KR101603368B1 - 아세틸살리실산과 테아닌의 수용성 공결정을 이용한 정맥내 투여 제제의 제조방법 - Google Patents
아세틸살리실산과 테아닌의 수용성 공결정을 이용한 정맥내 투여 제제의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 일정량의 아세틸살리실산과 상기 양의 아세틸살리실산과 회합된 일정량의 테아닌 거울상이성질체를 포함하는 수용성 아스피린-테아닌 공결정 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은, (i) 일정량의 아세틸살리실산을 제공하는 단계; (ii) 일정량의 테아닌 거울상이성질체를 상기 양의 아세틸살리실산에 첨가하여 상기 양의 아세틸살리실산과 상기 테아닌 거울상이성질체를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계; (iii) 상기 혼합물을 습윤시키는 단계; 및 (iv) 상기 혼합물을 건조된 결정질 물질을 생성하는데 충분한 시간 동안 분쇄하는 단계를 포함하는 방법에 의해서 제조될 수 있다. 본 발명의 수용성 공결정 조성물은 바람직하게는 사람에게 정맥내 투여하는데 적합하다.
Description
본 발명은 아세틸살리실산을 투여하는 신규 방법, 더욱 구체적으로 중성 pH를 갖고 기존의 알려진 아스피린의 수용성 제제에 비해서 개선된 안정성과 생물학적 활성을 제공하는 아세틸살리실산과 테아닌의 수용성 공결정 생성물을 사용한 신규 정맥내 투여 제제에 관한 것이다.
관상 동맥 질환은 선진국에서 사망율의 주요 원인이 된다. 미국에서는, 20초마다 심장 발작이 일어난다. 시클로옥시게나제의 아스피린 억제가 급성 심장 증후군 및 급성 심근경색증을 보이는 환자에서 유리한 것으로 밝혀졌다. 연구진들에 의해서 씹는 유아용 아스피린 324 mg, 가용성 아스피린(알카-셀처(alka-seltzer)) 325 mg, 및 전체 압착 비장용성(non-enteric) 코팅된 아스피린 324 mg에 대하여 중간 혈소판 억제 시간이 각각 7.5분, 7.5분 및 10.0분인 것으로 밝혀졌다. 이에 관해 문헌 [Schwertner, et al., "Effects of different aspirin formulations on platelet aggregation times and on plasma salicylate concentration." Thromb Res. 2006; 118(4): 529-34. Epub 2005 November 18]을 참조할 수 있다. 하지만, 7.5분 이내에 개인은 심실빈맥, 심실세동 또는 완전 심장 차단과 같은 여러 가지 잠재적으로 치명적인 부정맥중 하나에 의해 사망할 수 있다. 신규 정맥 아스피린 제제의 조기 투여는 몇 초 후에 환자에게 유리한 효과를 제공하기 시작할 수 있는 반면에, 종래의 아스피린의 완전한 효과는 주요 후유증, 합병증 또는 사망이 발생할 때까지 발휘되지 못할 수 있다. 급성 심근경색을 보이는 환자에서, 정맥 아스피린이 조기 혈소판 응집 억제를 위해 바람직한 경로이다. 미국 심장 협회의 2007년 국가 STEMI 통계에 따르면, 전국의 급성 관리 병원의 75%가 STEMI (ST 기립 심근경색) 환자에 대하여 생명을 구하는 PCI(경피 관동맥 중재술)를 수행할 수가 없다. 이와 같이, 급성 심근경색을 보이는 환자에서 개선된 약물동력학 및 약력학적 특성을 갖는 신규 정맥내 투여용 아스피린에 대한 충족되지 못한 요구 사항이 존재함이 분명하다.
아스피린은 프로스타노이드 생합성, 특히 트롬복산 A2 및 프로스타글란딘 PGE2 및 PGI2의 프로스타노이드 생합성을 억제한다. 아스피린은 위치 529에서 아미노산 세린의 아세틸화 반응을 통해 혈소판 시클로옥시게나제 1(COX-1)을 억제함으로써, 입체 장애를 통해 COX-1 촉매 부위로의 아라키돈산의 접근을 방지한다. COX-1을 억제함으로써, 혈소판은 프로스타글란딘 H2를 합성할 수 없게 되는데, 그렇지 않을 경우 프로스트글란딘 H2가 트롬복산 A2로 전환되어 혈액응고 연쇄고리에서 조기 단계인 혈소판 응집을 유발한다.
염증 과정의 제어는 생물분자 메카니즘의 연쇄고리에 의해서 통제된다. 이러한 메카니즘은 두 가지 경로를 통해서 일어난다: 프로스타글란딘의 형성을 초래하는 시클로옥시게나제 경로, 및 류코트리엔의 형성을 초래하는 리포옥시게나제 경로. 아스피린과 같은 비스테로이드 항염증성 약물(NSAID)은 시클로옥시게나제 경로를 통해서 작용한다. 세 가지 주요한 인간 리포옥시게나제가 존재한다. 이들은 아라키돈산 분자상의 이중결합의 위치면에서 서로 다르다. 이와 같은 인간 리포옥시게나제에는 5-, 12- 및 15-리포옥시게나제가 포함되며, 이들은 각각 아라키돈산의 C-5, C-12 및 C-15 위치에서 산소의 삽입에 촉매 작용을 한다. 형성되는 류코트리엔과 리폭신은 다양한 인간의 질병, 예를 들면 천식, 동맥경화증, 건선 및 염증성 장 질환과 관련된 신호 분자들을 제공한다. 류코트리엔과 리폭신은 여러 종류의 암에서 중요한 신호 분자인 것으로 파악되고 있다. 15-HLO는 결장 및 직장암에서 핵심 생물학적 물질인 반면에, 12-HLO는 췌장암, 유방암 및 전립선암과 관련이 있다. 5-HLO는 전립선암에서 상승조절되며, 이것의 억제는 세포사멸을 비롯한 모든 세포 증식을 폐지한다.
타이레놀(Tylenol)은 미국 및 다른 서양 여러 나라에서 가장 많은 약물 남용을 차지한다. 타이레놀(아세트아미노펜), 스타틴(콜레스테롤 저하 약물), 항레트로바이러스제(HIV 및 AIDS의 경우에 복용함), 및 알콜의 간독성은 잘 알려져 있다. 예일 대학의 연구자들이 현재 아세트아미노펜이 마우스에서 간 손상을 유발하는 메카니즘에 대하여 새로운 시각을 제공하며, 아스피린은 이러한 아세트아미노펜의 독성 효과로부터 실질적인 보호를 제공한다고 결론하였다. 이에 관해서는 문헌 [Wahahat Z. Mehal; Acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice is dependent on Tlr9 and the Nalp3 Inflammasome; Journal of Clinical Investigation; Jan. 26, 2009]을 참조할 수 있다.
현재, 정맥내 투여용 아스피린은 미국에서 사용이 승인되어 있지 않다. 열등한 아스피린의 수중 용해도 및 아스피린의 살리실산 및 아세트산으로의 혈장내 빠른 가수분해가 아스피린의 정맥 용도를 제한하고 있다.
종래 허용 가능한 용해도를 갖는 아스피린 제품을 제조하고자 하는 시도가 있었지만, 완전히 만족할만한 것은 없는 것으로 입증되었다.
예를 들면 바이엘(Bayer) 아스피린 및 디스프린(Disprin)(영국에서 배급됨)을 물에 도입하면, 수중에서 불완전한 용해를 나타내는 흐린 현탁액을 형성한다. 아스프로 클리어(Aspro Clear)(오스트레일리아 및 뉴질랜드에서 배급되며 유럽 전역에 걸쳐 판매됨)는 정제가 발포된 후에 3분을 넘는 시간 동안 수중에서 흐림이 없는 설구(snow globe) 효과를 제공한다.
리신 아세틸살리실레이트(예컨대 아스페직(Aspegic) 및 아스피솔(Aspisol)로 판매됨)가 정맥내 투여에 적합한 것으로 알려져 있다. 정맥내 투여에 대한 리신의 적합성은 아세틸살리실산과 염기성 아미노산이 염을 형성하고 상기 염 형태가 개선된 용해도를 나타내는데 기인한 것이다. 그러나, 리신 아세틸살리실레이트는 미국에서 FDA 사용 승인을 받지 못하였다. 이에 관해서는 예컨대 [FDA Reports 2006-2008: Aspegic Side-Effect Report # 5076936-8](약물을 투여한 후에 환자는 심장 호흡 정지 및 심실 세동을 나타내고 사망함); [FDA Reports 2006-2008: Aspegic Side Effect Report #5379074-X](약물을 투여한 후에 환자는 협심증을 경험하고 회복됨)을 참조할 수 있다.
파이키트(Phykitt)에게 허여된 미국 특허 제 5,665,388호 및 5,723,453호는 나트륨이 거의 없는 가용성 알칼리성 아스피린 화합물을 개시하고 있다. 그러나, 상기 참고문헌에 개시된 제제는 여러 가지 단점을 나타낸다. 한 가지 단점은 개시된 바와 같은 중탄산염의 사용이 환자에 의해 섭취될 경우 기체를 형성한다는 점이다. 다른 단점은 개시된 조성물의 비교적 높은 pH(즉, 8.0 초과)로 인하여 약물의 신속한 가수분해 및 불안정성이 야기되어 저장 수명이 단축된다는 점이다.
갤랫(Galat)에게 허여된 미국 특허 제 5,157,030호 및 제 5,776,431호에 개시된 다수의 제제는 두 가지 분리된 조성물로서 형성되며(혼합물 "A" 및 혼합물 "B"), 이것은 제조, 포장 및 사용상의 관점에서 불리하다. 또한, 상기 참고문헌에 개시된 제제는 혼합한 직후에 물에 첨가된다. 혼합된 생성물이 안정하다는 것에 관해서는 시사한 바가 없다. 또한, 상기 갤랫의 특허에 따라 제제화된 조성물은 물에 거의 완전하게 용해하는데 2분 내지 3분에 이르는 시간이 소요된다.
펠릭스(Felix)의 특허 출원 제 2006/0292225호에 개시된 방법에 따라 제제화된 조성물은 교반시에 물에 완전하게 용해하는데 15-30초에 이르는 시간이 소요된다.
테아닌은 아스피린과 마찬가지로 유익한 효과를 갖는 것으로 알려져 있다. 테아닌은 차나무(Camellia sinensis) 및 갈색산그물버섯(Xerocomus badius)로부터 얻은 통상적인 차 잎에서 발견되지만, 그 외에는 자연에 드물게 존재한다. 예비 연구에서 제안한 바에 따르면 L-테아닌이 뇌에서 알파파의 발생을 촉진한다. 이로써, 각성, 경계 및 이완된 신체적 및 정신적 증상이 이루어지며, 이는 스트레스 관리에 있어서의 테아닌의 효능을 입증한다. L-테아닌은 졸음을 유발하지 않거나 사람의 운동 기능을 손상시키지 않는다. L-테아닌은 카페인의 바람직하지 못한 부작용에 대하여 길항작용을 하여 뇌에서 도파민과 세로토닌 농도를 증가시키고, 카페인과 관련된 수면 장애 및 고혈압을 경감시키는데 효과적이고, 월경전 증후군의 증상들을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 실험 연구를 통해 테아닌은 뇌에서 중요한 억제 신경전달물질인 GABA(감마-아미노부티르산)의 농도를 증가시킴으로써 이러한 효과를 제공하는 것으로 나타났다.
테아닌은 면역 체계를 지원하고 혈장 총 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 극저밀도 지단백질 콜레스테롤을 감소시킬 수 있는 것으로 보고되어 있다.
알콜 대사 및 간독성에 미치는 테아닌의 작용에 대한 연구 결과 테아닌은 알콜성 간 손상에 대해 효능이 있는 것으로 밝혀졌다.
또한, 테아닌은 과량의 글루타메이트로부터 뉴런을 보호할 가능성도 있다. 글루타메이트는 졸중 또는 신체 손상으로 발병하는 경우처럼, 일부 질병 증상(예: 근위축성 측삭 경화증 및 뇌혈관성 치매) 및 뇌손상으로 과량 방출될 수 있는 필수적인 뇌 화학물질이다. 테아닌은 테아닌과 글루타민의 입체화학적 구조의 유사성에 기인하여 글루타민의 세포로의 도입을 차단함으로써 이와 같은 손상을 방지할 수 있다.
아미노산인 글루타민과 글루탐산의 직접 대사산물인 테아닌은 글루타민의 질소 원자의 에틸-N 알킬화에 의해 달라진다. 아미노산 골격인 글루타민과 그것의 대사산물인 글루탐산은 테아닌의 운반의 원인이 되는 일반적인 알파아미노산 코어 구조를 제공하는 반면에, 글루타민의 에틸-N 알킬화는 테아닌의 운반 및 약력학적 특성을 제공한다. 글루타민 및 글루탐산 구조와 테아닌의 유사성으로 인하여, 이들의 전하가 유사할 경우, 테아닌은 모든 생리학적 글루타민 및 글루탐산 반응에 대한 기질 및 생성물 경합자가 된다. 그러므로, 대사산물이 글루타민이든지 또는 글루탐산이든지, 테아닌은 표적 활성을 활성화시키거나, 억제하거나 부가할 수 있다. 이것이 테아닌의 효과가 지대한 영향을 미치는 이유이다. 테아닌은 약력학적 활성을 갖는 글루타민 유사물질이다. 글루타민은 질소 혼입에 대한 ATP의 중요한 소비자이며, 이것으로 테아닌의 항암 및 항-HIV 활성의 일부를 설명할 수 있다. N-고정화 반응을 억제할 경우, 세포 또는 바이러스 구조 성장도 억제된다.
아미노산인 글루타민과 글루탐산은 테아닌과 공통된 분자 구성 요소를 갖는다. 공통된 분자 구성 요소의 몇가지 예로는 pI(등전점), 극성, 소수성 지수 및 테아닌에 대한 대사물 표적으로서의 역할을 지원하는 원소들이 있다. 중첩되는 분자 특성에 의해서 테아닌은 글루타민 또는 글루탐산 유사물로서 작용할 수 있다. 이러한 특성은 생리학적 조건하의 테아닌의 정전기적 양상 및 관련된 코어 아미노산 글루타민과 글루탐산에 공통된 원자들을 포함하는 테아닌의 전반적인 구조 기하학과 관련이 있다. 글루타민과 글루탐산의 일치하는 원자 배열 및 상대적인 정전학적 구조로 말미암아 이들이 테아닌에 대한 표적으로서 작용할 수 있다. 또한, 이와 같은 표적에는 이들이 효과적으로 결합하는 효소, 단백질, 수용체 또는 기타 거대 분자가 포함된다. 글루탐산의 경우에, C5 이하 또는 감마 카르복실의 등입체성 구조를 이루는 원자들이 테아닌과 동일한 배열로 존재한다. 글루타민의 경우에, 글루타민의 등입체성 및 등전자성 원자들은 테아닌의 경우와 동일하며, 여기서는 글루타민의 카르복사미드 질소 원자상에서 수소가 에틸(-C2H5)에 의해 치환된다.
글루타티온은 약물 및 화학물질에 대한 간의 제1선 방어물질이다. 글루타티온은 약물 및 화학물질에 대항하여 암세포에 의해 사용된다. 암세포는 글루타티온을 사용하여 독소루비신을 무독화하고 약물을 세포밖으로 유도한다. 테아닌은 그것의 글루타메이트와의 구조적 유사성에 기인하여 이 과정을 간섭할 수가 있다. 글루탐산 또는 글루타메이트는 약물 무독화제인 글루타티온의 성분들중 하나이다. 테아닌은 글루탐산과 비슷하기 때문에, 암세포는 테아닌을 수용해서 실수로 사용하여 글루타티온을 생성한다. 그러나, 암세포가 테아닌을 사용해서 생성한 글루타티온은 천연 글루타티온처럼 무독화시키지는 못한다. 대신에, 이러한 테아닌계 글루타티온은 암세포가 무독화시키는 능력을 차단하는 것으로 보인다.
또한, 건강한 조직을 손상시키는 일 없이 독소루비신의 암사멸 효과를 증진시키는것 이외에도, 테아닌은 독소루비신을 건강한 조직으로부터 유지시킨다. 이것은 주요한 부가적인 장점인데, 그 이유는 독소루비신의 사용으로 인한 단점중 하나가 심장에 대한 독소루비신의 독성이기 때문이다. 암 화학요법에 대한 보조제로서 테아닌의 사용가능성은 야스유키 사즈카(Yasuyuki Sadzuka) 연구원에 의해 제안되었으며, 동 연구원은 녹차의 주요 아미노산인 테아닌이 독소루비신(DOX)에 의해 유발되는 부작용을 증가시키는 일 없이 DOX의 항종양 활성을 증진시킨다는 것을 확인하였다. 야스유키 사즈카는 테아닌의 작용이 글루타메이트 운반물질의 억제 및 세포로부터의 글루타티온 및 DOX 배출 감소를 통한 글루타메이트 흡수 감소에 기인한 것으로 가설을 세웠다. 테아닌은 DOX의 항종양 활성뿐만 아니라 시스플라틴과 이리노테칸(CPT-11)의 항종양 활성도 증진시킨다. 실제로, 사즈카는 테아닌이 글루타메이트 및 글루타티온 운반물질 메카니즘을 차단함으로써 암세포로부터 독소루비신(아드리아마이신(Adriamycin))의 배출을 차단하고; 암세포내의 약물의 높은 농도가 종양을 강하게 억제할 수 있다는 것을 발견하였다. 이에 관해서는, 문헌 [Sadzuka Y, et al., "The effects of theanine, as a novel biochemical modulator, on the antitumor activity of adriamycin,"Cancer Letters 1996; 105(2): 203-209]; [Sadzuka Y, et al., "Modulation of cancer chemotherapy by green tea," Clinical Cancer Research 1998; 4(1): 153-156]; [Sadzuka Y, et al., "Efficacies of tea components on doxorubicin induced antitumor activity and reversal of multidrug resistance,"Toxicology Letters 2000; 114 (1-3): 155-162]; [Sadzuka Y, et al., "Improvement of idarubicin induced antitumor activity and bone marrow suppression by theanine, a component of tea,"Cancer Letters 2000;158(2): 119-24]; [Sadzuka Y, et al., "Enhancement of the activity of doxorubicin by inhibition of glutamate transporter,"Toxicology Letters 2001; 123(2-3):159-67]; [Sadzuka Y, et al., "Effect of dihydrokainate on the antitumor activity of doxorubicin,"Cancer Letters 2002; 179(2): 157-163]을 참조할 수 있다.
아스피린과 같은 치료용 화합물은 결정 형태일 때 가장 안정하지만, 열등한 수 용해도 및 느린 용해 속도를 나타낼 수 있다. 이러한 특성은 활성 제약 성분(API)의 생체이용률을 감소시킴으로써 흡수를 저하시킨다.
공결정(cocrystal)은 다성분 결정으로서, 공결정에서는 주위 조건하에 2개 이상의 분자들이 분자 차원에서 고체 결정 형태로 회합(결합이 아님)되어 있다. 공결정은 제약 산업에서 주목되고 있는데, 그 이유는 공결정이 공유 결합을 만들거나 분해하는 일 없이 API의 화학적 및/또는 물리적 특성을 변형시킬 기회를 제공하기 때문이다. 의약 공결정에서, API의 분자 구조는 변화하지 않는다. 이는 최근의 신규 제형에 대한 규제 승인에 중요한 영향을 미친다. 이러한 특성에 의해서, API, 즉, 외부 수소 결합 부분을 함유하는 분자들은 공결정을 형성하는 경향을 갖게 된다. 의약 공결정은 용해도, 안정성, 흡습성 및 용해 속도와 같은 개선된 물리적 특성을 갖는 API의 제형을 제공할 것이다. 물리적 특성은 분자 구조에만 좌우되는 것이 아니다. 물리적 특성은 초분자(supramolecular) 화학 및 그것이 결정 구조에 미치는 영향에도 현저하게 좌우된다. 초분자 합성 및 결정 공학의 개념을 의약 공결정의 개발에 적용하면 약물 개발 및 전달에 관한 많은 기회가 제공된다.
따라서, 기존의 알려진 수용성 진통제 조성물에 비해서 개선된 안정성 및 생물학적 활성을 갖고, 아스피린과 테아닌의 유익한 효과들을 모두 전달하는 수용성 아스피린-테아닌 공결정 조성물이 요구된다.
본 발명은 이러한 요구 사항 및 다른 의학적 요구사항을 충족하고 종래 기술에서 발견되는 단점들을 극복한다.
따라서, 본 발명의 목적은 결정 구조를 가지며 종래 알려진 수용성 진통제 조성물에 비해서 개선된 안정성과 생물학적 활성을 갖는 수용성 아스피린-테아닌 공결정 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 전술한 바와 같은 특성을 갖고 물에 빠르게 용해될 수 있는 수용성 아스피린-테아닌 공결정 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 전술한 바와 같은 특성을 갖고 항염증 치료에 필요한 비교적 많은 용량으로 사용될 수 있는 수용성 아스피린-테아닌 공결정 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 중성 pH를 갖고 개선된 안정성과 생물학적 활성을 가지며 다양한 질병 및 의학적 증상의 치료에 적합한 수용성 아스피린-테아닌 공결정 조성물을 사람에게 정맥내로 투여하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 전술한 바와 같은 특성을 갖고 아세틸살리실산을 혈류로 신속하게 전달할 수 있는 정맥내 투여에 적합한 수성 아스피린-테아닌 공결정 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 전술한 바와 같은 특성을 갖고 종래의 경구 아스피린을 사용할 경우에 일어날 수 있는 위장 소화불량 및/또는 침식, 출혈, 또는 위장관 천공을 유발하는 일 없이 장시간 동안 사용될 수 있는 정맥내 투여에 적합한 수성 아스피린-테아닌 공결정 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 전술한 바와 같은 특성을 갖고 치료학적 용량의 테아닌을 혈류로 전달할 수 있는 정맥내 투여에 적합한 수성 아스피린-테아닌 공결정 제제를 제공하는 것이다.
전술한 바와 같은 목적 및 다른 목적들은, 본 발명의 한 실시양태에 의해, 일정량의 아세틸살리실산 및 상기 아세틸살리실산의 양과 관련된 일정량의 테아닌 거울상이성질체를 포함하는 수용성 아스피린-테아닌 공결정을 제공함으로써 달성되며, 여기서 상기 공결정 조성물은 상기 양의 아세틸살리실산과 상기 양의 테아닌 거울상이성질체를 혼합물로 물리적으로 혼합한 후에, 상기 혼합물을 일정량의 습윤제로 습윤시키고, 수득한 혼합물을 건조 결정 물질을 생성하는데 충분한 시간 동안 분쇄함으로써 형성된다. 일부 실시양태에서, 사용되는 습윤제는 메탄올이다.
본 발명의 실시양태에 의한 제제는 아스피린을 가수분해로부터 보호하며, 괴상의 활성 성분은 경계가 명확한 자유 유동성의 결정질 고형물로서 개선된 안정성과 생물학적 활성을 갖는다. 상기 고형물의 수용해도는 약 10 mg/mL이며, 혼합하고 단시간 후에 투명한 아스피린 용액을 제공한다.
본 발명의 실시양태에 의한 조성물은 물에 매우 잘 용해되어, 특히 용질 1부당 약 1,000 내지 10,000부의 물을 필요로 하는 가용성이 극히 적은 종래의 아스피린과 달리 용질 1부당 약 1부 미만의 물을 필요로 한다.
본 발명의 한 실시양태에 의하면, 수용성 아스피린-테아닌 공결정 조성물을 제조하는 방법은 하기 단계 (i) 내지 (iii)을 포함한다: (i) 일정량의 아세틸살리실산을 제공하고, 일정량의 테아닌 거울상이성질체를 상기 양의 아세틸살리실산에 첨가하여 상기 양의 아세틸살리실산과 테아닌 거울상이성질체를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계; (ii) 상기 혼합물을 습윤시키는 단계; 및 (iii) 상기 혼합물을 건조된 결정질 물질을 생성하는데 충분한 시간 동안 분쇄하는 단계. 일부 실시양태에서, 상기 혼합물을 습윤시키는 단계에서 메탄올을 사용한다. 일부 실시양태에서, 상기 건조된 결정질 물질의 수용해도는 약 9.0 mg/mL 이상이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 상기 아세틸살리실산의 양은 상기 아세틸살리실산의 양과 테아닌 거울상이성질체의 양의 혼합물의 중량을 기준으로 하여 약 5 중량% 내지 95 중량% 범위내이다. 다른 실시양태에서, 상기 아세틸살리실산의 양은 상기 아세틸살리실산의 양과 테아닌 거울상이성질체의 양의 혼합물의 중량을 기준으로 하여 약 15 중량% 내지 85 중량% 범위내이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 아세틸살리실산의 양은 상기 아세틸살리실산의 양과 테아닌 거울상이성질체의 양의 혼합물의 중량을 기준으로 하여 약 50 중량%이다.
일부 실시양태에서, 상기 테아닌 거울상이성질체는 L-형태이다. 다른 실시양태에서, 상기 테아닌 거울상이성질체는 D-형태이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 테아닌 거울상이성질체는 DL-형태이다.
일부 실시양태에서, 얻어지는 아스피린-테아닌 공결정 조성물을 용매에 용해하여 아스피린-테아닌 공결정 용액을 형성한다. 특정한 실시양태에서, 상기 용매는 물이다. 특정한 실시양태에서, 얻어지는 아스피린-테아닌 공결정 용액은 생리학적인 pH를 갖는다. 특정한 실시양태에서, 얻어지는 아스피린-테아닌 공결정 용액의 pH는 약 7.35 내지 약 7.45 범위이다. 특정한 실시양태에서, 얻어지는 아스피린-테아닌 공결정 용액의 pH는 약 7.4이다.
본 발명의 다른 실시양태에 의하면, 수용성 아스피린-테아닌 공결정 조성물을 제조하는 방법은 하기 단계 (i) 내지 (iv)를 포함한다: (i) 일정량의 아세틸살리실산을 제공하는 단계; (ii) 일정량의 테아닌 거울상이성질체를 상기 양의 아세틸살리실산에 첨가하여 상기 양의 아세틸살리실산과 상기 테아닌 거울상이성질체를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계; (iii) 상기 혼합물을 일정량의 용매에 용해시켜서 용액을 형성하는 단계; 및 (iv) 상기 혼합물을 건조된 결정질 물질을 생성하는데 충분한 시간 동안 분쇄하는 단계. 특정한 실시양태에서, 상기 건조된 결정질 물질의 수용해도는 약 9.4 mg/mL 이상이다. 특정한 실시양태에서, 상기 용매로서 물을 사용한다. 특정한 실시양태에서, 상기 건조 단계는 회전식 증발 방법에 의해 수행한다.
특정한 실시양태에서, 상기 테아닌 거울상이성질체는 L-형태이다. 다른 실시양태에서, 상기 테아닌 거울상이성질체는 D-형태이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 테아닌 거울상이성질체는 DL-형태이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 상기 테아닌 거울상이성질체는 탄수화물 관능기를 더 포함한다. 이러한 실시양태에서, 상기 탄수화물 관능기는 L-배위 또는 D-배위일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 사용되는 탄수화물은 모노사카라이드, 디사카라이드, 트리사카라이드, 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드일 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 상기 테아닌 거울상이성질체는 아미노산 관능기를 더 포함한다. 특정한 실시양태에서, 상기 아미노산 관능기는 디펩티드이다.
본 발명의 특징인 신규성의 다양한 형태들이 첨부된 본 명세서의 일부인 특허청구범위에 요약되어 있다. 본 발명의 작용상의 장점 및 그것의 사용에 의해 달성되는 구체적인 목적을 더욱 잘 이해하기 위해서, 이하 본 발명의 바람직한 실시양태를 도시한 첨부 도면 및 구체적인 내용을 게재하였다.
도 1은 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 L-테아닌에 의해 형성된 결정질 공결정 생성물을 보여주는 두 가지 배율하에서 취한 현미경사진이다.
도 2는 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 L-테아닌에 의해 형성된 공결정의 시차주사 열량분석 온도기록도이다.
도 3은 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 L-테아닌에 의해 형성된 공결정의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 4는 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 L-테아닌에 의해 형성된 공결정의 적외선 흡수 스펙트럼이다.
도 5는 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 L-테아닌에 의해 형성된 공결정의 라만 스펙트럼이다.
도 6은 아세틸살리실산과 D-테아닌에 의해 형성된 결정질 공결정을 보여주는 두 가지 배율하에서 취한 현미경사진이다.
도 7은 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 D-테아닌에 의해 형성된 공결정의 시차 주사 열량분석 온도기록도이다.
도 8은 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 D-테아닌에 의해 형성된 공결정의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 9는 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 D-테아닌에 의해 형성된 공결정의 적외선 스펙트럼이다.
도 10은 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 D-테아닌에 의해 형성된 공결정의 라만 스펙트럼이다.
도 11은 아세틸살리실산과 DL-테아닌에 의해 형성된 결정질 공결정 생성물을 보여주는 두 가지 배율하에서 취한 현미경사진이다.
도 12는 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 DL-테아닌에 의해 형성된 공결정의 시차 주사 열량분석 온도기록도이다.
도 13은 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 DL-테아닌에 의해 형성된 공결정의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 14는 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 DL-테아닌에 의해 형성된 공결정의 적외선 스펙트럼이다.
도 15는 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 DL-테아닌에 의해 형성된 공결정의 라만 스펙트럼이다.
도 2는 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 L-테아닌에 의해 형성된 공결정의 시차주사 열량분석 온도기록도이다.
도 3은 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 L-테아닌에 의해 형성된 공결정의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 4는 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 L-테아닌에 의해 형성된 공결정의 적외선 흡수 스펙트럼이다.
도 5는 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 L-테아닌에 의해 형성된 공결정의 라만 스펙트럼이다.
도 6은 아세틸살리실산과 D-테아닌에 의해 형성된 결정질 공결정을 보여주는 두 가지 배율하에서 취한 현미경사진이다.
도 7은 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 D-테아닌에 의해 형성된 공결정의 시차 주사 열량분석 온도기록도이다.
도 8은 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 D-테아닌에 의해 형성된 공결정의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 9는 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 D-테아닌에 의해 형성된 공결정의 적외선 스펙트럼이다.
도 10은 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 D-테아닌에 의해 형성된 공결정의 라만 스펙트럼이다.
도 11은 아세틸살리실산과 DL-테아닌에 의해 형성된 결정질 공결정 생성물을 보여주는 두 가지 배율하에서 취한 현미경사진이다.
도 12는 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 DL-테아닌에 의해 형성된 공결정의 시차 주사 열량분석 온도기록도이다.
도 13은 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 DL-테아닌에 의해 형성된 공결정의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 14는 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 DL-테아닌에 의해 형성된 공결정의 적외선 스펙트럼이다.
도 15는 본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산과 DL-테아닌에 의해 형성된 공결정의 라만 스펙트럼이다.
본 발명은 다양한 매질을 통해서 개인에게 용이하게 투여할 수 있는 아세틸살리실산과 L-테아닌에 의해 형성된 가용성 공결정을 합성하는 방법을 제공함으로써 종래 기술에 의해 해결되지 않은채 남아있던 요구사항을 충족한다.
본 발명의 실시양태들은 희귀 아미노산인 L-테아닌을 사용한다. L-테아닌은 수용성의 백색 결정질 분말로서, 화학 초록 서비스(Chemical Abstracts Service, CAS) 등록 번호는 3081-61-6이고 GRAS 분류 번호(GRAS 통지 번호)는 GRN 000209이다. L-테아닌의 실험식은 C7H14N2O3이고, 분자량은 174.20이며, 체계적인 명칭은 2-아미노-4-(에틸카르바모일)부티르산이다. 5-N-에틸글루타민이지만, 테아닌은 CH2-CH3 (에틸)기(수소 치환)에 의해 글루타민과는 구별된다. N-에틸은 테아닌에 활성을 제공한다.
본 발명의 실시양태는 아세틸살리실산과 테아닌(5-N-에틸글루타민)의 공결정을 포함한다. 또한, 본 발명의 실시양태에 의한 조성물에 함유된 테아닌은 L-형태, D-형태, DL-형태 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 실시양태는 아미노산 골격인 글루타민 및/또는 글루탐산을 포함할 수 있다.
본 발명에 의한 실시양태에 사용되는 거울상이성질체의 예로서는, 테아닌의 D-거울상이성질체, D-Glu(NHEt)-OH, 2R 거울상이성질체; 테아닌의 L-거울상이성질체, L-Glu(NHEt)-OH, 2R 거울상이성질체; 테아닌의 DL-거울상이성질체, DL-Glu(NHEt)-OH, 2R 거울상이성질체; 테아닌의 D-거울상이성질체, D-Gln(Et)-OH, 2R 거울상이성질체; 테아닌의 L-거울상이성질체, L-Gln(Et)-OH, 2R 거울상이성질체; 및 테아닌의 DL-거울상이성질체, DL-Gln(Et)-OH, 2R 거울상이성질체를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 실시양태에 의한 조성물의 테아닌의 D-거울상이성질체, D-Glu(NHEt)-OH, 2R 거울상이성질체 및 D-Gln(Et)-OH, 2R 거울상이성질체; 테아닌의 L-거울상이성질체, L-Glu(NHEt)-OH, 2R 거울상이성질체 및 L-Gln(Et)-OH, 2R 거울상이성질체; 및 테아닌의 DL-거울상이성질체, DL-Glu(NHEt)-OH, 2R 거울상이성질체 및 DL-Gln(Et)-OH, 2R 거울상이성질체의 순도 백분율은 99+%; 99+% 2R 거울상이성질체이다. 99+% D-거울상이성질체; 99+% ee%(2R)은 첫번째 척도가 전체적인 화학 순도(HPLC)이고 두번째 척도가 "퍼센트 거울상이성질체 과잉률"로 알려진 ee%(2R)이다. %ee는 부분입체이성질체 유도체들의 비율에 의해 정의되는 [%R-%S/%R]*100과 같은 키랄 순도의 척도이다. 순도 백분율은 어떠한 테아닌 또는 이것의 거울상이성질체의 D-배위 또는 L-배위에서도 90% 내지 99.99% 범위일 수 있다.
본 발명의 실시양태는 아세틸살리실산과 L-테아닌의 알파 변형제, 아세틸살리실산과 D-테아닌의 알파 변형체, 및 아세틸살리실산과 DL-테아닌의 알파 변형체의 공결정 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명에 의한 실시양태에 사용된 알파 변형체의 예로서는 L-노르테아닌, D-노르테아닌, DL-노르테아닌, L-호모테아닌, D-호모테아닌, DL-호모테아닌, L-비스호모테아닌, D-비스호모테아닌, 및 DL-비스호모테아닌, 즉, 테아닌의 C-1, C+1 및 C+2 동족체를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 실시양태에 의하면, 테아닌의 L-, D-, DL-알파 아미노산 및 이들의 측쇄 탄소 동족체(노르, 호모 및 비스호모 동족체)는 R- 관능기를 가질 수 있으며, 여기서 R1은 직쇄, 시클릭, 또는 분지쇄 알킬기 및 이들의 유도체; 직쇄, 시클릭 또는 분지쇄 알케닐기 및 이들의 유도체; 및 방향족 라디칼 및 이들의 유도체를 가질 수 있다. 본 발명의 실시양태에서, 방향족 라디칼은 아릴 라디칼일 수 있다.
본 발명의 실시양태에 의하면, 테아닌의 베타 아미노산의 단일 거울상이성질체(S 및 R) 및 라세미체(S,R-혼합물)가 R- 관능기를 가질 수 있으며, 여기서 R1은 직쇄, 시클릭, 또는 분지쇄 알킬기 및 이들의 유도체; 직쇄, 시클릭 또는 분지쇄 알케닐기 및 이들의 유도체; 및 방향족 라디칼 및 이들의 유도체를 가질 수 있다. 본 발명의 실시양태에서, 방향족 라디칼은 아릴 라디칼일 수 있다.
본 발명의 실시양태는 아세틸살리실산과 테아닌의 알파 및 베타 아미노산의 거울상이성질체, L-이성질체 및 D-이성질체, D,L-라세미 혼합물, S- 및 R-이성질체, S,R-라세미 혼합물, 모든 회전이성질체, 호변이성질체, 염 형태 및 수화물의 공결정 조성물을 포함할 수 있으며, 여기서 N-치환된 R1- 관능기[C4 또는 감마-CH2-C(O)-NR1]는 직쇄, 시클릭 또는 분지쇄 알킬기 및 이들의 유도체; 직쇄, 시클릭 또는 분지쇄 알케닐기 및 이들의 유도체; 및 방향족 라디칼 및 테아닌의 모든 유사체 형태를 이루는 이들의 유도체를 함유할 수 있다. 본 발명의 실시양태에서, 방향족 라디칼은 아릴 라디칼일 수 있다.
수용액은 물을 용해 매질 또는 용매로 하고 콜로이드질 고형물이 거의 없는 용액이다. 용해된 결정들은 진성 용액을 형성하며, 투석과 같이 반투과막을 통과할 수 있는 반면에, 콜로이드는 반투과막을 통과할 수 없다. 본 발명의 실시양태에 의한 조성물은 물에 용해되었을 때 진성 용액을 형성하고, 반투과막을 통과할 수 있으며, 투석에 사용될 수 있다. 본 발명의 실시양태에 사용될 수 있는 수용액의 예로서는 순수한 물, 및 다음과 같은 것들을 들 수 있다: D5W, D10W, D50, D5 0.3%NS, D5 0.45%NS, 0.45%NS, D5 0.9%NS, 0.9%NS, 3%NaCl, D5RL, LR, NaHCO3, 및 자일리톨 용액.
본 발명의 실시양태에 의해 아세틸살리실산-테아닌 공결정 조성물을 물에 용해시킴으로써 형성된 용액은 콜로이드 입자들을 함유하지 않으므로, 콜로이드 분산액의 특성인 강한 틴달 효과(Tyndall effect)를 나타내지 않는다.
본 명세서에서 사용한 용어 "적합한"은 일반적으로 바람직하지 못한 부작용을 유발하는 일 없이 당해 용액을 사람에게 정맥내 투여할 수 있다는 사실을 언급한 것이다.
환자에게 투여되는 아세틸살리실산의 유효량(즉, 치료하고자 하는 질병 또는 증상에 대하여 유익한 효과를 갖는 양)은 성별, 연령, 체중, 체액 상태, 치료하고자 하는 질병 또는 증상의 심각도, 간 효소 기능, 및 뇨 pH에 좌우되는 살리실레이트의 신장 분비, 및 농도 의존적인 살리실레이트의 단백질 결합에 의해 영향을 받을 것이다.
본 명세서에 사용한 용어 "탄수화물"은 일반적으로 일반식 (CH2O)n (식중 n은 3 이상의 임의의 수를 나타냄)로 표시되는 다수의 히드록시기로 치환된 알데히드 또는 케톤인 단순 유기 화합물을 언급한 것이다.
모노사카라이드, 디사카라이드, 트리사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 디펩티드, 및 이들의 혼합물을 본 발명의 실시양태에 의한 아세틸살리실산-테아닌 공결정 조성물과 함께, 특히 하기 실시예 1-8에 적용된 단계에 의해 형성된 상기 공결정과 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 실시양태에 의한 조성물은 꿀에서 특이적으로 발견되는 물질인 트리사카라이드 테안데로스(G6-α-글루코실 수크로스)를 함유할 수 있다.
본 발명의 실시양태에 사용할 수 있는 다른 천연 당의 예로서는, 아베쿠오스, 알로스, 알룰로스, 알트로스, 아피오스, 아라비노스, 비트 올리고사라라이드, 비푸르코스, 데옥시리보스, 덱스트로스(D-글루코스), 에를로스, 에리스룰로스, 프럭토스(레불로스), 푸코스, 푸쿨로스, 갈락토스, 게니토비오스, 게니티오트리오스, 게니토테트라오스 등, 굴로스, 하마멜로스, 이눌로비오스, 이눌로트리오스, 이눌로테트라오스, 이소말토스, 이소말토트리오스, 이소말토테트라오스, 이소말토펜타오스, 이소말툴로스(팔라티노스), 케스토스, 코지비오스, 락토스, 락툴로스, 라미나리비오스, 라이조스, 만노스, 말토스, 말토트리오스, 말토테트라오스 등, 말툴로스, 멜레트지토스, 멜리비오스, 메토오스, 니게로스, 니스토스, 파노스, 파라토스, 프리메베로스, 사이코스, 라피노스, 람노스, 리보스, 리불로스, 루티노스, 소르비노스, 소르보스, 대두 올리고사카라이드, 스타키오스, 수크로스, 타가토스, 탈로스, 테안데로스, 트레오스, 트레할로스, 투라노스, 자일로비오스, 자일로트리오스 등, 자일로스, 또는 자일루로스를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니며, 이들은 모두 본 발명의 실시양태에 의한 조성물에 아세틸살리실산과 함께사용될 수 있다. 본 발명의 실시양태에 사용된 탄수화물은 그 각각의 D-배위 또는 L-배위를 가질 수 있다.
특정한 실시양태에서, 사용될 수 있는 당 알콜의 예로서는 알리톨, 아라비톨, 에리트리톨, 갈락시톨, 글리세롤, 글리콜, 이디톨, 이노시톨, 이소말트, 락티톨, 말토테트라올, 말토트리올, 만니톨, 리비톨, 소르비톨, 탈리톨, 트레이톨, 및 자일리톨을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 의한 실시양태에 사용된 당 알콜은 그 각각의 D-배위 또는 L-배위를 가질 수 있다. 이와 같은 당 알콜은 혈당 지수가 낮다는 장점을 갖는다. 예를 들면, 만니톨은 높은 두개내압을 치료하는데 사용되고 있다. 다음과 같은 결정체를 본 발명의 실시양태에 의한 제제에 사용될 수 있다: D5W, D10W, D50, D5 0.3%NS, D5 0.45%NS, 0.45%NS, D5 0.9%NS, 0.9%NS, 3%NaCl, D5RL, LR, NaHCO3, 및 자일리톨 용액.
본 발명의 실시양태에 의한 제제는 수용액에 완전히 용해되어 비경구 경로를 통해 투여될 수 있다. 다음과 같은 관류 유체가 본 발명의 실시양태에 의한 제제에 사용될 수 있다: D5W, D10W, D50, D5 0.3%NS, D5 0.45%NS, 0.45%NS, D5 0.9%NS, 0.9%NS, 3%NaCl, D5RL, LR, NaHCO3, 및 자일리톨 용액.
이하에서는 실시예에 의거하여 본 발명을 설명하고자 하나, 후술하는 실시예가 본 발명의 보호 범위를 제한하는 것은 결코 아니다. 이하의 실시예는 본 발명에 의한 수용성 아세틸살리실산 조성물의 제제를 예시한 것이다.
실시예 1
아세틸살리실산 352 mg 및 L-테아닌 340 mg을 평량하고, 고형물을 아게이트 모르타르로 옮겨서 본 발명의 공결정 생성물을 제조하였다. 고형물을 메탄올 500 ㎕로 습윤시키고, 건조된 결정질 물질이 얻어질 때까지 막자를 사용해서 손으로 분쇄하였다. 이 생성물을 시차 주사 열량분석(DSC, 도 2 참조), X선 회절분석(XRPD, 도 3 참조), 약화 총 반사율 샘플링을 사용한 푸리에 변환 적외선 분광분석(FTIR-ATR, 도 4 참조), 및 확산 반사율 샘플링을 사용한 라만 분광분석(RAM-DR, 도 5 참조)을 사용해서 특성 분석하였다. 또한, 공결정 생성물 117 mg이 물 13 mL에 용해되어, 수 용해도는 대략 9 mg/mL인 것으로 밝혀졌다.
실시예 2
실시예 1에서 형성된 수용액을 증발 접시에 붓고 완전히 건조시켰다. 이 고형 생성물의 DSC 온도 기록도를 도 2에 나타내었으며, XRPD 패턴은 도 3에, FTIR-ATR 스펙트럼은 도 4에, 그리고 RAM-DR 스펙트럼은 도 5에 나타내었다.
실시예 3
아세틸살리실산 1.721 g 및 L-테아닌 1.667 g을 평량하고 대형 유리 모르타르로 옮겼다. 고형물을 메탄올 20 mL로 습윤시키고, 건조된 결정질 물질이 얻어질 때까지 막자를 사용해서 손으로 분쇄하였다. 이 고형 생성물의 DSC 온도 기록도를 도 2에 나타내었으며, XRPD 패턴은 도 3에, FTIR-ATR 스펙트럼은 도 4에, 그리고 RAM-DR 스펙트럼은 도 5에 나타내었다. 이 공결정 생성물 752 mg이 물 80 mL에 용해되어, 수 용해도는 9.4 mg/mL인 것으로 밝혀졌다.
수용액의 분취량을 별도로 (a) pH 7.4 트로메타민 완충액, (b) 0.9% 염수 용액, (c) 7.5% 중탄산나트륨 용액, (d) 5% 주사용 덱스트로스, 및 (e) 50% 주사용 덱스트로스를 사용해서 1:1의 부피비로 희석하였다. 이 용액들을 6일의 기간에 걸쳐서 물리적으로 불변인 상태를 유지하는지를 관찰한 결과, 각각의 관류 용액을 사용한 공결정 생성물의 상용성(compatibility)을 확인하였다.
실시예 4
아세틸살리실산 435 mg 및 L-테아닌 424 mg을 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 평량해넣고, 물 100 mL에 용해시켰다. 이어서, 수득한 투명한 용액을 건조된 결정질 물질이 얻어질 때까지 회전식 증발기를 사용해서 건조시켰다. 이 고형 생성물의 DSC 온도 기록도를 도 2에 나타내었으며, XRPD 패턴은 도 3에, FTIR-ATR 스펙트럼은 도 4에, 그리고 RAM-DR 스펙트럼은 도 5에 나타내었다. 이 공결정 생성물 752 mg이 물 80 mL에 용해되어, 수 용해도는 9.4 mg/mL인 것으로 밝혀졌다.
실시예 5
아세틸살리실산 353 mg 및 D-테아닌 341 mg을 평량하고, 고형물을 아게이트 모르타르로 옮겨서 본 발명의 공결정 생성물을 제조하였다. 고형물을 메탄올 500 ㎕로 습윤시키고, 건조된 결정질 물질이 얻어질 때까지 막자를 사용해서 손으로 분쇄하였다. 이 공결정 생성물의 대표적인 현미경사진을 도 6에 도시하였다. 이 생성물을 시차 주사 열량분석(DSC, 도 7 참조), X선 회절분석(XRPD, 도 8 참조), 약화 총 반사율 샘플링을 사용한 푸리에 변환 적외선 분광분석(FTIR-ATR, 도 9 참조), 및 확산 반사율 샘플링을 사용한 라만 분광분석(RAM-DR, 도 10 참조)을 사용해서 특성 분석하였다. 또한, 공결정 생성물 68 mg이 물 7.5 mL에 용해되어, 수 용해도는 대략 9 mg/mL인 것으로 밝혀졌다.
실시예 6
아세틸살리실산 363 mg 및 D-테아닌 354 mg을 150 mL 비이커에 평량해넣고, 물 100 mL에 용해시켰다. 이어서, 수득한 투명한 용액을 건조된 결정질 물질이 얻어질 때까지 회전식 증발기를 사용해서 건조시켰다. 이 고형 생성물의 DSC 온도 기록도를 도 7에 나타내었으며, XRPD 패턴은 도 8에, FTIR-ATR 스펙트럼은 도 9에, 그리고 RAM-DR 스펙트럼은 도 10에 나타내었다.
실시예 7
아세틸살리실산 368 mg, L-테아닌 179 mg 및 D-테아닌 178 mg을 평량하고, 고형물을 아게이트 모르타르로 옮겨서 본 발명의 공결정 생성물을 제조하였다. 고형물을 메탄올 500 ㎕로 습윤시키고, 건조된 결정질 물질이 얻어질 때까지 막자를 사용해서 손으로 분쇄하였다. 이 공결정 생성물의 대표적인 현미경사진을 도 11에 도시하였다. 이 생성물을 시차 주사 열량분석(DSC, 도 12 참조), X선 회절분석(XRPD, 도 13 참조), 약화 총 반사율 샘플링을 사용한 푸리에 변환 적외선 분광분석(FTIR-ATR, 도 14 참조), 및 확산 반사율 샘플링을 사용한 라만 분광분석(RAM-DR, 도 15 참조)을 사용해서 특성 분석하였다. 또한, 공결정 생성물 67 mg이 물 9.5 mL에 용해되어, 수 용해도는 대략 7 mg/mL인 것으로 밝혀졌다.
실시예 8
아세틸살리실산 358 mg, L-테아닌 175 mg 및 D-테아닌 174 mg을 150 mL 비이커에 평량해넣고, 물 100 mL에 용해시켰다. 이어서, 수득한 투명한 용액을 건조된 결정질 물질이 얻어질 때까지 회전식 증발기를 사용해서 건조시켰다. 이 고형 생성물의 DSC 온도 기록도를 도 12에 나타내었으며, XRPD 패턴은 도 13에, FTIR-ATR 스펙트럼은 도 14에, 그리고 RAM-DR 스펙트럼은 도 15에 나타내었다.
고형물 입자들이 물에 분산되지만 용해되지 않을 경우에 틴달 효과가 관찰된다. 상기 효과는 바이엘 아스피린, 디스프린 및 아스프로 클리어의 분산액에서 뚜렷하게 관찰된다. 물에서, 또는 본 발명의 실시양태에 의한 공결정 조성물이 물에 용해될 경우에는 강한 틴달 효과가 관찰되지 않는다. 콜로이드는 크기가 1-1000 ㎚ 범위인 입자들이며, 용해되지 않은 입자들의 콜로이드 분산액을 통해 레이저 빔을 통과시켜 산란시킬 때 틴달 효과가 일어난다. 이와 같은 분산액의 경우에, 콜로이드 분산액을 통한 가시 경로의 조명을 관찰할 수 있다. 진성 용액, 예컨대 물 또는 물에 용해된 본 발명의 실시양태에 의한 조성물은 콜로이드 입자들을 함유하지 않으므로, 콜로이드 분산액에 특징적인 강한 틴달 효과를 나타내지 않는다. 이하의 설명 및 전술한 실시예의 결과는 본 발명의 실시양태에 의한 조성물이 물에 분산되기만 하여 콜로이드 분산액을 형성하는 것이 아니라 물에 용해되어 진성 용액을 형성한다는 것을 입증한다.
틴달 실험예 1: 아스피린:(L)-테아닌 공결정 생성물과 디스프린의 비교
아스피린:(L)-테아닌 공결정 생성물 300 mg을 한 비이커에서 물 150 ml에 용해시키고, 디스프린 325 mg 정제를 다른 한 비이커에서 물 150 ml에 용해시켰다. 514 ㎚ 레이저 빔을 먼저 아스피린:(L)-테아닌 공결정 용액에 통과시킨 후에 디스프린 분산액에 통과시켰다. 디스프린의 수성 분산액에서는 강한 틴달 효과가 관찰되었지만, 물에 용해된 본 발명에 의한 조성물에서는 관찰되지 않았다.
틴달 효과 실험을 수행한 후에 남아있는 불용성 물질의 정도에 관한 조사를 수행하였다. 비이커내의 분산액을 교반하여 중앙에서 미용해된 고형물을 수집하였다. 디스프린 비이커의 바닥에서는 미용해된 고형물이 축적되지만, 아스피린 (L)-테아닌 공결정 생성물을 함유하는 비이커에서는 고형물이 축적되지 않고 투명한 결정의 용액을 나타내었다.
틴달 실험예 2: 아스피린:(L)-테아닌 공결정 생성물과 아스프로 클리어의 비교
아스피린:(L)-테아닌 공결정 생성물 300 mg을 한 비이커에서 물 150 ml에 용해시키고, 아스프로 클리어 300 mg 정제를 다른 한 비이커에서 물 150 ml에 용해시켰다. 514 ㎚ 레이저 빔을 먼저 아스피린:(L)-테아닌 공결정 용액에 통과시킨 후에 아스프로 클리어 분산액에 통과시켰다. 아스프로 클리어의 수성 분산액에서는 강한 틴달 효과가 관찰되었지만, 물에 용해된 본 발명에 의한 조성물에서는 관찰되지 않았다.
틴달 효과 실험을 수행한 후에 남아있는 불용성 물질의 정도에 관한 조사를 수행하였다. 비이커내의 분산액을 교반하여 중앙에서 미용해된 고형물을 수집하였다. 아스프로 클리어 비이커의 바닥에서는 미용해된 고형물이 축적되지만, 아스피린 (L)-테아닌 공결정 생성물을 함유하는 비이커에서는 고형물이 축적되지 않고 투명한 결정의 용액을 나타내었다.
틴달 효과 실험예 3: 아스피린:(L)-테아닌 공결정 생성물과 바이엘 아스피린의 비교
아스피린:(L)-테아닌 공결정 생성물 300 mg을 한 비이커에서 물 150 ml에 용해시키고, 바이엘 아스피린 325 mg 정제를 다른 한 비이커에서 물 150 ml에 용해시켰다. 514 ㎚ 레이저 빔을 먼저 아스피린:(L)-테아닌 공결정 용액에 통과시킨 후에 바이엘 아스피린 분산액에 통과시켰다. 바이엘 아스피린의 수성 분산액에서는 강한 틴달 효과가 관찰되었지만, 물에 용해된 본 발명에 의한 조성물에서는 관찰되지 않았다.
틴달 효과 실험을 수행한 후에 남아있는 불용성 물질의 정도에 관한 조사를 수행하였다. 비이커내의 분산액을 교반하여 중앙에서 미용해된 고형물을 수집하였다. 바이엘 아스피린 비이커의 바닥에서는 미용해된 고형물이 축적되지만, 아스피린 (L)-테아닌 공결정 생성물을 함유하는 비이커에서는 고형물이 축적되지 않고 투명한 결정의 용액을 나타내었다.
틴달 효과 실험예 4: 아스피린:(L)-테아닌 공결정 생성물과 물의 비교
아스피린:(L)-테아닌 공결정 생성물 300 mg을 한 비이커에서 물 150 ml에 용해시키고, 다른 한 비이커에는 물 150 ml만을 담았다. 514 ㎚ 레이저 빔을 먼저 아스피린:(L)-테아닌 공결정 용액에 통과시킨 후에 물에 통과시켰다. 물에서는 강한 틴달 효과가 전혀 관찰되지 않았고, 물에 용해된 본 발명에 의한 조성물에서도 관찰되지 않았다. 물과 아스피린:(L)-테아닌 공결정 생성물은 둘다 투명한 결정의 용액을 나타내었으며 서로 구분이 불가능하였다.
틴달 효과 실험을 수행한 후에 남아있는 불용성 물질의 정도에 관한 조사를 수행하였다. 용해된 아스피린:(L)-테아닌 공결정 생성물을 함유하는 비이커내의 분산액을 교반하여 중앙에서 미용해된 고형물을 수집하였다. 아스피린:(L)-테아닌 공결정 생성물을 함유하는 비이커의 바닥에서 미용해된 고형물은 전혀 관찰되지 않았다. 물과 아스피린:(L)-테아닌 공결정 생성물은 둘 다 투명한 결정의 용액을 나타내었으며 서로 구분이 불가능하였다.
틴달 효과 실험예 5: 아스피린:(D)-테아닌 공결정 생성물과 디스프린의 비교
아스피린:(D)-테아닌 공결정 생성물 300 mg을 한 비이커에서 물 150 ml에 용해시키고, 디스프린 325 mg 정제를 다른 한 비이커에서 물 150 ml에 용해시켰다. 514 ㎚ 레이저 빔을 먼저 아스피린:(D)-테아닌 공결정 용액에 통과시킨 후에 디스프린 분산액에 통과시켰다. 디스프린의 수성 분산액에서는 강한 틴달 효과가 관찰되었지만, 물에 용해된 본 발명에 의한 조성물에서는 관찰되지 않았다.
틴달 효과 실험을 수행한 후에 남아있는 불용성 물질의 정도에 관한 조사를 수행하였다. 비이커내의 분산액을 교반하여 중앙에서 미용해된 고형물을 수집하였다. 디스프린 비이커의 바닥에서는 미용해된 고형물이 축적되지만, 아스피린 (D)-테아닌 공결정 생성물을 함유하는 비이커에서는 고형물이 축적되지 않고 투명한 결정의 용액을 나타내었다.
틴달 효과 실험예 6: 아스피린:(D)-테아닌 공결정 생성물과 아스프로 클리어의 비교
아스피린:(D)-테아닌 공결정 생성물 300 mg을 한 비이커에서 물 150 ml에 용해시키고, 아스프로 클리어 300 mg 정제를 다른 한 비이커에서 물 150 ml에 용해시켰다. 514 ㎚ 레이저 빔을 먼저 아스피린:(D)-테아닌 공결정 용액에 통과시킨 후에 아스프로 클리어 분산액에 통과시켰다. 아스프로 클리어의 수성 분산액에서는 강한 틴달 효과가 관찰되었지만, 물에 용해된 본 발명에 의한 조성물에서는 관찰되지 않았다.
틴달 효과 실험을 수행한 후에 남아있는 불용성 물질의 정도에 관한 조사를 수행하였다. 비이커내의 분산액을 교반하여 중앙에서 미용해된 고형물을 수집하였다. 아스프로 클리어 비이커의 바닥에서는 미용해된 고형물이 축적되지만, 아스피린 (D)-테아닌 공결정 생성물을 함유하는 비이커에서는 고형물이 축적되지 않고 투명한 결정의 용액을 나타내었다.
틴달 효과 실험예 7: 아스피린:(D)-테아닌 공결정 생성물과 바이엘 아스피린의 비교
아스피린:(D)-테아닌 공결정 생성물 300 mg을 한 비이커에서 물 150 ml에 용해시키고, 바이엘 아스피린 325 mg 정제를 다른 한 비이커에서 물 150 ml에 용해시켰다. 514 ㎚ 레이저 빔을 먼저 아스피린:(D)-테아닌 공결정 용액에 통과시킨 후에 바이엘 아스피린 분산액에 통과시켰다. 바이엘 아스피린의 수성 분산액에서는 강한 틴달 효과가 관찰되었지만, 물에 용해된 본 발명에 의한 조성물에서는 관찰되지 않았다.
틴달 효과 실험을 수행한 후에 남아있는 불용성 물질의 정도에 관한 조사를 수행하였다. 비이커내의 분산액을 교반하여 중앙에서 미용해된 고형물을 수집하였다. 바이엘 아스피린 비이커의 바닥에서는 미용해된 고형물이 축적되지만, 아스피린 (D)-테아닌 공결정 생성물을 함유하는 비이커에서는 고형물이 축적되지 않고 투명한 결정의 용액을 나타내었다.
틴달 효과 실험예 8: 아스피린:(D)-테아닌 공결정 생성물과 물의 비교
아스피린:(D)-테아닌 공결정 생성물 300 mg을 한 비이커에서 물 150 ml에 용해시키고, 다른 한 비이커에는 물 150 ml만을 담았다. 514 ㎚ 레이저 빔을 먼저 아스피린:(D)-테아닌 공결정 용액에 통과시킨 후에 물에 통과시켰다. 물에서는 강한 틴달 효과가 전혀 관찰되지 않았고, 물에 용해된 본 발명에 의한 조성물에서도 관찰되지 않았다. 물과 아스피린:(D)-테아닌 공결정 생성물은 둘다 투명한 결정의 용액을 나타내었으며 서로 구분이 불가능하였다.
틴달 효과 실험을 수행한 후에 남아있는 불용성 물질의 정도에 관한 조사를 수행하였다. 용해된 아스피린:(D)-테아닌 공결정 생성물을 함유하는 비이커내의 분산액을 교반하여 중앙에서 미용해된 고형물을 수집하였다. 아스피린:(D)-테아닌 공결정 생성물을 함유하는 비이커의 바닥에서 미용해된 고형물은 전혀 관찰되지 않았다. 물과 아스피린:(D)-테아닌 공결정 생성물은 둘 다 투명한 결정의 용액을 나타내었으며 서로 구분이 불가능하였다.
틴달 효과 실험예 9: 아스피린:(DL)-테아닌 공결정 생성물과 디스프린의 비교
아스피린:(DL)-테아닌 공결정 생성물 300 mg을 한 비이커에서 물 150 ml에 용해시키고, 디스프린 325 mg 정제를 다른 한 비이커에서 물 150 ml에 용해시켰다. 514 ㎚ 레이저 빔을 먼저 아스피린:(DL)-테아닌 공결정 용액에 통과시킨 후에 디스프린 분산액에 통과시켰다. 디스프린의 수성 분산액에서는 강한 틴달 효과가 관찰되었지만, 물에 용해된 본 발명에 의한 조성물에서는 관찰되지 않았다.
틴달 효과 실험을 수행한 후에 남아있는 불용성 물질의 정도에 관한 조사를 수행하였다. 비이커내의 분산액을 교반하여 중앙에서 미용해된 고형물을 수집하였다. 디스프린 비이커의 바닥에서는 미용해된 고형물이 축적되지만, 아스피린 (DL)-테아닌 공결정 생성물을 함유하는 비이커에서는 고형물이 축적되지 않고 투명한 결정의 용액을 나타내었다.
틴달 효과 실험예 10: 아스피린:(DL)-테아닌 공결정 생성물과 아스프로 클리어의 비교
아스피린:(DL)-테아닌 공결정 생성물 300 mg을 한 비이커에서 물 150 ml에 용해시키고, 아스프로 클리어 300 mg 정제를 다른 한 비이커에서 물 150 ml에 용해시켰다. 514 ㎚ 레이저 빔을 먼저 아스피린:(DL)-테아닌 공결정 용액에 통과시킨 후에 아스프로 클리어 분산액에 통과시켰다. 아스프로 클리어의 수성 분산액에서는 강한 틴달 효과가 관찰되었지만, 물에 용해된 본 발명에 의한 조성물에서는 관찰되지 않았다.
틴달 효과 실험을 수행한 후에 남아있는 불용성 물질의 정도에 관한 조사를 수행하였다. 비이커내의 분산액을 교반하여 중앙에서 미용해된 고형물을 수집하였다. 아스프로 클리어 비이커의 바닥에서는 미용해된 고형물이 축적되지만, 아스피린 (DL)-테아닌 공결정 생성물을 함유하는 비이커에서는 고형물이 축적되지 않고 투명한 결정의 용액을 나타내었다.
틴달 효과 실험예 11: 아스피린:(DL)-테아닌 공결정 생성물과 바이엘 아스피린의 비교
아스피린:(DL)-테아닌 공결정 생성물 300 mg을 한 비이커에서 물 150 ml에 용해시키고, 바이엘 아스피린 325 mg 정제를 다른 한 비이커에서 물 150 ml에 용해시켰다. 514 ㎚ 레이저 빔을 먼저 아스피린:(DL)-테아닌 공결정 용액에 통과시킨 후에 바이엘 아스피린 분산액에 통과시켰다. 바이엘 아스피린의 수성 분산액에서는 강한 틴달 효과가 관찰되었지만, 물에 용해된 본 발명에 의한 조성물에서는 관찰되지 않았다.
틴달 효과 실험을 수행한 후에 남아있는 불용성 물질의 정도에 관한 조사를 수행하였다. 비이커내의 분산액을 교반하여 중앙에서 미용해된 고형물을 수집하였다. 바이엘 아스피린 비이커의 바닥에서는 미용해된 고형물이 축적되지만, 아스피린 (DL)-테아닌 공결정 생성물을 함유하는 비이커에서는 고형물이 축적되지 않고 투명한 결정의 용액을 나타내었다.
틴달 효과 실험예 12: 아스피린:(DL)-테아닌 공결정 생성물과 물의 비교
아스피린:(DL)-테아닌 공결정 생성물 300 mg을 한 비이커에서 물 150 ml에 용해시키고, 다른 한 비이커에는 물 150 ml만을 담았다. 514 ㎚ 레이저 빔을 먼저 아스피린:(DL)-테아닌 공결정 용액에 통과시킨 후에 물에 통과시켰다. 물에서는 강한 틴달 효과가 전혀 관찰되지 않았고, 물에 용해된 본 발명에 의한 조성물에서도 관찰되지 않았다. 물과 아스피린:(DL)-테아닌 공결정 생성물은 둘다 투명한 결정의 용액을 나타내었으며 서로 구분이 불가능하였다.
틴달 효과 실험을 수행한 후에 남아있는 불용성 물질의 정도에 관한 조사를 수행하였다. 용해된 아스피린:(DL)-테아닌 공결정 생성물을 함유하는 비이커내의 분산액을 교반하여 중앙에서 미용해된 고형물을 수집하였다. 아스피린:(DL)-테아닌 공결정 생성물을 함유하는 비이커의 바닥에서 미용해된 고형물은 전혀 관찰되지 않았다. 물과 아스피린:(DL)-테아닌 공결정 생성물은 둘 다 투명한 결정의 용액을 나타내었으며 서로 구분이 불가능하였다.
본 발명의 실시양태에 의한 조성물을 사용해서 제조한 유도체를 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 복강내, 관절내, 설하, 결막하 및 유리체강내 경로를 통해서, 또는 점안액, 경구, 국소, 직장, 비강 스프레이, 흡입 및 나노입자 전달 시스템의 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 실시양태에 의한 제약 조성물은 경구 투여용 고형물(정제, 경구 분해 정제, 발포정제, 캡슐), 경구 투여용 액체, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 신속 용해, 서방형, 방출 조절형, 시럽, 현탁액, 과립, 웨이퍼(필름), 마름모형정제, 씹어먹는 약, 좌약, 연고, 용액, 사전 혼합 또는 재구성되는 비경구/주사 가능한 분말 또는 과립, 로션, 겔, 크림, 포옴 및 나노에멀젼으로 제조될 수 있다.
본 발명의 실시양태에 의한 제약 조성물을 리포옥시게나제 억제제, 천연 리포옥시게나제 억제제, 항고혈압제, 항고지혈증제, 항고혈압/항고지혈증제, 항트리글리세리드제, 항편두통제, 혈액 조절제, 특히 혈전용해제 및 혈소판 응집 억제제, 항신생물제, 항정신병제, 항불안증제, 항경련제, 항파킨슨병제, 항당뇨병제, 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드, NSAIDS(NSAIDS는 아스피린과 배합시 아스피린의 효과를 무효화함)를 제외한 해열제, NSAIDS를 제외한 항류마티스제, NSAIDS를 제외한 월경전 증후군과 관련된 증상 치료제, 항부정맥제, 강심제, 항협심증제(니트레이트, 항혈소판제, 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제 및 라놀라진), 진통제, 근골격 이완제, 항감염증제, 특히 항생제, 비경구 영양제, 마그네슘, 조효소 Q10, 사르코신, 아미노산, 비타민(비타민 K 제외), 및 과량의 글루타메이트와 관련된 질병을 치료하는데 사용되는 약제(예로서 근위축성 측삭 경화증, 뇌혈관성 치매, 비출혈성 졸중 또는 물리적 상해로 발생하는 뇌 상해를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님)와 병용할 수 있다. 테아닌을 함유한 본 발명의 제약 조성물이 이러한 약제들에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 실시양태에 의한 정맥내 제제는 특히 심근허혈, 심근경색, 대뇌허혈, 졸중, 죽상경화증, 망막 허혈, 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 장 질환 및 특정 유형의 암 치료에 사용되는 복합 리포옥시게나제/시클로옥시게나제 억제제인 신규 화합물들을 포함한다.
본 발명의 실시양태들은 다른 가능성 있는 임상 용도를 가지며, 그 예로서는 다음을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다: 심혈관(급성 관동맥 증후군의 치료, 급성 심근경색증의 치료, 혈행재건술(revascularization) 절차: 경피 경혈관 관상 동맥 조영술, 관상 동맥 우회로 이식, 경동맥 내막절제술, 및 스텐트 삽입에서 보조요법); 신경학(급성 허혈 졸중의 치료); 연하장애(임의의 병인에 의한 것); 류마티스(류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 척추관절증, 늑막염 및 전신 홍반 루푸스, 건선성 관절염, 섬유근육통, 라이터(Reiter) 증후군, 골관절염, 라임(Lyme) 관절염 및 임질성 관절염); 항염증(부고환염, 본홀름병(Bornholm's disease)(콕사키 심근염), 급성 심낭염, 드레슬러(Dressler) 증후군, 급성 류마티스 열, 로스 리버(Ross River) 열); 통증 관리(해양 독액주입, 예컨대 해파리, 섬게, 불가사리, 고깔 해파리, 불산호, 말미잘, 라이언피쉬(lionfish), 스톤피쉬(stonefish) 및 스팅레이(stingray)의 독); 오스굿-스클래터(Osgood-Schlatter) 병, 특발성(원발성) 홍색사지통증, 화상, 급성 복통 신장, 삼차신경통, 골 통증(유골골종, 파게츠 병(Pagets disease), 겸상 적혈구 빈혈), 척추관협착증, 전이성 질병, 난치성 두통, 신경근병증, 및 기타 만성 통증 증후군; 자가 통증 조절(PCA)에 사용되는 모르핀에 대한 보조제로서의 용도; 안과학(망막 허혈 및 망막 폐쇄); 응급 용도(구급차, 응급실 및 중환자실, 의료진 사무실, 항공 여행, 황야 등에서); 삽관 환자 및 심각한 면역 장애가 있는 장 기능을 가진 환자(크론병(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염 제외); 악성 고열증을 제외한 고열에 사용되는 해열제; 마취후 오한 방지 용도; 동맥관개존증의 폐쇄 용도; 원주세포종증; 혈관형성 억제; 니아신 홍조 억제 용도; 동상 치료용 혈전용해제에 대한 보조제로서의 용도; 희귀병(가와사키병, 라이델(Riedel) 갑상선염, 성인 발병성 스틸병(Still's disease), 기쿠치-후지모토(Kikuchi-Fujimoto)병, 국소성 근염, 웨버-크리스티안(Weber-Christian)병, 및 유착성 거미막염)의 치료; 약물, 알콜, 허브, 독소, 화학약품, 비만증 관련 간 질환 및 방사선 유발 간 질환으로 인한 간독성 효과에 대한 실질적인 예방 용도; 및 항HIV 효능 제공 용도.
본 발명의 실시양태들을 사용해서 광범위한 의학적 증상들에 대한 실질적인 예방을 제공할 수 있으며, 이와 같은 증상의 예로서는 타이레놀, 스타틴, 항레스로바이러스제, 알콜 및 기타 약물, 독소, 허브 및 간독성을 유발할 수 있는 화학약품으로 인한 간독성 효과, 비만증 관련 간 질환; 및 방사선 유발 간 질환을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 실시양태에 의한 공결정을 사용해서, 하나 이상의 물리적 특성, 예컨대 선택된 치료 또는 예방의 활성 약제 성분의 용해도, 안정성 및 용해 속도를 개선할 수 있다.
이상에서는 구체적인 실시양태에 의거하여 본 발명의 원리 적용을 상세하게 설명하였지만, 본 발명의 원리를 벗어나는 일 없이 다양한 변형예들을 실시할 수 있다는 것을 알아야 한다.
Claims (16)
- 아세틸살리실산을 제공하는 단계;
테아닌의 거울상이성질체를 아세틸살리실산에 첨가하여, 아세틸살리실산과 테아닌 거울상이성질체를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계;
상기 혼합물을 물에 용해시켜서 용액을 형성하는 단계; 및
상기 용액을 건조시켜 건조된 결정질 물질을 생성하는 단계
를 포함하는, 수용성 아스피린-테아닌 공결정 조성물의 제조 방법. - 제1항에 있어서, 상기 아세틸살리실산이, 아세틸살리실산과 테아닌 거울상이성질체의 혼합물의 50 중량%를 구성하는 양으로 제공되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 건조된 결정질 물질이 9.4 mg/mL 이상의 수 용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 활성 제약 성분의 물리적 특성을 개선시키는데 사용되며, 상기 특성이 용해도, 안정성 및 용해 속도로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 테아닌 거울상이성질체가 L-테아닌, D-테아닌 및 DL-테아닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 삭제
- 아세틸살리실산을 제공하는 단계;
L-테아닌을 아세틸살리실산에 첨가하여, 아세틸살리실산과 L-테아닌을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계;
상기 혼합물을 물에 용해시켜서 용액을 형성하는 단계;
상기 용액을 건조시켜 아스피린-테아닌 공결정 조성물의 건조된 결정질 물질을 생성하는 단계;
상기 건조된 결정질 물질을 물에 용해시켜서 아스피린-테아닌 공결정 용액을 형성하는 단계; 및
상기 아스피린-테아닌 공결정 용액을, D5W, D10W, D50, D5 0.3%NS, D5 0.45% NS, 0.45% NS, D5 0.9% NS, 0.9% NS, 3% NaCl, D5RL, LR 및 NaHCO3로 이루어진 군에서 선택된 관류 유체에 첨가하는 단계
를 포함하는, 비경구용 유체의 제조 방법. - 아세틸살리실산을 제공하는 단계;
테아닌 거울상이성질체를 아세틸살리실산에 첨가하여, 아세틸살리실산과 테아닌 거울상이성질체를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계;
상기 혼합물을 습윤시키는 단계; 및
상기 혼합물을 분쇄하여 건조된 결정질 물질을 생성하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는, 수용성 아스피린-테아닌 공결정 조성물의 제조 방법.
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