификации глицина при механической активации чистого альфа-глицина, без добавок других веществ, не наблюдается.
Эффективность использования совместной механической активации альфа-глицина с добавками для получения композиций с повышенным содержанием гамма-модификации глицина иллюстрируется нижеприведенными примерами.
Механическую активацию осуществляли с помощью вибрационной мельницы SPEX-8000 (CetiPrep.Corp. USA).
Пример 1. Смесь, состоящую из 3.80 г глицина и 0.20 г яблочной кислоты (95-5% соответственно), помещали в стальной реактор с мелющими телами диаметром 0.5-0.6 мм и производили механическую обработку в течение 6-60 минут.
Образцы характеризовали при помощи метода рентгенофазового анализа (Bruker D8-GADDS diffractometer, CuKα-излучение, λ=1.54184 Å, Hi-STAR двухкоординатный детектор). Долю гамма-глицина в образце определяли по предварительно построенной зависимости соотношения интенсивностей рефлексов форм глицина от массового соотношения фаз глицина в приготовленных смесях кристаллических форм, где содержалось от 1 до 90% гамма-формы глицина.
Содержание гамма-глицина достигало 8-95% от общего содержания глицина (для 6-60 минут соответственно). Результаты по исследованию содержания гамма-формы глицина в образце представлены на рис.3, кривая 1.
Пример 2. Смесь, состоящую из 1.90 г глицина и 0.10 г яблочной кислоты (95-5% соответственно), помещали в стальной реактор с мелющими телами диаметром 0.5-0.6 мм и производили механическую обработку в течение 6-60 минут.
Аналитические определения проводили по примеру 1.
Содержание глицина достигало 95% после 30 мин механической обработки.
Результаты по исследованию содержания гамма-формы глицина в образце представлены на рис.3, кривая 2, и рис.4, кривая 2.
Пример 3. Смесь, состоящую из 0.95 г глицина и 0.05 г яблочной кислоты (95-5% соответственно), помещали в стальной реактор с мелющими телами диаметром 0.5-0.6 мм и производили механическую обработку в течение 6-60 минут.
Аналитические определения проводили по примеру 1.
Содержание гамма-глицина достигало 95% после 30 мин механической обработки.
Результаты по исследованию содержания гамма-формы глицина в образце представлены на рис.3, кривая 3.
Пример 4. Смесь, состоящую из 1.96 г глицина и 0.04 г яблочной кислоты (98-2% соответственно), помещали в стальной реактор с мелющими телами диаметром 0.5-0.6 мм и производили механическую обработку в течение 6-60 минут.
Содержание гамма-глицина достигало 85% после 60 мин механической обработки.
Аналитические определения проводили по примеру 1.
Результаты по исследованию содержания гамма-формы глицина в образце представлены рис.4, кривая 1.
Пример 5. Смесь, состоящую из 1.80 г глицина и 0.20 г яблочной кислоты (90-10% соответственно), помещали в стальной реактор с мелющими телами диаметром 0.5-0.6 мм и производили механическую обработку в течение 6-60 минут.
Содержание гамма-глицина достигало 90% после 18 мин механической обработки.
Аналитические определения проводили по примеру 1.
Результаты по исследованию содержания гамма-формы глицина в образце представлены на рис.4, кривая 3.
Пример 6. Смесь, состоящую из 1.90 г глицина и 0.10 г малоновой кислоты (95-5% соответственно), помещали в стальной реактор с мелющими телами диаметром 0.5-0.6 мм и производили механическую обработку в течение 6-60 минут.
Содержание гамма-глицина достигало 90% после 30 мин механической обработки, а затем происходил спад.
Аналитические определения проводили по примеру 1.
Результаты по исследованию содержания гамма-формы глицина в образце представлены на рис.5, кривая 1.
Пример 7. Смесь, состоящую из 1.90 г глицина и 0.10 г гидрата лимонной кислоты (95-5% соответственно), помещали в стальной реактор с мелющими телами диаметром 0.5-0.6 мм и производили механическую обработку в течение 6-60 минут.
Содержание гамма-глицина стабилизировалось на 15-20% после 6 мин механической обработки.
Результаты по исследованию содержания гамма-формы глицина в образце представлены на рис.6, кривая 1.
Пример 8. Смесь, состоящую из 1.90 г глицина и 0.10 г лимонной кислоты (95-5% соответственно), помещали в стальной реактор с мелющими телами диаметром 0.5-0.6 мм и производили механическую обработку в течение 6-60 минут.
Содержание гамма-глицина достигало 60% после 60 мин механической обработки.
Аналитические определения проводили по примеру 1.
Результаты по исследованию содержания гамма-формы глицина в образце представлены на рис.6, кривая 2.
Пример 9. Смесь, состоящую из 1.90 г глицина и 0.10 г смеси 3:1 (по массе) лимонной кислоты и гидрата лимонной кислоты, помещали в стальной реактор с мелющими телами диаметром 0.5-0.6 мм и производили механическую обработку в течение 6-60 минут.
Содержание гамма-глицина стабилизировалось на 95% после 18 мин механической обработки, затем после 42 мин происходил спад.
Результаты по исследованию содержания гамма-формы глицина в образце представлены на рис.6, кривая 3.
Таким образом, в случае малоновой, яблочной и лимонной кислот в смесях происходит существенное накопление гамма-модификации глицина (до 95% от общего количества глицина). Малоновая и лимонная кислоты после определенного этапа начинают катализировать обратное превращение, что проявляется в падении содержания гамма-модификации глицина
В случае янтарной (результаты по исследованию содержания гамма-формы глицина в образце представлены на рис.5, кривая 2) и глутаровой кислот существенного накопления гамма-модификации глицина (свыше 10%) не наблюдается.
Источники информации
1. Gannon М.С., Nuttall J.A., Nuttall F.Q. // Am. J. Clin. Nutr. 2002. 76. P.1302-1307.
2. Javitt D.C., Zylberman I., Zukin S.R. et al. // Am. J. Psychiatry. 1994. 151. №8. P.1234-1236.
3. Гусев Е.И., Комиссарова И.А., Алферова В.В. и др. // Terra Medica. 2001. №4. С.37-38.
4. Jonsson P.O., Kvick A. // Acta Cryst, 1972. 28, P.1827-1833.
5. Iitaka Y. // Acta Cryst., 1958. 11, P.225-226.
6. Xia Yang, Xiujuan Wang, and Chi Bun Ching // J. Chem. Eng. Data 2008. 53. P.1133-1137.
7. Chattopadhyay S., Erdemir D., Evans J.M.B. et al. // Cryst. Growth Design. 2005. V.5. №2. P.523-527.
8. А.Л.Маркель, А.Ф.Ачкасов, О.И.Прокудина, и др. // ДАН, 2010, т.434, №2, с.510-514.
9. Whishaw I.Q., Kolb В. (Eds). The behavior of the laboratory rat. A Handbook with Tests. Oxford: Oxford Univ. Press. 2005. 504 p.
10. http://www.statsoft.ru/home.
11. Патентная заявка US 2005256300 от 2005.11.17 (WO 2006124152, 2006-11-23).
12. Публикация международной заявки WO 0102075 - 2001-01-11.
13. Патентная заявка Японии JP 9067322 - 1997-03-11.
14. Патентная заявка Японии JP 9003015 - 1997-01-07.
15. Патент РФ №2171673.
16. Reactivity of Solids: Past, Present and Future / Ed. V.V.Boldyrev Oxford; Cambridge: Blackwell Science, 1996. 291 p.
17. Справочник химика под ред. Никольского, издание второе, т.4, М., 1965. 675 с.
Claims (2)
1. Фармацевтическая композиция глицина, обогащенная гамма кристаллической модификацией глицина, с добавкой нетоксичной органической кислоты, выбранной из группы, включающей яблочную кислоту, малоновую кислоту, лимонную кислоту, гидрат лимонной кислоты или их смесь, при следующем соотношении компонентов, вес.%:
глицин 90-98
указанная добавка 2-10,
причем доля гамма модификации глицина составляет 8-95% от общего количества глицина.
причем доля гамма модификации глицина составляет 8-95% от общего количества глицина.
2. Способ получения фармацевтической композиции по п.1 путем совместной механической обработки в вибрационной мельнице компонентов композиции в течение 6-60 мин.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010138025/15A RU2452480C2 (ru) | 2010-09-13 | 2010-09-13 | Фармацевтическая композиция глицина и способ ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010138025/15A RU2452480C2 (ru) | 2010-09-13 | 2010-09-13 | Фармацевтическая композиция глицина и способ ее получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010138025A RU2010138025A (ru) | 2012-03-27 |
| RU2452480C2 true RU2452480C2 (ru) | 2012-06-10 |
Family
ID=46030480
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010138025/15A RU2452480C2 (ru) | 2010-09-13 | 2010-09-13 | Фармацевтическая композиция глицина и способ ее получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2452480C2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2541806C1 (ru) * | 2013-10-16 | 2015-02-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Физико-технический институт Уральского отделения Российской академии наук | Способ получения препарата, содержащего аморфно-кристаллические соли оротовой кислоты |
| RU2546300C1 (ru) * | 2013-12-24 | 2015-04-10 | Градстейн Инвестментс Лимитед, Кипр | Композиция, обладающая действием на центральную нервную систему и ее применение |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2025124C1 (ru) * | 1992-01-10 | 1994-12-30 | Ирина Алексеевна Комиссарова | Антистрессорное, стресспротекторное, ноотропное средство, способ профилактики и лечения стрессовых состояний и способ повышения умственной работоспособности |
| RU2025121C1 (ru) * | 1992-01-10 | 1994-12-30 | Общество с ограниченной ответственностью - Медицинский научно-производственный комплекс "Биотики" | Фармацевтическая гранулированная композиция и способ ее получения |
| RU2096034C1 (ru) * | 1994-11-30 | 1997-11-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Медицинский научно-производственный комплекс "БИОТИКИ" | Фармацевтическая композиция, индуцирующая биосинтез глутатиона, активность глутатионтрансферазы и оказывающая антитоксическое, радиопротекторное и антигипоксическое действие, и способы лечения, профилактики и защиты с ее использованием |
| RU2171673C1 (ru) * | 2000-11-28 | 2001-08-10 | Комиссарова Ирина Алексеевна | Фармацевтическая композиция и способ ее получения |
| UA23359U (en) * | 2006-11-23 | 2007-05-25 | Maria Stepanivna Honcharenko | The pills with anthropopiestic, stressprotective and nootropic action |
| EA013133B1 (ru) * | 2008-12-26 | 2010-02-26 | Некоммерческое Учреждение "Научно-Исследовательский Институт Цитохимии И Молекулярной Фармакологии" | Композиция аминокислот подъязычного применения для повышения репигментации кожного покрова при витилиго и способ ее применения |
-
2010
- 2010-09-13 RU RU2010138025/15A patent/RU2452480C2/ru active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2025124C1 (ru) * | 1992-01-10 | 1994-12-30 | Ирина Алексеевна Комиссарова | Антистрессорное, стресспротекторное, ноотропное средство, способ профилактики и лечения стрессовых состояний и способ повышения умственной работоспособности |
| RU2025121C1 (ru) * | 1992-01-10 | 1994-12-30 | Общество с ограниченной ответственностью - Медицинский научно-производственный комплекс "Биотики" | Фармацевтическая гранулированная композиция и способ ее получения |
| RU2096034C1 (ru) * | 1994-11-30 | 1997-11-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Медицинский научно-производственный комплекс "БИОТИКИ" | Фармацевтическая композиция, индуцирующая биосинтез глутатиона, активность глутатионтрансферазы и оказывающая антитоксическое, радиопротекторное и антигипоксическое действие, и способы лечения, профилактики и защиты с ее использованием |
| RU2171673C1 (ru) * | 2000-11-28 | 2001-08-10 | Комиссарова Ирина Алексеевна | Фармацевтическая композиция и способ ее получения |
| UA23359U (en) * | 2006-11-23 | 2007-05-25 | Maria Stepanivna Honcharenko | The pills with anthropopiestic, stressprotective and nootropic action |
| EA013133B1 (ru) * | 2008-12-26 | 2010-02-26 | Некоммерческое Учреждение "Научно-Исследовательский Институт Цитохимии И Молекулярной Фармакологии" | Композиция аминокислот подъязычного применения для повышения репигментации кожного покрова при витилиго и способ ее применения |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2541806C1 (ru) * | 2013-10-16 | 2015-02-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Физико-технический институт Уральского отделения Российской академии наук | Способ получения препарата, содержащего аморфно-кристаллические соли оротовой кислоты |
| RU2546300C1 (ru) * | 2013-12-24 | 2015-04-10 | Градстейн Инвестментс Лимитед, Кипр | Композиция, обладающая действием на центральную нервную систему и ее применение |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2010138025A (ru) | 2012-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2778850C (fr) | Nouveaux co-cristaux d'agomelatine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP6034789B2 (ja) | 結晶性ナロキソール−ｐｅｇ接合体 | |
| AU2017200927A1 (en) | Methods for inhibiting muscle atrophy | |
| JP6283429B2 (ja) | α−グルコシルヘスペリジンの結晶とその用途 | |
| KR20120011031A (ko) | 아세틸살리실산과 테아닌의 수용성 공결정을 이용한 정맥내 투여 제제 | |
| RU2452480C2 (ru) | Фармацевтическая композиция глицина и способ ее получения | |
| JPS63313746A (ja) | ヴァルプロイン酸カルシウム塩 | |
| US20210107911A1 (en) | Monohydrate and crystalline forms of 6-[(3s,4s)-4-methyl-1-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-tetrahydropyran-4-yl-7h-imidazo[1,5-a]pyrazin-8-one | |
| EP3936505B1 (fr) | Complexe de gadolinium et d'un ligand chelateur derive de pcta diastereoisomeriquement enrichi et procede de synthese | |
| JP2024001167A (ja) | ノボビオシン類似体とプロリンとの共結晶形態 | |
| RU2471372C1 (ru) | Способ получения гамма-глицина из растворов | |
| CA2071983C (fr) | Derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi | |
| JP2016504340A (ja) | ブドウ糖誘導体とプロリンの複合物、結晶体、その製造方法及び使用 | |
| JP5338770B2 (ja) | 無水トレハロースの製造方法 | |
| TWI680983B (zh) | 一種鈉－葡萄糖共同轉運蛋白２抑制劑的ｌ－脯胺酸複合物、其一水合物及晶體 | |
| RU2462452C1 (ru) | Способ получения гамма-глицина из растворов | |
| TWI745716B (zh) | 含代謝性麩胺酸性受體第２亞型之正別構調節劑或正位激動劑之組合及其用途（一） | |
| FR2976284A1 (fr) | Nouveaux co-cristaux d'agomelatine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| Komisarek et al. | Co-crystals of zwitterionic GABA API's pregabalin and phenibut: properties and application | |
| TW202411205A (zh) | 索吡銨溴化物的結晶形態及其製造方法 | |
| JP2018509466A (ja) | Ａｈｕ３７７の結晶形、その製造方法及び用途 | |
| RU2447890C1 (ru) | Препарат, снижающий время каталептических реакций, тревожность и усиливающий исследовательскую мотивацию | |
| TW201144260A (en) | Preparation of crystalline ezatiostat hydrochloride ansolvate form D | |
| JPH05500205A (ja) | ヘミンの精製法、新規なヘミン誘導体及びその製造方法 | |
| EP0116182A1 (fr) | Procédé de préparation d'acide p-butoxyphénylacéthydroxamique à l'état finement divisé |